DE69314950T2

DE69314950T2 - Okulaerdarreichungsform und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE69314950T2
Application number: DE69314950T
Authority: DE
Inventors: Jean-Marc Aiache; Gilbert Serpin
Original assignee: Individual
Current assignee: Universite Clermont Auvergne
Priority date: 1992-05-05
Filing date: 1993-05-05
Publication date: 1998-04-16
Anticipated expiration: 2013-05-06
Also published as: FR2690846A1; JPH07506356A; KR100206481B1; EP0639069B1; KR950701214A; FR2690846B1; JP3208568B2; US5766619A; ES2109493T3; EP0639069A1; DE69314950D1; WO1993021901A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft galenische Formen (Formulierungen) für die okuläre Verabreichung von Wirkstoffen (aktiven Prinzipien), die man mehr oder minder lang anhaltend zuführen möchte, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Das Eindringen von Wirkstoffen (aktiven Prinzipien) in das Auge erfolgt im wesentlichen über die Bindehaut (Konjunktiva), die sehr stark mit Blutgefäßen durchsetzt ist. Das Eindringen durch die Hornhaut ist sehr umstritten; es wäre sehr selektiv und durch zahlreiche Faktoren beeinflußt. Das Epithel würde die Rolle einer Sperrschicht spielen.
Die Sekretion und das Abfließen der Tränenflüssigkeit bringen eine schnelle Eliminierung aller konventionellen Arzneimittel-Formulierungen mit sich, die auf die Oberfläche des Auges aufgebracht werden. Bei Augentropfen können 20 % des aufgebrachten Tropfens vom Auge zurückgehalten werden, 5 min nach der Verabreichung bleiben nur 8 % von den 20 % in dem Konjunktival- Sack zurück. Das ist auf die Erneuerung der Tränenflüssigkeit zurückzuführen, die erhöht sein kann durch die durch den Tropfen verursachte Reizung. Wegen dieser kurzen Kontaktzeit oder auch aufgrund von Bindungen an Proteine ergibt sich daraus, daß nur ein geringer Anteil in das Auge eindringt. Die konventionellen Mittel, wie die Erhöhung der Viskosität der Augentropfen, das Hinzufügen von Tensiden, ölige Lösungen oder Salben, sind wenig wirksam.
Über die Verlängerung der Wirkung hinaus wird mit den in den letzten Jahren entwickelten neuen Technologien versucht, weitere Vorteile zu erzielen, beispielsweise eine gleichmäßige Konzentration der Wirkstoffe (aktiven Prinzipien) in der Tränenflüssigkeit zur Erzielung einer länger anhaltenden pharmakologischen Response, zur Verminderung der Nebenwirkungen und einer weniger zwangsweisen Dosierung, was die Beobachtung des Patienten verbessern würde.
Zu diesem Zweck sind 1973 in den USA unlösliche Extraokular-Implantate vom Ocusert -Typ erschienen. Sie liegen in Form von zwei eingefaßten (miteinander verbundenen), unlöslichen, semipermeablen Membranen, welche die Lösung der Arzneimittel-Wirkstoffe enthalten, die innerhalb einiger Tage langsam im Konjunktival-Sack ausgeschieden (freigesetzt) werden. Dieser Produkt-Typ bringt jedoch zahlreiche Verträglichkeitsprobleme mit sich, die ihre Verwendung einschränken.
Es wurden bereits extraokuläre Implantate entwickelt. Sie sind Gegenstand der Monographie "Pro-Pharmacopea", April-Mai 1988 (Nr.500) unter der Bezeichnung "Insert Ophtalmiques". Hitoschi Ozawa hat in "Biomaterials", Band 4, Juli 1983, die Vorteile von Okular-lnserts, die mit Antibiotika (darunter das Erythromycin) imprägniert sind, bei der Behandlung des Trachoms bei Kaninchen und ihr Verhalten in vitro untersucht. Trotz ihrer zufriedenstellenden in vivo-Aktivität haben die löslichen oder biologisch abbaubaren Insertionen jedoch den Nachteil, daß sie Bruchstücke zurücklassen können und Sehstörungen mit sich bringen können, die aus der Auflösung des Polymers resultieren. Deshalb scheint ihre Verwendung im Rahmen einer chirurgischen Operation auszuscheiden.
In dem US-Patent 3 630 200 sind flexible Okular-lnserts (Einlagen) beschrieben, die einen inerten Kern umfassen, der entweder aus hohlen Kapseln, in denen der Wirkstoff eingekapselt ist, bestehen oder durch Polymerisation einer Mischung der Aufbau-Monomeren und des Wirkstoffes in flüssiger Form erhalten werden.
In FR-A 2 140 114 sind Zusammensetzungen beschrieben, die eine oder mehrere lipophile Substanzen mit einem Schmelzpunkt von 37 bis 75ºC und einen oberflächenaktiven höheren Alkohol enthalten, wobei diese Zusammensetzungen in Form einer Verabreichungs-Einheitsdosis vorliegen können, die bei der Körpertemperatur weich wird.
Die Verwendung einer unlöslichen festen Form, die nach der Abgabe (Freisetzung) der Wirkstoffe wieder aus dem Auge herausgenommen werden kann, wäre bevorzugt. Außerdem ist es für bestimmte chirurgische Eingriffe am Auge erforderlich, das Auge mehrere Stunden, sogar Tage lang im Zustand der Mydriasis und der Cycloplegie zu halten.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher eine für die okuläre Verabreichung bestimmte galenische Form (Formulierung), die dadurch gekennzeichnet ist, daß es sich dabei um eine feste Tablette handelt, die von innen nach außen enthält:
- eine Matrix, bestehend aus mindestens einem Polymer, die mindestens einen Wirkstoff (aktives Prinzip) enthält, und
- eine erste Glycerid-Schicht.
Das oder die Polymeren, welche die Matrix aufbauen, bilden ein Gitter(Netz), das die Moleküle des Wirkstoffes umschließt und sie allmählich freisetzt. Ein Teil der Glyceride, welche die erste Überzugsschicht bilden, kann im Innern der Matrix vorhanden sein. Sie gewährleisten eine Schmiermittel-Wirkung bei der Kompression. Ihre Menge wird so moduliert, daß sie sich über die Oberfläche des Kerns verteilen und eine regelmäßige und homogene Schicht mit einer variablen Dicke als Funktion der Geschwindigkeit der Freisetzung des gewünschten Wirkstoffes bilden.
Der zentrale Kern der galenischen Form kann außerdem die für seine Formulierung erforderlichen und dem Fachmann allgemein bekannten Exzipienten enthalten, wie geeignete Netzmittel, Bindemittel und Verdünnungsmittel.
Das (die) Polymere(n), das (die) für die Matrix verwendet wird (werden), wird insbesondere ausgewählt aus der Gruppe die umfaßt Polyethylen, Acrylpolymer, Polyvinylchlorid, Cellulose-Derivate vom HPMC-Typ, Polyvinylalkohol und Eudragit .
Bei dem Eudragit handelt es sich um eine Familie von Verbindungen vom Acrylharz-Typ, die von der Firma Röhm Pharma GmbH im Handel vertrieben werden.
Unter festen Glyceriden versteht man Glyceride, die entweder in Pulverform oder in Form einer an Trägern adsorbierten Flüssigkeit vorliegen. Man verwendet vorzugsweise natürliche oder halbsynthetische Glyceride, insbesondere Triglyceride. Als Beispiel kann genannt werden das Compritol oder Glycerinbehenat.
Gemäß einem der Aspekte der vorliegenden Erfindung umfaßt die galenische Form außerdem eine zweite Schicht, die eine äußere semipermeable Membran bildet.
Diese äußere Membran hat eine doppelte Funktion. Einerseits spielt sie die Rolle einer dialysierenden Sperrschicht, die eine bessere Kontrolle der Geschwindigkeit der Freisetzung des oder der in der Matrixstruktur des Kerns vorhandenen Wirkstoffes (Wirkstoffe) erlaubt. Andererseits verbessert diese Umhüllung die in vivo-Verträglichkeit der galenischen Form und erlaubt somit die längere Aufrechterhaltung ohne die Reizungs-Nebenwirkungen, die bei den klassischen Inserts (Einsätzen) beobachtet wurden.
Die zweite Schicht wird hergestellt aus einem thermoplastischen Cellulose- Derivat, beispielsweise Ethylcellulose oder Celluloseacetat. Es gehört zum Fachwissen des Fachmannes, irgendeine andere Verbindung auszuwählen, die in der Lage ist, die Funktionen der semipermeablen Membran zu gewährleisten.
Die erfindungsgemäße galenische Form ist eine Tablette, die in den Konjunktival-Sack des Patienten gelegt werden kann, um dort die Wirkstoffe (aktiven Prinzipien) allmählich freizusetzen.
Ihre Dimensionen liegen vorzugsweise bei einer Länge zwischen etwa 2,5 und 4 mm und einem Durchmesser zwischen etwa 1 und 3 mm.
Solche Tabletten weisen optimale Eigenschaften auf, was die qualitative Zusammensetzung, die Größe und die Festigkeit der Tabletten angeht. Diese Formen können leicht in dem Konjunktival-Sack eingelegt und daraus entnommen werden, ohne daß Bruchstücke zurückbleiben.
Vorzugsweise enthalten die erfindungsgemäßen galenischen Formen mindestens einen Wirkstoff (aktives Prinzip), ausgewählt aus der Gruppe der Mydriatica, der Antibiotika und der entzündungshemmenden Mittel.
Gemäß einem der Aspekte der Erfindung werden Tabletten mit einer länglichen Form hergestellt, die in der zentralen Matrix zwei Mydriatika enthalten, die nach einem unterschiedlichen Mechanismus wirken, das Neosynephrin und das Tropicamid.
Das in Form seines Hydrochlorids verwendete Neosynephrin ist ein α- adrenergisches Stimulans, das als eine Gefäßverengung auflösendes Mittel und als Mydriatikum verwendet wird.
Das Tropicamid ist ein Parasympatholytikum aus der Familie der Antimuskarine, das Diacetylcholin-Rezeptoren blockiert, im wesentlichen diejenigen des Iris-Schließmuskels und der Ziliarmuskeln; es wird in der Klinik für die Behandlung von Uveitiden zur Erzielung einer Cycloplegie, insbesondere zur Einwirkung auf die Augenlinse, verwendet.
Die Kombination dieser beiden Wirkstoffe (aktiven Prinzipien) erlaubt die Erzielung einer Synergie. Derartige Tabletten können nach der Sterilisierung mit γ-Strahlen 1 bis 2 h lang in den Konjunktival-Sack von Patienten vor der Operation eingelegt, dann unmittelbar vor der chirurgischen Operation des konditionierten Auges herausgenommen werden.
Vorzugsweise ist der Wirkstoff (das aktive Prinzip) in der erfindungsgemäßen galenischen Form in einer Konzentration zwischen 1 und 60 % vorhanden, das Polymer der Matrix ist in einer Konzentration zwischen 25 und 70 % vorhanden und die Glyceride sind in einer Konzentration von 8 bis 40 % vorhanden, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist außerdem ein Verfahren zur Herstellung einer galenischen Form (Formulierung), die eine oder mehrere der nachstehend definierten Eigenschaften aufweist, bei dem man die folgenden Stufen durchführt:
a) Mischen des oder der Wirkstoffe (aktiven Prinzipien) mit dem oder den die Matrix aufbauenden Polymeren,
b) gegebenenfalls Granulieren der nach dem Anfeuchten und nach Einarbeitung von Adjuvantien erhaltenen Mischung,
c) Zugabe von Glyceriden und Mischen und
d) direktes Pressen der am Ende der vorhergehenden Stufe erhaltenen Mischung.
Die Mischung des oder der Wirkstoffe (aktiven Prinzipien) mit den Polymeren und den gegebenenfalls vorhandenen Adjuvantien muß ausreichend homogen sein, damit die Glyceride sich im Innern und im Äußern der Tablette bei der Kompression verteilen; zu diesem Zweck führt man fakultativ eine Granulation vor der Zugabe der Glyceride durch.
Gemäß einem seiner Aspekte ist das erfindungsgemäße Verfahren dadurch gekennzeichnet, daß man nach der Stufe (d) eine Stufe der Umhüllung der Tablette mit einem thermoplastischen Derivat, gelöst in einem organischen Lösungsmittel, durchführt.
Diese zusätzliche Stufe erlaubt die Bildung der dialysierenden zweiten Schicht oder Membran.
Die Umhüllung kann insbesondere in einer Zentrifuge oder unter einem fluidisierten Luftstrom durchgeführt werden.
Die Ethylcellulose wird beispielsweise in einer wäßrig-alkoholischen Lösung verwendet und die Trocknung wird unter einem fluidisierten Luftstrom durchgeführt.
Im Hinblick auf ihre Verwendung werden diese Tabletten anschließend sterilisiert, vorzugsweise mittels γ-Strahlen.
Weitere Eigenschaften und Vorteile der vorliegenden Erfindung gehen aus den nachfolgenden Beispielen hervor, die jedoch in keiner Weise den Schutzbereich der Erfindung einschränken sollen.
In diesen Beispielen wird Bezug genommen auf die Fig. 1, welche die Kurve der kumulierten freigesetzten Prozentsätze an Wirkstoff (aktivem Prinzip) für die Tabletten der Formulierung 5 als Funktion der Zeit darstellt.

Beispiel 1

Nach dem folgenden Verfahren werden verschiedene erfindungsgemäße galenische Formen hergestellt:
Das Neosynephrin liegt in Form von kleinen Kristallen vor. Da diese Tabletten für die Verwendung in der Augenheilkunde bestimmt sind, müssen sehr feine Pulver vorliegen. Das Neosynephrinhydrochlorid wird daher vorher gemahlen im Gegensatz zu dem Tropicamid, dessen Pulver ausreichend fein ist. Die Wirkstoffe (aktiven Prinzipien) werden dann durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,400 mm gesiebt ebenso wie die Exzipienten der inneren und äußeren Phase.
Dann werden die Wirkstoffe (aktiven Prinzipien) und die Exzipienten gewogen und 10 min lang in einer Turbomühle gemischt.
Das Benetzen (Anfeuchten) der Pulvermischung erfolgt im Kenwood, danach wird auf einem Gitter (Rost) von 1 mm granuliert. Die erhaltenen Körnchen werden in einem b elüfteten Trockenschrank 4 h lang bei 45ºC getrocknet, be vor sie auf einem Gitter (Rost) von 0,630 mm für die Formulierungen Nr.1, 2, 3 und auf einem Gitter (Rost) von 0,315 mm für die Formulierungen Nr.4, 5, 5' aus den nachstehend angegebenen Gründen klassiert werden. Die Körnchen werden anschließend gewogen und mit der äußeren Phase vermischt.
Die letzte Stufe besteht in einer direkten Kompression auf einer alternativen Vorrichtung. Formulierungen (Rezepturen) * Formulierung 1
- Das Compritol wird in der äußeren Phase als Gleit- bzw. Schmiermittel für die direkte Kompression verwendet.
- Ein Teil der Ethylcellulose und das Wasser werden zum Benetzen (Anfeuchten) verwendet, der Rest der Ethylcellulose dient als Bindemittel. * Formulierung 2
- Das Eudragit RLPM wird hier als Bindemittel verwendet und dient zur Herstellung der Matrix.
- Das Eudragit NE30D wird als Benetzungs- bzw. Anfeuchtungs- Flüssigkeit verwendet.
- Das Compritol wird in der äußeren Phase (als Gleit- bzw. Schmiermittel) verwendet. * Formulierung 3 * Formulierung 4
- Für die erste Charge der Formulierung 4 wurden die Körnchen auf einem Gitter (Rost) von 0,630 mm granuliert, die Durchbohrungen waren hier jedoch zweimal kleiner als für die vorhergehenden Formulierungen, die Kompressionskammer wurde auf die Hälfte verkleinert und die Körnchen erwiesen sich als zu groß für eine güte Füllung der Matrix. Die Körnchen wurden dann auf einem Gitter (Rost) von 0,315 mm klassiert, wobei die auf diese Weise verkleinerten Körnchen eine gute Kompression erlaubten. * Formulierung 5
Die verwendeten Durchbohrungen waren die gleichen wie für die Formulierung 4 und das Korn wurde auf einem Gitter (Rost) mit der Maschenweite 0,315 mm klassiert. * Formulierung 5'
Dabei handelt es sich um die gleiche Formulierung wie die Formulierung 5, die dabei erhaltenen Tabletten von 11,2 mg werden anschließend jedoch mit einer 10 %igen alkoholisch-wäßrigen Lösung von Ethylcellulose umhüllt.
Die Umhüllungs-Lösung (Beschichtungs-Lösung) wird am Vorabend herge stellt und die ganze Nacht über gerührt. Sie hat die folgende Zusammensetzung:
95 %iger Alkohol: 90 ml
Ethylcellulose: 10 g
Die Tabletten werden nacheinander mit einem kleinen Sieb (Korb) fünfmal aufeinanderfolgend imprägniert, wobei sie nach jeder Imprägnierung auf einem Lösch-Papier in einem Trockenschrank bei 50ºC getrocknet werden.
Die Dosierung (qualitative Analyse) dieser Tablette vor der Unhüllung ist die gleiche wie diejenige der Formel 5.

Beispiel 2

Die Kinetik der Freisetzung der Wirkstoffe (aktiven Prinzipien) wurde unter Anwendung der folgenden Methode untersucht.
Man legt die Tablette in ein hermetisch verschlossenes Kunststoff- Reagensglas mit einer Kapazität von 20 mi, das mit 20 ml einer 0,9 %igen NaCl-Lösung gefüllt ist. Das Reagensglas wird anschließend an dem Rührsystem der Vorrichtung zur in vitro-Auflösung von Bouteilles Tournantes (beschrieben in der National Formulary XV) befestigt und mit einer konstanten Geschwindigkeit von 20 UpM gerührt. Das Ganze wird in einen Trockenschrank von 37ºC eingeführt. Ein Zehntel der Flüssigkeit (entsprechend 2 ml) wird dann zu festgelegten Zeitpunkten entnommen und durch die gleiche Menge von neuem Lösungsmittel (0,9 %igem NaCl) ersetzt. Die Entnahme- Zeitpunkte sind folgende: 2; 6; 10; 15; 20; 25; 30; 35; 40; 45; 60 min. Die Proben werden anschließend durch H.P.L.C analysiert.
Die in vitro freigesetzten kumulierten Prozentsätze sind dargestellt durch eine Kurve mit der Zeit auf der Abszisse und den freigesetzten Prozentsätzen auf der Ordinate.
Für die Tabletten mit der Formulierung 5 sind die kumulierten freigesetzten in vitro-Prozentsätze von Neosynephrin in Abhängigkeit von der Zeit in den Tabellen 1 und 2 angegeben und die erhaltene Kurve ist in der Fig. 1 dargestellt. Tabelle 1 Tabelle 2

Beispiel 3: Untersuchung beim Kaninchen

Ziel der Untersuchung ist die objektive Bestimmung der eventuellen Reiz- Eigenschaften und des Mydriasis-Effekts beim Kaninchen (im Augenblick des Auftretens der Mydriasis und ihre Entwicklung mit der Zeit), hervorgerufen durch die Tabletten bei ihrer einmaligen Verabreichung ins Auge des Kaninchens, die darin besteht, eine dieser Formulierungen in den Konjunktival-Sack der Konjunktiva des Kaninchens einzuführen.

1. Versuchsprotokoll

* Art der Tiere

Neuseeland-Albino-Kaninchen, stammend aus einer Spezial-Aufzucht mit einem Gewicht zwischen 1,5 und 2,5 kg.
Die Tiere werden einzeln identifiziert durch eine Tätowierung des Ohres.

* Tierhaltung

Die Tiere werden in einem Käfig mit Standard-Dimensionen gehalten. Diese Käfige werden in einen klimatisierten Tierstall gestellt (17-21 ºC), der bei einem Hygrometer-Wert zwischen 45 und 65 % relativer Feuchtigkeit gehalten wird, außer während der Stunden der Reinigung, bei der die nicht-recyclisierte filtrierte Luft erneuert wird. Der Nykthemeral-Cyclus wird künstlich unter den folgenden Bedingungen erzeugt: 12 h Beleuchtung/12 h Dunkelheit.

* Fütterung

Futter V.A.R. 112

* Trinkwasser

Leitungswasser wird in beliebiger Menge in Propylen-Saugflaschen mit einem Schnuller aus nicht-oxidierendem Stahl verteilt.

* Beobachtung der Tiere

Diese Beobachtung wird durch direkte Überprüfung durchgeführt. Nach dem Einlegen der Tablette in den Konjunktival-Sack werden die Augenlider etwa 10 s lang geschlossen, um ein Herausstoßen der Tablette zu vermeiden. Nur das linke Auge der Kaninchen wird behandelt, das rechte Auge dient zum Vergleich. Bei der Behandlung werden die Tiere 1 h lang in einem Retentions- Behälter festgehalten, damit sie das Auge nicht reiben können, dann werden sie nach der Entnahme der Tablette mit Hilfe einer Pinzette wieder in den Käfig überführt. Für die Formulierungen 1 und 2 werden die Tiere nach der Entnahme der Formulierung eine zusätzliche Stunde lang in dem Retentions- Behälter festgehalten, um die Mydriasis leichter beobachten zu können. Bei einer schlechten Verträglichkeit der Behandlung für die Kaninchen wird diese 1-stündige Verlängerung in dem Retentions-Behälter jedoch für die anderen Tabletten-Chargen nicht beibehalten.
Die verschiedenen Okular-Reiz-Eigenschaften und die verschiedenen Stadien der Mydriasis werden quantitativ bestimmt durch Eintragung der Meßwerte und sie werden mit bloßemAuge ausgewertet.

Augenerkrankungen

Die Verschiedenen Charakteristika und ihre nachstehend angegebene Bewertung sind diejenigen, wie sie in dem Arbeitsverfahren definiert sind.

a) Chemosis (Schwellung)

- keine Schwellung G-0
- leichte Schwellung einschließlich der Nictitatio-Membran G-1
- Schwellung mit Eversion (Ausstülpung) des Augenlids G-2
- Schwellung mit haibgeschlossenen Augenlidern G-3
- Schwellung mit mehr als zur Hälfte oder vollständig geschlossenen Augenlidern G4

b) Tränenfluß

- kein Tränenfluß L-0
- leichter Tränenfluß L-1
- Tränenfluß mit Anfeuchtung der Augenlider und der angrenzenden Wimpern der Augenlider L-2
- Tränenfluß mit Anfeuchtung der Augenlider und der Wimpern über die großen Oberflächen des Auges L-3

c) Rötung der Augenlid-Bindehaut

- normale Gefäße V-0
- deutlich stärker gefüllte Gefäße als normal V-1
- Gefäße, die schwierig voneinander zu unterscheiden sind,
mit diffuser lebhafter roter Farbe V-2
mit tiefroter Farbe V-3

d) Hornhaut-Erkrankung

Grad der Trübung:
- keine sichtbare Veränderung und kein Glanzverlust im Sonnenlicht 0-0
- Auftreten von durchscheinenden Zonen (diffus oder gestreut), Einzelheiten der Iris deutlich sichtbar O-1
- Auftreten einer leicht identifizierbaren durchscheinenden Zone, Einzelheiten der Iris leicht verschleiert O-2
- Auftreten einer Opaleszenz, keine Einzelheiten der Iris sichtbar, Kontur der Pupille kaum erkennbar O-3
- Auftreten einer vollständigen Cornea-Trübung, welche die Iris und die Pupille unsichtbar macht O-4

Stadien der Mydriasis

M-1: beginnende Mydriasis, die Pupille ist geringfügig erweitert im Vergleich zu dem unbehandelten Auge
M-2: mittlere Mydriasis
M-3: maximale Mydriasis

2. Ergebnisse

* Galenischer Aspekt

Die verschiedenen Zustände der Tabletten, die nach der Herausnahme festgestellt wurden, stimmen mit den vorher durchgeführten in vitro-Versuchen überein. Die Tabletten der Formulierung 1, die in einen Kristallisator mit destilliertesm Wasser gelegt worden sind, werden schnell brüchig und bei der Herausnahme aus dem Auge der Kaninchen in vivo zerbrechen sie unter Zurücklassung von Bruchstücken. Die Tabletten der Formulierung 2 bleiben als Ganze erhalten und werden nur weich durch den Kontakt mit der Trünenflüssigkeit. Infolgedessen wird eine bessere Härte dieser Tabletten angestrebt, um sie leichter und ohne Bruchstücke herausnehmen zu können. Diese Ziele werden erreicht mit der Formulierung 5 und der Formulierung 5', die einen Überzug (eine Umhüllung) aufweist.

Aktivität der Tabletten

* Formulierung 1

Der Gehalt dieser Tabletten an Neosynephren liegt sehr nahe bei demjenigen der D.L. 50 der Ratte (der Dosis, bei der nach der einmaligen Verabreichung die Hälfte der behandelten Tiere verendet), die auf subkutanem Wege verabreicht wurde. Dennoch wurden diese Formen den Kaninchen verabreicht, um zu ermitteln, ob die Wirkstoffe (aktiven Prinzipien) in vivo freigesetzt werden und um die Stärke ihrer Aktivität zu beurteilen. Man erhält eine Flash- Mydriasis, die schnell kollateral wird, maximal innerhalb von weniger als 10 min. Die Kaninchen weisen weniger als 1 h später starke Anzeichen einer Überdosierung auf und verenden kurz nach der Herausnahme dieser Formulierungen, somit innerhalb von weniger als 2 h nach ihrer Verabreichung. Es war somit eine nahezu sofortige Freisetzung der Wirkstoffe (aktiven Prinzipien) nach der System-Passage aufgetreten, vergleichbar mit einer intravenösen Verabreichung.

* Formulierung 2

Obgleich 10-fach geringer dosiert an Tropicamid konnten die Kaninchen der Charge 2 der immer noch hohen Dosis an Neosynephrin nicht standhalten. Der mydriatische Effekt war weniger stark und eines von drei Kaninchen überlebte. Um die vierte Stunde herum verschwand die kollateriale Mydriasis und die Mydriasis des behandelten Auges war zwar gut, jedoch nicht mehr maximal. Die Dosierung war noch sehr hoch und die Kaninchen wiesen zahlreiche Anzeichen einer Überdosierung auf.

* Formulierung 4

Diese Tabletten sind viel niedriger dosiert an Neosynephrin, dessen Dosis um mehr als 50 % herabgesetzt wurde. Die Verträglichkeit ist deutlich besser, da die Kaninchen keine sichtbaren unerwünschten Effekte aufweisen. Der viel progressivere mydriatische Effekt ist nicht mehr kollateral. Die Mydriasis passiert zwei Zwischenzustände (M-1 und M-2), bevor sie maximal wird (etwa 25 min nach dem Einlegen der Tablette). Der mydriatische Effekt bleibt mindestens 5 h lang stabil.

* Formulierungen 5 und 5'

Für diese Tabletten ist die Kinetik des mydriatischen Effekts noch mehr verlangsamt: die maximale Mydriasis wird kurz vor 30 min erhalten. Die Verträglichkeit ist nach der Verabreichung der umhüllten (beschichteten) Tabletten der Formulierung 5' ausgezeichnet, da die Kaninchen durch Behandlung mit diesen überhaupt nicht beeinträchtigt zu werden scheinen. Die Umhüllung (der Überzug) spielt die Rolle der Matrix, welche die Freisetzung des Neosynephrins und des Tropicamids verlangsamt. Diese Beobachtungen stehen in Korrelation zu der weiter oben beschriebenen Kinetik in vitro. Die Mydriasis bleibt mindestens 4 h nach der Verabreichung dieser Tabletten gut.

* Augenerkrankungen

Die Tabletten der Charge 1 rufen wegen ihrer Größe und ihrer Konsistenz zahlreiche Reizungen hervor, insbesondere einen starken Tränenfluß. Die Gefäße der Lid-Bindehaut sind etwas stärker angefüllt als normal und die Augenlider sind etwas geschwollen. Nach der Herausnahme der Tabletten verschwinden diese Anzeichen, sie scheinen großenteils auf die Anwesenheit dieser Tabletten in dem Konjunktival-Sack zurückzuführen zu sein.
Die Tabletten der anderen Formulierungen führen im allgemeinen nur zu leichten Tränenflüssen. Die Kaninchen, denen die umhüllten (beschichteten) Tabletten verabreicht wurden, weisen kein Anzeichen einer Reizung auf. Diese gute Veträglichkeit ist zurückzuführen auf die geringe Größe der Tabletten, ihre Härte und ihr glatteres Aussehen. Darüber hinaus scheinen die Wirkstoffe (aktiven Prinzipien) viel progressiver freigesetzt zu werden als bei den ande ren Tabletten mit den vorhergehenden Formulierungen.

Beispiel 4: Untersuchung beim Menschen

Die Versuche wurden unter medizinischer Überwachung durch einen Kliniker nach einem anerkannten Versuchsprotokoll durchgeführt.

1. Versuchsprotokoll

Die Untersuchung fand statt an acht Patienten, von denen vier die Tabletten der Formulierung 5 erhalten hatten, während die anderen vier diejenigen der Formulierung 5, erhalten hatten. Jedem Patient wurde nur eine einzige Tablet te verabreicht, das zweite unbehandelte Auge diente dem Vergleich.
Die von dem Arzt aufgezeichneten klinischen Beobachtungen (Stadium der Mydriasis, lokale Reaktionen und eventuelle Nebenwirkungen) sowie der Zustand der Tabletten nach der Herausnahme sind in der Tabelle A für die Tabletten der Formulierung 5 angegeben. Die detaillierten Beobachtungen bei jedem Patienten nach der Verabreichung der Tabletten der Formulierung 5' sind nicht angegeben, weil die Ergebnisse in allen vier Fällen identisch waren. Der Kliniker hat daher eine Beschreibung des allgemeinen Zustandes der vier Patienten angegeben.
Jedem Patient wurde die Nummer 1, 2, 3 oder 4 zugeteilt.

2. Ergebnisse

Die nach Verabreichung der Tabletten der Formulierung 5 erhaltenen Ergebnisse waren folgende:
Die klinischen Beobachtungen sind in der nachstehenden Tabelle A angegeben. Tabelle A
Bei den vier Patienten gleiten die Tabletten aufgrund ihrer verhältnismäßig glatten Oberfläche leicht in den Konjunktival-Sack. Die Ränder der Tabletten sind scharf (hart), was zum Teil die hämorrhagischen Petechien erklärt. Die Größe der Tabletten wird als ideal angesehen. Nach 30 min wird die Tablette sehr weich, sie bleibt jedoch eine Einheit bei der Herausnahme, die nahezu spontan erfolgt, wenn man einfach auf den Rand des unteren Augenlides drückt. Die mydriatischen Dosen des Produkts scheinen gut zu sein.

Ergebnisse. die nach der Verabreichung der Tabletten der Formulierung 5' erhalten wurden

Die nachstehend aufgezählten Ergebnisse sind identisch bei den vier Patienten:
- Die Mydriasis ist nach 20 min ausgezeichnet,
- Abdruck im Bereich der Bindehaut-Stelle mit einigen sehr feinen hämorrhagischen Petechien, keine ödematöse Reaktion,
- es zeigte sich keine generelle neuro-vegetative Reaktion,
- die Umhüllung (Beschichtung) scheint wirksam zu sein, es gibt nämlich keine Bruchstücke.

Claims

1. Galenische Form für die okuläre Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei um eine unlösliche feste Tablette handelt, die von außen nach innen enthält:

- eine Matrix, bestehend aus mindestens einem Polymer, die mindestens einen Wirkstoff (aktives Prinzip) enthält, und

- eine erste Glycerid-Schicht.

2. Tablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie außerdem eine zweite Schicht enthält, die eine semipermeable äußere Membran bildet.

3. Tablette nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das für die Matrix verwendete Polymer ausgewählt wird aus der Gruppe, welche die folgenden Polymeren umfaßt: Polyethylen, Acrylpolymer, Polyvinylchlorid, Cellulosederivate vom HPMC-Typ, Polyvinylalkohol, Acrylsäurelmethacrylsäure-Copolymere (Eudragit ) oder ihre Mischungen.

4. Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei den Glyceriden um feste natürliche oder halbsynthetische Glyceride handelt.

5. Tablette nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Glycerid um Glycerinbehenat (oder Compritol )handelt.

6. Tablette nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die semipermeable Membran aus einem thermoplastischen Cellulosederivat, beispielsweise aus Ethylcellulose, gebildet worden ist.

7. Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff (das aktive Prinzip) ausgewählt wird aus der Gruppe, welche die Mydriatika, die Antibiotika und die entzündungshemmenden Mittel umfaßt.

8. Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff (das aktive Prinzip) in einem Gehalt zwischen 1 und 60 % vorliegt, daß das Polymer der Matrix in einem Gehalt zwischen 25 und 70 % vorliegt und daß die Glyceride in einem Gehalt von 8 bis 40 %, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette, vorliegt.

9. Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Länge zwischen etwa 2,5 und 4 mm und einen Durchmesser zwischen etwa 1 und 3 mm hat.

10. Verfahren zur Herstellung einer unlöslichen Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die folgenden Stufen durchführt:

a) Mischen des oder der Wirkstoffe (aktiven Prinzipien) mit dem oder den die Matrix aufbauenden Polymeren,

b) gegebenenfalls Granulieren der nach dem Anfeuchten und nach Einarbeitung von Adjuvantien erhaltenen Mischung,

c) Zugabe von Glyceriden und Mischen und

d) direktes Pressen der am Ende der vorhergehenden Stufe erhaltenen Mischung.

11. Verfahren nach Anspruch 10 zur Herstellung einer Tablette nach einem der Ansprüche 2 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man nach der Stufe (d)

die Tablette mit einem thermoplastischen Derivat, gelöst in einem organischen Lösungsmittel, umhüllt.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umhüllung durchgeführt wird durch Eintauchen der Tabletten in eine Lösung von Ethylcellulose in einem organischen Lösungsmittel und anschließendes Trocknen im Trockenschrank.

13. Verwendung einer Polymermatrix, die mindestens einen Wirkstoff (aktives Prinzip) enthält und von einer Glyceridschicht bedeckt ist, zur Herstellung einer unlöslichen festen Tablette für die okuläre Verabreichung, die nach dem Aussalzen des oder der Wirkstoffe (aktiven Prinzipien) leicht wieder aus dem Auge entfernt werden kann.