DE2328409A1

DE2328409A1 - Nach dem osmose-prinzip arbeitender wirkstoff-spender

Info

Publication number: DE2328409A1
Application number: DE2328409A
Authority: DE
Inventors: Calif Atherton; Takeru Higuchi; Alan S Michaels; Felix Theeuwes; Alejandro Zaffaroni
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1972-06-05
Filing date: 1973-06-04
Publication date: 1973-12-20
Also published as: DK134922C; BE800485A; AU5640773A; DE2328409B2; AT332563B; DK134922B; IT986408B; AU466503B2; DE2328409C3; ATA493673A; SE402532B

Description

Beschreibung Nach dem Osmose-Prinzip arbeitender Wirkstoff-Spender Die Erfindung betrifft einen nach dem Osmose-Prinzip arbeitenden Wirkstoff-Spender zur Abgabe eines Wirkstoffes mit gesteuerter Abgabegeschwindigkeit.
Viele Wirkstoffe, wie z.B. Arzneimittel und landwirtschaftliche Chemikalien, haben eine bessere Wirkung, wenn sie über langere Zeiträume hinweg mit gesteuerten Abgabegesehwindigteiten verabreicht werden. In der Vergangenheit wurden gesteuerte FreisetzungsgeschWindigkeiten für Wirkstoffe hauptsächlich dadurch erreicht, daß man den Wirkstoff in einen Ueberzug oder eine Membran einschloß, die sich langsam zersetzt und den Wirkstoff freigibt, oder daß man den Wirkstoff mit einer Membran umgab, durch die der Wirkstoff langsam diffundieren kann.
Auch wurden in der Vergangenheit zur Verabreichung von Wirkstoffen Osmose und osmotischer Druck angewandt, jedoch war hierbei die Verwendung komplizierter Mehrkaamer-Körper mit wandernder Trennwand erforderlich, wie beispielsweise in Austral. J. Exp. Biol., Band-3O, S. 4t5 bis 420 (1955), beschieben Der in dieser Veröffentlichung dargestellte Körper weist drei Kammern auf. Eine davon ist mit Wasser gefüllt und von einer zweiten Kammer durch eine semipermeable Membrane getrennt. Die zweite Kammer enthält eine Kongorot-Lösung.
Diese zieht durch Osmose-Wirkung Wasser aus der ersten Kammer durch die Membrane hindurch an. Mit zunehmendem Volumen der zweiten Kammer wird auf die dritte Kammer, die Wirkstoff enthält, Druck ausgeübt und dadurch der Wirkstoff abgegeben.
Ein weiterer Wirkstoff-Spender herkömmlicher Art ist der in der US-Patentschrift 3 604 417 beschriebene Spender, bei dem eine semipermeable Membrane und eine osmotisch wirksame gelöste Substanz erforderlich sind, die durch einen beweglichen Kolben von einer Lösung des Wirkstoffes getrennt ist. Der bewegliche Kolben wird durch osmotischen Druck bewegt und schiebt den Wirkstoff aus dem Spender hinaus. Die Notwendigkeit eines beweglichen Kolbens setzt der Formgebung des Spenders enge Grenzen und führt zu Konstruktionsproblemen, die die Anwendung des Spenders eingeschränkt haben.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, einen nach dem Osmose-Prinzip arbeitenden Wirkstoff-Spender mit einfachem Aufbau und ohne bewegliche Teile zu schaffen, der eine gesteuerte, kontinuierliche Abgabe einer Vielzahl von Wirkstoffen über längere Zeiträume ermöglicht.
Nach dem Osmose-Prinzip arbeitender Wirkstoff-Spender zur gesteuerten und kontinuierlichen Abgabe eines Wirkstoffes an eine Anwendungsstelle über einen längeren Abgabezeitraum aus einer Wirkstoff-Kammer, in der ein zur Abgabe ausreichender Überdruck durch sich auf einer Seite einer semipermeablen Wand aufgrund eines Osmosvorgangs erhöhenden Drucks erzeugt wird, der sich erfindungsgemäß dadurch auszeichnet, daß die Wand der Wirkstoff-Kammer, aus einem semipermeablen Material hergestellt ist, das während des Abgabezeitraumes erhalten bleibt und für den Durchtritt einer an der Anwendungsstelle vorhandenen Außenflüssigkeit#'d'ürchiässig, jedoch für den Durchtritt des Wirkstoffes im wesentlichen undurchlässig ist, daß in der Kammer eine osmotisch wirksame gelöste Substanz einschlossen ist, und daß zur Freisetzung von Wirkstoff aus dem Spender wenigstens ein vorbestimmter (vorgeformter) kleiner Durchlaß die Verbindung zwischen der Kammer und der Umgebung des Spenders herstellt, und nach dem Einsetzen des Spenders in die Anwendungsstelle aus dieser kommende Außenflüssigkeit durch die semipermeable Wand mit einer durch den osmotischen Druckunterschied an dieser bestimmten Geschwindigkeit in die Kammer dringt und in der Kammer den erforderlichen Überdruck erzeugt, der den Wirkstoff mit der bestimmten Geschwindigkeit über den längeren Zeitraum durch den Durchlaa in die Anwendungsstelle drängt.
Die Erfindung schafft somit einen einfachen, nach dem Osmose-Prinzip arbeitenden Spender, dessen Wand eine osmotisch wirksame gelöste Substanz mit einem Wirkstoff umschließt und enthält. Die Wand weist einen kleinen Durchlaß auf, der die Verbindung zwischen der Wirkstoff enthaltenden gelösten Substanz und der Umgebung des Spenders herstellt. Die Wand des Spenders besteht wenigstens zum Teil aus einem Material, das für an der Anwendungsstelle des Spenders gewöhnlich vorhandene Außenflüssigkeit semipermeabel, für den Wirkstoff jedoch im wesentlichen undurchlässig ist. Bei der Anwendung durchdringt die Außenflüssigkeit, die gewöhnlich Wasser ist, die semipermeablen Teile der Wand und löst einen Teil der von der Wand eingeschlossenen und Wirkstoff enthaltenden osmotisch wirksamen gelösten Substanz auf. Bei weiterem Durchtritt von Flüssigkeit durch die Wand entsteht ein osmotischer Druck, der die Abgabe des Wirkstoffes durch den kleinen Durchlaß hindurch bewirkt. Bei Bedarf kann zur Drosselung der Abgabegeschwindigkeit an der semipermeablen Membrane ein Überzug aus einem Material angebracht sein, das sich in bestimmten Umgebungen (Medien) zersetzt (abbaut). Mit diesem Überzug läßt sich die freiliegende Fläche des semipermeablen Materials verändern.
So lange wie #ic#;im Innern des Spenders ungelöste osmotisch wirksame gelöste Substanz befindet, bleibt die Lösung dieser Substanz im Spender gesättigt und die Fläche der semipermeablen Membran ist konstant. Die Geschwindigkeit, mit der der gelöste Wirkstoff aus dem Spender ausgeschieden wird, bleibt konstant, d.h. die Freisetzung (Freisetzungsgeschwindigkeit) hat eine Zeitabhängigkeit nullter Ordnung. In den Fällen, in denen der Wirkstoff in einer gekörnten, beispielsweise mikroverkapselten Form abgegeben wird, kann es vorkommen, daß die Freisetzung des Wirkstoffes nicht vollständig parallel zur Freisetzung der osmotisch wirksamen gelösten Substanz verläuft. Durch Verändern des Verhältnisses zwischen Wirkstoff und osmotisch wirksamer gelöster Substanz ist eine konstante Wirkstoff-Freisetzung erzielbar.
Die Erfindung wird im folgenden anhand schematischer Zeichnungen mehrerer Ausführungsbeispiele mit weiteren Einzelheiten erläutert. In der Zeichnung zeigt: Fig. 1 eine Ansicht in teilweise aufgeschnittener Darstellung eines Spenders nach der Erfindung, Fig. 2 eine Draufsicht auf einen Spender nach der Erfindung in einer Ausführung zur Abgabe von Augenheilmitteln, Fig. 3 eine Ansicht in vergrößertem Maßstab und im Schnitt längs der Linie 3-3 in Fig. 2, Fig. 4 eine perspektivische Ansicht in auseinandergezogener Darstellung des in Fig. 2 gezeigten Spenders, Fig. 5 eine schematisiert gezeichnete Ansicht von vorn eines menschlichen Auges mit eigesetztem Spender der in Fig. 2 dargestellten Ausbildungsform, Fig, 6 eine Ansicht von vorn im Schnitt einer Gebärmutter-~höhlung mit eingesetztem Spender nach der Erfindung, Fig. 7 eine Ansicht, teilweise im Schnitt, eines erfindungsgemäßen, nach dem Osmose-Prinzip arbeitenden Spenders für Arzneimittel zur analen Anwendung, Fig. 8 einen Schnitt durch einen Spender nach der Erfindung zur oralen Verabreichung über Osmose, Fig. 9 einen Schnitt durch eine Ausbildungsform nach der Erfindung, bei der zur Veränderung der Wirkstoffabgabe durch den Spender-die semipermeablen Membranen mit temporären zersetzbaren Überzügen versehen sind, Fig. 18 einen Schnitt durch einen Spender nach der Erfindung zur oralen Verabreichung von Arzneimitteln über Osmose mit einem zersetzbaren äußeren Überzug, und Fig. 11 bis 14 Diagramme der mit Spendern nach der Erfindung erzielbaren Wirkstoff-Freisetzungs-Kurven.
Der nach dem Osmose-Prinzip arbeitende Spender nach. der Erfindung ist in Fig. 1 mit 10 bezeichnet und weist einen Hauptteil 11 mit einer Wand 14 auf, die, wie die aufgeschnittene Figurenhälfte 13 zeigt, eine Kammer 15 umgibt. Diese dient zur Aufnahme eines Wirkstoffes oder eines einen Wirkstoff enthaltenden Gemischs. Beide sind in der Zeichnung nicht dargestellt. An den Hauptteil 11 schließt sich ein Hals 12 an.
Dieser kann mit dem Hauptteil 11 einstückig ausgebildet oder aber gesondert hergestellt und dann mit dem Hauptteil 11 verbunden sein.
Die Wand 14 des Spenders 10 besteht wenigstens zum Teil aus einem semipermeablen Material. Dieses weist in allen Richtungen einheitliche Merkmale auf, d.h. es ist im wesentlichen undurchlöchert und im wesentlichen homogen. Wird der Spender 10 bei der Anwendung in eine Umgebung eingesetzt, in der er von außen von einer Flüssigkeit umgeben ist, lösen sich Moleküle dieser Außenflüssigkeit im semipermeablen Material der Wand 14 und diffundieren durch dieses hindurch. Die Außenflüssigkeft kommt dann in Berührung mit dem Wirkstoff oder mit dem Wirkstoff enthaltenden Gemisch. Der Wirkstoff oder eine Komponente des Gemischs muß ein osmotisch wirksames Gelöstes sein und durch Auflösung in der Außenflüssigkeit einen Konzentrationsunterschied zwischen den Flüssigkeiten beiderseits des semipermeablen Materials der Wand 14 hervorrufen. Dieser Konzentrationsunterschied bewirkt weiteres Diffundieren von Lösungsmittel-Molekülen in die Kammer 15, so daß ein osmotischer Druck entsteht und Lösungsmittel, das Moleküle des osmotisch wirksamen Gelösten und Wirkstoff enthält, aus dem Spender 10 über den Durchlaß 16 an die Umgebung 17 abgegeben wird. Die (Geschwindigkeit der) Wirkstoffabgabe aus dem Spender 10 bleibt so lange konstant wie ~sich in der Kammer 15 ungelöstes osmotisch wirksames Gelöstes befindet.
In Fig. 2, 3, 4 und 5 ist eine weitere gebräuchliche Ausbildungsform des erfindungsgemäß ausgebildeten Spenders 10 in verschiedenen Ansichten dargestellt. Die Beschreibung dieser Ausbildungsform nach der Erfindung und ihre Wirkungsweise trifft auch auf andere Ausbildungsformen zu. Der Spender 10 hat eine bohnenförmige Gestalt und dient zur Abgabe von Augenheilmitteln. Wie deutlich aus Fig. 4 hervorgeht, weist der Spender 10 eine Hohlkammer auf, die von schichtweise kombinierten Außenwänden 14 und 18 und einer Innenwand 19 umschlossen und begrenzt ist. In der Innenwand 19 ist ebenfalls ein kleiner Durchlaß 16 ausgebildet, der aus der Innenkammer des hohlen Spenders 10 zu der Außenumgebung 17 im Augenbereich führt. Die Innenkammer 15 (Fig. 3) enthält eine Zubereitung, die wenigstens zum Teil in der Flüssigkeit, die in der Außenumgebung des Augenbereichs vorhanden ist, löslich ist und ein Arzneimittel 20 (Fig. 3) enthält. Von der die Innenkammer 15 umschließenden Wand des Spenders 10, das sind die Außenwände 14 und 18 und die Innenwand 19, ist wenigstens ein Teil semipermeabel, so daß Flüssigkeit aus dem Augenbereich, in diesem Fall Wasser, an bestimsten Stellen durch Diffusion in die Innenkammer 15 eindringen kann.
Eine beliebige oder alle Wände 14, 18 und 19 können in der beschriebenen Weise semipermeabel sein. Jene Teile der die Kammer 15 umgebenden Wände, die nicht semipermeabel sind, sollen für die Außenflüssigkeiten aus dem Augenbereich und für den Inhalt der KAmmer 15 im wesentlichen undurchlässig sein.
Die zur Herstellung der Wände 14, 18 und 19 verwendeten Materialien sollen während der Zeit der Arzneimittel-Abgabe in den Augenflüssigkeiten im wesentlichen unlöslich, nicht allergen und biologisch inert sein. Sind die Wände des Spenders 10 aus einem unlöslichen Material hergestellt, muß der Spender, nachdem er seinen Arzneimittelvorrat abgegeben hat, fortgenommen werden. Dies läßt sich vermeiden, indem man-#and'e verwendet, die während der Zeit der Arzneimittel-Freisetzung erhalten bleiben und erst danach zu unschädlichen Endprodukten biologisch abgebaut werden.
In der Kammer 15 des Spenders 10 ist eine osmotisch wirksame Zubereitung eines Augenheilmittels eingeschlossen. Um osmotisch wirksam zu sein, muß eine Komponente der Zubereitung in der in der Außenumgebung vorhandenen Flüssigkeit, die in Fig. 3 mit 21 bezeichnet ist und die Wände des Spenders 10 durchdringt, löslich sein. Bei dem in Fig. 2 bis 5 dargestellten Spender für Augenheilmittel handelt es sich bei der permeablen (durchdringuDgsfähigen) Flüssigkeit um Tränenwasser, so daß eine Komponente der Zubereitung wasserlöslich sein muß. Diese Löslichkeit ist notwendig, damit die Zubereitung als osmotisch wirksame gelöste Substanz wirken, d.h. an den semipermeablen Wänden eine unterschiedliche Wasseraktivität (unterschiedliche Konzentrationen in Wasser) herbeiführen und im Innern des Spenders 10 einen osmotischen Druck erzeugen kann. Die in der Kammer 15 enthaltene Zubereitung kann allein aus Arzneimitteln, die in einer permeablen Flüssigkeit löslich sind, zusammengesetzt sein. Die Verwendung von unlöslichen Arzneimitteln ist möglich, wenn diesen osmotisch wirksame gelöste Substanzen zugemischt sind.
Bei der Anwendung wird der in Fig. 2 bis 5 dargestellte, ein Augenheilmittel enthaltende Spender 10 in den Tränensack des Auges eingesetzt (Fig. 5). Aus Fig. 5 ist zu erkennen, daß der Spender 10 so eingesetzt ist, daß er unmittelbar am Augapfel 33 anliegt, um dem Auge 29 Arzneimittel über Osmose zuzuführen. Zum Auge 29 gehören Augenlider 30 und 31 sowie Wimpern 32 und 36. Der Augapfel 33 ist in seinem hinteren Bereich zum größten Teil von einer Sklera 34 und in mittleren Bereich von einer Kornea 35 bedeckt. Die Augenlider 30 und 31 sind mit einer (nicht gezeichneten) Epithelmembran oder einer Augenlid-Bindehaut überzogen. Die Sklera 34 ist von der Konjunktiva bulbi überzogen. Die Lidbindehaut des oberen Augenlides 30 und der darunter liegende Teil der Konjunktiva bulbi bilden einen in Fig. 5 nicht gezeichneten oberen Tränensack (Umschlagfalte), während die Lidbindehaut des unteren Augenlides 31 und der darunter liegende Teil der Konjunktiva bulbi einen mit einer gestrichelten Linie 38 angedeuteten unteren Tränensack (UmKhlagfalte) bilden. Der in Fig. 2 bis 4 dargestellte Spender 10 läßt sich in beide Tränensäcke einsetzen und ist in Fig. 5 mit gestrichelten Linien in seiner Wirkstellung gezeichnet.
Die nach dem Osmose-Prinzip arbeitende Vorrichtung nach der Erfindung läßt sich für die Abgabe einer großen Vielfalt von Wirkstoffen verwenden. Unter "Wirkstoffen" werden in dieser Beschreibung und in den nachfolgenden Schutzansprüchen auch solche Verbindungen oder Zubereitungen aus Stoffen verstanden, die im dispergierten Zustand in flüssigkeitenthaltenden Anwendungsstellen eine vorbestimmte wohltuende und vorteilhafte Wirkung hervorbringen. Wirkstoffe sind beispieiseise Pestizide, Herbizide, Germizide, Biozid, Algizide Rodentizide, Fungizide, Insektizide, Antioxidantien, Planzenwuchs fördernde und hemmende Mittel, Konservierungsmittel, oberflächenwirksame Mittel, Desinfektionsmittel, Katalysatoren, Fermentations-Wirkstoffe Nährstoffe, Arzneimittel, pflanzliche Mineralien, Mittel zur Unfruchtbarmachung, pflanzliche Hormone, Luftreinigungsmittel, Mittel zur Schwächung (Abschwächung) von Mikroorganismen u.ä. Der Spender nach der Erfindung läßt sich mit zweckentsprechenden Gestaltformen und Größen für die Freisetzung dieser Wirkstoffe an die gewählten flüssigkeitenthaltenden Umgebungen, wie z.B.
Körperhöhlen, Flüsse, A#arien, Belder und Behälter ausbilden.
In der überwiegenden Zahl der Fälle ist in diesen Anwendungsstellen, beispielsweise in landwirtschaftlicher oder physiologischer Umgebung, Wasser vorhandene Wasser ist die ideale Flüssigkeit zum Durchdringen der semipermeablen Ende der Vorrichtung. Zur Herstellung-der semipermeablen Teile der Wände der erfindungsgemäß ausgebildeten Spender werden daher Materialien verwendet, die für Wasser durchlässig, für gelöste Substanzen jedoch im wesentlichen undurchlässig sind. Zu den gebräuchlichsten Materialien für die Herstellung der Wand gehören Membranen für Osmose und umgekehrte Osmose, wie z.B.
weichmacherfreies Zelluloseacetat, plastiziertes Zellulosetriac etat, Agaracetat, Amylose4tiacetatS Beta-Glucanacetat, Beta-Glucantriacetat, Acetaldehyd#dimethyl-acetat, Zelluloseacetat-methylcarbamat, Zelluloseacetatsuccinat, Zellulose acetat-dimethaminoacetat, Zelluloseacetat-äthylcarbonat, Zellulo seacetat-chloracetat Zellul#seacetat-äthyloxalat, Zelluloseacetat-methylsulfonat, Zelluloseacetat-butylsulfonat, Zelluloseäther, Zelluloseacetatpropionat, Poly(vinylmethyl)-äther-Copolymere, Zelluloseacetat-diäthylaminoacetat, Zelluloseacetatoctat, Zelluloseacetatlaurat, Methyl-Zellulose, Zelluloseacetat-p-toluolsulfonat, Triacetat des Gummiarabicum, Zelluloseacetat mit acetylierter Hydroxyäthyl-Zellulose, hydroxylierte 5 Äthylenvinylacetat, aromatische schestickstoffhaltige Polymer-Membranen, die durchlässig für Wasser, jedoch für gelöste Substanzen im weantlichen undurchlässig sind, Osmose-Membranen aus~polymeren Epoxiden, sowie Osmose-Membranen aus'Copolymeren eines Alkenoxids und Alkylglycidyläther.
Für die Herstellung von semipermeablen zünden für erfindungsgemäß ausgebildete Spender sind im allgemeinen Materialien geeignet, die bei der in der Anwendungsstelle herrschenden Temperatur gegen eine gesättigte Lösung des Kammerinhaltes bei atmosphärischem Druck eine Durchlässigkeit für Flüssigkeit zwischen 0,01 und 10 cm3/cm2 je Stunde oder Tag oder höher aufweisen und gleichzeitig für die gelöste Substanz in hohem Grade undurchlässig sind. Bei bevorzugten Materialien beträgt die Wassersorption bei Umgebungstemperaturen mehr als fünf und weniger als dreißig Gew#-Prozent. Die in den Spendern nach der Erfindung eingeschlossenen und von diesen über Osmose abgegebenen Zubereitungen enthalten wie bereits erwähnt, eine große Vielfalt von Wirkstoffen. Eine Art der von den Spendern freisetzbaren Wirkstoffen sind Arzneimittel. Unter "Arzneimittel" wird im weiten Sinne eine physiologisch oder pharmakologisch aktive Substanz verstanden, mit der eine örtlich begrenzte oder das System als Ganzes erfassende Wirkung an der Verabreichungsstelle oder in einem von der Anwendungsstelle affenten Bereich herbeigeführt wird.
Zu den Arzneimitteln, die verabreicht werden können, zählen anorganische und organische Verbindungen, beispielsweise auf das zentrale Nervensystem wirkende Arzneimittel wie z#B.
Hypnotica und Sedativa, d.h. Natrium-Pentobarbital und Phenobarbital; Antidepressiva wie z.B. Isocarboxazid und Nialamid; Tranquillantien wie z.B. Chloropromazin und Promazin; Antikonvulsiva; Muskelspasmolytika und Mittel gegen die Parkinson sche Krankheit; fiebersenkende und Entzündung bekämpfende Mittel wie z.B. Aspirin; örtlich wirkende Betäubungsmittel wie z.B. Procain; Spasmolytika und Mittel gegen Geschwürbildung wie z.B. Scopolamin; Prostaglandine wie z.B. PGE1, PGE2, PGF14 , PGE2α, und PGA; antimikrobielle Mittel (Antibiotika) wie z.B. Penicillin; hormonale Wirkstoffe wie z.B. Prednisolons Oestrogen-Steroide wie z.B.
17P .Estradoil und Thinylestradoil; Steroide der Progesteron Reihe beispielsweise zur Konzeptionsverhütung, wie z.B.
17s -hydro#yprogesteronacetat, 19-Nor-Progesteron, Nor-Ethindron u.ä.; Sympathominetika; kardiovaskulare Mittel; Diuretika; Mittel gegen parasitåre Erkrankungen; hypoglykämische Mittel, und Augenheilmittel wie z.B.
Pilocarpin-Base, Pilocarpinhydrochlorid, Pilocarpinnitrat.
Soll ein Wirkstoff freigesetzt werden, der in der die Trennwand durchdringenden Flüssigkeit, d.h. Wasser, beschränkt löslich ist, so können solchen Wirkstoffen mit Vorteil verschiedene/doesmnotisch wirksamen gelösten Substanzen zusetzbare Stoffe, umfassend organische und anorganische Verbindungen, beigegeben werden. Unter einem "beschränkt löslichen" Wirkstoff wird in diesem Zusammenhang ein Wirkstoff verstanden, dessen Löslichkeit in der Flüssigkeit weniger als etwa 1 Gew,-beträgt. Zu den mit Vorteil als Zusätze verwendbaren osmotisch wirksamen gelösten Substanzen zählen Salze wie z.B. Magnesiumsulfat, Magne siumchlo rid, Natriumchlorid, Lithiumchlorid, Ealiumsulfat, Natriumcarbonat, Natriumsulfit, Lithiumsulfat, Kaliumchlorid, Calciumbicarbonat, Natriumsulfat, Calciumsulfat, saures Kaliumphosphat und Calciumlaktat sowie Verbindungen wie z.B. d-hIannit, Harnstoff, Inositol, Weinsäure, Rohrzucker, Raffinose, Glukose und .~-d-Lsktosemonohydrat.
Durch Zugabe unterschiedlicher Mengen dieser gelösten Zusatzsubstanzen zu den beschränkt löslichen Wirkstoffen wird an der semipermeablen Wand ein erhöhter Unterschied der Wasseraktivität erzielt, mit dem eine Erhöhung (Verstärkung) des Flüssigkeitsflusses in einer Richtung durch die Wand und der Wirkstoffabgabe einhergeht.
Diese gelösten Zusatzsubstanzen können auch besser löslichen Wirkstoffen zugesetzt werden, um die Geschwindigkeit ihrer durch Osmose bewirkten Freisetzung einzustellen. Die Verwendung der gelösten Substanzen erfolgt vorteilhaft durch Vermischung mit dem Wirkstoff, entweder vor dem Einfüllen in die Kammer oder durch Selbstvermischung nach dem Einfüllen in die Kammer.
Handelt es sich um einen löslichen Wirkstoff, so wird dieser gewöhnlich als#gesättigte Lösung in der die Wände infolge Osmose durchdringenden Flüssigkeit freigesetzt.
Bei einem beschränkt löslichen Wirkstoff kann es zweckmäßig sein, ihn in Form einer Suspension in der strömenden Flüssigkeit abzugeben. Im #etztgenannten Fall ist es notwendig, daß die Wirkstoffteilchen klein genug sind, um die Abgabeöffnung passieren zu können. Die Größe dieser Teilchen soll vorzugsweise nicht mehr als zwischen 3/4 und 1/10 der Größe der Abgabeöffnung betragen. Es ist häufig zweckmäßig, die Suspension in der Flüssigkeit dadurch zu begünstigen, daß man dem gelösten Wirkstoff ein Schutzkolloid oder Dispergens zusetzt. Hierzu gehören beispielsweise die wasserlöslichen Gummen, Carboxymethyl-Zellulose, Poly(vinylalkohol)-Gelatine und nicht-toxische oberflächenaktive Mittel wie z.B.
Glycerylmonostearat, Lecithin und Sorbitanmonooleat.
Die Menge des anfänglich im Spender befindlichen Wirkstoffes ist im allgemeinen nicht begrenzt und ist größer oder gleich der Summe aus der zur Herbeiführung der osmotischen Wirkung des Spenders erforderlichen Wirkstoffmenge und der Wirkstoffmenge, die nach Freisetzung aus dem Spender die angestrebte Wirkung des Wirkstoffes zustande bringt. Da im Rahmen der Erfindung eine Vielfalt von Vorrichtungen verschiedener Größen und Formgebungen für eine Vielfalt von Anwendungen möglich ist, besteht für die im Spender eingeschlossene Wirkstoffmenge keine kritische obere Grenze. Die untere Grenze ist abhängig von der osmotischen Aktivität, der Abgabedauer des Produktes und der Aktivität des Wirkstoffes. Im allgemeinen enthält der Spender zwischen 0,01 und 90 oder mehr Gew.-%a eines Wirkstoffes oder eines Gemischs aus Wirkstoff und gelöster Substanz. Meistens ist der Spender in Größe und Form so ausgebildet, daß er zwischen 0,01 und 5 cm3 des in der Flüssigkeit enthaltenen Produktes pro Stunde während mehrerer Stunden, Tage, Monate oder längerer Zeiträume abgibt.
Unter "Durchlaß" oder "Öffnung" und ~Durchlaß in Verbindung stehend mitn werden Gebilde verstanden, durch die das Produkt unter der Wirkung der osmotischen Pumparbeit des Spenders aus diesem austritt. Hierzu gehören Aussparungen, Öffnungen und Porenelemente, durch die das Produkt wandern kann. Unter die angegebenen Begriffe fallen ebenso biologisch abbaubare Materialien, die in der Anwendungsstelle zerfallen und einen Durchlaß freigeben.
Die Größe des Durchlasses soll so gewählt sein, daß der Wirkstoffausstoß infolge Diffusion in der im Durchlaß vor- Der gepumpte Ausstoß einer Vorrichtung nach der Erfindung ergibt sich aus der folgenden Gleichung: worin Am = Fläche der Membrane, tm = Dicke der Membrane, und k = ein Durchlässigkejts-Koeffizient, der bestimmt wird nach Um den angestrebten Osmose-Mechanismus sicherzustellen, soll die maximale Größe Cies Durchlasses bestimmt sein nach der Gleichung worin As = die Querschnittsfläche des Durchlasses, h = die Länge des Durchlasses (bei einer Vorrichtung, bei der ein Durchlaß durch eine Membrane führt, entspricht dies der Dicke der Membrane), D = der Diffusions-Koeffizient des Wirkstoffes in der über Osmose in die Vorrichtung angezogenen Lösung, S = Löslichkeit in g/cm3, und wobei F stets wenigstens#2 und vorzugsweise mehr als 10, z.B. zwischen 10 und 1000, betragen sollte.
Die kleinste Größe des Durchlasses ist so zu wählen, daß in der Vorrichtung kein hydrostatischer Drucküberschuß P entstehen kann. Diese kleinste Größe läßt sich#nach der allgemeinen Gleichung bestimmen: worin As = die Querschnittsfläche des Durchlasses, s = die Viskosität der Lösung im Durchlaß, Ar = der hydrostatische Druckunterschied im Innern und außerhalb der Vorrichtung, der vorzugsweise weniger als 20 Atmosphären beträgt, L = die Länge des Durchlasses, und V/t = die Äusströmgeschwindigkeit der Flüssigkeit aus ir Vorrichtung.
Die Spender nach der Erfindung sind mit wenigstens einem Durchlaß ausgeführt. Die Anzahl der Durchlässe kann beliebig gemacht werden, solange die zusammengefaßten Abmessungen innerhalb der obengenannten Grenzen bleiben.
Während in Fig. 1 ein über Osmose wirkender Spender allgemeiner Ausbildung und in Fig. 2 ein Spender zur Abgabe eines Augenheilmittels dargestellt ist, versteht es sich, daß die Spender nach der Erfindung mit einer großen Vielfalt von Gestalten, Größen und Formen zur Verabreichung der zahlreichen Wirkstoffe mit gesteuerter Freisetzungsgeschwindigkeit in verschiedene Bereiche und Umgebungen weiterbildbar sind.
Beispielsweise kann der Spender nach der Erfindung in Gestalt von kugeligem Granulat, Pillen, Tabletten, Stäben, Folien und Körnern zum Aufbringen von Wirkstoffen, wie z.B. biolowischen Wirkstoffen auf beispielsweise Felder ausgebildet sein. Zur Verabreichung von Arzneimitteln kann er beispielsweise die Form einer oral einzunehmenden Tablette oder Pille haben, oder eine in die Vagina einführbare Vorrichtung sein, Implants, Vorrichtungen für bukkale Anwendung, Prothesen, Zervikalringe, intrauterin anwendbare Vorrichtungen mit beliebiger geometrischer Form zur bequemen Anordnung in der Gebärmutter, oder als Spender für Augenheilmittel mit zweckmäßiger geometrischer Gestalt ausgeführt sein, um ohne zu stören in der Umschlagfalte (Tränensack) des Auges festgehalten werden zu können.
Bei der in Fig. 6 dargestellten Ausbildungsform ist der Spender 10 im Hinblick auf die intrauterine Anwendung ausgebildet, um über Osmose ein Mittel te1zur Unfruchtbarmachung zu verabreichen. Der Spender 10 ist H-förmig ausgebildet. Er ist in eine Gebärmutterhöhle einsetzbar und liegt an den Wänden 23 und am- Fundüs uteri 24 der Gebärmutter 25 an.
Am hinteren Ende 27 des Spenders 10 ist ein Rückholfaden 26 befestigt. Der Spender 10 weist eine Wand 14 auf, die von einer semipermeablen Membrane gebildet ist und eine Produktkammer (Wirkstoffkammer) 15 umschließt. Der Durchlaß 16 verbindet die Kammer 15 mit der Gebärmutterhöhle 25. In der Kammer 15 ist ein Wirkstoff 20, beispielsweise ein Mittel zur Unfruchtbarmachung enthalten, das in der in der Gebärmutter vorhandenen und durch die semipermeable Wand 14 in die Kammer eindringenden Flüssigkeit löslich sein und einen osmotischen Druckunterschied zu dieser Flüssigkeit erzeugen kann. Der Wirkstoff kann auch in der permeablen Flüssigkeit beschränkt löslich sein. In diesem Fall ist ihm eine osmotisch wirksame gelöste Substanz zugemischt, die in Uterinflüssigkeit löslich ist und gegenüber außerhalb befindlicher Uterinflüssigkeit einen osmotischen Druckunterschied erzeugt.
Uterinflüssigkeit oder in dieser enthaltenes Wasser kann durch die WAnd 14 in die Kammer 15 mit einer Geschwindigkeit eindringen, die durch die Durchlässigkeit der Wand 14 bestimmt wird. Die in die Kammer 15 eindringende Flüssigkeit löst dispergierte Teilchen des Wirkstoffes 20 auf oder nimmt diese auf. Mit weiterem Eindringen von Flüssigkeit in die Kammer 15 wird diese gesättigte Wirkstoff-Lösung oder -Dispersion durch den Durchlaß 16 zur Gebärmutter hin mit einer Geschwindigkeit ausgeschoben, die der Durchdringungsgeschwindigkeit der Flüssigkeit durch die Membrane entspricht, welche ihrerseits bestimmt ist durch die auf die Flüssigkeit wirkende osmotische Anziehungskraft, ausgedrückt als osmotischer Druckunterschied an der Wand.
In Fig. 7 ist eine weitere Ausbildungsform des Spenders 10 nach der Erfindung dargestellt, die zur Verabreichung eines Arzneimittels 20 in einem (nicht gezeichneten) Analkanal bestimmt ist. Der Spender 10 weist eine Wand aus einer semipermeablen Folie 14 auf, welche obelisk-förmig mit einem vorderen Ende 8 und einem hinteren Ende 9 gestaltet ist.
Die Wand 14 umgibt eine Wirkstoffkammer 15, die ein Reservoir bildet. In der Kammer (Reservoir) 15 ist ein Arzneimittel 20 in fester Form enthalten. Die Freigabe des Arzneimittels 20 erfolgt in dosierten Mengen über einen längeren Zeitraum durch den Durchlaß 16 hindurch, der in einen Auslaß 17' endet.
Die Wand 14 kann isotrop oder anisotrop sein. Bei diesem über Osmose wirkenden Suppositorium erfolgt die Freisetzung des Arzneimittels über den bereits beschriebenen Mechanismus.
Die in Fig. 8 gezeigte Ausbildungsform einer Spenders 10 nach der Erfindung ist eine Dosage-Form (dosage form) zur oralen Verabreichung eines Medikamentes. Der Spender 10 weist eine Wand 14~auf, die wenigstens zum Teil aus einem semipermeablen Material besteht. Der Durchlaß 16 führt aus dem Spender heraus und gibt bei osmotischer Wirkung Arzneimittel 20 an die Umgebung des Spenders ab. Der Spender 10 kann mit mehr als. einem Durchlaß ausgeführt sein.
Die in dem eben beschriebenen Spender vorhandene Wirkstoffmenge übersteigt anfänglich die Menge, die in der im Spender enthaltenen Flüssigkeit aufgelöst werden kann. Unter diesen physikalischen Bedingungen, nämlich bei Wirkstoff-Überschuß, ergibt sich durch osmotische Wirkungsweise des Spenders eine Freisetzungsgeschwindigkeit von im wesentlichen nullter Ordnung. Die Wirkstoff-Freisetzung ist bei Bedarf veränderbar, indem man wenigstens einen Teil des semipermeablen Materials mit einem die Freisetzungsgeschwindigkeit nach einem Muster (variabel) bestimmenden Material überzieht.
Das di die Freisetzungsgeschwindigkeit variabel bestimmende Material wird in der Umgebung abgebaut und legt semipermeables Material unterschiedlicher Größe frei. Dies führt zu Veränderungen der Geschwindigteit mit der die Flüssigkeit in den Spender eintritt, und damit zu Veränderungen der Freisetzungs-Geschwindigkeit des Wirkstoffes. Die Verwendung derartiger die Freisetzungsgeschwindigkeit variabel bestimmender Überzüge ist in Fig. 9 dargestellt 9 die einen Spender 10 im Schnitt zeigte Die in Fig 9 gezeichnete Aus bildungsform des Spenders ist der in Fig 3 ähnlich und weist zusätzlich die die Freisetzungsgeschwindigkeit variabel bestimmenden Überzüge auf. Der Spender 10 ist entsprechend Fig. 9 mit Wänden 14, ?18 und 19 versehen9 die eine Innenkammer 15 begrenzen In der Kammer 15 #r# e#n Wirkstoff 20 und eine Flüssigkeit 21 enthalten0 Die Wände 14 und 18 zusind aus einem semipermeablen Material hergestellt und würden bei Fehlen des Überzuges den Durchtritt der Außenflüssigkeit aus der Umgebung in die Kammer 15 zulassen und den Wirkstoff 20 durch einen (nicht gezeichneten) kleinen Durchlaß über Osmose freisetzen. An den Wänden 14 und 18 sind die Freisetzungsgeschwindigkeit variabel bestimmende Überzüge 9' angebracht, die aus synthetischen oder natürlich vorkommenden Materialien hergestellt sind, welche schnell oder langsam abgebaut werden können und für Außenflüssigkeiten undurchlässig sind. Die Überzüge 9t werden in der Anwendungsstelle durch Prozesse wie z.B. Löslichmachung, Hydrolyse o.ä. abgebaut. Verschiedene Bereiche des semipermeablen Materials können mit verschiedenen die Freisetzungsgeschwindigkeit variabel bestimmenden Überzügen versehen sein, so daß wechselnde Flächenbereiche semipermeablen Materials freigelegt werden und sich in entsprechender Weise wechselnde Arzneimittel-Freisetzmngsgeschwindigteiten ergeben.
Um die angestrebte Wirkung der die Freisetzungsgeschwindigkeit variabel bestimmenden Überzüge zu erzielen, sind diese Überzüge für die die semipermeablen Wände durchdringende Flüssigkeit undurchlässig. Sehr vorteilhaft für die Herstellung von die Freisetz;ungsgeschwindigkeit variabel bestimmenden Überzügen bei oralen Verabreichungsformen von Arzneimitteln sind die darmlöslichen Überzüge, die dem Angriff von Magenflüssigkeit standhalten und den Durchtritt von Wasser durch die Wand verhindern, sich jedoch im Darm auflösen und Flüssigkeit in den Spender eindringen lassen und somit einen vorbestinimten Verlauf der Freisetzung herbeiführen. Zu den für die Anwendung der Erfindung geeigneten darmlöslichen Überzügen gehören jene Materialien, die von den Enzymen im Darmtrakt umgesetzt werden sowie jene, die eine ionisierbare polymerisierte Säure aufweisen, häufig ein Polymer mit langen Ketten mit lonisierbaren Carboxyl-Gruppen, u.ä Zu den gebräuchlichen Materialien für die Herstellung eines darmlöslichen Überzuges zählen Keratin, Keratin über Sandarak und deS Styrol, Methacrylsäure mit Butyl-Halbester der Maleinsäure, uOa, Gebräuchliche darmlösliche Überzüge sind angegeben in Reminton's Pharmaceutical Seienees, Mach Publishing Co., Eaton, Penna., 13. Ausg., 196#, 5. 604 bis 605.
Der an der semipermeablen Wand 14 angebrachte Überzug 9' kann auch aus einem die Freisetzung zeitabhängig bestimmenden Material hergestellt sein, das sich in Umgebungs#flüssigkeiten allmählich abbaut und auf diese Weise die semipermeable Wand für die Umgebungsflüssigkeit zugänglich macht. Durch Verändern der Dicke des Überzuges kann jede beliebige Freisetzungskurve programmiert werden. Zu derartigen Materialien gehören beispielsweise jene, die sich in Flüssigkeiten langsam auflösen sowie Überzugsmaterialien, die in Körperflüssigkeiten hydrolisieren, beispielsweise die polymeren, im wesentlichen linearen zweibasischen Säureanhydride nach der Formel Andere Überzüge weisen Polyanhydrid-Polymere der Sebacin- und Acelainsäure und Polyhydroxy-Essigsäuren auf.
Der Überzug 9' kann auch aus einer hydrophoben Polycarbonsäure mit durchschnittlich einem ionisierbaren Wasserstoffatom je 8 bis 22 Kohlenstoffatomen bestehen. Diese Polysäure-Überzüge bauen sich durch Ionisieren des Wasserstoffatoms der Carboxyl-Gruppe ab. Dieser Zerfall erstreckt sich über einen längeren Zeitraum, wobei die semipermeable Wand während eines entsprechend langen Zeitraums freigelegt ist. F~ur Überzüge geeignete Polycarbonsäure-Materialien sind beispielsweise die hydrophoben Polysäuren nach der allgemeinen Formel worin R unabhängig gewählte organische Reste sind, um durchschnittlich insgesamt zwischen 8 und 22 Kohlenstoffatome je Wasserstoffatom der Carboxyl-Gruppe zu erhalten. Durch Verändern dieses Verhältnisses innerhalb des angegebenen Bereiches lassen sich die Abbaugeschwindigkeiten der aus diesen Polysäuren hergestellten Materialien bainflussen. Die durch R1, R2 bis Rn dargestellten organischen Reste können aus der Gruppe mit Kohlenwasserstoff-Resten und organischen Resten mit Heteroatomen gewählt sein. Als Heteroatome in R1, R2 bis Rn sind beispielsweise Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Phosphor sowie andere Heteroatome geeignet.
Eine Gruppe der zum Überziehen des nach dem Osmose-Prinzip arbeitenden Spenders nach der Erfindung verwendeten Überzugsmaterialien enthält hydrophobe Polymere einer Säure aus der Gruppe mit Acrylsäure, Wiedralkyl-Acrylsäuren mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen je Monomer-Einheit und Maleinsäure, entweder allein oder als Copolymer mit bis zu ungefähr 2 Mol je Säure-Mol eines Copolymerisats aus einem olefinisch ungesättigten Monomeren wie z.B. Äthylen oder Vinyläther mit niedrigen Alkylresten mit beispielsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei etwa 20% bis 90% der Säuregruppen mit einem Alkanol mit zwischen 1 und etwa 10 Kohlenstoffatomen verestert wurden und wobei das Verhältnis der Gesamtzahl der Kohlenstoffatome zu den Wasserstoffatomen der Carboxyl-Gruppe zwischen etwa 9:1und etwa 20:1 beträgt. Als Uberzugsmaterial ebenfalls geeignet sind die hydrophoben, teilweise veresterten Copolymere der Acrylsäure, Methacrylsäure oder der Maleinsäure mit, je Säure-Mol, zwischen 0,2 und 1,5 Mol Äthylen oder Vinyläther mit niedrigen Alkylresten mit beispielsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei ein Anteil zwischen etwa 35% und etwa 70% der gesamten Carboxyl-Gruppen mit einem niedrigen Alkanol mit zwischen etwa 3 und etwa 10 Kohlenstoffatomen verestert ist. Bei diesen Copolymeren liegt das Verhältnis der Kohlenstoffatome zu den Wasserstoffatomen der Carboxyl-Gruppe zwischen etwa 10:1 und etwa 15:1. Weiterhin sind geeignet hydrophobe Copolymere der Maleinsäure mit, je Mol Maleinsäure, etwa 1 Mol Äthylen oder Methylvinyläther. Etwa die Hälfte der gesamten Carboxyl-Gruppen dieses Copolymeren ist mit einem niedrigen Monoalkanol mit zwischen 4 und 8 Kohlenstoffatomen verestert, wobei das Verhältnis der Kohlenstoffatome zu den Wasserstoffatomen der Carboxyl-Gruppe zwischen etwa 10:1 und etwa 14:1 o.ä. beträgt. Andere zeitlich verzögert freisetzende Materialien sind Fettsäuren mit 10 bis 22 Kohlenstoffatomen, Fettalkohole mit zwischen 14 und 30 Kohlenstoffatomen, die Ester der Mono-, Di- oder Tiglycerylester von Fettsäuren mit 10 bis 22 Kohlenstoffatomen, Silikon und substituierte Silikonderivate und dgl.
Diese die Freisetzungsgeschwindigkeit bestimmenden Überzüge sind mit besonderem Vorteil bei osmotisch wirkenden oralen Verabreichungsformen von Arzneimitteln, beispielsweise bei dem in Fig. 10 dargestellten Spender 10 anwendbar.
Der Spender 10 dient der oralen Verabreichung eines Medikamentes und gibt dieses an eine vorgewählte Umgebung mit einer Freisetzungsgeschwindigkeit nullter Ordnung ab. Der Spender 10 weist eine Wand 14 auf, die vollständig oder wenigstens zu einem Teil von einer Membrane aus einer semipermeablen Folie gebildet ist, die das Arzneimittel umschließt.
Auf die semipermeable Wand 14 ist ein Überzug 9' mit konstanter oder unterschiedlicher Dicke aufgebracht, der sich im gastrointestinalen Trakt abbaut oder aufgelöst wird. Der Überzug 9' kann aus einem darmlöslichen Material hergestellt sein, das im Magen, nicht zerstört wird, sich im oberen Darmtrakt jedoch leicht auflöst. Es kann sich auch um ein Material handeln, das sich-allmählich und kontinuierlich abbaut oder während der Wanderung des Spenders durch den gastrsintestinalen Trakt aufgelöst wird. Die Freisetzung des Arzneimittels aus dem Spender heraus erfolgt über einen Durchlaß 16. Der Spender 10 weist wenigstens einen Durchlaß auf. Es können zusätzliche Durchlässe vorgesehen sein, um die Freisetzung der gleichen oder einer größeren Menge Arzneimittel bei verschiedenen osmotischen Puiifpleistungen an den Wirt oder die Umgebung zu erzielen. Fig. 10 zeigt den Spender 10 im Schnitt. Es sind die das Arzneimittel 20 umgebende semipermeable, unverdauliche, nicht-toxische und biologisch inerte Wand 14 und der Durchlaß 16 zu erkennen. An der Wand 14 ist ein die zeitlich verzögerte Freisetzung bewirkender Überzug 9' angebracht. Die Menge des im osmotisch wirksamen Spender untergebrachten Arzneimittels 20 richtet sich selbstverständlich nach dem Wirt und nach der Länge der Zeit, die es im Wirt verbleiben soll, bevor es aus dem Körper ausgeschieden wird.
Die Erfindung wird mit weiteren Einzelheiten anhand der folgenden Beispiele erläutert.
BEISPIEL 1 Es wird ein Spender zur Abgabe eines Arzneimittels über Osmose im wesentlichen entsprechend der in Fig. 2, 3 und 4 dargestellten Ausbildungsform hergestellt. Der Spender ist ellipsenförmig und weist zwei äußere semipermeable Wände die in der Zeichnung mit 14 und 18 bezeichnet sind, sowie eine innere mittlere Wand , 19, auf, deren Mittelbreich eine Kammer zur Aufnahme von Arzneimittel bildet. Die Außenwände sind mit der mittleren Wand verschmolzen. Aus der Innenkammer des Spenders führt zur Freisetzung des Arzneimittels ein Durchlaß 16 nach außen.
Zuerst wird das Ausgangsmaterial für die beiden semipermeablen Wände hergestellt, indem man 1T. Polyurethanäther (EstaneR 5714, Handelsname der B.F. Goodrich Co.) gut mit 3 T.
Tetrahydrofuran vermischt und das Gemisch auf einem mit Silikon beschichteten trennfähigen Papier zu einer Folie von 0,25 mm Dicke auszieht. Die Folie wird bei Raumtperatur an der Luft getrocknet und ergibt ein Material mit einer Dicke von etwa 0,06 mm. Aus der Folie werden als semipermeable Wände des Spenders zwei ellipsenförmige Stücke von je etwa 16 mm . 6,75 mm ausgeschnitten. Sodann wird das Ausgangsmaterial für die mittlere Wand hergestellt, indem man 20 T.
Äthylenvinylacetat, 80 T. Methylenchlorid und 9,1 2. eines blauen Pigmentes (blue lade) miteinander vermischt und zu einer Folie gießt, die nach dem Trocknen eine Dicke von 0,10 mm aufweist. Aus dieser Folie wird ein 0,5 mm breites ellipsenförmiges Stück von 16 mm . 6,75 mm ausgeschnitten.
Dieses ellipsenförmige Stück ist hohl. Dieses mittlere Wandstück wird mit einer unter Vakuum arbeitenden Laminiervorrichtung als Schicht auf eine der semipermeablen Wände aufgebracht.
Ein osmotisch wirksames Arzneimittel, Pilocarpinnitrat, mit einer Löslichkeit von 0,25 g/cm3 in Wasser, wird in Äthylen/ Vinylacetat dispergiert und in die KAmmer der mittleren Wand eingefüllt. Über den mittleren Ring wird mit Seidenfaden eine poröse Naht gelegt und die dritte Wand als Schicht über die Naht und den mittleren Ring aufgebracht.
Wird dieser Spender am menschlichen Auge eingesetzt, wird Wasser aus der Dränenflüssigteit sofort über Osmose durch die semipermeable Membrane hindurch in die Mittelkammer des Spenders angezogen und löst dort das Arzneimittel auf. Beim weiteren Eindringen von Wasser entsteht schnell ein osmotischer Druck, der das Arzneimittel entlang der porösen Seidenfadennaht abgibt, welche tatsächlich einen Durchlaß von der Mittelkammer zur Umgebung des Spenders bildet. Die Freisetzung des Pilocarpinnitrats aus dem Spender erfolgt gesteuert mit einer konstanten Abgabe von 30 pg/h.
BEISPIEL 2 Es wird ein nach dem OsmQse-Prinzip arbeitender Spender für die Abagbe des Wirkstoffes, Kaliumchlorid, über Osmose hergestellt. Kaliumchlorid läßt sich mit Vorteil als Arzneimittel verwenden, wird jedoch auch zum Auftauen von Eis und Schnee und als Mittel zum Einstellen der Ionenstärke benutzt. Kristallines Kaliumchlorid und ein Bindemittel werden zu Tabletten mit einem Gewicht von 500 mg und einem Durchmesser von 9,5 mm verpreßt. Die Tabletten werden in einer Vorrichtung (Wurster air su#)ens1on apparatus) unter Verwendung einer 5-prozentigen Lösung von Polymer in Dioxan mit Zelluloseacetat (Eastman Kodak E-320) überzogen. Die Dicke des Überzuges beträgt etwa 0,25 mm. Durch mechanisches Bohren oder durch Laser-Bohren wird bei jeder überzogenen Tablette ein Durchlaß durch die äußeren Überzüge zum Kaliumchlorid-Kern hergestellt. Die Durchmesser der Durchlässe liegen zwischen 0,1-0 mm und 0,27 mm.
Sobald die Spender in ein wässriges Testmedium eingelegt sind, nehmen sie durch ihre semipermeablen äußeren Überzüge Wasser auf. Dieses Wasser löst Wirkstoff. Die Wirkstoff-Lösung wird unter osmotischem Druck mit 26 mg + 5% KCl pro Stunde abgegeben. Diese Abgabeleistung bleibt, wie in Fig. 11 zu erkennen, während eines längeren Zeitraumes konstant. Die Freisetzungsgeschwindigkeit ist nicht von den Abmessungen des Durchlasses, soweit sie innerhalb des getesteten Bereiches liegen, abhängig. In weiteren Versuchen wurde der Durchmesser des Durchlasses auf 0,0025 mm oder darunter verringert oder auf 0,50 mm oder darüber erhöht. Eine Freisetzung über Osmose stellte sich ein, jedoch häufig mit Geschwindigkeiten, die den Abmessungen des Durchlasses proportional verschieden waren.
BEISPIEL 3 Spender werden entsprechend dem Beispiel 2 hergestellt, gewogen und mit einer Farbinarkierung gekennzeichnet. Acht gekennzeichnete Spender werden mit regelmäßigen zeitlichen Zwischenabständen zwei Hunden verabreicht. Zwölf Stunden nach Verabreichung der ersten Spender werden die Hunde getötet und die Spender herausgenommen, gespült, getrocknet und gewogen.
Das Diagramm in Fig. 12 zeigt für jeden Spender das Gewicht des abgegebenen KCl. Die-mittlere KOl-Abgabeleistung liegt bei 24,3 mg/h, ein Betrag, der mit dem im Beispiel 2 ermittelten Wert übereinstimmt.
BEISPIEL 4 700 mg-Portionen von Natriumphenobarbital werden zu kapselförmigen Kernen verpreßt, an 0,4 mm im Durchmesser messenden Drähten aufgefädelt und dann zur Herstellung eines Tauchüberzuges in eine Lösung von Zelluloseacetat (Eastman Kodak B-376) in Dioxan getaucht und getrocknet. Der getrocknete Zelluloseacetat-Überzug hat eine Dicke von etwa 0,28 mm. Die Drähte werden fortgenommen, so daß Durchlässe mit einem Durchmesser von 0,4 mm entstehen. Diese Spender geben Phenobarbital über einen Osmose-Mechanismus mit einer konstanten Freisetzungsgeschwindigkeit ab. Werden diese Spender während zwei Stunden in simulierten Magensaft und dann in simulierte Darmflüssigkeit, wie in Ehe United States Pharmacopoeia, 18. Überarbeitung, 1970, S. 1026 und 1027, beschriaben, gelegt, ergeben sich die in Fig. 13 angegebenen, vom pH-Wert unabhängigen Freisetzungsgeschwindigkeiten.
BEISPIEL 5 Es wird ein Spender entsprechend Beispiel 7 hergestellt.
Die Vorrichtungen erfahren dann eine zusätzliche Behandlung durch Überziehen der semipermeablen \Ende mit einem wasser undurchlässigen, die Freisetzungsgeschwindigkeit bestimmenden Überzug aus hydrophobem BolymerenO Das Material für diesen Überzug ist der n-Pentanolhalbester des Copolymeren aus Äthylen und Maleinsäure-Anhydrid.
Das Copolymere wird wie folgt dargestellt: 12,6 g (0,10 Äquivalente) des Copolymeren aus Äthylen und Maleinsäure-Anhydrid (Monsanto EMA, Sorte 31) werden mit 50 ml (0,6 Mol) n-Pentylalkohol bei 120 bis 125 oO während 7 Stunden geruhrt.
Die Lösung wird gekühlt und Methylenchlorid zugegeben, um das Produkt auszufällen (Gesamtvolumen 3L). Der Niederschlag wird abgetrennt und in 75 ml Aceton gelöst. Nach dem Abziehen des Acetons wird das polymere Produkt durch Analyse als der Pentylhalbester der SäUreform des anfänglichen Anhydrid-Copolymeren bestimmt.
Dieses Polymere wird in wenig Aceton gelöst, mit einer Rakel auf die semipermeablen Wände der Spender aufgetragen und trocknen gelassen. Beim Einsetzen des überzogenen Spenders in den Bereich eines menschlichen Auges wird zunächst kein Arzneimittel aus der Innenkammer freigesetzt, da der wasserundurchlässige, die Freisetzungsgeschwindigkeit bestimmende Überzug den Durchtritt von Wasser durch die semipermeablen Wände verhindert, so daß das Arzneimittel weder osmotischen Druck noch osmotische Pumparbeit#entwickelt. Der den Verlauf der Freisetzung bestimmende Überzug ist jedoch abbaubar, so daß die semipermeablen Wände nach einer Anfangsphase mit Wasser in Berührung kommen und eine gesteuerte protrahierte Freisetzung des Arzneimittels über Osmose beginnt.
BEISPIEL 6 Eine Anzahl der nach Beispiel 2 hergestellten und mit Zelluloseacetat überzogenen Spender erhält einen weiteren äußeren Überzug. Dieser ist ein darmlöslicher Überzug, der gegen die Azidität des Magens resistent ist und das Eindringen jeglicher Flüssigkeit in die Kammer und die Abgabe von Arzneimittel aus dem Spender verhindert, jedoch in der Alkalinität des Darms abgebaut wird und die Freisetzung von Arzneimittel über Osmose zuläßt. Zu den mit Vorteil verwendbaren darmlöslichen Überzügen gehören Keratin, Oalciumalginat, Schellack und dgl.
Die Freisetzungskurve für diesen Spender weist zunächst einen Abschnitt aus, während dem im Magen keine Abgabe erfolgt, an den sich ein Abschnitt anschließt, der bestimmt ist durch die Freisetzung im Darm nah Auflösung des Überzuges (Fig. i4).
BEISPIEL Bei einem nach dem Osmose-Prinzip arbeitenden Spender, beispielsweise in einer Ausbildungsform entsprechend dem Beispiel 1, der zwei semipermeable Membranen aufweist, wird nur eine Membrane mit einem die Freise~traingsge schwindigkeit des Arzneimittels bestimmenden darmlöslichen Überzug aus einem Gemisch aus Schellack und n-Butylstearat versehen. Durch orales Einnehmen dieses Spenders gelangt dieser in den Magen und Arzneimittel wird über Osmose mit einer konstanten Geschweindigkeit freigesetzt. Sobald der Spender in den Darm wandert, zerfällt der darmlösliche Überzug und legt eine weitere semipermeable Membrane frei. Die Geschwindigkeit der osmotisch bewirkten Freisetzung steigt propo#tional zu einer neuen konstanten Geschwindigkeit an Zusammenfassend kann ausgeführt werden, daß die Erfindung eine einfache Abgabevorrichtung (Spender) für die protrahierte Freisetzung von Wirkstoffen durch einen Osmose-Mechanismus sdEEft Der Spender weist eine Wand auf, die eine osmotisch wirksame gelöste Substanz mit einem Wirkstoff umschließt und enthält.
In der Wand ist ein kleiner Durchlaß ausgebildet, der die Verbindung zwischen der gelösten Substanz mit dem Wirkstoff und der Umgebung des Spenders herstellt. Die Wand des Spenders besteht wenigstens zum Teil aus einem Material, das für eine an der Anwendungsstelle gewöhnlich vorkommende Außenflüssigkeit semipermeabel, jedoch für den Wirkstoff im wesentlichen undurchlässig ist. Bei der Anwendung durchdringt die Außenflüssigkeit, die gewöhnlich Wasser ist, die semipermeablen Teile der Wand und löst einen-Teil der osmotisch wirksamen gelösten Substanz mit Wirkstoff, die von der Wand umgeben sind, auf. Bei weiterem Durchtritt von Flüssigkeit durch die Wand wird ein osmotischer Druck erzeugt, der die Abgabe des Wirkstoffes durch den kleinen Durchlaß hindurch bewirkt. Bei Bedarf ist an der semipermeablen Membrane ein Überzug aus einem Material angebracht, das in bestimmten Umgebungen (Medien) abbaubar ist, um die Freisetzungsgeschwindigkeit zu drosseln. Durch den Überzug ist die freiliegende Fläche des semipermeablen Materials veränderbar.
/Ansprüche

Claims

Ansprüche Nach dem Osmose-Prinzip arbeitender Wirkstoff-Spender -zur gesteuerten und kontinuierlichen Abgabe eines Wirkstoffes an eine Anwendungsstelle über einen längeren Abgabe zeitraum aus einer Wirkstoff-Kammer, in der ein zur Abgabe ausreichender Überdruck durch sich auf einer Seite einer semipermeablen Wand aufgrund eines osmosevorgangs erhöhenden Drucks erzeugt wird, dadurch g e k e n n z e i c h n e t, daß die Wand der Wirkstoff-Kammer aus einem -semipermeablen Material hergestellt ist das während des Abgabezeitraumes erhalten bleibt und für den Durchtritt einer an der Anwendungsstelle vorhandenen Außenflüssigkeit durchlässig, jedoch für den Durchtritt des Wirkstoffes im wesentlichen undurchlässig ist, daß in der Kammer eine osmotisch wirksame gelöste Substanz eingeschlossen ist, und daß zur Freisetzung von Wirkstoff aus dem Spender wenigstens ein vorbestimmter (vorgeformter) kleiner Durchlaß die Verbindung zwischen der Kammer und der Umgebung des Spenders herstellt, und nach dem Einsetzen des Spenders in die Anwendungsstelle aus dieser kommende Außenflüssigkeit durch die semipermeable Wand mit einer durch den osmotischen Druckunterschied an dieser bestimmten Geschwindigkeit in die Kammer dringt und in der Kammer den erforderlichen Überdruck erzeugt, der den Wirkstoff mit der bestimmten Geschwindigkeit über den längeren Zeitraum durch den Durchlaß in die Anwendungsstelle drängt.
2. Wirkstoff-Spender nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t , daß der Wirkstoff in der Außenflüssigkeit löslich ist.
3. Wirkstoff-Spender nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t, daß der Wirkstoff in der Kammer mit einer organischen oder anorganischen gelösten Substanz vermischt ist, die einen höheren osmotischen Druck als die in der Anwendungsstelle vorhandene Außenflüssigkeit entwickelt.
4. Wirkstoff-Spender nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t, daß die Außenflüssigkeit Wasser ist.
5. Wirkstoff-Spender nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t, daß der Spender nur einen einzigen Durchlaß aufweist.
6. Wirkstoff-Spender nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n -z e i c h nse t, daß der Wirkstoff in der Kammer in einer Menge vorhanden ist, die die in der Außenflüssigkeit aus der Anwendungsstelle lösliche Menge des Wirkstoffes übersteigt.
7. Wirkstoff-Spender nach Anspruch 1, dadurch g e k e nn -z e i c h n e t, daß die vom Spender an die Anwendungsstelle abgegebene Zubereitung ein Pflanzen-Nährstoff, ein Herbizid, Ptizid, Insektizid, Germizid, Fungizid oder Algizid ist.
8. Wirkstoff-Spender nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t, daß der Wirkstoff ein Arzneimittel ist, das nach seiner Freisetzung aus dem Spender eine physiologische oder pharmakologische Wirkung erzeugt.
9. Wirkstoff-Spender nach Anspruch 8, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t, daß der Spender als orale Verabreichungsform zur Arzneimittelgabe an den gastrointestinalen Trakt geeignet und ausgebildet ist.
10. Wirkstoff-Spender nach Anspruch 8, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t, daß der Spender intrauterin anwendbar ist zur Arzneimittelgabe an die Gebärmutter.
11. Wirkstoff-Spender nach Anspruch 8, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t ,daß der Spender zur Augenbehandlung in die Augenumsohlagfalte (Tränensack) ausgebildet ist.
12. Wirkstoff-Spender nach Anspruch 1, 8 oder 9, dadurch g e -k e n n z e i c h n e t , daß wenigstens ein Teil des semipermeablen Materials von einemçden Verlauf der Freisetzung (die Freisetzungsgeschwindigkeit) bestimmenden Überzug bedeckt ist.
13. Wirkstoff-Spender nach einem der Ansprüche 1 - 12, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß das semipermeable Material aus Zelluloseacetat besteht.

L e e r s e i t e