DE2363963C3 - Körper zur verzögerten Abgabe von aktiven Mitteln - Google Patents

Description

^■ic eines Arzneimittels, mit geregelter Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum an ein wäßriges Medium, das einen im wesentlichen konstanten pH-Bereich von ungefähr (S bis ungefähr 9 besitzt, wie er in bestimmten Körperhöhlungen \on Säugetieren vorliegt, zu entwickeln.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch einen Körper aus einem aktiven Mittel, das i:i einer hydrophoben Polycarbonsäure dispergiert ist, die ein ionisierbares carboxyüsches Wasserstoffatom auf jeweils 8 bis 22 Kohlenstoffatome enthält, wobei der Körper, wenn er in eine wäßrige Umgebung mit einem im wesentlichen konstanten pH-Wert im Bereich von ungefähr 6 bis 9 gebracht wird, mit einer geregelten Geschwindigkeit innerhalb eines langen Zeitraums erodiert durch ein Verfahren der Wasserstoffionisation, wodurch das dispergiertc aktive Mittel freigesetzt wird.

In den Zeichnungen zeigt

F i g. 1 einen Querschnitt durch einen erfindungsgemäßen Körper zur Freisetzung eines aktiven Mittels mit einer geregelten Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum,

F i g. 2 einen Querschnitt durch einen mehrschichtigen erfindungsgemäßen Körper, der ein aktives Mittel mit variierender Geschwindigkeit freisetzt, und

F i g. 3 bis 7 verschiedene Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Körpers. Dabei ist F i g. 3 eine perspektivische Ansicht einer scheibenförmigen Tablette, die geeignet ist, Arzneimittel peroral oder subkutan freizusetzen oder andere aktive Mittel an andere Medien bei anderen konstanten pH-Werten,

F i g. 4 eine perspektivische Ansicht eines erfindungsgemäßen Körpers, der geeignet ist, eine geregelte Menge eines aktiven Mittels in ein flüssiges Medium abzugeben,

F i g. 5 einen Querschnitt durch ein erfindungsgemäßes Suppositorium und

F i g. 6 und 7 Aufsichten auf teilweise aufgeschnittene erfindungsgemäße Korper, die geeignet sind, eine geregelte Menge eines aktiven Mittels in den Uterus abzugeben,

F i g. 8 ein Diagramm, das die lineare Freisetzung des aktiven Mittels zeigt, die mit den erfindungsgemäßen Körptrn erreicht wird und

F i g. 9 einen Querschnitt durch einen erfindungsgemäßen schleifenförmig aufgebauten Einsatz in das Auge.

Die Ausdrücke »hydrophob« und »Hydrophobie« bedeuten allgemein die Eigenschaft einer Substanz, keine nennenswerten Wassermengen zu absorbieren oder adsorbieren. Ein hydrophobes Material ist hier definiert als ein solches, das Wasser in einer maximalen Menge von nicht mehr als 10%> seines Trockengewichtes absorbiert oder adsorbiert.

Der Ausdruck »längerer Zeitraum« kannn, wie er hier gebraucht wird, verschiedene Bedeutungen haben in Beziehung auf die verschiedenen Körper, für die er gebraucht wird. Üblicherweise bedeutet er Zeiträume von mindestens 1 h. Diese Zeiträume können bis zu 30 Tagen oder mehr, sogar bis zu I Jahr oder darüber variieren.

Die Ausdrücke »aktives Mittel« und »Mittel«, wie sie hier angewandt werden, bedeuten irgendeine Verbindung oder ein Gemisch von Verbindungen, zusammengesetzten Mitteln oder deren Gemische, die, wenn sie dispergiert bzw. gelöst sind, zu einer bestimmten Wirkung führen. Solche aktive Mittel sind

z. B. Pesticide, Germicide, Biocide, Algicide, Rodeniicide, Fungicide, Insekticide, Antioxidantien, Pflanzcnwachstumsbeschleuniger, Pflanzenwachstumshemmstoffe, Konservierungsmittel, oberflächenaktive Mittel, Desinfektionsmittel, Sterilisierungsmittel, Katalysatoren, chemische Reagentien, Fermentationsmittel, Kosmetika, Nahrungsmittel, Nährstoffe, Nahrungsmittelzusätze, Arzneimittel, Vitamine, Sexualsterilisierungsrnittel, die Empfängnis hemmende und

ίο begünstigende Mittel, Luftreinigungsmittel und Dämpfungsmittel für Mikroorganismen.

Der Ausdruck ν Arzneimittel« wird hier in seinem weitesten Sinn gebraucht und umfaßt jedes Mittel oder Substanz, die zu einer pharmakologischen oder biologischen Reaktion führen. Geeignete Arzneimittel, die zur Therapie mit den erfindungsgemäßen Körpern angewandt werden können, umfassen ohne Einschränkung

1. Proteinarzneimittel, wie Insulin;

2. Desensibilisierungsmittel, wie Antigene gegen Kreuzkraut- und Heufieberpollen, Antigene gegen Staub und Milch;

3. Impfstoffe bzw. Vaccinen wie gegen Pocken, Gelbfieber, Hundestaupe, Hühnerpest, Epithelioma contagiosum, Scharlach, Diphtherietoxoid, Tetanus, Toxoid, Keuchhusten, Grippe, Tollwut, Mumps, Masern, Poliomyelitis und Newcastle Disease;

4. Antiinfektionsmittel wie die Antibiotika, Penicilin. Tetracyclin, Streptomycin, Polymycin, Chloramphenicol und Erythromycin; die Sulfonamide Sulfacetamid, Sulfamethizol, Sulfadiazin • und Sulfisoxazol; die Antivirenmittel wie Idoxuridin und andere Antiinfektionsmittel wie Nitrofurazon und Natriumpropionat; 5. Antiallergika wie Antazolin, Methapyrilin, Chlorpheniramin, Pyrilamin und Prophenpyridamin;

6. Entzündungshemmende Mittel wie Hydrocortison. Cortison, Desamethason, Fluocinolin, Tnamcinolon, Medryson und Prednisolon; 7. Kongestionsverhütende Mittel wie Phenylephrin Naphazolin und Tetrahydrozolin;

8. Miotika und Anticholineslerasen wie Pilocarpin, Eserinsalicylat, Carbachol. Di-isopropylfluorphosphat, Phospholinjodid und Demecariumbromid;

9. Mydriatika wie Atropinsulfat, Cyclopentolat, Homatropin, Scopolamin, Tropicamid, Eucatro-

pin und Hydroxyamphetamin; K). Sympaihomimetika wie Epinephrin;

11. Sedativa und Hypnotika bzw. Schlafmittel wie Natriumpentobarbital, Phenobarbital, Natriumsecobarbital und Codein;

12. Psychische Anregungsmittel wie 3-(2-Aminopropyl)-indolacetat und 3-(2-Aminobutyl)-indol acetat;

13. Tranquilizer bzw. Beruhigungsmittel wie Reser fio pin, Chlorpromazin und Thiopropazat;

14. Androgene Steroide wie Methyltestosteron un< Fluoxymesteron;

15. östrogene wie Östron, 17-/i-östrodiol, Äthinyl östradiol und Diäthylstilbösterol;

16. Gestagene Mittel wie Progesteron, Megestro' Melengestrol, Chlormadinon, Äthisteron, noi Äthynodrel, 19-nor-Progesteron, Noräthindro und Medroxyprogesteron;

5 #6

17. Die Körperflüssigkeiten betreffende Mittel wie variieren. Geeignete Molekulargewichte liegen ζ. Β die Prostaglandine, z.B. PGE₁, PGE., und im Bereich von ungefähr 10 000 bis ungefähi PGF.,; 800 000. Substanzen in diesem Bereich erodieren

18. Antipyretika wie Aspirin, Natriiimsalicylat und bzw. werden abgebaut zu Produkten, die leicht und ■ Salicylsäureamid; 5 unschädlich von der Umgebung, wo sie angcwandl

19. Krampflösende Mittel (Spasmolytika) wie Atm- werden, wegtransportiert werden können. Bevorzugte pin, Methanthelin, Papaverin und Methscopol- Molekulargewichte liegen im Bereich von ungefähr aminbromid; 15 000 bis ungefähr 500 000.

20. Antimalariamittel wie die 4-AminochinoIine, Diese Polysäuren können hergestellt werden aus 8-Aminochinoline; Chlorochin und Pyrimetha- io Monomeren mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen, die min; polymerisierbare olefinische Kohlenstoff-Kohlenstoff-

21. Antihistaminika wie Diphenhydramin, Dirnen- Doppelbindungen enthalten. Mindestens ein Teil diehydrinat, Tripelennamin, Perphenazin und Car- ser Monomeren muß eine oder mehrere Carboxylphenazin; und gruppen enthalten oder geeignete Vorstufen dafür

22. Herzaktive Mittel wie Hydrochlorthiazid, FIu- 15 und gegebenenfalls andere Reste die Hetero- bzw. methiazid, Chlorthiazid und Trolnitrat. Nicht-kohlenstoffatome enthalten. Das Polymer wird

gebildet, indem man eine Addition dieser Monomeren miteinander über die polymerisierbaren Doppel-

Die Arzneimittel können in verschiedenen Formen bindungen herbeiführt. Dieses allgemeine Verfahren vorliegen, wie als nicht geladene Moleküle, Kompo- 20 zur Herstellung von Polysäuren ist bekannt und stellt nenten von Molekularkomplexen oder nicht störende keinen Teil der Erfindung dar. pharmakologisch geeignete Salze. Für saure Arznei- Dieses präparative Verfahren kann angewandt

mittel können Metallsalze, Amine oder organische werden, um die Polycarbonsäuren der allgemeinen Kationen (z. B. quaternäre Ammoniumsalze) ange- Formel (I) herzustellen, die Kohlenwasserstoffreste R wandt werden. Außerdem können einfache Derivate 25 enthalten, entweder durch Polymerisation geeigneter der Arzneimittel wie Äther, Ester und Amide, die kohlenwasscrstoffsubstituierter olefinisch ungesättiggünstige Eigenschaften haben, aber durch den pH- tcr Säuren, wie substituierter Acrylsäuren und Cro-Wert des Körpers oder Enzyme leicht hydrolysiert tonsäuren oder durch Copolymerisieren olefinisch werden können, verwendet werden. ungesättigter Säuren wie Acrylsäure oder kohlenwas-

In F i g. 1 umfaßt der Körper 10 ein aktives Mit- 30 sersloffsuhstituierter Acrylsäuren oder Crotonsäuren tel 21, das in dem Körper 22 aus der hydrophoben mit ungesättigten Kohlenwasserstoffen. Die ungesät-Polycarbonsäure dispergiert ist. Wenn der Körper tigtcn Kohlenwasserstoffe, die so mit ungesätin eine Umgebung mit einem geregelten, im wesent- tigten Carbonsäuren copolymerisert v/erden können, liehen konstanten pH-Wert gebracht wird, wird der umfassen olefinisch ungesättigte Kohlenwasserstoffe Polycarbonsäurekörper 22 biologisch erodiert bzw. 35 mit endständiger Doppelbindung und olefinisch ungeabgebaut, wobei gleichzeitig das darin dispergierte sättigte Kohlenwasserstoffe mit einer konjugierten aktive Mittel freigesetzt wird. Diese Polysäuren sind Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, wie Äthydadurch gekennzeichnet, daß sie hydrophob sind in len. Propylen, Butadien, Isopren und Styrol, nicht ionisiertem Zustand und einen bestimmten An- Polycarbonsäuren der allgemeinen Formel I mit

teil saurer Wasserstoffatome besitzen und dargestellt 40 Kohlenwasserstoffresten R können auch nach andewerden können durch die allgemeine Formel: ren bekannten Verfahren hergestellt werden, z. B.

durch Oxidation endständiger Methylgruppen, ge-

, _{r2 r}„ eigneter Kohlenwasserstoffpolymere zu Carboxyl-

I K ... κ gruppen, mit Alkalipermanganat oder durch Car-

' _{ΠΗ c} „„ 1 Q„ 45 boxylieren olefinisch ungesättigter Kohlenwasserstoff-

V ΙΪ ¹I ^ polymere, durch Zusammenbringen dieser Polymere

λ et Ci ^m'* Kohlenmonoxid, Wasser und gegebenenfalls et-

was Wasserstoff unter Bedingungen von erhöhter Temperatur und Druck in Gegenwart von stark sauin der die Reste R organische Reste sind, die unab- 5" ren Katalysatoren, z. B. HF, BF., und H₂SO₄. hängig voneinander sind und im Mittel insgesamt 8 Hie für die erfindungsgemäßen Körper geeigneten

bis 22 Kohlenstoffatome pro carboxylisches Wasser- Polycarbonsäuren der allgemeinen Formel I können Stoffatom enthalten. Änderungen des Verhältnisses in günstigerweise Sauerstoffatome m den Resten R entdiesem Bereich können die Erosionsgeschwindigkeit halten. Sauerstoffhaltige Kohlenwasserstoffreste R und die Freisetzung des aktiven Mittels aus der Vor- 55 umfassen Ester- und Äthergruppen. Polycarbonsäurichtung, die aus diesen polymeren Säuren hergestellt ren der Formel I, die Estergruppen als Reste R entist, verändern. Organische Reste R¹, R*... R" körn- halten, sind besonders geeignet für erfindungsgemäße nen ausgewählt werden aus den Kohlenwasserstoff- Vorrichtungen. Sie können leicht hergestellt werden resten und organischen Resten, die andere Atome als durch Copolymerisieren ungesättigter Carbonsäuren Kohlenstoffatome enthalten. Geeignete andere 60 mit ungesättigten Carbonsäureestem oder teilweises Atome, die in den Resten R¹, R^a... R" vorhanden Verestern von Säure-Polymeren oder Copolymeren, sein können, umfassen Sauerstoff-, Stickstoff-, Schwe- die selbst leicht erhalten werden. Das zuletzt ge-FeI- und Phosphoratome sowie andere Atome, so- nannte Verfahren bietet den Vorteil, daß es eine einlange die erforderliche Hydrophobie und das Ver- fache Variation des Verhältnisses Kohlenstoff zu hältnis von Kohlenstoffatomen zu sauren Wasserstoff- 65 ionisierbarem carboxylischen Wasserstoff erlaubt atomen aufrechterhalten bleibt. Der Wert von η und durch eine Variation des Ausmaßes der teilweisen iamit das mittlere Molekulargewicht des Polymers ist Veresterung oder des angewandten esterbildenden licht kritisch und kann in einem weiten Bereich Alkohols. Als Ergebnis davon erreicht man eine

<0

,- · ι ...Λ-inrkiik·! dar lcndcn Material zu terpolymerisicrcn, am günstigsten

leichte Einstellung ^r bros.onscharaktcr.si.U du lenücn μ' _terpolyrncrisierbarcn Kohlcnwas-

crhaltcncn Polycarbonate und dam t der Fre.sct cw en, ungc y _K(V_nstoffatomen wie Äthylen,

Zungsgeschwindigkeit des aktiven Mittels. se rs toIi ιη uz

Als Beispiel für diese leichte Regelung kann man ^Bu^f ^^cr|^ty™,!·,,,, _{cincn For}mel I können,

ll betrachten Polyacrylsäure ist im 5 Du. Reste κ ^α£ j- Khltffreste

Als Beispiel für diese leic gg ^f ^|,!,,,, _{cincn For}mel I können, Polyacrylsäure betrachten. Polyacrylsäure ist im 5 Du. Reste κ ^α£ j- Kohlenwasserstoffreste

HaLeI erhältlich oder kann leicht hergeste J m- wenn .c ^ung^n SthaUen. Die Anwendung

den z. ü. durch Verm.schcn von 67 Ice «> JgC _v^'sauerstofThal.igen Kohlenwasserstoffresten R mit

Acrylsäure. 232 Teilen Wasser, ⁰^V , ι-o.ifii Mkoholbindungen kann jedoch zu einem Problem

pcroxydisulfat und ^5 Teilen Ka.ummeiab.suH ^h°_n. da d? Alkoholgruppe im allgemeinen die

und Erhitzen des Gem.schcs auf WCdyacr^ Hydrophobie der Polysäure herabsetzen, oft unter-

säurc selbst ist jedoch keine ge eignete Pol ca bon y _b. _{djc für Po}, _{äurcn für die er}.

säure für die crfindungsgcmaßcn ^Ko P^cr' ^dd . ^1C " findungsgemäßen Zwecke erforderlich ist. Es ist .m

wesentlichen hydrophil und wasserlöslich »l und J™™^¹ _ö „ _{h bis zu 10}._/α, _bczogen auf das nicht das Verhältnis von ^^«^ΖΖΐ _IS Ge?amt_Po?ym^ a.koholgruppenha.tige Reste R in

sicrbarcn Wasserstoffatomen besitzt, das notwencg ^y _cinzubauen.

ist, um die geeigneten Erosions- und Freisetzung!. α y Polymeren der allgemei-

eigcnschaften für das aktive Mittel zu,ergeben _nc Vormcl Tonnen auch Stickstoff-, Schwefel- und

W di Hälfte der C⁸^⁰^¹?™^" ^'f^ ? hl i Stiktffatome kon

eigcnschaften für da _nc Vormcl Tonnen auch Stickstoff, Schwe

Wenn die Hälfte der C⁸^⁰^¹?™^" ^',f^. ?_hosphoratome enthalten sein. Stickstoffatome kon-

acrylsäurc durch Umsetzung mit einem Hexan Iver l J,_{orhanden scin in Form} von Cyano-, Amide estert worden ist, .st ^r ents chcndc 1 cilcs er ny Imidogruppcn. Amingruppcn sind im allgeme,-

drophob und besitzt ein Verhältnis von Kohlcnston geeignet, da sie zur Bildung innerer Salze

zu ionisierbarem Wasserstoff das >n dem Bereich nen n, g ^ .^_{n Säure}. _{und Amingrup}-

phob und besit geeignet, da sie zur Bildung

zu ionisierbarem Wasserstoff das >n dem Bereich nen n, g ^ .^_{n Säure}. _{und Amingrup}-

licgt, wie er für Materialien ur d,e erf"dungsgcma jw,s ^^ Schwefelatome können in Form

itenKörpercrfordcrlichistid.h 2.1^Cmahnncn P _Mercaptan. _oder Disulfidgruppen vorliegen,

geeignetes Material würde erhallen, ^cnn-, α Phosphoratome als Phosphatbindungen vor-

Carboxylgruppe der Polyacrylsäure mit Äthanol ^^ ^ ^^

cstcrt worden wären. Vr-r^tcrunc ist Eine bevorzugte Gruppe von Polycarbonsäuren Dieses Verfahren der te.lwe.sen Veresterung ist _Tcrpo|_yincre aus mindestens einer ^,/^ungesatse.bstverständlich nicht begrenzt auf die Behandlung sind Tc gj _{säure mit} 3 _{bis 8 K}ohlenstoffvon Acrylsä_Uicn. Irgendeine organische niedere Po 3 ug^c ι _{Alkylcslern s}„i_cher ^^-ungesättigten lycarbonsäure kann teilweise ^v«estert werj^, v«nn Jörnen y ^. _{dencn dje A},_k , ₂ das notwendig ist, um die gewünschte Hydrophobie a .pn _{enthäU Ein besO}nders bevor- und das Verhältnis von Kohlenstoff zu saurem Was- b«.S Koh _{umfaßt ft()} ^_{5 75 Molprozent} serstoff /u erreichen. Andere Polysauren, die oH zugie i ν J Molprozent Methacrylsäure durch die Veresterung verbessert ^ «mfassen 35 ^^_Μο, _{t Acrylsä}ure. Homopolymerc aus ungesättigten niederen LarDon ^ _{erfin(Ju äßen Körpe}r verwendesäurcn, wie den niederen Alkylacrylsauren, z. B Met. _Polvcarbonsäuren sind in organischen Losungsacrvl- und Äthacrylsäure, Croton- und PropKM- y ^ ^^ ^ _R_ _b säure. Malein- und Fumarsäure. P^",^von ^_{n 40} J_urch Foliengießverfahren hergestellt werden. Eine revorstufen, wie Polymaleinsäureanhydrid können ^rc g ^ ^^ _{Q ischen Lo}. ebenfalls hydrolysiert und te.lwe.se verestm werde^ ^ng^de ^y ^ ^ ^^ _{wird her}. Ebenfalls zur Veresterung gee.gnct sind Sauren oaer g _einem p.^ ^ _{eincr Fohe gegQ} Vorstufen, die «,polymerisiert sind m.t η^deren un geste Lösungsmittel verdampft, wöbe, gesättigten Kohlenwasserstoffen mit 2 ^Kohlen oder g β _{che Foljc der Polysä}ure erhält, stoffatomen wie Äthylen, Propan ^SSoSS- Sie Körper können dann aus diesem Film oder der Styrol oder mit niederen ungesättigten sauerstorm ausgestanzt oder geschnitten werden. Wahlgen Kohlenwasserstoffen -^.^ff ^ dfe tS weise können die Körper aus einer solchen Losung 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Alkohole, die lur "": _eef_Ormt werden.

weise Veresterung der oben ■ W»»™ ^J«^ ₅₀ ^gCg™ t _oft erwünscht. Weichmacher zu dem Polygeeignet sind, umfassen ^««^rrtoffaftohde. J«£ ^ _zuzusetzen, _um dessen phys.ka-

vorzugsweise die Alkohol ^^^ip^,^!, lische Eigenschaften zu verbessern oder zu vanieren, stoffatomen, z.B. Methanol, Aftanol^soprop ^ s ^.^ ^ _{machen ßeispiele fu} n-Butanol, Cyclohexanol, Octanol, die Decano^ Weichmacher für die erfindungsgemaßer n-Dodecanol. Kombinationen von Alkoholen κοηη ^ ejgnei^ ^^ ^ pharmazeutisch geeigneten Weichebenfalls angewandt werden. Formell die macher, die üblicherweise angewandt werden wu Polycarbonsäuren ^r allgememen Formell die ma > _utyl-_citrat, epoxidiiertes Sojabohnenol Äthergruppen als Reste R enthalten tomei^ herge g^^^J^ Polyäthylenglykol, Propylengiy stellt werden durch Copolymer* ^^en ^"^er^^ⁿ|^_e koldilaurat,Decanol, Dodecanol, 2-Äthylhexanolum tigten Carbonsäure mit onem ung^J^ ^"¹^ _{6o 2} 2-Butoxyäthoxyäthanol. Die Menge an angewand z. B. Acrylsäure, Maleinsäure und Crotonsäure mit £z y^ j_ ^ ^ ^.^ ^^ _{J(j Md}

Vinyläthern mit ungefähr 3 ^ ^β^Α^Κ _den Eigenschaften der angewandten Polycarbonsäu

stoffatomen, wie Methylvinylather Athylvmylather den tg _{inen können unge}fähr0,01bi_S0,2Ge

Butylvinyläther und Hexylvinylather. Wegen der ren nn_£ S _{her Gcw}ichtsteil Polycai

kleinen Zahl von Kohlenstoffatomen m v.elen «dieser «,.en ^^^ _{Wenn fa dem} ^^

ungesättigten Äther und Säuren kann «gJjSfJ ⁵ SSuiematerid Weichmacher enthalten sind, we,

um das gewünschte Verhältnis von KoWenstott ^ ^ _{fi vor der Fo}^_{ng der ge}

saurem Wasserstoff «»zustellen· *«ejubstanze ^^^ _Endstruktur zugegeben, z. B. durch Lose

mit einem keinen carboxyhschen Wassersion enu. 609 620/3:

¹ 10

oder Dispergieren in der Lösung, aus der die Form gegossen wird.

Das aktive Mittel wird von dem erfindungsgcmäöen Abgabekörper abgegeben durch Erosion des Polycarbonsäurekörpers, in dem das Mittel dispergiert ist. Wenn der Körper erodiert, setzt er das dispergierte eingeschlossene Mittel frei. Die Polycarbonsäurc, aus der die ernndungsgemäßen Körper bestehen, ist im wesentlichen nicht gelocht und undurchlässig für eine Diffusion des aktiven Mittels. Damit ist die Freisctzungsgeschwindigkcit des Mittels proprortional der Erosionsgeschwindigkcit der Polycarbonsaurc. Wenn die Erosionsgeschwindigkcit konstent ist ist auch die Fre.setzungsgeschwindigkeit des Mittels konstant unter der Voraussetzung, daß die Dispersion des Mittels m dem Korper gleichmäßig ist und daß der Bereich, der erodiert, konstant

rv κ ,DiK- 4-

Die obengenannten Polycarbonsäuren erodieren

mit geregelter Geschwindigkeit, wenn sie in eine Umgebung mit einem im wesentlichen konstanten pH-Wert gebracht werden. Umgebungen, in denen die erfindungsgemäßen Körper zu sehr günstigen geregelten Erosionsgeschwindigkeiten führen, umfassen wäßrige Umgebungen mit einem pH-Wert während der Anwendung im Bereich von ungefähr 6 bis ungefahr 9. Um eine gleichmäßige Erosion und damit eine gleichmäßige Freisetzung des Mittels ;u ergeben. sollte der pH-Wert um nicht mehr als ungefähr ±0.5 Einheiten während <ier Lebensdauer des Körpers variieren. Bevorzugte Umgebungen variieren um nicht mehr als ± 0,4 Einheiten und besitzen einen mittleren pH-Wert im Bereich von ungefähr 6,5 bis ungefähr 8,5. Je stärker alkalisch der pH-Wert ist um so schneller erodiert eine bestimmte Polycarbonsäure und setzt das eingeschlossene Mittel frei. Bei stärker sauren pH-Werten als ungefähr 6 ist die Erosionsgeschwindigkeit für praktische Zwecke zu gering terial, das mit der Umgebung, in der der Körper angewandt werden soll, verträglich ist, kann angewandt werden, wie z. B. Polyolefine, Acryl und nicht erodicrbare Polyester. Für inlrautcrinc Körper kann es von Nutzen sein, ein quellcnfähiges hydrophiles Polymer in den Körper anzuwenden, um diese in dem Uterus zu verankern. Geeignete hydrophile PoIymere umfassen z. Ii. Polyhydroxyäthylmelhacrylal und die vernetzten Polyacrylamide Es wird angenommen, daß die beobachteten gleichmäßigen und regelbaren Erosionsgcschwindig-Reiten der Körper, umfassend hydrophobe Polycarbonsäuren mit im Mittel 8 bis 22 Kohlenstoffatomen für jedes ionisierbare saure WasserstofTatom, erreicht

i_S werden auf Grund des Gleichgewichtes, das bei der Erosion dieser Polycarbonsäuren auftritt.

Wie in Formel I angegeben, können die crfindungs^{gemaß an}g^ewandten Polycarbonsäuren dargestellt werden durch die Formel·

_R2

_R„

C-OH C-OH Γ —DH

Il V

nj_e Carhnvvlonmn»« 11 1

n diTin 2* ^Pl, ^schwa^chc ^

Wenn ti ™™^ne"?°™ .

werde^Toni er teinT T^r ^F _K ^USSIf^{keit 8}

bei die hidrönhi en Carboxylgruppen, wo-

Folglich können die ernndungsgemäßen Körper angewandt werden, um Arzneimittel an solche Umgebungen in einem Säugetier oder Menschen abzugeben, die einen konstanten pH-Wert im Bereich von ungefähr 6 bis ungefähr 9 während der gesamten Anwendungszeit besitzen. Im Gegensatz zu dem Gastrointestinaltrakt, der eine variable saure und basische Umgebung darstellt, besitzen viele Bereiche des Säugetierkörpers im wesentlichen konstante pH-Wcrte, die in den gewünschten pH-Bereich von 6 bis 9 fallen. Zum Beispiel besitzt die Augenhöhlung einen pH-Wert von ungefähr 7,4. Das Rektum hat einen pH-Wert von ungefähr 7,5. Der pH-Wert des Uterus oder der Vagina beträgt konstant ungefähr 7,3, und der pH-Wert des Blutes ist üblicherweise konstant bei ungefähr 7,2.

Im allgemeinen sind die Polysäuren und ihre Erosionsprodukte für das Köφergewebe nicht reizend. In einigen Fällen kann es jedoch wünschenswert sein, den erfindungsgemäßen Körper, der angewandt wird um Arzneimittel an den Säugefierk8rpeni abzugeben mit einem nicht störenden Material zu überlebet wie einem hydrophilen Polymer, z. B. Polyvinyl^ holder Gelatine, um die Verträglichkeit L er-

Für'die erfindungsgemäßen Κο_φεΓ können nicht erodierbare Materialien als Strukturelemente oder Kerne angewandt werden, ,rgendein polares Ma-

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überraschend gering und besonders gut geeignet für erodierbare Körper wie Körper der Fig. 1, die dazu bestimmt sind, Mittel über längere Zeiträume von ungefähr I bis 2 h bis zu ungefähr 60 Tagen freizusetzen. Um wirksam zu arbeiten, muß eine gewisse Entfernung der Hydroniumioncn stattfinden, wie durch Zugabe von frischer Flüssigkeit oder Base oder mit Hilfe eines Puffers.

Die diesen bestimmten Polycarbonsäuren innewohnende selbstbegrenzende pH-Regelung bietet den weiteren Vorteil, daß sie verhindert, daß der pH-Wcrt der angewandten Flüssigkeit auf Grund einer übermäßigen Freisetzung von Hydroniumionen auf eine Höhe absinkt, die reizend oder korrodierend wirkt.

Die genaue Erosionsgeschwindigkeit hängt zum Teil ab von der chemischen Natur der Polycarbonsäure. Je stärker hyrophob die Polysäure ist, um so größer ist die Anzahl von ionisierten Carbonsäuregruppen, die erforderlich ist, um die Säure löslich zu machen, und um so langsamer ist die Erosionsgeschwindigkeit. So kann durch eine Änderung der Hydrophobie bestimmter Polysäuren·, die erreicht werden kann durch Änderung des Verhältnisses der Gesamtkohlcnstoffatome zu ionisierbaren Wasserstofratomen in dem erfindungsgemäßen Bereich, die Erosionsgeschwindigkeit geregelt werden.

Die Erfindung wird an Hand der Zeichnungen näher erläutert.

F i g. 1 zeigt, wie bereits festgestellt, allgemein einen erfindungsgemäßen Abgabekörper (Körper 10). Der Körper 10 umfaßt ein Arzneimittel 21, das in dem gesamten Polysäurekörper oder der Matrix 22 dispergiert ist. Das Arzneimittel 21 kann verschiedene Konfigurationen in dem Körper 10 annehmen. Es kann in Form von flüssigen oder festen Teilchen, Tröpfchen, einem Kolloid, einer molekularen Lösung oder in einer anderen Form vorliegen, die in dem gesamten Körper 22 dispergiert ist. Der Körper 10 ist geschnitten dargestellt, um anzuzeigen, daß die Länge wesentlich größer ist als die Dicke. Ein besonders günstiges Erosions- und Freisetzungssystem erhält man, wenn die Dicke kleiner ist als eine der anderen Dimensionen. Vorzugsweise beträgt die Dicke weniger als lO°/o der Länge oder Breite. Mit einer solchen Konfiguration wird während der gesamten Erosionszeit eine im wesentlichen konstante Oberfläche erzielt. Da die Erosionsgeschwindigkeit und damit die Freisetzungsgeschwindigkeit des Mittels proportional sind der Oberfläche, erhält man eine konstante Freisetzungsgeschwindigkeit oder eine Geschwindigkeit nullter Ordnung. Typische Formen für solche Abgabekörper nullter Ordnung sind eine Scheibe von 9 mm und ein Ellipsoid von 6-12 mm, die jeweils gestanzt sind aus einer 0,4 mm dicken arzneimittelhaltigenPolycarbonsäurefolie.

Fi g. 2 zeigt als Nr. 20 eine Ausführungsform des erfindungsgemäßen Körpers, mit dem eine variable Freisetzungsgeschwindigkeit des Mittels erreicht werden kann. Der Körper 20 besteht aus einer Reihe von drei konzentrischen Schichten. Die äußere Schicht umfaßt eine Matrix 22 aus einer ionisierbsren hydrophoben Polycarbonsäure nach der Erfindung, die das Mittel 21 mit einer geregelten Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum freisetzen kann in der gleichen Weise, wie die Matrix des Körpers 10. Wenn die äußere Schicht, umfassend die Matrix 22 und das Mittel 21, erodiert ist, ist die mittlere Schicht 31 der Umgebung ausgesetzt und beginnt zu erodieren. Die Schicht 31 besteht aus einem biologisch erodierbaren Material, günstigerweise entweder der gleichen oder einer anderen hydrophoben Polycarbonsäure, die in der Matrix 22 angewandt wird. Die Schicht 31 enthält, wie in der Zeichnung angegeben ist, kein Mittel, und während ihrer Erosion wird kein Mittel freigesetzt. Wenn die Schicht 31 erodiert ist, wird die innerste Schicht, umfassend eine hydrophobe Polycarbonsäurematrix 22, die Teilchen des Mittels 21a dispergiert enthält, der Umgebung ausgesetzt. Wenn die Matrix 22a erodiert, wird das Mittel 21a mit geregelter Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum freigesetzt. Viele Variationen des Körpers 20 sind offenkundig. Zum Beispiel kann eine größere Anzahl Schichten angewandt werden. Verschiedene Mittel oder Konzentrationen können in den einzelnen Schichten angewandt werden oder es können Polysäuren mit verschiedenen Erosionsgeschwindigkeiten in verschiedenen Schichten angewandt werden.

Die F i g. 3 zeigt eine teilweise aufgeschnittene perspektivische Ansicht eines scheibenförmigen erfindungsgemäßen Körpers 30. Der Körper 30 umfaßt Teilchen des Mittels 21, dispergiert in dem Körper 22 aus Polycarbonsäure. Wenn der Körper 22 erodiert, wird das Mittel 21 freigesetzt. Ein Körper dieser Form kann Anwendung finden als Zusatz zu landwirtschaftlichen Mitteln zur langsamen Freisetzung einer Vielzahl von wirksamen Mitteln wie Bioeiden, Düngemitteln u. ä. zu Flüssigkeiten mit einem konstanten pH-Wert. Ein Körper mit einer solchen Form kann auch Anwendung finden als Depot für Arzneimittel. Zum Beispiel kann er in den Augensack eingeführt werden, um dort Arzneimittel für das Auge mit einer geregelten Geschwindigkeit über längere Zeit freizusetzen. Erfindungsgemäße Augeneinsätze können angewandt werden, um Arzneimittel freizusetzen, die im wesentlichen in Wasser unlöslich sind sowie solche, die im wesentlichen wasserlöslich sind. Es ist jedoch bevorzugt, daß die für erfindungsgemäße Augeneinsätze angewandten Arzneimittel nicht sehr stark wasserlöslich sind. Die besten Ergebnisse werden erzielt, wenn die Arzneimittel in einer Form vorliegen, die in der Tränenflüssigkeit in einem Ausmaß von nicht mehr als ungefähr 20 000 ppm, bezogen auf das Gewicht, löslich ist.

Die F i g. 4 zeigt eine teilweise aufgeschnittene perspektivische Ansicht einer Vorrichtung 40 zur Anwendung eines erfindungsgemäßen Körpers für Freisetzung eines wirksamen Mittels an eine wäßrige Umgebung mit konstantem pH-Wert. Die Vorrichtung 40 umfaßt das aktive Mittel 21 dispergiert in dem Körper 22 aus Polycarbonsäure. Das Material ist eingeschlossen in einem netzartigen Behälter 32 mit einem Ring 33 an der Oberseite und Bändern oder Fäden 34 an dem Ring33. Die Vorrichtung40 kann z.B. in ein Wasserklosett gehängt und dort mit Hilfe von Befestigungsvorrichtungen befestigt werden, wo sie ein Detergens-Desinfektionsmittel oder ähnliches an das darin enthaltene Wasser abgeben kann. Die Vorrichtung 40 kann auch in einem Geschirrspüler oder einer Waschmaschine angebracht werden, wo sie als aktives Mittel Waschzusätze, Wasserweichmacher, Mittel zur Verhinderung von Fleckenbildung oder Weichmacher für Stoffe an das Waschwasser in abgemessenen Mengen abgibt Ähnlich kann ein Körper 40, enthaltend als aktives Mittel Korrosionshemmstoffe oder Schmiermittel, in ein Kühlsystem von

13

Kraftfahrzeugen gebracht werden, wo er ein derarti- läuft die Erosion so nacheinander ab, daß zurächst

ges Mittel über einen langen Zeitraum abgibt. die Schicht A erodiert, dann die Schicht B usw.

Die Fig. 5, 6 und 7 betreffen Ausführungsformen Die in den erfindungsgemäßen Korpern angedes erfindungsgemäßen Körpers, die geeignet sind, wandte Menge an aktivem Mittel kann in einem wei-Arzneimittel an Säugetiere oder Menschen abzu- 5 ten Bereich schwanken, je nach der Art des Mittels geben. Fig. 5 zeigt ein Suppositorium50, das geeig- und der gewünschten Freisetzungsgeschwindigkeit net ist zur rektalen oder vaginalen Anwendung. und der Grüße und Art der Korper, in denen das Mit-Das Suppositorium 50 besitzt ein abgerundetes obe- tel angewandt wird. Die Menge kann variieren von res Ende, um eine einfache schmerzlose Einführung der minimalen wirksamen Einzeldosis des angevvandzu ermöglichen. Das Suppositorium 50 umfaßt ein io ten Mittels bis zu einer maximalen Menge des Mittels, Arzneimittel 21, das in dem Polycarbonsäurekörper die begrenzt ist durch die Größe und/oder Erosions-22 dispergiert ist. Wenn sie in die Vagina oder das charakteristika der Körper. Im allgemeinen ist das Rektum mit konstantem pH-Wert eingeführt wird, Mittel üblicherweise in einer Menge bis zu ungefähr erodiert die Vorrichtung 50 und setzt das Arzneimittel 90 °/o des Gewichtes der Polycarbonsaure vorhanden, mit geregelter Geschwindigkeit über einen längeren 15 Die Geschwindigkeit der Erosion und Freisetzung Zeitraum frei. des Mittels aus dem erfindungsgemäßen Material In Fig. 6 ist ein intrauteriner erfindungsgemäßer kann experimentell in vitro bestimmt werden, indem Körper 60 zur Freisetzung von Arzneimittel darge- man sie unter Bedingungen des simulierten Mediums, stellt. Der Abgabekörper 60 umfaßt einen Körper aus in dem sie angewandt werden sollen, untersucht. Zum Polycarbonsaure 22, in dem Arzneimittelteilchen 21 10 Beispiel kann die Erosionsgeschwindigkeit eines Kördispergiert sind. Der Körper 60 besteht aus zwei zu- pers in einem bewegten Wasserstrom bestimmt wersammenhängenden Schleifen, von denen jede einen den, indem man einen Körper in einen solchen Strom Querschnittsdurchmesser von ungefähr 1,5 bis 2,5 cm bringt und ihn wiederholt wiegt, um seinen Gewichtsbesitzt. Die größere der beiden Schiefen ist geeignet, verlust zu bestimmen. Ähnlich kann die Erosionsum in der Uterushöhlung 36 zu liegen, wo sie mit den 25 geschwindigkeit eines Materials in Tränenflüssigkeit Seiten 37 sowie dem Fundus uteri 38 in Berührung bestimmt werden, wie sie bei einem Augeneinsatz aufsteht. Die kleinere Schleife befindet sich in dem tritt, indem man eine kleine abgewogene Probe des Uterushals und trägt dazu bei, den Körper 60 in der Materials in eine 0,026-m-HCO₃-Lösung mit einem Uterushöhlung 36 zu halten. Der Körper 60 erodiert pH-Wert von ungefähr 7,2 (simulierte Augenflüssiglangsam in dem Uterus und setzt das Arzneimittel 21 30 keit) bei Körpertemperatur (37° C) bringt und in über eine lange Zeit frei. Zeitabständen bewegt und in Zeitabständen die in die Die F i g. 7 zeigt einen anderen erfindungsgemäßen Lösung erodierte Menge des Materials mißt. Um die intrauterinen arzneimittelfreisetzenden Körper 70. In-vivo-Ergebnisse genau vorherzusagen, ist es not-Dieser Körper besitzt eine T-förmige Konfiguration wendig, die In-vitro-Geschwindigkeiten mit einer exmit einem Querglied 41 an einem nach unten ragen- 35 perimentell bestimmten Konstante zu multiplizieren, den vertikalen Glied 39 und ist ebenfalls geeignet, in die Unterschiede in der Bewegungsgeschwindigkeit die Uterushöhlung 36 eingeführt zu werden, wo er und der Flüssigkeitsvolumen zwischen dem lebenden gegebenenfalls die Seiten 37 sowie den Fundus uteri Körper und der In-vitro-Versuchsapparatur berück-38 berührt. Der Körper 70 ist vorzugsweise mit abge- sichtigt. Diese Konstante kann abgeleitet werden, inrundeten, nicht traumatisierenden Enden versehen 40 dem man zunächst eine Vielzahl kleiner abgewogener und einem Faden 42 an dem nach unten ragenden Proben des Materials in eine Vielzahl von Augen ein-Ende 39 an dem entgegengesetzten Ende wie dem führt und anschließend in einem Zeitraum die Proben Leii- oder Einführende zur Entfernung des Körpers herausnimmt und wiegt. Die so bestimmte Geschwin-70 mit der Hand aus dem Uterus 36. Der Faden kann digkeit, dividiert durch die Erosionsgsschwindigkeit, aus irgendeinem geeigneten Material bestehen, z. B. 45 die mit dem gleichen Material in vitro beobachtet chirurgischem Nylonfaden mit einer Dicke von unge- wird, entspricht der erforderlichen Konstante,
fähr 0,05 mm u. ä. Die Erfindung wird durch die folgenden nicht ein-Der Körper 70 wird hergestellt mit einem inneren schränkenden Beispiele näher erläutert. Unter Teilen Kern 42, der kein Arzneimittel enthält, und einer sind, soweit nicht anders angegeben, immer Gewichtsäußeren Schicht 22 aus Polycarbonsaure, in der das 50 teile zu verstehen.
Arzneimittel dispergiert ist. Die Dicke der Schicht 22 . . .
ist klein, verglichen mit dem Bereich des Körpers 70. Beispiel!
So ändert sich der Erosionsbereich während der Ero- Ein Körper, der geeignet ist zur Freisetzung eines sionsdauer nicht wesentlich, und die Erosionsge- Arzneimittels in dem Bereich des Auges mit einem schwindigkeit bleibt im wesentlichen konstant. 55 kosntanten pH-Wert unter Verwendung einer hydro-Die F i g. 9 zeigt einen erfindungsgemäßen Augen- phoben Polycarbonsaure mit im Mittel 8 bis 22 Koheinsatz 80, der zeigt, wie viele Variablen verändert lenstoffatomen für jedes ionisierbare saure carboxywerden können, um die Geschwindigkeit und Dauer lische Wasserstoff atom, enthaltend Hydrocortison, der Arzneimittelfreisetzung zu regeln. Der Augenein- wird auf die folgende Weise hergestellt:
satz80 umfaßt sechs Schichten, bezeichnet als Schich 60 » ,, ,, _n , u ■■
ten A bis F. Die Schichten A bis E umfassen jeweils ^A· "^ellung von Polycarbonsaure
eine Matrix aus einer hydrophoben Polycarbonsaure 12,6 g (0,10 Äquivalent) Äthylen/Maleirüäureannach der Erfindung, in der Arzneimittelteilchen 21 hydrid/Copolymer werden gerührt mit 50 cm¹¹ dispergiert sind. Die Schicht F umfaßt eine langsam (0,4MoI) n-HexylalkohoI 7 h bei 120 bis 125° C. Die erodierende Polycarbonsaure, die kein Arzneimittel 65 Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und enthält. Die Erosionsgeschwindigkeit der Schicht F nach und nach Methylenchlorid bis zum Trübungsist langsam genug, daß sie nicht erodiert, bis die fünf punkt zugegeben. Dann wird mehr Methylenchlorid darüberliegenden Schichten verschwunden sind. So zugegeben, um das Produkt auszufällen (Gesamt-

15 16

IO

volumen 3 1). Der Niederschlag wird gründlich mit und Arzneimittelfreisetzung zeigen, als sie in den

Methylenchlond ausgewaschen. Das Lösungsmittel simulierten (in vitro) Versuchen beobachtet wurde, wird dekantiert und das Produkt in 75cm^:· warmem Ungefähr 175 +-Stunden sind erforderlich für eine

Aceton gelöst. Es wisd Methylenchlond bis zum Trü- „ .. .. ^ . ^₁-, in vivo
bungspunkt zugegeben. Dann wird weiteres Methy- 5 ^vollstand|g^e Erosion. Der Faktor ^-^— ent-

lenchlorid zugegeben, um das Produkt auszufällen spricht 0,01.

(Gesamtvolumen 21). Der Niederschlag wird dann Während der In-vivo-Versuche wurden die Kaningründlich mit Methylenchlond ausgewaschen. Das chen sorgfältig auf das Auftreten von Augenreizungen

Lösungsmittel wird dekantiert und das Produkt in untersucht. Nach dem Draize-Verfahren zur Messung

75 cm=' Aceton gelöst. Die Lösung wird in einen io der Augenreizung wurde auf die folgenden Zustände Polypropylenbehälter gegeben und das Lösungsmitel geachtet: Hyperämie, ödem und Nekrosis dsr Lider;

im Vakuum bei 50° C entfernt, wobei man das Poly- Hyperämie, Tränenbildung, Bindehautschwellung und merprodukt erhält. Das Infrarotspektrum des Poly- Nekrosis der Bindehaut; Exudat von der Bindehaut;

mers zeigt breite Banden bei 1680 und 1780 cm"', Follical-Hypertrophie und Schädigung der Hornhaut

die die Estercarboxylgruppe angeben. Die Titration 15 oder Iris. Während der Zeit der Untersuchung dieser

mit einer Base zeigt, daß der Hexylhalbester von Augeneinsätze wurde im schlimmsten Falle eine

Maleinsäure gebildet worden ist und so das Verhält- leichte Reizung beobachtet,
nis von Gesamtkohlenstoffatomen zu ionisierbaren

Wasserstoffatomen im Mittel 12:1 beträgt. Die Hy- B e i s ρ i e 1 e 2 bis 6

drophobie einer Probe des Polymers wird untersucht 20

durch Messung ihrer Wasserabsorption, und es zeigt Der Augeneinsatz nach Beispiel 1 A und B wird

sich, daß sie nur 6 Gewichtsprozent Wasser aufnimmt. 5mal wiederholt mit einer Variation. Der molare

η u_Orrf»n„n_n ~- ^ u j .· L 1 · Überschuß von n-Hexanol, der im Beispiel 1 ange-

B. Herstellung eines hydrocort.sonhalt.gen _{d wurd wird} j _{h eine} »^^ _Men*

Augeneinsatzes , »n 1 j j r 1 j

25 anderer Alkanole, und zwar der folgenden:

1,8 g des Halbesterpolymers nach A werden in

5 cm³ Aceton unter Rühren bei 25° C gelöst. 0,2 g Beispiel Alkanol

fein zerteiltes Hydrocortison werden unter Rühren in 2 n-Butanol

der Lösung dispergiert. Die entstehende viskose Di- 3 n-Pentanol

spersion wird auf einen Polyäthylenfilm zu einer Naß- 30 4 n-Heptanol

dicke von ungefähr 0,75 mm gezogen. Die gegossene ⁵ n-Octanol

Platte wird sorgfältig getrocknet, wobei man eine ⁶ n-Dodecanol

0,3 mm dicke trockene Folie erhält. Die entstehende

Folie wird von der Polyäthylenfolie durch Abstreifen Das Verhältnis von GesamtkohlenstoRatomen zu

entfernt und Vorrichtungen der gewünschten Form 35 ionisierbaren carboxylischen Wasserstoffatomen in je-

und Größe ausgestanzt. Eine kreisförmige Scheibe mit dem der entstehenden Halbester ist das folgende:

6 mm Durchmesser wiegt 7 mg und enthält 0,7 mg

Hydrocortison. Beispiel Verhältnis

2 10

C. Untersuchung der Einsätze ₊₀ 3 11

Eine Reihe von 0,3 mm dicken Augeneinsätzen, die 4 13

entsprechend B hergestellt worden sind, werden je- 5 15

weils in 60 cm³ Anteile simulierter Tränenflüssigkeit 6 ' *>

(Wasser enthaltend 0,1 Mol K₂HPO₄ pro Liter mit

einem im wesentlichen konstanten pH-Wert von 7,4) 45 Die Wasserabsorptionstests zeigen, daß die Progegeben und 40 min bei 37° C bewegt. Anschließend dukte zunehmend hydrophob sind, wobei das Produkt werden die Augeneinsätze aus der Flüssigkeit ent- des Beispiels 2 zu der größten Aufnahme führt und fernt, getrocknet und gewogen. Die Proben der simu- das Produkt 6 zu der geringsten Wasseraufnahme,
lierten Tränenflüssigkeit werden durch Ultraviolett- Erosionstests unter den simulierten Bedingungen absorption bei 248 nm Wellenlänge auf den Hydro- 50 entsprechend Beispiel 1 C werden durchgeführt. Es cortisongehalt untersucht. Die Ergebnisse dieser Un- werden konstante Erosions- und Freisetzungsgetersuchungen zeigen, daß die Einsätze in dieser Lö- schwindigkeiten für jedes der Materialien beobachtet, sung von simulierter Tränenflüssigkeit in 40 min mit Die Ergebnisse dieser Versuche sowie die In-vivoeiner gleichmäßigen Geschwindigkeit erodieren und Versuche, die vorhergesagt werden können untei daß die Freisetzung des Arzneimittels mit der Erosion 55 Anwendung des in Beispiel 1 C berechneten Faktors, parallel läuft. Die Erosionsgeschwindigkeit in vitro sind die folgenden:
konnte um nahezu zwei Größenordnungen herabgesetzt werden, durch Herabsetzung der Pufferkonzen- Tabelle I

tration und der Bewegungsgeschwindigkeit. Die am

besten reproduzierbaren Ergebnisse werden erhalten ⁶<> Beispiel Zeit bis zur voll- Zeit bis zur voll-

bei einer Pufferkonzentration und einer schnellen Be- ständigen Erosion ständigen Erosion

wegungsgeschwindigkeit. Fig. 8 zeigt in einem Dia- ^inv"^ro(min) ' ^nv'^vo(h)

gramm die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels, die beobachtet wurde, wenn verschiedene

Reihen dieser Einsätze in vitro untersucht wurden. 65

Eine Reihe dieser Augeneinsätze wird in Kaninchenaugen eingesetzt, wo sie eine ähnliche gleichmäßige, aber langsamere Geschwindigkeit der Erosion

2	10	10 bis 15
3	20	30
4	50	90
5	300	550
6	450	800 bis 900

Beispiel 7

A. Herstellung des Polymers

Ein Gemisch aus 5 g Vinylmethyläther-Malein- S säureanhydrid-Copolyme*!- (Molverhältnis 1:1) und 30cnV n-Pentylalkohol wird 16 h bei 120" C gerührt, wobei man ein viskoses Produkt erhält. Dieses Produkt wird in 500cm» 2% NaXGyLösung gegossen. Die entstehende Lösung wird 2mal mit jt 400 cm¹ Hexan extrahiert und mit HCl auf einen pH-Wert von 1 bis 2 angesäuert. Das ausfallende Polymer wird gesammelt, mit leicht angesäuertem Wasser gewaschen und getrocknet. Es zeigt sich, daß das Produkt der n-Pentylhaibester von Maleinsäure ist. Das Produkt ist hydrophob und besitzt eine Wasseraufnahme im Gleichgewicht von 9 Gewichtsprozent. Es besitzt im Mittel 12 Kohlenstoffatome pro ionisierbares carboxylisches WasserstofTatom.

20

B. Herstellung eines Materials zur Freisetzung
des Arzneimittels

5 g des Halbesterproduktes nach A werden in 10 g Aceton unter Rühren gelöst. 0,5 g feinst zerteiltes Progesteron werden zu der sirupartigen Äthanollösung des Esters gegeben. Das Progesteron löst sich nicht in der Esterlösung, aber bildet eine gleichmäßige Suspension. Die Suspension wird zu einer Naßdicke von 1,0 mm auf ein mi» Silicon behandeltes Papier gegossen. Der Film wird in feuchter Luft bei 25⁰C 72 h getrocknet und in Form eines wolkigen Films mit einer Trockendicke von 0,3 mm abgenommen. Obwohl die Folie etwas brüchig ist, ist es leicht, verschiedene Formen, die geeignet sind zum Einsatz in den Uterus, auszustanzen.

C. Untersuchung des Materials

Ein 20 · 5 mm großer Streifen dieser Folie (30 mg) wird an eine intrauterine Vorrichtung in Form einer Lippes-Schleife befestigt und in den Uterus einer erwaschenen Frau eingeführt. Das das Mittel freisetzende Material erodiert innerhalb von 30 Tagen und setzt ungefähr 100 mg Progesteron pro Tag frei.

Beispiel 8

A. Herstellung von n-Butylacrylat-Methacrylsäure-Copolymer

Eine Lösung von 288 cm³ (0,2 Mol) n-Butylacrylat, 85,1 cm·'¹ (1,0MoI) Methacrylsäure, 0,10g Bcnzoylperoxid und 1000 cm» Äthanol wird 27 h unter Stickstoff bei 50 bis 53° C gerührt. Das Produkt wird durch Ausfällen in Petroläther und Verreiben mit Äthyläther isoliert.

stolT, Desinfektionsmittel und oberflächenaktives Mittel bei dem konstanten pH-Wert des Wassers in derr Wasserklosett über eine lange Zeit frei, und zwar kon tinuierlich und über längere Zeit.

Beispiele 9 bis 14

A. Herstellung von Einsätzen

Eine Reihe von Augeneinsätzen wird hergestelli unter Verwendung von PoUcarbonsäure ähnlich der im Beispiel 7 angewandten. Die angewandten Poly carbonsäuren sind im Handel erhältliche Halbestei von Polyvinylmethyläther-Maleinsäure.

Aimcneinsätze werden hergestellt unter Verwen dunu dieser Polymere und als Arzneimittel Hydro cortison. Pifocarpinhydrochlorid und Chloramphenicol nach dem folgenden Verfahren: 5 g des Polymer; werden in 10 g Aceton unter Rühren gelöst. 0,5 g de: Arzneimitteis werden zu der sirupartigen Aceton lösung des Polymers gegeben. Das entstehende Ge misch" wird zu einer Naßdicke von 10 mm auf einen siliconbehandelten Papier ausgezogen. Die Folie wire in feuchter Luft 72 h bei 25 C getrocknet und al: wolkige Folie mit einer Trockendicke von 0,3 mm vor dem Papier entfernt. Einsätze werden aus der Foli< auseestanzt. Hydrocortison führt zu Suspensionen ii den Polymeren, während Chloramphenicol und PiIo carpin sich in dieser Menge (10%) in dem Polyme lösen. Die Polycarbonsäureaugeneinsätze dieser Bei spiele sind die folgenden:

Tabelle	II	Arzneimittel und Menge ("Z0 bezogen auf das Polymer)	Dicke des Einsatzes (um)
Beispiel	Polycarbon- siiure	Hydrocortison 10	300
9	Äthylester	Hydrocortison 10	300
10	isopropyl- ester	Hydrocortison 10	300
11	Butylester	Hydrocortison 5	300
12	Butylester	Pilocarpin- hydrochlorid 10	300
13	Butylesler	Chlor amphenicol 10	300
14	Butylester

B. Herstellung von Einsätzen

In einem Kolben werden das Polymerprodukt nach A, 20"0 Dodecylbenzolsulfonat-oberflächenaktivcs Mittel, 10"/O Benzalkoniumchloricl-Desinfektionsmittel und 2¹Vo wasserlöslicher grüner Farbstoff gerührt. Das Gemisch wird zu IUg Kügelchen gegossen. Wenn eine dieser Kugeln in den Wasserbehälter einer üblichen Toilette gegeben wird, setzt sie Farb-

B. Untersuchung der Einsätze

Die unter A angegebenen Einsätze werden auf ihr biologische Erosion und Freisetzungsgeschwindigkei des Arzneimittels nach dem Verfahren des Beispiels in simulierter Augenllüssigkeit untersucht. Gleichmä ßige Geschwindigkeiten von Erosion und gleichmä ßigc Geschwindigkeiten im wesentlichen nullter Ord nung für die Freisetzung des Arzneimittels wcrdei mit den Einsätzen der Beispiele 9 bis 14 beobachtet.
Die Ergebnisse dieser Versuche sind die folgenden

h/

Tabelle III

. Beispiel Erosionfgeschwindig-

keit in vitro

(um'min)

Zeit bis zur vollständigen Erosion im Auge

th)

Q	120	4
!0	100	8
Il	60	8
12	60	8
13	60	8
14	60

E«. ist festzustellen, daß die Erosionsgeschwindigkeiten der Einsätze nach den Beispielen 9, 10 und 11 abnehmen, wie die Hydrophobie des Polymers zunimmt. Auch durch einen Vergieich der Erosionsgeschwindigkeit, nicht des Einsatzes nach Beispiel 11, mit derjenigen des Einsatzes nach Beispiel 12 sieht man, daß die Erosionsgeschwindigkeit von der enthaltenen Arzneimittelmcnge abhängt. Die Freiscttungsgeschwindigkeit des stark wasserlöslichen PiIo-Carpinhydrochlorids ist im wesentlichen die gleiche fcei dem Einsatz des Beispiels 13, wie die Geschwindigkeiten der Freisetzung weniger löslicher Arzneimittel aus den Einsätzer der Beispiele 11 und 14. Während der in vivo-Untersuchung des Materials nach Beispiel 9 wurde eine geringe Ödembildung als Ergebnis der entwickelten Säuremenge beobachtet durch die schnelle Ionisation des Polymers. Es wurde jedoch keine ernsthafte Schädigung des Auges beobachtet.

Beispiele 15 bis 16

A. Herstellung von Halbestcrn von
N-Vinylpyrrolidon-Maleinsäureanhydrid-Copolymer

Ein Gemisch aus 11,6g (0,118 Mol) Maleinsäureanhydrid, 12,7 cm» (0,121MoI) N-Vinylpyrrolidon, 0,12 g Azodiisobutyronitril und 140cm^:) Benzol wird 42 h bei 60^c C unter trockenem Stickstoff gerührt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und das Produkt 17,3 g (71 °Ό) abfiltriert und folgendermaßen charakterisiert:

Fp. 260 bis 270 C: AKBr max 1680, 1780, 1850cm-'; löslich in H₂O, DMF; unlöslich in CH₃OH, Aceton.

Die n-Hexyl- und n-Decylhalbester des PoIy-N-vinylpyrrolidon-Maleinsäureanhydrid-Copolymers werden nach dem für die Herstellung des n-Pentylhalbesters von Methylvinyläther-Maleinsäureanhydrid-Copolymer im Beispiel 7 A angegebenen Verfahren hergestellt. Beide Substanzen sind hydrophob.

B. Herstellung der Einsätze

Hydrocortison (10° o, bezogen auf das Polymer) wird zu dem Polymer gegeben, und das Gemisch bildet eine viskose Lösung in Aceton. Diese Lösung wird in einer Dicke von 1,0 mm aufgegossen und die Folie getrocknet, gewonnen und in eine für Augeneinsätze geeignete Form gestanzt.

C. Untersuchung

Die Einsätze nach B werden in der im Beispiel 1 beschriebenen simulierten Augenflüssigkeit untersucht. Der Einsatz aus dem n-Hexylhalbester erodiert und setzt das Arzneimittel über 20 min mit konstanter Geschwindigkeit frei. Der Einsatz aus dem n-Decylester erodiert in ungefähr 20 +-Stunden.

Beispiel 17
5

A. Herstellung eines n-Butylacrylat-Acrylsäure-

Copolymers

Eine Lösung von 14,4 cm* (0,10MoI) n-Butyl-

acrylat, 6,85 cm^:l (0,10MoI) Acrylsäure, 0,10 g Ben-

»° zoylperoxid und 50 cm³ Äthanol wird 40 h unter Stickstoff bei 48 bis 52° C gerührt. Das Produkt wird durch Ausfällen in Petroläther isoliert.

B. Herstellung von Einsätzen

In Aceton werden das Produkt nach A und 10⁰/o Hydrocortison vermischt. Das Gemisch wird gegossen und nach dem im Beispiel 1 B angegebenen Verfahren zu Einsätzen geformt. Die erhaltenen Einsätze sind 0,3 mm dick.

C. Untersuchung der Einsätze

Die nach B erhaltenen Einsätze werden in der im Beispiel 1 angegebenen simulierten Augenflüssigkeit untersucht, und es zeigt sich, daß sie eine gleichmäßige Erosions- und Arzneimittelfreisetzungsgeschwindigkeit besitzen und innerhalb von 15 min erodieren.

Beispiel 18
A. Herstellung des Polymers

100 g Benzol, 10,4 g Styrol und 10,0 g Maleinsäureanhydrid werden in Gegenwart von 0,1 g Bis-azodiisobutyronitril über Nacht bei 7O⁰C gerührt. Das Gemisch wird abgekühlt und das Produkt abfihriert

und gewaschen. Die Charakterisierung und Analyse zeigen, daß es ein Copolymer aus Styrol und Maleinsäureanhydrid mit einem Molverhältnis von 1:1 ist. 10 g dieses Polymers werden 10 h in Äthanol unter Rückfluß erhitzt, wobei man ein viskoses Produkt erhält. Die Analyse zeigt, daß das Produkt der Äthylhalbester von Styrol-Maleinsäure-Copolymer ist, ein Produkt, das hydrophob ist und im Mittel 14 Kohlenstoffatome pro ionisierbares saures Wasserstoffatom umfaßt.

B. Herstellung von Augeneinsätzen

Augeneinsätze mit 10 Gewichtsprozent Hydrocortison werden nach dem Gießverfahren der Beispiele 9 bis 14 hergestellt. Aceton wird als Lösungsmittel zum Gießen der Lösung angewandt. Die erhaltenen Einsätze sind 0,5 mm dick.

C. Untersuchung der Einsätze

Die Einsätze nach B werden nach dem Verfahren des Beispiels 1 C untersucht, und es zeigt sich, daß sie eine lineare Erosions- und Drogenfreisetzungsgeschwindigkeit besitzen.

Beispiele 19 bis 21

Zu 3mal 10 g des n-Butanolhalbesters nach Beispiel 2 werden 1,0 g des Prostaglandins, allgemein bekannt als PGF₂,,, 0,2 g des Prostaglandins, bekannt als PGE₂, bzw. 0~4 g PGE₂ gegeben.
Jedes dieser Gemische wird in Aceton gelöst. Ein mehrarmiger T-förmiger intrauteriner Körper, der hergestellt worden ist aus einem biologisch nicht abbaubaren flexiblen Polyäthylenhauptarm und Querarmen aus erodierbarem Hexylhalbester des Bei-

spiels 1, dessen unteres Ende des mittleren Balkens wiederholt in die erste dieser Lösungen eingetaucht und getrocknet worden ist. 100 mg Ester und Prostaglandin werden abgeschieden. Zweite und dritte mehrarmige T-förmige Vorrichtungen werden in die zweite und dritte Lösung getaucht. Je 100 mg dieser Polymer- und Prostaglandingemische werden abgeschieden. Es ist natürlich auch möglich, mehr, beispielsweise 500 mg oder weniger, beispielsweise 60 mg der Gemische, abzuscheiden. Die drei Körper werden vorsichtig in den Uterus von drei im ersten Trimester schwangeren Frauen eingesetzt. Die Vorrichtungen setzen

PGF₂
PGE₂

₂ „,

4 μg/n^in PGE₂

jeweils ungefähr 24 h lang frei. Nach weiteren 2s LL 48 h beginnen die erodierbaren Querarme abzufallen, und die Restkörper werden ausgestoßen.

Die Freisetzungen von Prostaglandinen sind ausreichend, um zu uterinen Kontraktionen zu führen und sind geeignet, um einen therapeutischen Abort herbeizuführen. Variierende Konzentrationen von Prostaglandin von ungefähr 1 bis ungefähr 20 "/<>, bezogen auf das Polymer, würden zu Freisetzungsgeschwindigkeiten von ungefähr 1 μg/min bis ungefähr 20 μg/min führen.

Beispiel 22

A. Herstellung von n-Butylacrylat-Acrylsäure-Methacrylsäure-Terpolymer

Eine Lösung von 207,1g (1,617MoI) n-Butylacrylat, 21,46g (0,301 Mol) Acrylsäure, 41,31g (0,480MoI) Methacrylsäure, 1,30 g Benzoylperoxid und 650 cm³ Äthanol wird 65 h unter Stickstoff bei 50 bis 53° C gerührt. Das Produkt wird durch Ausfällen in 121 Hexan isoliert und durch wiederholtes

Lösen in ungefähr 600 cm·¹ Aceton und Ausfällen ir Hexan gereinigt.

B. Herstellung von Augeneinsätzen

Augencinsälz; mit 10 Gewichtsprozent Hydrocortison werden hergestellt durch das Aufgießverfahren der Beispiele 9 bis 14. Äthanol wird als Lösungsmittel für die Gießlösung verwendet. Die erhaltenen Einsätze sind 0,5 mm dick.

C. Untersuchung der Einsätze

Die Einsätze nach B werden nach dem in Beispiel 1 C beschriebenen Verfahren untersucht, und es zeigt sich, daß sie eine lineare Erosions- und Hydrocortison-Freisetzungsgeschwindigkeit besitzen.

Beispiel 23

A. Herstellung von n-Pentylacrylatn-Hexylmethacrylat-Acrylsäurc-Terpolymer

Eine Lösung von 116,59 g (0,82MoI) n-Pentylacrylat, 85,12 g (0,50MoI) n-Hexylmethacrylat, 77,82 g (1,08 Mol) Acrylsäure, 1,30 g Benzoylperoxid und 650 cm¹¹ Äthanol wird 65 h unter Stickstoff bei as 50 bis 53⁰C geführt. Das Produkt wird durch Ausfällen in 121 Hexan isoliert und durch wiederholtes Lösen in ungefähr 600 cm³ Aceton und Ausfällen in Hexan gereinigt.

B. Herstellung von Augeneinsätzen

Augeneinsätze mit 10 Gewichtsprozent Hydrocortison werden hergestellt nach dem Gießverfahren der Beispiele 9 bis 14, wobei Äthanol als Lösungsmittel verwendet wird. Die Einsätze sind 0,5 mm dick.

C. Untersuchung der Einsätze

Die Einsätze nach B werden nach dem im Beispiel IC beschriebenen Verfahren untersucht, und es zeigt sich, daß sie eine lineare Geschwindigkeit der Erosion und Hydrocortisonfreisetzung besitzen.

Hierzu 3 Blatt Zeichnungen

Claims (11)

Anspruch 1 bis 10. dadurch gekennzeichnet, daß Patentansprüche: man in einer Lösung der Polycarbonsäure das aktive Mittel löst oder dispergiert und aus dieser

1. Körper zur verzögerten Abgabe von aktiven Lösung bzw. Dispersion die Körper gießt bzw. Mitteln an eine wäßri-fe Umgebung mit einem im 5 Folien oder Platten herstellt und aus diesen nach wesentlichen konstanten pH-Wert im Bereich von dem Trocknen die Korper stanzt oder schneidet ungefähr 6 bis ungefähr 9, bestehend aus einem oder Formkörper mit der Losung überzieht und erodierbaren Polymeren und einem darin disper- diese trocknet.

gierten aktiven Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß das erodierbare Polymer eine i"

hydrophobe Polyearhonsäure mit einem ionisier-

baren carboxylischeu Wasserstoifaiom auf je 8
bis 12 Kohlenstoflatome ist.

2. Körper nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß die hydrophobe Polycarbonsäure 15 Die Erfindung betrifft einen Körper zur geregelten ein Polymer ilßr Formel ' kontinuierlichen Freisetzung eines aktiven Mittels an

eine wäßrige Umgebung mit einem konstanten pH-

R' R² ... R" Wert. DerKörpcr besteht aus einem erodierbaren.

' ί [ die Freisetzungsgeschwindigkeit des Mittels regeln-

C-OH C-OH C-OH ίο den Material, in dem das Mittel dispergiert ist. Das

jl υ j! die Geschwindigkeit regelnde Material ist eine hydro-

O O Ö phobe Poljcarbonsäure mit einem ionisierbaren

carboxyllschen Wasserstoriatom auf je 8 bis 22 Koh-

ist, in der die Reste R omanische Reste sind, die lenstoffatomc. Das Material erodiert mit einer gereunabhangig voneinander so gewählt sind, daß sie 25 gelten Geschwindigkeit über eine lange Zeit als Reakim Mittel 8 bis 22 KohlenstofTatome für jedes tion auf eine Umgebung mit im wesentlichen koncarboxylische Wasserstoffatom besitzen und η stantem pH-Wert über eine Ionisation des carboxylieinen solchen Wert besitzt, daß das Molekular- sehen Wasserstoffs, wodurch das darin dispergierte gewicht ungefähr 10 000 bis ungefähr 800 000 Mittel mit geregelter Geschwindigkeit über längere beträgt. 30 Zeit freigesetzt wird.

3. Körper nach Anspruch 2, dadurch gekenn- Durch diesen Körper ist es möglich, aktive Mittel zeichnet, daß /7 einen solchen Wert besitzt, daß an eine wäßrige Umgebung mit konstantem pH-Wert das mittlere Molekulargewicht ungefähr 15 0D0 in einer geregelten vorherbestimmten Geschwindigbis ungefähr 500 000 beträgt. " keil über eine lange Zeit hinweg abzugeben.

4. Körper nach Anspruch 2 oder 3, dadurch 35 Die Anwendung von Polycarbonsäuren als entegekennzeichnet, daß ein Teil der Reste R sauer- rale, d. h. darmlösliche Überzüge, ist beschrieben stofThaltige Kohlenwasserstoffreste sind, bei de- worden (Lappas und McKeehan in 51, J. Pharm. nen das Sauerstoffatom Teil einer Ester-, Äther- Sei. 808 [1962], in 54 J. Pharm. Sei. 176 [1965] und oder Alkoholgruppe ist, in 56 J. Pharm. Sei. 1257 [1967]). Bekanntlich sind

5. Körper nach Anspruch t bis 4, dadurch gc- 40 enterale Überzüge spezielle Überzüge, die auf einkennzeichnet, daß die Polycarbonsäure ein Poly- nehmbare Tabletten oder Kapseln aufgebracht wermer von Maleinsäure oder Maleinsäureanhydrid, den, die eine Freisetzung und Absorption ihres Inhal-Acrylsäure oder Methacrylsäure ist. tes verhindern, bis die Tabletten den Darm erreichen.

6. Körper nach Anspruch I bis 5, dadurch ge- In dem stark sauren Magen (pH-Wert 2) liegen PoIykennzeichnet, daß die Polycarbonsäure ein Ter- 45 carbonsäuren vollständig in nicht ionisierter hydropolymer aus mindestens einer v/i-ungesättigten phober Form vor, die in Wasser unlöslich ist und die aliphatischen Säure von 3 bis 8 Kohlenstoffato- eine Freisetzung der darin eingeschlossenen Arzneimen und Alkylestem solcher \./i-ungesättigter mittel verhindert. Wenn die Polycarbonsäuren in den aliphatischer Carbonsäuren, bei denen die Alkyl- Darm gelangen, sind sie alkalischen Bedingungen gruppe 1 bis 8 Kohlenstoffatome umfaßt, ist. 50 (pH-Wert bis zu 9) ausgesetzt, bei denen sie zu einer

7. Körper nach Anspruch 1 bis 6, dadurch ge- löslichen hydrophilen Form ionisiert werden und kennzeichnet, daß die Polycarbonsäure ein Ter- das eingeschlossene Arzneimittel freisetzen. Folglich polymer aus 60 bis 75 Molprozent Butylacrylat, ist die Freisetzung im wesentlichen pH-abhängig. Es 15 bis 30 Molprozent Methacrylsäure und 5 bis findet keine Freisetzung des Arzneimittels in dem 15 Molprozent Acrylsäure ist. 55 sauren Magen statt, und das gesamte Arzneimittel

8. Körper nach Anspruch 1 bis 7, dadurch ge- wird freigesetzt, wenn die überzogene Verabreikennzeichnet, daß das aktive Mittel ein Arznei- chungsform den Darm erreicht und der pH-Wert der mittel ist. Umgebung sich zu einem alkalischen Wert hin än-

9. Körper nach Anspruch t bis 8, dadurch ge- den.

kennzeichnet, daß die Dicke des Körpers kleiner 60 In der DT-OS P 22 43 986.7 sind Vorrichtungen zum ist als seine übrigen Dimensionen. Einsatz in das Auge vorgeschlagen, die aus verschie-

10. Körper nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gc- denen Materialien hergestellt worden sind, die in der kennzeichnet, daß er aus einzelnen Schichten aus Umgebung des Auges biologisch erodieren und gleichverschiedenen oder der gleichen Polycarbon- zeitig Arzneimittel freisetzen und die auf diese Weise säure besteht, die das gleiche oder verschiedene 65 die Probleme vermeiden, die bei der Entfernung von aktive Mittel in den gleichen oder unterschicdli- Einsätzen aus dem Auge auftreten.

sehen Konzentrationen enthalten. Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Körper

11. Verfahren zur Herstellung der Körper nach zur verzögerten Freisetzung eines aktiven Mittels,