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PHARMAZEUTISCIIES PRODUKT Bei der Anwendung vieler pharmazeutisch
wie auch tierarzneilich wirksamer Verbindungen besteht das Problem, daß die Verbindungen
nicht ausreichend lang dort bleiben, wo sie ihre Wirkung ausüben sollen. Verbindungen,
die innerlich wirken sollen können in verschiedener Weise als Zusammensetzungen
mit langsamer Abgabe formuliert werden, z.B. können sie in Polymeren eingekapselt
sein, die sich nur langsam im Darm oder Magen auflösen. Solche Formulierungen können
aber z.B. für eine örtliche Behandlung nicht verwendet werden.
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Viele pharmazeutisch wirksame Verbindungen sind basische Verbindungen
und können Salze bilden. Viele dieser Verbindungen werden als Salz, im allgemeinen
als Salz mit einer ineralsäure, wie Salzsäure oder Salpetersäure, verwendet, weil
ein Salz im allgemeinen beständiger als eine Base und auch wasserlöslich ist. Für
einige Zwecke mag dies angehen; aber es besteht der ernsthafte Nachteil, daß die
Verbindung von der Stelle, wo sie ihre Wirkung ausüben soll, verhältnismäßig schnell
entfernt wird, wie dies z.B. beim Pilocarpin der Fall ist, das ein nützliches Medikament
zur Behandlung von Augenkrankheiten ist. Pilocarpin wird üblicherweise als eine
Lösung oder eine Salbe von Pilocarpinnitrat angewendet, das schnell von der Augenoberfläche
durch die Tränenflüssigkeit weggespült wird.
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Aus der US-PS 3,630,200 ist zur Abgabe eines Arzneimittels eine Einlage
für Augen bekannt, die au-s einem inneren, das Arzneimittel enthaltendem Kern besteht,
der durch eine äußere Schicht aus einem hydrophilen Material umgeben ist, das eine
langsame Diffusion von Pilocarpin in das Auge ermöglicht. Mit der Verwendung einer
solchen Einlage sind indes verschiedene Probleme verkntipft; so ist es immer ein
gewisses Risiko, daß die Einlage bricht, und so plötzlich eine sehr große 14enge
des Medikamentes freigegeben wird.
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Bei den meisten Medikamenten, z.B. Anästhetika und Analgetika, ist
eine Mindestmenge erforderlich, unterhalb welcher das Mittel nicht die erforderliche
Wirkung hat, während andererseits eine zu hohe Menge zu giftigen Wirkungen führen
kann, und es deshalb erwünscht ist, die enge des Medikamentes so nahe wie moglich
auf der mindestwirksamen Höhle zu halten. Wenn diese Medikamente in üblichen Trägern
und in einer Menge verwendet werden, die nahe an ihrer mindestwirksamen Höhe liegt,
fällt ihre Konzentration so schnell, daß bald nach der Anwendung das Medikament
nicht mehr die gewünschte Wirkung ausübt. Um die Wirkung zu verlängern, muß das
Medikament in einer Menge angewendet werden, die beachtlich oberhalb der mindestwirksamen
Menge liegt; aber diese Erhöhung bringt die Gefahr giftiger Nebenwirkungen mit sich.
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Vorliegender Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die vorstehend
aufgezeigten Nachteile zu überwinden. Zur Lösung dieser Aufgabe dienen die in den
Ansprüchen näher gekennzeichneten Pharmazeutischen Produkte, die eine gleichförmigere
Wirkung ausüben bzw.
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länger ausüben, als wenn die gleiche Verbindung in üblicher Form z,B.
als Nitrat- oder Hydrochlorid-Salz angewendet wird.
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Die erfindungsgemäßen Salze weisen ein saure Gruppen enthaltendes
Polymer auf, das in Wasser oder üblichen organischen Lösungsmitteln löslich oder
dispergierbar ist und ein die pharmazeutisch wirksame Verbindung bildendes Salz.
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Unter einem Polymer 3 das in Wasser oder üblichen organischen Lösungsmitteln
löslich oder dispergierbar ist, ist ein Polymer zu verstehen, das in diesen Mitteln
als eine flüssige Phase gelöst oder emulgiert werden kann. Als organische Lösungsmittel
sind bevorzugt: aliphatische Verbindungen, wie niedere Alkanole, z.B.
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solche, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, wie ethyl-, Äthyl-
oder Isopropyl-Alkohol; niedere 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisende Ketone, z.B.
Aceton oder IIethyläthyl-keton; Dimethylformamid; halogenierte niedere 1-4 Kohlenstoffe
enthaltende niedere Kohlenwassertoffe, z.B. Chloroform sowie Mischungen dieser und
Mischungen aus einem oder mehreren dieser vorgenannten Verbindungen mit Wasser.
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Wenn man ein in Wasser oder üblichem organischem Lösungsmittel lösliches
oder dispergierbares Polymer verwendet, ist es möglich, Salz durch eine völlig flüssige
Phasenreaktion zu bilden. Das Polymer in Form einer Lösung oder Emulsion wird mit
der pharmazeutisch wirksamen Verbindung zur Bildung eines Salzes gemischt, das üblicherweise
ebenfalls in Wasser oder einem üblichen organischen Lösungsmittel löslich ist. Es
ist in der Tat bevorzugt, daß das Salz in Wasser löslich oder quellbar ist, d.h.
daß sich das Salz während eines Zeitraums von Stunden oder Tagen in Wasser löst
oder beachtlich z.B. unter Bildung eines Gels schwillt.
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Das Salz einer pharmazeutischen Base mit der polymeren sauren Verbindung
ist offensichtlich weniger löslich und diffundierbar durch die Körpermembranen als
ein Salz mit einer einfachen monomeren Säure wie Salzsäure.
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Das Polymer kann ein Homopolymer eines Monomers, das eine saure Gruppenenthält,
sein, und das im allgemeinen hydrophil ist, oder es kann ein Mischpolymer verschiedener
Monomeren sein, von welchen einige oder alle saure Gruppen enthalten. Als Monomere
dienen vorzugsweise Vinylmonomere. Im allgemeinen werden mehr als 10 ;, vorzugsweise
mehr als 25 % und am bevorzugtesten mehr als 40 Gewichtsprozent der Monomeren verwendet,
aus welchem das eine saure Gruppe enthaltene Polymer hergestellt ist.
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Im allgemeinen werden 10 - 100 , besonders bevorzugt 25 - 100 Gew.%
hydrophiler Monomere und 0 - 90 , besonders bevorzugt 0 -75 Ges.% hydrophober Monomeren
benutzt.
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Die jeweilige Wahl der Monomeren hängt von der gewünschten Löslichkeit
bzw. Dispergierbarkeit des Polymers, der gewünschten Wasserbeständigkeit, der Schnelligkeit
der Abgabe und weiteren Eigenschaften ab, die das in der Jeweiligen Formulierung
enthaltene Salz erfordert. Zusätzlich zur Regelung dieser Eigenschaften durch eine
geeignete Wahl des Ausgleiches zwischen hydrophilen und hydrophoben ionomeren kann
eine Beeinflussung der Eigenschaft des gewünschten Produktes durch eine Vernetzung
erfolgen, z.B. dadurch, daß man eine kleine Menge eines trifunktionellen vernetzbaren
l:Ionomers
in der monomeren Mischung einschließt, aus der das Polymer
hergestellt wird. Die Menge des anzuwendenden vernetzbaren Monomers ist im allgemeinen
gering, z.B. 1 - 15%, vorzugsweise 1 -10 Gew.%. Für die Erfindung bevorzugte Polymere
sind frei von Vernetzungsmiteln und weisen sowohl hydrophile wie hydrophobe Monomere
auf. Die Polymere enthalten vorzugsweise 10 - 75 , besonders bevorzugt 10 - 55 ;
hydrophile Monomere und 20 - 80 %, und wie es höchst bevorzugt ist, 30 - 60 ; hydrophobe
Monomere.
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Geeignete hydrophile Monomere sind z.B. monomere Säuren, wie Acrylsäure,
Metnacrylsäure, Itaconsäure, Crotonsäure, Vinylsulfonsäure, MaleinsSure, Angelikasäure,
Oleinsäure oder-Chloracrylsäure oder Sulfoäthyl-methacrylat und Vinylpyrrolidon.
Mit Ausnahme von Vinylpyrrolidon kann jede der vorgenannten Verbinduiigen als das
alleinige hydrophile Monomer verwendet werden.
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Dicarbonsäuren, wie Maleinsäuren, können natürlich in Form des Anhydride
eingeführt werden.
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Beispiele geeigneter hydrophober Monomere sind Alkylacrylate, Alkylmethacrylate,
Vinyläther, Acrylonitril, Hydroxymethacrylat, Styrol und Vinylacetat. The Alkyl-Gruppen
in den Acrylacrylaten und Alkylmethacrylaten enthalten, wie z.B. Äthyl, Methyl oder
Butyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome, es können aber auch längere Kettengruppen, die z.B.
18 Kohlenstoffatome, wie Lauryl, enthalten, verwendet werden. Wenn ein hydrophobes
Monomer vorliegt, kann wenigstens ein Teil ein plastifizierendes Monomer in einer
Menge von 5 bis 20 Gew.g, vorzugsweise etwa 10 %> sein.Geeignete plastifizierende
Monomere sind langkettige Ester von Acryl- oder Methacrylsäure, wie Äthylhexylacrylat.
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Besonders bevorzugte Polymere sind Mischpolymere hydrophiler Gruppen,
nämlich von Acrylsäure, Vinylpyrrolidon, Methacrylsäure und Maleinsäureanhydrid
und hydrophobe Monomere ausgewählt aus Methylmethacrylat, Butylmethacrylat, Laurylmethacrylat,
Methylacrylat, 2-Äthyl-hexylacrylat und Styrol. Am bevorzugtesten ist das Polymer,
welches Acrylsäure mit oder ohne Vinylpyrrolidon aufweist. Polymere, die 20 bis
55 Acrylsäure enthalten, sind besonders bevorzugt.
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Durch eine geeignete Wahl der Monomeren und ihrer wenigen ist es leicht
möglich, mit irgendeiner bestimmten pharmazeutisch wirksamen basischen Verbindung
eine Reihe von Salzen zu formulieren, die wasserlöslich bis völlig wasserunlöslich
sind. Es ist auch möglich, das Polymer so zu formulieren, das selbst-emulgierende
Zusammensetzungen erhalten werden. Dies geschieht besonders durch eine teilweise
Neutralisation des Polymers mit der Arzneimittelbase und einer weiteren Neutralisation
mit einer organischen oder anorganischen Base, wie Ammoniak oder Natriunhydroxyd,
die das Polymer in ein Emulgiermittel überführt.
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Die Polymerisation der Monomere kann in bekannter Weise erfolgen,
wie durch eine Poymerisation in Masse, Lösungs-, Emulsions- oder Dispersionspolymerisation
unter Anwendung bekannter Katalysatoren.
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Für die Herstellung der Polymere wird die Emulsions- bzw. Lösungspolymerisation
bevorzugt.
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Vor oder nach der Polymerisation können auch andere Materialien vorliegen,
wie plastifizierende mittel, Emulgiermittel, Stabilisatoren und Feuchthaltemittel.
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Die erfindungsgemäßen Salze werden am einfachsten lediglich dadurch
Hischen der salzbildenden, pharmazeutisch wirksamen Verbindung mit dem Polymer hergestellt,
während dieses sich in einer flüssigen Phase, entweder in der flüssigen Phase in
einer Emulsion oder in einer Lösung befindet.
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Die Menge der pharmazeutischen Base kann stoichiometrisch sein, so
daß praktisch alle sauren Gruppen durch die pharmazeutisch wirksame Base neutralisiert
sind, oft wird indes eine geringere stoichiometrische Menge verwendet, so daß das
erhaltene Salz einen Überschuß an sauren Gruppen enthält. Der überschuß kann z.B.
wenigstens 20 %, vorzugsweise wenigstens 50 % betragen.
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Diese sauren Gruppen können, wie oben angegeben, wenigstens teilweise
neutralisiert sein oder frei bleiben.
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Für die Erfindung kann ein großer Bereich verschiedener salzbildender
pharmazeutisch wirksamer Verbindungen verwendet werden. Bevorzugt
sind
salzbildende Lokalanästhetika, da diese im allgemeinen eine hydrophile Amino-Gruppe
haben, die durch eine Zwischengruppe an den lipophilen aromatischen Rest gebunden
ist, sowie salzbildende analgetische Materialien, die ebenfalls im allgemeinen eine
Amino-Gruppe enthalten. Nach dem bekannten Stand der Technik erfolgt die Formulierung
solcher Materialien als Hydrochlorid, Sulphat, Borat, Tartrat, Hydrobromid, Citrat,
Lactat oder Benzoat oder als ein ähnliches Salz einer anorganischen oder organischen
Säure; der wirksame Teil des Moleküls ist die freie Base, die in situ durch die
Hydrolyse des Salzes gebildet wird. Typische für die vorliegende Erfindung verwendbare
Anästhetika sind Procain, Benoxinat, Butäthamin, Chlorprocain, Cocain, Cyclomethycain,
Dibucain, Dimethisocain, Hexylcain, Lidocain, Mepivacain, Naepain, Phenacain, Piperocain,
Pramoxin, Prilocain, Proparacain, Tetracain sowie irgendein anderes Glied dieser
Klasse von Verbindungen.
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Typische Analgetika, die für die Zwecke der Erfindung verwendet werden
können, sind Opium, Alkaloide, nämlicn Morphin, Codein, Heroin,Nalorphin und synthetische
Analgetika, wie Meperidin, Methadon, Levophan, Phenazocin, Propoxyphen, Ethoheptazin
und Pentazocin. Die für die Formulierungen gemäß der Erfindung in Frage kommenden
Anästetika und Analgetika können entweder allein oder in Kombination von zwei oder
mehreren der wirksamen Mittel verwendet werden. Es ist auch möglich, die Dauer der
Wirksamkeit der Arzneimittel dadurch zu ändern, daß man sie mit einem Vasokonstriktor,
wie Ephinephrin oder Ephedrin kombiniert oder mit ähnlichen Arzneimitteln, die ebenfalls
unter der Bedingung vorliegender Erfindung polymere Salze ergeben.
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Viele der vorstehend genannten Verbindungen sind Alkaloide, und ihre
Anwendung wird als pharmazeutisch wirksame Verbindung im allgemeinen bevorzugt.
Ein besonders bevorzugtes Alkaloid ist Pilocarpin, das für die Behandlung von Augenkrankheiten
nützlich ist.
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Beispiele weitere Alkaloide und anderer Verbindungen, die als pharmazeutisch
wirksame Verbindungen für die Salzbildung verwendet werden können, sind Reserpin,
Ephedrin, Colchisean, Coffein, Atropin, Scopalamin, Benzocain, Dibucain, Epinophrein;
die Amphetamine,
Phenoxybenzamin, Histamin, Batazol, Diphenylhydramin>
Pyrilamin, Cyclizin, Phenothiazine wie Chlorpromazin und Methadon und die Clordiazoepoxide
wie "Librium". Auch Sulphonamide, so wie Sulphadimetoxin, können verwendet werden.
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Ganz allgemein gesagt kann jede Verbindung, die Jede pharmazeutische
und/oder tierärzneiliche Wirkung und ferner eine basische Stelle hat, die mit einer
polymeren Säure ein Salz bilden kann, benutzt werden.
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Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann in Form eines beliebig gestalteten
Feststoffes vorliegen, z.B. als ein vorgeformter Film für die Behandlung von Mensch
oder Tier, oder sie kann als eine Augen-Einlage oder auch als eine chirurgische
Einpflanzung ausgebildet sein, um im Körper eine langsame Freisetzung schließlich
in der gewählten Lage zu ermöglichen. Eine solche Zusammensetzung besteht im allgemeinen
lediglich aus dem polymeren Salz. Andere Zusammensetzungen schließen übliche pharmazeutische,
einschließlich tierarzneilicher, Mittel ein, nämlich Puder oder andere feste Stoffe
oder Öle oder Creme oder flüssige Zusammensetzungen. Pulverförmige Zusammensetzungen
weisen das polymere Salz in Form eines Pulvers auf, gegebenenfalls zugleich mit
einem Träger, wie Talkum.
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Creme, Öle und andere flüssige Zusanmensetzungen enthalten eine Lösung
oder Emulsion des polymeren Salzes, gegebenenfalls mit bekannten Trägern für flüssige
Zusammensetzungen. Die Zusammensetzungen können für eine orale, örtliche oder systemische
Anwendung, vorzugsweise für eine örtliche, formuliert werden.
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Da dig pharmaeeutisch wirksame Verbindung chemisch mit dem Polymer
vereinigt ist, liegt eine beständige Form der Verbindung vor, da solche Verbindungen
im allgemeinen beständiger als die freie Base sind, und die Erfindung erlaubt eine
weitgehende Steuerung der Geschwindigkeit der Hydrolyse des Salzes. Diese Steuerung
kann z.B. dadurch erfolgen, daß man die Eigenarten des Polymers ändert z.B. das
Verhältnis zwischen seinen hydrophilen und hydrophoben Bestandteilen, sowie ihre
Natur und das Molekulargewicht und ferner durch Ändern der physikalischen Form des
Produktes, indem man es z,B. als Lösung, Suspension oder Emulsion formuliert
oder
zu einem Formkörper gestaltet, wie Suppositorien oder Salbe und so eine viel bessere
Steuerung der Geschwindigkeit der Freigabe erzielt, besonders für örtliche Anwendungen,
als es bisher möglich gewesen ist.
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Die Erfindung ist besonders zur Behandlung von Augenkrankheiten unter
Anwendung von Pilocarpin von großem Vorteil. So kann gemäß der Erfindung ein Augeneinsatz
aus einem Salz des Pilocarpins mit einem Säuregruppen enthaltendem Polymer gebildet
werden. Das Polymer und das Salz sind vorzugsweise so formuliert, daß das Salz langsam
Wasser während eines Zeitraumes von vielen Stunden absorbiert und zu einem Gel schwillt.
Das ergibt ausreichend Zeit für eine Absorption des Arzneimittels durch die Gewebe
des Auges, während der polymere Teil durch die Augen- und Nasenkanäle abgeführt
wird. Das Salz und das Polymer können wahlweise so formuliert werden, daß, wenn
auch die Einlage quillt und ausreichend zur Freisetzung des Pilocarpin in das Auge
hydrophil ist, die Einlage nicht völlig verschwindet, sondern nach der gewünschten
Behandlungsperiode entfernt werden muß.
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Solche Einlagen können z.B. durch Gießen einer Lösung des gewünschten
Salzes hergestellt werden.
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Eine weitere, besonders wertvolle erfindungsgemäße Zusammensetzung,
besonders wertvoll zur Behandlung von Glaucoma, ist eine Emulsion eines Pilocarpin-Salzes
eines Polymers, das saure Gruppen enthält, die dann als Augentropfen verwendet werden
können. Es sei in diesem Zusammenhang auf eine Veröffentlichung aus der jüngster
Zeit verwiesen (M.C. Makoid et al, J. Pharm.Sci. 65, 150, 1976), wo ausgeführt wird,
daß die korneale Aufnahme von Pilocarpinnitrat viel geringer ist, als man bisher
angenommen hatte, da der Anteil, der absorbiert wird, 0.002 bis 0.003 ist. Der größte
Teil des Arzneimittels geht in dem vor-kornealen Bereich verloren. Wenn man dagegen
die gemäß vorliegender Erfindung vorgesehene Medikation verwendet, ist die Berührungszeit
verlängert, aber der Verlust in dem vor-kornealen Bereich ist verkürzt,und die allgemeine
Wirksamkeit und die Dauer der Wirkung sind beachtlich verbessert.
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Ein besonderer Vorteil der Pilocarpin-Polymer-Emulsionen und aller
pharmazeutischen Zusammensetzungen vorliegender Erfindung ist der, daß eine Zusammensetzung
formuliert werden kann, die einen höheren Gehalt an einer pharmazeutisch wirksamen
Verbindung hat, als es bisher mit den gleichen Verbindungen möglich war. Eine Pilocarpin
Hydrochlorid 'rOptnalmic'-Losung enthält im allgemeinen 0,5 bis 10 % Salz, während
eine Pilocarpin-Nitrat#"Opthalmic"-Lösung im allgemeinen 2 bis 6 % des Salzes enthält
und Pilocarpin-Augentropfen enthalten im allgemeinen bis 5 %. In der Praxis enthalten
wenige Pilocarpin-Zusammensetzungen mehr als 6 % Pilocarpin. Wie aus den vorliegenden
Beispielen hervorgeht, können sehr befriedigende Ergebnisse mit den erfindungsgemäßen
Zusammensetzungen erhalten werden, die mehr als 10 % und im allgemeinen mehr als
12 % des wirksamen Bestandteils enthalten. Die sehr zufriedenstellenden Emulsionen,
welche 12 % Pilocarpin-Base (Äquivalent 14,1 % Hydrochlorid bzw. 15,6% Nitrat) können
formuliert werden und mit befriedigendem Erfolg benutzt werden, und es ist leicht
möglich, Zusammensetzungen zu formulieren, die noch größere Mengen an Pilocarpin
oder einer anderen, pharmazeutisch wirksamen Verbindung enthalten.
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Es folgen einige Beispiele, in denen alle Mengen Gewichtsmengen sind,
wenn nicht etwas anderes angegeben ist.
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Es wurden eine Reihe von Polymeren durch eine bekannte Lösungs-oder
Emulsions-Polymerisation von Vinylmonomeren unter Anwendung bekannter Katalysatoren,
wie 9 -azodiisobutyronitril. In der folgenden Tabelle sind das für die Herstellung
verwendete Lösungs-, bzw. Emulgierungsmedium, die Konzentration der in dem Lösungsmittel
bzw. Emulsionsmedium vorliegenden Feststoffe sowie die Anteile der für die verschiedenen
Polymere verwendeten Monomere angegeben.
Hydrophiles Monomer Hydrophobes
Monomer Präparative Acryl- Vinyl- Weitere Methyl- Methyl- Weitere Polymer Methode
säure pyrollidon Bestandteile methacrylat acrylat Betandteile 1 50%-Lösung 55 -
- 35 - 10 EHA in Äthanol 2 " 40 - - - 40 20 EHA 3 " 40 - - - 60 -4 " - - 40 MAA
- 60 -5 " 42 - - - 58 -6 " 20 30 - - 50 -7 " 10 30 - - 45 15 EHA 8 " 10 10 - --
80 -9 " 10 - - 59 31 -10 Lösung in 35,6 - - 64.4 - -Aceton MAA = Methacrylsäure
LMA = Laurylmethacrylat MAn = Maleinsäureanhydrid BMA = Butylmethacrylat EHA = 2-Äthylhexylacrylat
Hydrophiles
Monomer Hydrophobes Monomer Präparative Acryl- Vinyl- Weitere Methyl- Methyl- Weitere
Polymer Methode säure pyrollidon Bestandteile methacrylat acrylat Betandteile 11
" 25 - - - - 75 LMA 12 " - - 48.5 MAn - - 51.5 Styrol 13 Lösung in 75 - - - - 25
Styrol Äthanol 14 Lösung in 40 - - 60 - 25 Styrol Äthanol 15 Lösung in 22 - - -
- 78 EMA Aceton 16 Lösung in 10 40 - 50 - -Äthanol 17 " 20 35 - 45 - -18 " 21 -
- - - 79 EHA 19 " 25 - - - - 75 LMA 20 " - - 40 MAA 60 - -21 Lösung in 25 - - -
- 75 Styrol Äthanol
Beispiel 1 Pilocarpin-Base wurde den Lösungen
der Polymere 1 bis 4 in einer Menge zugegeben, um einen Gehalt, berechnet auf die
gesamten Feststoffe, von 4 bis 10 % Pilocarpin-Base zu erhalten. Bei Verwendung
der Lösung des Polymeres 2 betrug der Gehalt, bezogen auf die gesamten Feststoffe,
6 % Pilocarpin. Diese besondere Lösung wurde zu einem Film mit einer Stärke von
0,3 mm vergossen. Aus dem Film wurden linsenförmige Teile geschnitten und in die
Augen von Kaninchen gesetzt; nach 40 Stunden trat eine Miosis ein. Das Polymer gelierte
und verschwand. Es wurde keine Reizung oder irgendeine andere giftige Wirkung festgestellt.
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Beispiel 2 Gemäß Beispiel 1 wurden Pilocarpin-Salze mit einem Gehalt
von 6% Pilocarpin von jedem der Polymeren 5 bis 9 hergestellt. Aus den Salzen der
Polymere 5, 6und 7 hergestellte Augeneinlagen lösten ich in den Augen von Kaninchen
nach 4 Stunden und hinterließen eine miotische Wirkung für 6 bis 8 Stunden, während
die von den Polymeren 8 und 9 hergestellten -Augeneinlagen bei Menschen geprüft
wurden; eine miotische Wirkung trat für etwa 24 Stunden ohne eine Auflösung in dem
Auge ein.
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Beispiel 3 Die Lösung des Polymers 10 wurde teilweise mit PilocarpinBase
soweit neutralisiert, daß eine Emulsion mit 8% Base erhalten wurde. Diese Emulsion
wurde für Glaukoma-Patienten angewendet. Ein Tropfen ergab eine gute Kontrolle des
intraokularen Druckes für einqnZeitraum von 8 bis 20 Stunden, und zwar in Abhängigkeit
von dem Patienten.
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Beispiel 4 Die Lösung des Polymers 11 wurde teilweise mit PilocarpinBase
bis
auf einen Gehalt an Pilocarpin von 12 % neutralisiert. Ein Tropfen dieser Lösung
wurde bei Glauoma-Patienten angewendet und ergab eine gute Regulierung des intra-okularen
Druckes für einen Zeitraum von 12 bis 40 Stunden.
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Beispiel 5 Es wurden weitere Augentropfen-Emulsionen durch Extrahieren
des Polymers 12 bzw. 13 von ihrer Lösung hergestellt, in Wasser dispergiert und
100 gr. des Polymers mit 72 bzw. mit 43 gr. Pilocarpin.Base neutralisiert,und so
eine beständige Emulsion in Wasser gebildet.
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Beispiel 6 Das Polymer 14 wurde aus der Lösung, in der es durch Zusatz
von Petroleum-Äther hergestellt worden war, gefällt und dann in eine Art Zitronenlösung
von Lidocain-Base gelöst. Als eine völlige Lösung des Polymer.Lidocain.Salzes eingetreten
war, wurde unter Rühren tropfenweise Wasser zugesetzt und dann Aceton unter Vakuum
entfernt. Es wurde eine beständige Emulsion erhalten, die 10 h Lidocain-Base in
Form des polymeren Salzes enthielt. Diese Emulsion wurde auf Ischiasnerven von Ratten
geprüft und Lidocain-Hydrochlorid als Kontrolle verwendet. Der Nerv wurde dann elektrischen
Pulsen unterworfen und das Zucken distaler Muskeln festgestellt. Der Beginn einer
Anästhesie bei der Anwendung der Polymer-Lidocain-Emulsion und der Lidocain-Hydrochlorid-Lösung
war derselbe: 5 Minuten. Aber mit dem Hydrochlorid wurde eine maximale Blockierung
von 21/2 Stunden erreicht, aber mehr als 5 Stunden mit der Polymer-Lidocain-Emulsion.
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In der gleichen Weise, wie angegeben, kann eine Emulsion eines Salzes
mit 7% Lidocain-Base mit dem Polymer 15 hergestellt werden.
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Beispiel 7 Eine Salbe wurde durch Mischen einen Teils der nach Beispiel
6 unter Verwendung des Polymers 14 hergestellten Emulsion mit einem Teil einer 4-prozentigen
Lösung einer Hydroxyäthyl-Cellulose hergestellt, die unter der Bezeichnung "atrosol
250HRR der iiercules Corporation bekannt ist. Die erhaltene Säure war klar und dick
und enthielt 5% der Base in Form des polymeren Salzes.
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Beispiel 8 Polymer 16 wurde aus seiner Lösung gefällt und gemäß Beispiel
6 getrocknet. 80 gr. dieses Polymers wurden in Athanol gelöst und dieser Lösung
20 gr. von in Aceton gelöster Lidocain-Base zugegeben. Das erhaltene Salz ergab
eine klare Lösung, aus der ein Film gegossen wurde, der nach dem Trocknen 20 % Lidocain-Base
in der Form des polymeren Salzes enthielt. In gleicher Weise wurde aus dem Polymer
17 ein Salz hergestellt, das 20 % Lidocain enthielt. Der erhaltene getrocknete Film
war brüchig und konnte zu einem feinen Pulver gemahlen werden.
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Beispiel 9 Ein nach Beispiel 6 hergestellte Emulsion aus dem Polymer
15 enthielt 14% Lidocain-Base. 400 mg Lidocain wurden in Form des obigen Salzes
Mäusen subcutan injiziert. Nach 2 Stunden waren die äuse noch lebend, während 80%
der Kontrollgruppe der Mäuse, die die gleiche Menge von Lidocain in Form des Hydrochlorides
erhielten, tot waren.
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Beispiel 10 Das Polymer 18 wurde aus seiner Lösung durch Zusetzen
von Petroleumäther gefällt und getrocknet. Das gereinigte Polymer wurde in Aceton
wiedergelöst, mit Lidocain-Base umgesetzt und zu einem Film vergossen, der 38% der
Base in Form des polymeren Salzes enthielt.
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Das Material diente in Form von Mundstreifen für eine örtliche Anästhesie
im Mund. Dies führte zu einer volle zwei Stunden währenden Anästhesie und einer
weiteren Stunde der Benommenheit.
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In einer im allgemeinen dem Beispiel 6 entsprechenden Weise können
Emulsionen von Lidocain mit den Polymeren 19, 20 und 21 erhalten werden. Entsprechenderweise
kann in jedem der Beispiele 6 bis 10 Lidocain durch eine andere pharmazeutisch wirksame
Verbindung ersetzt werden, die eine basische Gruppe, vorzugsweise eine Amin-Gruppe,
enthält. Nach anderen Beispielen der Erfindung können Emulsionen, Pulver oder andere
Formen der Salze nach den beschriebenen Methoden hergestellt werden, mit der Abweichung,
daß an Stelle von Lidocain andere Anästhetika oder Analgetika verwendet werden,
zum Beispiel Morphin, Cocain, Dibucain wie aber auch andere der oben als geeignet
für die Zwecke der Erfindung genannten Produkte.
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Beispiel 11 Unter Anwendung von den Monomeren Methylmethacrylat -
72 %, Acrylsäure - 13 %, 2-Athylhexylacrylat - 15 % wurde eine polymere Lösung in
Aceton hergestellt. Die Lösung wurde mit Sulfadimetoxin in einer zur Neutralisation
von 50 ß des Säuregehaltes erforderlichten enge gemischt.
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Nach dreistündigem Mischen wurde eine klare Lösung erhalten. Diese
wurde zu einem Film vergossen, welcher nach dem Trocknen in einer Sorensen-Lösung
(0,9 % Natriumchlorid, pH 7,2) geschüttelt wurde.
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Nach einem Tag gab der Film 1,3 % seines Sulfa-Gehaltes ab und nach
fünf Tagen 13,3 %.
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Diese Art Material ist besonders brauchbar für tierarzneiliche Zwecke.