DE60003445T2

DE60003445T2 - Pharmazeutische zusammensetzungen ein fluorchinolonantibiotikum und xanthangummi enthaltend

Info

Publication number: DE60003445T2
Application number: DE60003445T
Authority: DE
Inventors: P. Kabra
Original assignee: Alcon Inc
Current assignee: Alcon Inc
Priority date: 1999-11-01
Filing date: 2000-10-10
Publication date: 2003-12-24
Anticipated expiration: 2020-10-11
Also published as: DE60003445D1; CA2386822A1; DK1225898T3; EP1225898B1; JP2003513046A; US6331540B1; MXPA02004349A; AU8008300A; BR0015256A; PT1225898E; PL354928A1; CN1384745A; KR20020048967A; HK1045940A1; TR200201174T2; WO2001032181A2; EP1225898A2; ATE243038T1; ES2199873T3; WO2001032181A3

Description

1. Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen. Insbesondere betrifft die Erfindung pharmazeuti¬ sche Zusammensetzungen, die so formuliert sind, dass Fluorchinolon-Antibiotikaarzneimittel und Xanthangummi kompatibel sind.

2. Beschreibung des Standes der Technik

Xanthangummi ist ein Polysaccharid, von dem bekannt ist, dass es für ophthalmische Zusammensetzungen als die Viskosität verbesserndes Mittel geeignet ist. U.S.-Patent Nr. 4 136 177 offenbart ophthalmische Zusammensetzungen, die einen ophthalmischen Wirkstoff und etwa 0,01 bis 2,5% (G/V) Xanthangummi enthalten. Das '177-Patent lehrt, dass dann, wenn die Konzentration von Xanthangummi etwa 0,02 bis etwa 1,0% (G/V) ist, die Zusammensetzung für tropfenweise ophthalmische Anwendungen geeignet ist. Im Gegensatz dazu wird bei Konzentrationen von Xanthangummi von mehr als etwa 1,0% und bis zu etwa 2,5% (G/V) "eine gelartige Konsistenz erreicht". Somit offenbart das '177-Patent Zusammensetzungen, die so formuliert werden, dass sie vor dem Eintropfen ins Auge entweder nicht gelierte Flüssigkeiten oder Gele sind. Das '177-Patent beschreibt keine Xanthangummi enthaltenden Zusammensetzungen, die als Flüssigkeit verabreicht werden und bei Kontakt mit dem Auge gelieren. Gemäß dem '177-Patent kann jedes ophthalmische Arzneimittel zu den Xanthangummi enthaltenden Zusammensetzungen zugegeben werden, aber das '177-Patent schließt kein Fluorchinolon-Antibiotikaarzneimittel ein, wenn es die geeigneten antibakteriellen Arzneimittel auflistet (siehe Spalte 3, Zeilen 54 bis 58).
WO 99/51273 offenbart Gel bildende Zusammensetzungen, die Xanthangummi enthalten, wobei Xanthangummi einen Anfangsgehalt an gebundenem Acetat von mindestens etwa 4% und einen Anfangsgehalt an gebundenem Pyruvat von mindestens etwa 2,5% hat. Der gesamte Inhalt von WO 99/51273 wird hier durch Bezugnahme miteingeschlossen.
Ciprofloxacin ist ein antibiotisches Arzneimittel, von dem bekannt ist, dass es in pharmazeutischen Zusammensetzungen nützlich ist. Wegen seiner Löslichkeitsbeschränkungen werden topisch verabreichbare wässrige Zusammensetzungen, die 0,3% (G/G) Ciprofloxacin enthalten, allgemein bei niedrigem pH (z. B. pH 4,5) formuliert, um zu vermeiden, dass Ciprofloxacin aus der Zusammensetzung ausfällt. U.S.-Patent Nr. 5 679 336 offenbart topisch verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Lösungen bei oder nahe bei physiologischem pH formuliert werden unter Verwendung von Polystyrolsulfonsäure.
Die Zugabe von 0,3% (G/G) Ciprofloxacin zu einer einfachen wässrigen Xanthangummi enthaltenden Zusammensetzung, sogar bei einem pH von 4,5, verursacht, dass sich ein Niederschlag aus Ciprofloxacin und Xanthangummi bildet.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung ist auf ein Verfahren gerichtet, um Fluorchinolon-Antibiotikaarzneimittel und Xanthangummi in wässrigen pharmazeutischen Zusammensetzungen kompatibel zu machen. Gemäß der vorliegenden Methode wird ein Calciumsalz zu der Zusammensetzung in einer Menge zugegeben, die ausreicht, um das Fluorchinolon-Arzneimittel mit dem Xanthangummi kompatibel zu machen. Die vorliegende Erfindung ist auch auf Zusammensetzungen gerichtet, die ein Fluorchinolon- Arzneimittel, Xanthangummi und ein Calciumsalz in einer Menge, die ausreicht, um Flurochinolon-Arzneimittel und Xanthangummi kompatibel zu machen, enthalten. Die Methoden und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung schließen minimal 0,15 Gew.-% Calciumsalz ein, so dass die Formulierungen einen Trübheitswert von ≤40 NTU (Nephelos-Trübheitseinheiten) bei Raumtemperatur haben.
Unter anderen Faktoren basiert die vorliegende Erfindung auf der Erkenntnis, dass, anders als Salze von einwertigen Katio¬ nen oder mehrwertigen Anionen, Calciumsalze besonders wirksam sind, um Ciprofloxacin und Xanthangummi in pharmazeutischen Zusammensetzungen kompatibel zu machen.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Wenn nicht anders angegeben, sind alle Konzentrationen von Inhaltsstoffen als Prozent (G/G) angegeben.
Xanthangummi ist ein wohl bekanntes Polysaccharid, das aus einer Vielzahl von Quellen im Handel erhältlich ist. Die Menge an Xanthangummi, die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten ist, hängt von den für die fertige Zusammensetzung gewünschten Eigenschaften und der Art und Konzentration anderer Inhaltsstoffe in der Zusammensetzung ab, liegt aber im Allgemeinen in einem Bereich von etwa 0,4 bis etwa 0,8%, bevorzugt 0,5 bis 0,7%.
Xanthangummi ist allgemein in mindestens zwei Qualitäten von einigen kommerziellen Anbietern erhältlich, einer Lebensmittel- oder Industriequalität und einer pharmazeutischen Qualität. Es ist bevorzugt, sogar Materialien mit pharmazeutischer Qualität einer Klarfiltration zu unterziehen, damit das fertige pharmazeutische Produkt eine erhöhte Klarheit hat. Wie der Fachmann auf diesem Gebiet erkennt, hängt die geeignete Filtergröße für eine Klarfiltration von der Größe der unerwünschten Verunreinigungen, die in dem Rohmaterial enthalten sind, ab. Im Fall einer Lösungszusammensetzung wurde z. B. gefunden, dass Xanthangummi mit der Rhodigel Clear-Qualität von Rhone-Poulenc Inc. durch ein 0,45-um-Filter filtriert werden sollte, um Zellbruchstücke und Verunreinigungen zu entfernen.
Mehrere Stufen von Filtern können verwendet werden, um die Gesamteffizienz des Klarfiltrationsverfahrens zu erhöhen.
Obwohl die Menge des in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthaltenen Fluorchinolon-Arzneimittels bzw. Fluorchinolon-Wirkstoffs irgendeine Menge ist, die therapeutisch wirksam ist und von einer Anzahl von Faktoren abhängt, einschließlich der Art und Wirksamkeit des ausgewählten Arzneimittels, wird die Gesamtkonzentration des Arzneimittels im Allgemeinen etwa 1% oder weniger sein. Ein bevorzugtes antibiotisches Fluorchinolon-Arzneimittel ist Ciprofloxacin. In topisch verabreichbaren ophthalmischen Zusammensetzungen liegt die bevorzugte Konzentration von Ciprofloxacin in einem Bereich von 0,2 bis 0,4%.
Zusätzlich zu Xanthangummi und einem antibiotischen Fluorchinolon-Arzneimittel enthalten die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ein wasserlösliches Calciumsalz in einer Menge, die ausreicht, um Xanthangummi und Fluorchinolon-Arzneimittel kompatibel zu machen. Die notwendige Menge an Calciumsalz hängt ab von der Konzentration des Xanthangummis, der Art und Konzentration des Fluorchinolon-Arzneimittels und der gewünschten Klarheit der fertigen Formulierung. Im Allgemeinen sollte die Calciumsalzkonzentration jedoch ausreichend sein, um der fertigen Formulierung einen Trübheits-(Nephelos)-Wert von ≤40 NTU bei Raumtemperatur zu geben. Die Calciumsalzkonzentration ist bevorzugt ≥0,15%. Geeignete wasserlösliche Calciumsalze schließen Calciumchlorid, Calciumlactat, Calciumacetat, Calciumpropionat und Calciumascorbat ein. Das am meisten bevorzugte Calciumsalz ist Calciumchlorid.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können andere Komponenten enthalten. Z. B. können die Zusammensetzungen ein zweites aktives Mittel (nicht auf antiinfektiöse Mittel beschränkt) enthalten. Die Zusammensetzungen können auch ein oder mehrere Hilfsstoffe enthalten, unter Einschluss von pharmazeutisch annehmbaren Puffermitteln, Konservierungsmitteln (einschließlich konservierender Hilfsstoffe), die Tonizität einstellenden Mitteln einschließlich von Salzen, die einwertige Kationen enthalten, Tensiden, solubilisierenden Mitteln, stabilisierenden Mitteln, den Komfort verbessernden Mitteln, Weichmachern, pH einstellenden Mitteln und/oder Gleitmitteln, ohne darauf beschränkt zu sein.
Die folgenden Beispiele werden angegeben, um weitere verschiedene Aspekte der vorliegenden Erfindung zu erläutern, sollen aber nicht den Schutzbereich der Erfindung in irgendeiner Weise beschränken.

Beispiele

Jede der in den Tabellen 1 bis 3 gezeigten Formulierungen wurde wie folgt hergestellt. Falls vorhanden, wurden Benzododeciniumbromid (BDAB), Essigsäure, Natriumacetat und Edetatdinatrium mit gereinigtem Wasser und anschließend mit dem/den angegebenen Salz(en) und dann, falls vorhanden, Ciprofloxacin vereinigt. Alle Inhaltsstoffe wurden durch Rühren gelöst und der pH, falls notwendig, eingestellt. Dann wurde eine Xanthangummivorratslösung zugegeben und die entstehende Formulierung durch Rühren gemischt, was eine homogene Zusammensetzung ergab. Falls notwendig, wurde der pH wiederum eingestellt. Die entstehende Formulierung wurde dann 30 Minuten lang bei 121ºC autoklaviert (unter Verwendung eines Flüssigkeitszyklus). Die sterilisierten Präparate wurden dann auf Raumtemperatur gekühlt und in ein Teströhrchen gegeben.
Die Viskosität bei 1,2, 6 und in einigen Fällen 120 s&supmin;¹ wurde für bestimmte Proben gemessen unter Verwendung eines Brookfield-Rheometers. Die visuelle Erscheinung oder Trübheit wurde für jede Probe aufgezeichnet. Die Trübheit (NTU) wurde bei Raumtemperatur gemessen unter Verwendung eines DRT-100B- Turbidimeters (H. F. Scientific). Die Ergebnisse erscheinen in den Tabellen 1 bis 3 direkt unter der Liste der Inhaltsstoffe für jedes Präparat. Beispiel 1: Einwertige Kationen Tabelle 1 Beispiel 2: Mehrwertige Anionen Tabelle 2
Bei jedem der Präparate I, J und L wurden kleine Teilchen beobachtet, nachdem die Präparate eine Woche lang stehen gelassen worden waren. Beispiel 3: Mehrwertige Kationen Tabelle 3 Tabelle 3 (fortgesetzt) Tabelle 3 (fortgesetzt)
Die Präparate S, T und U wurden bei Raumtemperatur 5 Monate lang stehen gelassen. Alle anderen Präparate in Tabelle 3 wurden bei Raumtemperatur mindestens zwei Wochen lang stehen gelassen. Es wurde kein teilchenförmiges Material nach diesen Zeiträumen bei irgendeinem der in Tabelle 3 gezeigten Präpa¬ rate beobachtet.
Die Erfindung wurde unter Bezugnahme auf bestimmte bevorzugte Ausführungsformen beschrieben; es versteht sich jedoch, dass sie in anderen spezifischen Formen oder Variationen davon ausgeführt sein kann, ohne von ihrer Idee oder wesentlichen Eigenschäften abzuweichen. Die oben beschriebenen Ausführungsformen werden daher in jeder Hinsicht als erläuternd angesehen und nicht als beschränkend, wobei der Schutzbereich der Erfindung durch die beigefügten Ansprüche und nicht durch die vorhergehende Beschreibung angegeben wird.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer wässrigen pharmazeutischen Zusammensetzung enthaltend Xanthangummi und ein antibiotisches Fluorchinolon-Arzneimittel, das die Stufe aufweist, dass zu der Zusammensetzung ein wasserlösliches Calciumsalz in einer Menge von mindestens 0,15% (G/G) zugegeben wird, wobei die Zusammensetzung einen Trübheitswert (NTU) ≤40 bei Raumtemperatur hat.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Konzentration von Xanthangummi 0,4 bis 0,8% (G/G) ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Konzentration des antibiotischen Fluorchinolon-Arzneimittels 1% (G/G) oder weniger ist.

4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei das antibiotische Fluorchinolon-Arzneimittel Ciprofloxacin ist und die Konzentration des antibiotischen Fluorchinolon-Arzneimittels 0,2 bis 0,4% (G/G) ist.

5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Calciumsalz ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Calciumchlorid, Calciumlactat, Calciumacetat, Calciumpropionat und Calciumascorbat.

6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei das Calciumsalz Calciumchlorid ist.

7. Verfahren nach Anspruch 5, wobei das Calciumsalz in einer Konzentration von mindestens 0,3% (G/G) vorhanden ist.

8. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung weiterhin ein wasserlösliches Salz eines einwertigen Kations enthält.

9. Wässrige pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Xanthangummi in einer Menge von 0,4 bis 0,8% (G/G), ein antibiotisches Fluorchinolon-Arzneimittel in einer Menge von 1% (G/G) oder weniger und ein wasserlösliches Calciumsalz in einer Menge von ≥0,15% (G/G), wobei die Zusammensetzung einen Trübheitswert (NTU) ≤40 bei Raumtemperatur hat.

10. Wässrige pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei das antibiotische Fluorchinolon-Arzneimittel Ciprofloxacin ist und das antibiotische Fluorchinolon- Arzneimittel in einer Menge von 0,2 bis 0,4% (G/G) vorhanden ist.

11. Wässrige pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei die Zusammensetzung weiterhin ein wasserlösliches Salz eines einwertigen Kations enthält.