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DE69122464T2 - Transdermal absorbierbares mittel mit morphin hydrochlorid - Google Patents

Transdermal absorbierbares mittel mit morphin hydrochlorid

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DE69122464T2
DE69122464T2 DE69122464T DE69122464T DE69122464T2 DE 69122464 T2 DE69122464 T2 DE 69122464T2 DE 69122464 T DE69122464 T DE 69122464T DE 69122464 T DE69122464 T DE 69122464T DE 69122464 T2 DE69122464 T2 DE 69122464T2
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percutaneous absorption
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percutaneous
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Description

    TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung betrifft perkutan absorbierbare Morphinhydrochlorid-Zusammensetzungen.
    • HINTERGRUND DES FACHGEBIETES
  • Narkotische Analgetika, wie z.B. Morphin oder seine Salze, und nichtnarkotische Analgetika, wie z.B. Eptazocin, werden oral verabreicht oder injiziert, um postoperative und kanzeröse Schmerzen zu lindern.
  • Im Falle derartiger Injektionsmittel ist die häusliche Behandlung wegen der Notwendigkeit der Verabreichung durch eine dritte Person schwierig, und weiterhin sind Medikamente mit kurzen Wirkungszeiten, wie z.B. Morphin, wegen der vermehrten Häufigkeit ihrer Verabreichung zu der Zeit der akuten Schmerzen unvorteilhaft schwierig zu verabreichen.
  • Orale Mittel, die zum Zweck der Vereinfachung der Verabreichung und des Gebrauchs entwickelt worden sind, überwinden einige Nachteile der Injektionsmittel, sind aber nicht so weit in der Wirkungszeit verbessert, insofern, als das Wanderungsvermögen und die Zurückhaltbarkeit der Zusammensetzungen in den Verdauungsorganen selbst mit pharmazeutischen Ausführungen zur allmählichen Freisetzung schwierig zu steuern sind und die Persistenz ihre Grenze hat.
  • Weiterhin können an viele Krebspatienten im letzten Stadium wegen Erbrechens und Übelkeit, welches die Nebenwirkungen karzinostatischer Substanzen sind, keine Analgetika oral verabreicht werden.
  • Auf der anderen Seite haben auf die Haut aufzutragende Zubereitungen bei einer Verabreichung eine zu erwartende Persistenz der medizinischen Wirkung für etwa 24 Stunden bis eine Woche und sind bei Patienten anwendbar, für die eine orale Verabreichung unmöglich ist.
  • Im allgemeinen weisen Medikamente eine geringe perkutane Absorbierbarkeit auf, und das gleiche gilt für Analgetika einschließlich Morphin und dessen Salze.
  • Das Haupthindernis für die perkutane Absorption von Medikamenten liegt in der epidermalen Hornschicht, und verschiedene Beschleuniger, die als die Beschleuniger entwickelt worden waren, wurden in Betracht gezogen, um die perkutane Absorbierbarkeit an die Lipide der Hornhaut zu vergrößern. Jedoch wird die Durchlässigkeit der Epidermis, anders als die der Hornschicht, für Medikamente zum Hemmnis bei einfachen Absorptionsbeschleunigern und Kombinationen davon, die auf die Hornschicht einwirken, so daß wirklich ausgezeichnete Beschleuniger noch nicht entwickelt worden sind.
  • In Anbetracht der Nachteile des Standes der Technik haben die Erfinder als Ergebnis der ernsthaftesten Untersuchungen zur Anwendung vcn Analgetika, wie z.B. Morphin, die in der Vergangenheit nur als Injektionsmittel und orale Mittel verwendet worden waren, für externe Mittel der perkutan absorbierbaren Art, wie z.B. Salbe, Creme, Heftpflasterverband, Gipsverband, Bindenverband und Breiverband (feuchter Verband), diese Erfindung gefunden und vollendet.
  • EP-A-0147146 offenbart eine perkutan absorbierbare Zusammensetzung, umfassend zumindest ein systemisch aktives, in Wasser lösliches oder solubilisierbares Arzneimittel (z.B. konjugierte Östrogene, Etodolac oder Östradiol), eine die perkutane Übertragung verbessernde Menge (z.B. etwa 4-16 Gew.-%) Menthol und zumindest ein pharmazeutisch ahnehmbares Lösungsmittel (unter anderem Glycerin, Propylenglykol, Isopropanol und Ethanol) für das Arzneimittel
  • EP-A-0093563 offenbart eine perkutan absorbierbare Zusammensetzung, umfassend Indomethacin, 0,3-10 Gew.-% zumindest eines Lösungsvermittlers, ausgewählt aus C&sub1;&sub0;-Terpenoiden (unter anderem Menthol und Terpineol) und C&sub1;&sub0;-Phenolen, und ein Lösungsmittel (unter anderem Alkohole, wie z.B. Ethanol und Propanol und gemischte Alkohol-Wasser-Systeme).
    • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine perkutan absorbierbare Zusammensetzung bereitgestellt, umfassend ein Analgetikum und ein Mittel zur Verbesserung der perkutanen Absorption des Analgetikums, dadurch gekennzeichnet, daß das Analgetikum Morphinhydrochlorid ist, das Mittel einen Beschleuniger der perkutanen Absorption, bestehend aus einem Terpen und/oder einem ätherischem Öl, und ein die perkutane Absorption beschleunigendes Hilfsmittel, bestehend aus einem niederen Alkohol mit 1-5 Kohlenstoffatomen und Wasser, umfaßt, der Beschleuniger der perkutanen Absorption mit einem Anteil von 1-20 Gew.-% verwendet wird und das die perkutane Absorption beschleunigende Hilfsmittel mit einem Anteil von 10-60 Gew.-% verwendet wird.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer perkutan absorbierbaren Zusammensetzung bereitgestellt, umfassend das Mischen eines Analgetikums mit einem Mittel zur Verbesserung der perkutanen Absorption des Analgetikums, dadurch gekennzeichnet, daß das Analgetikum Morphinhydrochlorid ist, das Mittel einen Beschleuniger der perkutanen Absorption, bestehend aus einem Terpen und/oder einem ätherischen Öl, und ein die perkutane Absorption beschleunigendes Hilfsmittel, bestehend aus einem niederen Alkohol mit 1-5 Kohlenstoffatomen und Wasser, umfaßt, der Beschleuniger der perkutanen Absorption mit einem Anteil von 1-20 Gew.-% verwendet wird und das die perkutane Absorption beschleunigende Hilfsmittel mit einem Anteil von 10-60 Gew.-% verwendet wird.
  • Als Beschleuniger der perkutanen Absorption werden Kohlenwasserstoffmonoterpene, wie z. B. Limonen, Monoterpenalkohole, wie z.B. l-Menthol, Terpineol und Borneol, Monoterpenaldehyde, wie z.B. Citral, Monoterpenketone, wie z.B. Jonon, andere Monoterpene, wie z.B. Cineol, oder ätherische Öle, die Monoterpene enthalten, wie z.B. Menthaöl, Pfefferminzöl und Eukalyptusöl, verwendet.
  • Als die perkutane Absorption beschleunigende Hlfsmittel werden niedere Alkohole mit 1-5 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methylalkohol, Ethylalkohol, Propylalkohol, Butylalkohol, Amylalkohol, Isopropylalkohol und dergleichen, verwendet.
  • Weiterhin können als weitere die perkutane Absorption beschleunigende Hilfsmittel Wasser, niedere Glykole mit 2-20 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Glycerin und Propylenglykol, niedere Ketone mit 2-5 Kohlenstoffatomen oder Aldehyde zugesetzt werden.
    • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • Die Fig. 1-7 sind graphische Darstellungen, die die zeitlichen Veränderungen der Mengen der Absorption von Morphinhydrochlorid durch die Haut mit verschiedenen Arten und Mengen von Beschleunigern der perkutanen Absorption und von die perkutane Absorption beschleunigenden Hilfsmitteln, bezogen auf die Zubereitungen gemäß den Beispielen der vorliegenden Erfindung und die Zubereitungen der Vergleichsbeispiele zeigen.
    • WIRKUNG
  • Der Beschleuniger der perkutanen Absorption in der Zusammensetzung entfernt physisch das Sperrvermögen der Hornschicht der Haut und verbessert die Durchlässigkeit der Haut für Morphinhydrochlorid.
  • Das die perkutane Absorption beschleunigende Hilfsmittel vergrößert die Löslichkeit des Morphinhydrochlorids und ebenfalls die Durchlässigkeit der letzteren, was zu einer bemerkenswerten Verbesserung der Absorbierbarkeit des Morphinhydrochlorids als einem synergistischen Effekt führt.
    • OPTIMALE BEDINGUNGEN ZUR AUSFÜHRUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung wird weiterhin gemäß den folgenden Beispielen ausführlich veranschaulicht.
    • BEISPIEL 1
  • Zubereitungen, wie sie in Tabelle 1 angegeben sind, wurden hergestellt und vergleichend untersucht hinsichtlich der zeitlichen Änderung der die Haut durchdringenden Menge mittels eines nachstehend beschriebenen Testverfahrens zur Durchdringung der Haut.
    • TESTVERFAHREN ZUR DURCHDRINGUNG DER HAUT
  • Die abdominal extrahierte Haut einer haarlosen Ratte (männlich, Körpergewicht 150 g, erhältlich von Saitama Experimental Animals) wurde in eine bei 37ºC gehaltene 2-Kammer-Diffusionszelle (Kontaktfläche 1,0 cm²) des Testes zur Durchdringung der Haut gegeben, 2,5 ml einer Lösung des Medikaments werden auf die Seite der Hornschicht gegeben und 2,5 ml Wasser auf die Seite der Haut. Zehn Proben der Haut-Lösungen der Diffusionszelle wurden im Laufe der Zeit entnommen und die Mengen des nach 2, 4, 6, 8 und 10 Stunden durch die Haut hindurchgedrungenen Medikamentes wurden gemessen. Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 und Fig. 1 dargestellt. TABELLE 1 Einheit: Gew.-% TABELLE 2 Einheit: µg/cm²
  • Die Ergebnisse zeigten, daß die Zusammensetzung, bei der l-Menthol als Absorptionsbeschleuniger und Ethanol als die Absorption beschleunigendes Hilfsmittel ausgewählt worden waren, ausgezeichnetes perkutanes Absorptionsvermögen aufweist.
    • BEISPIEL 2
  • Zur Untersuchung der Beziehung zwischen der Konzentration des Morphinhydrochlorids und dem Durchdringungsvermögen durch die Haut wurden die in Tabelle 3 angegebenen Zusammensetzungen hergestellt und auf der Grundlage des Tests zur Durchdringung der Haut untersucht. TABELLE 3 Einheit: Gew.-%
  • Wie in Fig. 2 und Tabelle 4 dargestellt, zeigten die Ergebnisse, daß das Medikament perkutan entsprechend der Konzentration des Morphinhydrochlorids absorbiert wird. TABELLE 4 Einheit: µg/cm²
    • BEISPIEL 3
  • Zubereitungen, die verschiedene Arten von Beschleunigern der perkutanen Absorption enthielten, wurden hergestellt, wie in Tabelle 5 angegeben, und in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 vergleichend auf die perkutane Absorbierbarkeit des Morphinhydrochlorids untersucht. TABELLE 5 Einheit: Gew.-%
  • Infolgedessen wurde, wie in Fig. 3 und Tabelle 6 dargestellt, bei jedem Beschleuniger der perkutanen Absorption eine ausgezeichnete perkutane Absorbierbarkeit gezeigt, insbesonders aber die beste bei Terpineol. TABELLE 6 Einheit: µg/cm²
    • BEISPIEL 4
  • Zur Untersuchung der Wirkung der Konzentration von l-Menthol auf die Durchlässigkeit der Haut für Morphinhydrochlorid aus einem l-Menthol- Ethanol-Wasser-System wurden, wie in Tabelle 7 angegeben, Zusammensetzungen hergestellt und auf perkutane Absorbierbarkeit untersucht. TABELLE 7 Einheit: Gew.-%
  • Wie in Fig. 4 und Tabelle 8 dargestellt, zeigten die Ergebnisse, daß das Hautdurchdringungsvermögen ausgezeichnet ist, wenn die Konzentration des Menthols 2,5 Gew.-% oder mehr beträgt. TABELLE 8 Einheit: µg/cm²
    • BEISPIEL 5
  • Zur Untersuchung der Wirkung der Konzentration von Ethanol, welches ein die perkutane Absorption beschleunigendes Hilfsmittel ist, auf das Hautdurchdringungsvermögen von Morphinhydrochlorid aus einem 1-Menthol- Ethanol-Wasser-System wurden die in Tabelle 9 angegebenen Zusammensetzungen hergestellt und auf perkutane Absorbierbarkeit untersucht. TABELLE 9 Einheit: Gew.-%
  • Wie in Fig. 5 und Tabelle 10 dargestellt, zeigten die Ergebnisse, daß das Hautdurchdringungsvermögen ausgezeichnet ist, wenn die Konzentration von Ethanol 20 Gew.-% oder mehr und weniger als 60 Gew.-% beträgt. TABELLE 10 Einheit: µg/cm²
    • BEISPIEL 6
  • Zur Untersuchung der Wirkung der Konzentration von Isopropylalkohol (IPA), das an Stelle von Ethanol für das Hautdurchdringungsvermögen von Morphinhydrochlorid aus einem l-Menthol-Alkohol-Wasser-System verwendet wurde, wurden die in Tabelle 11 angegebenen Zusammensetzungen hergestellt und auf perkutane Absorbierbarkeit untersucht. TABELLE 11 Einheit: Gew.-%
  • Infolgedessen war, wie in Fig. 6 und Tabelle 12 dargestellt, ähnlich wie im Falle von Ethanol das Hautdurchdringungsvermögen ausgezeichnet, wenn die Konzentration von Isopropylalkohol 20 Gew.-% oder mehr und weniger als 60 Gew.-% betrug, und eine viel zu hohe Konzentration erschwerte eher die Absorbierbarkeit. TABELLE 12 Einheit: µg/cm²
    • BEISPIEL 7
  • An Stelle von Wasser, das als Ergänzung des Ethanols des die perkutane Absorption beschleunigenden Hilfsmittels, das einen Einfluß auf das Hautdurchdringungsvermögen von Morphinhydrochlorid aus einem l-Menthol- Alkohol-Wasser-System hat, zugegeben wurde, wurde, wie in Tabelle 13 angegeben, Glycerin zugemischt, und dieses wurde vergleichend auf perkutane Absorbierbarkeit untersucht.
  • Wie in Fig. 7 und Tabelle 14 dargestellt, zeigten die Ergebnisse, daß eine perkutane Absorbierbarkeit erhalten werden kann, wenn Glycerin verwendet wird, die ähnlich wie im Falle von Wasser ist. TABELLE 13 Einheit: Gew.-% TABELLE 14 Einheit: µg/cm²
    • INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
  • Die erfindungsgemäßen, die perkutane Absorption beschleunigenden Zusammensetzungen erlauben für Morphinhydrochlorid, das in der Vergangenheit nicht von der Haut her verabreicht werden konnte, cie Verabreichung von der Haut her durch Anwendung von Monoterpenen, cie lediglich als Duftstoffe verwendet worden waren, als Beschleuniger der perkutanen Absorption und von niederen Alkoholen mit 1-5 Kohlenstoffatomen als die Hautabsorption beschleunigenden Hilfsmitteln und deren Kombinierung.
  • Da die vorliegende Erfindung eine Beschaffenheit für perkutane Absorption aufweist, können Zusammensetzungen mit lange anhaltenden analgetischen Wirkungen bereitgestellt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind wegen ihrer im Vergleich zu Injektionsmitteln und oralen Mitteln einfachen Zubereitung für die häusliche Behandlung geeignet und ausgezeichnet in der Persistenz.

Claims (5)

1. Perkutan absorbierbare Zusammensetzung, umfassend ein Analgetikum und ein Mittel zur Verbesserung der perkutanen Absorption des Analgetikums, dadurch gekennzeichnet, daß das Analgetikum Morphinhydrochlorid ist, das Mittel einen Beschleuniger der perkutanen Absorption, bestehend aus einem Terpen und/oder einem ätherischen Öl, und ein die perkutane Absorption beschleunigendes Hilfsmittel, bestehend aus einem niederen Alkohol mit 1-5 Kohlenstoffatomen, und Wasser, umfaßt, der Beschleuniger der perkutanen Absorption mit einem Anteil von 1-20 Gew.-% verwendet wird und das die perkutane Absorption beschleunigende Hilfsmittel mit einem Anteil von 10-60 Gew.-% verwendet wird.
2. Perkutan absorbierbare Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Beschleuniger der perkutanen Absorption ein Monoterpen oder ein ein Monoterpen enthaltendes ätherisches Öl ist.
3. Perkutan absorbierbare Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das die perkutane Absorption beschleunigende Hilfsmittel eines oder mehrere von Methylalkohol, Ethylalkohol, Propylalkohol, Butylalkohol, Amylalkohol und Isopropylalkohol ist.
4. Perkutan absorbierbare Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei eines der niederen Glykole mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen, der niederen Ketone mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und der Aldehyde als weitere die perkutane Absorption beschleunigende Hilfsmittel hinzugefügt werden.
5. Verfahren zur Herstellung einer perkutan absorbierbaren Zusammensetzung, umfassend das Mischen eines Analgetikums mit einem Mittel zur Verbesserung der perkutanen Absorption des Analgetikums, dadurch gekennzeichnet, daß das Analgetikum Morphinhydrochlorid ist, das Mittel einen Beschleuniger der perkutanen Absorption, bestehend aus einem Terpen und/oder einem ätherischen Öl, und ein die perkutane Absorption beschleunigendes Hilfsmittel, bestehend aus einem niederen Alkohol mit 1-5 Kohlenstoffatomen, und Wasser, umfaßt, der Beschleuniger der perkutanen Absorption mit einem Anteil von 1-20 Gew.-% verwendet wird und das die perkutane Absorption beschleunigende Hilfsmittel mit einem Anteil von 10-60 Gew.-% verwendet wird.
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