DE2419795C2 - Formkörper zur Abgabe eines Wirkstoffs an eine wäßrige Umgebung - Google Patents

Description

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gemäße Formkörper zur intrauterinen Abgabe von zung des gesamten Wirkstoffgehalts führen. Die Anzahl

Wirkstoffen; der Depots ist eine Funktion der gesamten Wirkstoff-

F i g. 10 ist eine Endansicht, der in den F i g. 9 und 11 menge in dem Formkörper und der Größe der Depots,

bezeichneten Enden; Die Depots besitzen üblicherweise ebe Größe von un-

F i g. 12 u. 13 sind eine Draufsicht und ein Querschnitt 5 gefahr 0,1 bis 100 um 0 und besonders von 5 bis 50 um.
durch einen im wesentlichen umschlossenen Formkör- Die Gesamtzahl der Depots, d. h. die Menge der Deper und pots in dem Formkörper, ist auch wichtig, da sie zum F i g. 14 u. 15 sind eine Draufsicht und ein Querschnitt Teil die Freisetzungseigenschaften des Formkörper durch einen anderen erfindungsgemäßen Augeneinsatz. oder der Dosierungsform bestimmt Der Gehalt an De-Soweit möglich, wurden gleiche Ziffern zur Bezie- 10 pots liegt üblicherweise bei ungefähr 15 bis 90 Gew.-% hung gleicher Teile in den Figuren angewandt Depots, besonders 20 bis 70 Gew.-%. Wenn der Form-F i g. 1 zeigt eine der grundlegenden Ausführungsfor- körper mehr als ungefähr 85 Gew.-% Matrix-Polymer men des erfindungsgemäßen Formkörpers 10 zur ge- (und damit weniger als 15 Gew.-% osmotisch wirksame steuerten Abgabe des Wirkstoffes, umfassend eine Viel- Depots) umfaßt, ist es möglich, daß die Dicke und Kohäzahl diskreter Wirkstoffdepots 11, die in einer Matrix 12 15 sionsfestigkeit des Polymerüberzugs zu hoch ist, um das Dispergiert sind. Das Material der Matrix 12 umgibt die gewünschte Aufbrechen durch die Osmosewirkung her-Wirkstoffdepots und schließt sie ein und verbindet eine beizuführen. Wenn der Formkörper sehr viel weniger Vielzahl solcher Depots zu einem einheitlichen Form- als 10 Gew.-% Polymer enthält, ist nicht ausreichend U körper 10. Das Material der Matrix 12 ist ein polymeres Polymer vorhanden, um die Wirkstoffteilchen ausrei-H Material, das in der angewandten Umgebung zumindest 20 chend zu diskreten abgeschlossenen Depots zu umj! während der Freisetzungszeit des Wirkstoffs unlöslich schließen und zu isolieren, wie es erfindungsgemäß er- |i ist Vorzugsweise und notwendigerweise bei Formkör- forderlich ist Außerdem wäre der entstehende Formic pern zur Abgabe von Arzneimitteln an Patienten ist das körper zu schwach, um die Konfiguration eines einheit-1 Material der Matrix 12 nicht-toxisch. Die Matrix 12 be- liehen Körpers beizubehalten, wenn die Depots im weil sitzt zu Beginn im wesentlichen keine Löcher, so daß 25 semlichen entleert und aufgesprungen sind. Der Erhalt f kein Wirkstoff durch einfaches Herauslösen bzw. Aus- der Konfiguration eines einheitlichen Körpers ist er- ;■' laugen verloren geht Das Material der Matrix 12 ist wünscht, um die Lage des Formkörpers genauer bestim- H semipermeabel, d. h. es ist für Wasser durchlässig, aber men zu können und die Geschwindigkeit und den Ort ί im wesentlichen undurchlässig für die in Depot 11 ent- der Wirkstoffabgabe.

!■' haltende Substanz. Der Inhalt der Depots 11 umfaßt 30 Die kritische innere Struktur eines erfindungsgemä-I, eine zur Osmose führenden gelösten Stoff, d. h. eine Ben Formkörpers ist feiner in den Fi g. 4 und 5 angege- ¹I- Verbindung wie ein Salz, die sich in Wasser löst unter ben, die elektronenmikroskopische Aufnahmen der Mi-ί· Bildung einer Lösung, die einen osmotischen Druck aus- krostruktur eines erfindungsgemäßen Formkörpers ;' übt gegenüber einer angewandten wäßrigen Umgebung darstellen. Die F ig. 4 zeigt die Struktur von und die über eine Trennschicht, die für Wasser durchlässig aber 35 F i g. 5 die Struktur nach dem Aufplatzen der Depots ;; für den gelösten Stoff undurchlässig ist Das aktive Mit- durch osmotische Wirkung. In F i g. 5 enthält der Be- '"■■ tel bzw. der Wirkstoff in den Depots 11 selbst kann der reich A noch das Arzneimittel. In dem Bereich B ist es > i osmotisch wirkende lösliche Stoff sein oder es kann ein bereits ausgetreten. Die F i g. 5 zeigt, daß der Bereich B j; im Gemisch mit dem Wirkstoff vorliegender löslicher keine Arzneimittelteilchen mehr enthält Trotzdem ist 1; Stoff zu der osmotischen Wirkung führen. Wenn der 40 die einheitliche Struktur erhalten geblieben.
$ Formkörper 10 bei der Anwendung in ein wäßriges Mi- In den erfindungsgemäßen Vorrichtungen bzw. ;i Heu kommt, wird Wasser aus der Umgebung aufgenom- Formkörpern müssen ein wasserdurchlässiger, aufplatz- ;!■ men. barer polymerer Überzug und ein osmotisch wirksames R!j Die F i g. 2 zeigt den Formkörper 10 kurz nachdem er Wirkstoffdepot vorhanden sein. Diese Komponenten k,1 in ein wäßriges Medium gebracht worden ist Wie die 45 werden am besten durch ihre Funktion, wie oben, bell F i g. 2 zeigt, absorbieren zunächst nur die am weitesten schrieben. Beispiele für polymere Materialien zur Her-I außen gelegenen Depots, nämlich 1IA, das aufgesogene stellung der osmotisch wirksamen semipermeablen auf-I' Wasser und nicht alle Depots gleichmäßig. Wenn das platzbaren Matrices sind solche Materialien, die als f| Wasser durch die Matrix 12 in die äußeren Depots HA Membranen für die Osmose und umgekehrte Osmose fi eindringt, wird über einen osmotischen Mechanismus in 50 bekannt sind, wie
p diesen Depots ein hydrostatischer Druck aufgebaut.

|v;i Wenn dieser Druck die Kohäsionsfestigkeit des Materi- handelsübliches nicht-plastifiziertes

ig als der Matrix 12, das die äußeren Depots umschließt, Celluloseacetat, plastifiziertes Celluloseacetat,

(t; übersteigt, so reißt das Material, wobei der Inhalt der verstärktes Celluloseacetat, Cellulosenitrat mit

|:^! Depots an das wäßrige Medium abgegeben wird, wie 55 11% Stickstoff, Cellulosediacetat,

<;* für die Depots 115 angegeben ist. Durch dieses Zerplat- Cellulosetriacetat, Agaracetat, Amylosetriacetat

Ui zen wird nicht nur der Inhalt der Depots freigesetzt, /?-Glucanacetat,/?-Glucan-triacetat,

f i sondern auch ein Kanal geöffnet, durch den das wäßrige Celluloseacetat, Acetaldehyd-dimethyl-acetat,

ri^: Medium sich bewegen kann, um die inneren Arzneimit- Celluloseacetat-äthyl-carbamat,

i teldepots zu erreichen, in die es osmotisch aufgesogen 60 Cellulose-acetat-phthalat,

:-.-. ^wird und die ?s zum 5^ηπη^σβη veranlaßt Es entsteht ein Celluloseacetat* Hicthvl-Ccirbcimut

Gitter aus dem polymeren Material, wie aus F i g. 3 her- Cellulose-acetat-succinat,

vorgeht, und auf diese Weise werden auch die innersten Cellulose-acetat-dimethaminoacetat,

Depots erreicht. Celluloseacetat-äthyl-carbonat-Cellulose-acetat-

Es ist wichtig, daß eine Vielzahl von Depots ange- 65 chloracetat.Cellulose-acetat-äthyl-oxalat,

wandt wird, wenn eine kontinuierliche Freisetzung er- Cellulose-acetat-methylsulfonat,

reicht werden soll. Wenn z. B. nur ein Depot vorhanden Cellulose-acetat-butyl-sulfonat,

ist, würde sein Aufplatzen zur augenblicklichen Freiset- Celluloseacetat-DroDionat

5 6 ■ \

Cellulose-acetat-p-toluol-sulfonat, Triacetat von oder Förderung der Fruchtbarkeit, Mittel zur Luftreini- ■;

Johannisbrotbohnen-gummi, Cellulose-acetat mit gung, Hemmstoffe für Mikroorganismen oder ähnliche

acetylierter Hydroxy-äthyl-cellulose, hydroxylierte Mittel, die auf Menschen, Tiere, Pflanzen oder die Um-

und nicht-hydroxylierte gebung eine vorteilhafte Wirkung ausüben. Der Aus- '

Äthylen-vinyl-acetat-Copolymere, stark 5 druck »Arzneimittel« ist so zu verstehen, daß er eine

plastifiziertes Polyvinylchlorid, Homo- und bevorzugte Gruppe von Wirkstoffen beschreibt und ir- '

Copolymere von Polyvinylacetat, Polyester von gendeine chemische Verbindung oder ein biologisches

Acrylsäure und Methacrylsäure, Mittel umfaßt, die einem Patienten verabreicht werden

Polyvinyl-alkyl-äther, Polyvinylfluorid, kann, um die Diagnose zu erleichtern, zur Behandlung

Polycarbonate, aromatische stickstoffhaltige 10 oder Verhütung von Krankheiten oder zur Bekämpfung

polymere Membranen, die wasserdurchlässig sind oder Verbesserung pathologischer oder physiologischer

und im wesentlichen nicht durchlässig für gelöste Zustände. »Arzneimittel« umfassen ohne Einschrän-

Stoffe, Osmosemembranen aus polymeren kung Hypnotika, Schlafmittel, Sedativa, psychische An-

Epoxiden, Osmosemembranen aus Copolymeren regungsmittel, Tranquilizer, Antikampfmittel, Muskel- >.'

aus einem Alkylenoxid und Alkylglycidyläther, 15 relaxantien, Analgetika, entzündungshemmende Mittel, 4<

semipermeable Polyurethane, semipermeable Anästhetika Antispasmenmittel, Antiulcermittel, antimi- j

Polyglykol-oder Polymilchsäure und deren krobiologische Mittel, übliche Mittel, cardiovaskuläre '7

Derivate, Membranen von ionisch miteinander Mittel, Diuretika und antineoplastische Mittel. Das Arz-

verbundener Polyelektrolyte und Derivate von neimittel kann in verschiedenen Formen vorliegen, ζ. Β. ι

Polystyrol wie Poly(natrium-styrolsulfonat) und 20 in Form ungeladener Moleküle, Komponenten von Mo-

Poly(vinylbenzyltrirnethylammoniurn-chlorid). lekülkomplexen, pharmakologisch geeigneten Salzen,

z. B. als Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat,

Äthylen-Vinylacetat-Copolymere sind sowohl allein als Nitrat, Borat, Acetat, MaIeat,Tartrat und/oder Salicylat.

auch im Gemisch mit anderen Materialien besonders Bei sauren Arzneimitteln können Salze von Metallen,

geeignet zur Herstellung des aufbrechenden Matrixma- 25 Aminen oder organischen Kationen, z. B. quaternäre

terials. Bei den Äthylen-Vinylacetat-Copolymeren sind Ammoniumsalze, angewandt werden. Außerdem kön-

solche mit einem Schmelzindex von über ungefähr 20 g/ nen einfache Derivate des Arzneimittels, wie Ester,

min und einem Vinylacetat-Gehalt von mehr als 20%, Äther und Amide, erfindungsgemäß angewandt werden,

wie 20 bis 45°/o, bevorzugt Wie oben gesagt, kann der Wirkstoff »wasserlöslich«

Bevorzugte Matrixmaterialien können ferner be- 30 oder von »begrenzter Löslichkeit« sein. Ein »wasserlös-

schrieben werden durch ihre Wasserdurchlässigkeit, liches« Mittel ist ein solches, das zu 1 Gew.-% oder f

Zugfestigkeit und maximale Dehnbarkeit (die die Kohä- mehr in Wasser löslich ist. Ein »begrenzt Lösliches« ί

sions- und Reißfestigkeit des Materials angeben). Be- Mittel besitzt eine Löslichkeit in Wasser von weniger als

vorzugt als Matrixmaterialien sind wasserunlösliche 1 Gew.-%. Wasserlösliche Mittel (Arzneimittel) sind

Materialien mit einer Wasserdurchlässigkeit von unge- 35 selbst potentiell osmotisch wirksam, da sie einen Was- ,

fähr seraktivitätsgradienten zwischen dem Inneren des Depots und der wäßrigen Umgebung außerhalb des Form-

2.5 lO-'b' 25 ⁰F¹Tc^{3 Wasser} " t"¹¹ körpers bilden können. Typische wasserlösliche Mittel

^1S ' cm² · h - Atmosphären' umfassen ohne Einschränkung organische und anorga-

40 nische Verbindungen. Typische wasserlösliche Arzneieiner Zugfestigkeit von 14 bis 700 kg/cm² (vorzugsweise mittel umfassen ohne Einschränkung
35 bis 210 kg/cm²), einer maximalen Dehnbarkeit von 10

bis 200% (vorzugsweise 200 bis 1700%), die zusätzlich Ephedrin-hydrochlorid, Ephedrinsulfat, ·,

stark undurchlässig sind für den Inhalt der Depots Hydroxy-amphetamin, Isoproternol-hydrochlorid,

(Durchlässigkeit für den Inhalt der Depots weniger als 45 Carbachol, Pilocarpin-hydrochlorid,

Pilocarpin-nitrat, Demecariumbromid,

2 5 y. 10~⁹ g/DepotiPha¹* ' μ"¹ \ Echothiophat-jodid.Physostigmin-salicylat,

cm² h· Atmosphären/ Propranolol-hydrochlorid,

■ - ■-■ Homatropin-hydrochlorid,

Die osmotisch wirksamen Depots enthalten erfindungs- 50 Homatropin-methylbromid,

gemäß mindestens entweder einen wasserlöslichen Methscopolamin-nitrat, Alverincitrat,

Wirkstoff (Arzneimittel) oder ein inniges Gemisch aus Chlorphenoxamin-hydrochlorid,'

einem Wirkstoff und einem zugesetzten osmotisch- Calcium-pantotheat.Epinphrin-bitartrat,

wirksamen löslichen Stoff. Der Ausdruck »Wirkstoff«, Chloramphenicol-natrium-succinat,

wie er in der Beschreibung und den Ansprüchen ge- 55 Hydrocortison-phosphat,

braucht wird, umfaßt irgendeine Verbindung oder ein Hydrocortison-natrium-succinat, Gentamicinsulfat,

Gemisch von Verbindungen, die, wenn sie freigesetzt NeomycinsulfatPrednisolon-natrium-phosphat.

werden, eine vorher bestimmte vorteilhafte Wirkung Tetracyclin-hydrochlorid und Polymixinsulfat

ausüben und zu einem erwünschten Ergebnis führen.

Die aktiven Mittel umfassen Pesticide, Germicide, 60 die alle Löslichkeitseigenschaften besitzen, die sie zur Bioeide, Algicide, Rodenticide, Fungicide, Insecticide, Verwendung in den erfindungsgemäßen Formkörpern, Antioxidantien, Beschleuniger für das Pflanzenwachs- gegebenenfalls ohne Zusatz eines osmotisch wirksamen turn, Hemmstoffe für das Pflanzenwachstum, Konser- löslichen Stoffes geeignet machen,
vierungsmittel, oberflächenaktive Mittel, Desinfektions- Ein Wirkstoff (Arzneimittel), der in Wasser unlöslich mittel, Sterilisationsmittel, Katalysatoren, chemische 65 ist, kann in Form eines wasserlöslichen Derivates ange-Reagentien, Fermentationsmittel, Kosmetika, Nah- wandt werden, um als osmotisch wirksamer löslicher rungsmittel, Nahrungsmittelzusätze, Arzneimittel, Vita- Stoff zu dienen. Auch seiner Freisetzung aus dem Formmine, sexuelle Sterilisationsmittel, Mittel zur Hemmung körper wird er durch Enzyme umgewandelt, durch den

pH-Wert der Körperflüssigkeit hydrolysiert oder auf andere Weise wieder in die urspüngliche Form zurückverwandelt.

Mit Mitteln mit »begrenzter Löslichkeit« (und gegebenenfalls zusammen mit »löslichen Mitteln« wird ein osmotisch wirksamer löslicher Stoff innig vermischt. Wenn Mittel mit »begrenzter Löslichkeit« angewandt werden, wird es dadurch möglich, daß ein geeigneter osmotischer Druck erzeugt wird. Bei wasserlöslichen Mitteln ermöglicht dieser Zusatz eine genauere Steuerung des osmotischen Druckes und dadurch eine genauere Regelung der Abgabegeschwindigkeit, Diese zugesetzten osmotisch wirksamen löslichen Stoffe umfassen wasserlösliche, anorganische und organische Salze und Verbindungen wie

Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid,
Natriumchlorid, Lithiumchlorid, Kaliumsulfat,
Natriumcarbonat, Natriumsulfit, Lithiumsulfat,
Calciumbicarbonat, Natriumsulfat, Calciumsulfat,
saures Kaliumphosphat, Calciumlactat,
Magnesiumsuccinat, Weinsäure, Harnstoff,
Acetamid, Cholinchlorid,

lösliche Kohlenhydrate wie

Sorbit, Mannit, Raffinose, Glucose, Sucrose,
Lactose und deren Gemische.

Wenn ein osmotisch wirksamer löslicher Stoff zu dem Wirkstoff zugesetzt wird, muß er in innigem Gemisch mit dem Wirkstoff vorliegen. Die Wirkstoffdepots in dem Formkörper sind sehr klein. Wenn ein zugesetzter löslicher Stoff erforderlich ist, muß jedes einzelne Depot osmotisch wirksam sein und muß daher den Wirkstoff und den zugesetzten löslichen Stoff enthalten. Typische Arzneimittel mit »begrenzter Löslichkeit«, die mit Hilfe eines osmotisch wirksamen löslichen Stoffes freigesetzt werden können, umfassen Hormone wie Östrogene und progestative Hormone; Steroide, wie Hydrocortisonalkohol oder -acetal und Prednisolon-acetat und andere Arzneimittel, wie Bacitricin, Jodoxuridin und Catapre.

Andere Substanzen, wie Bindemittel, können in den osmotischen Depots enthalten sein. Das Depotmaterial kann verschiedene Formen haben, z. B. in Form einer Lösung, Dispersion, Paste, Creme, Teilchen, Granulat, Tabletten, Emulsionen, Suspensionen und Pulvern vorliegen. Im allgemeinen sind jedoch feste oder halbfeste Formen bevorzugt, da sie leichter herzustellen und zu handhaben sind. Die einfache Abgabevorrichtung durch aufeinanderfolgendes osmotisches Aufbrechen, wie sie oben beschrieben worden ist (Vorrichtung 10), ergibt, wenn sie als Vorrichtung zur Abgabe von Arzneimitteln angewandt wird, viele Vorteile gegenüber üblichen Arzneimitteldosisformen. Sie stellt in einem einzigen Körper, der nur einmal verabreicht werden muß, eine Arzneimittelmenge zur Verfugung, die für eine gesamte therapeutische Behandlung ausreicht Diese große Arzneimittelmenge kann sicher auf einmal verabreicht werden, ohne die Gefahr, daß auf einmal durch eine Verletzung des Formkörpers das gesamte Mittel freigesetzt wird. Die Vorrichtung ist einfach und kann billig hergestellt werden. Es ist wichtig bei der Freisetzung von Arzneimitteln, daß die Vorrichtung in irgendeiner wasserhaltigen Umgebung des Körpers angewandt werden kann, unabhängig von dem pH-Wert, der Enzymaktivität, dem Flüssigkeitsdurchsatz und anderen Charakteristika. Bei den bekannten Vorrichtungen, die auf einer Erosion oder Diffusion beruhen, würden Änderungen in der Umgebung, wie eine Änderung des pH-Wertes der Umgebung, die z. B. auftritt, wenn die Vorrichtung durch den Gastrointestinaltrakt hindurchgeht, zu einer

großen Änderung in der Freisetzungsgeschwindigkeit führen.

Auch erlaubt es die erfindungsgemäße Vorrichtung, daß die Arzneimittelfreisetzung über eine lange Zeit hindurch kontinuierlich erfolgt. Die Freisetzungsgeschwindigkeit kann leicht eingestellt werden, indem man die Festigkeits- und Wasserdurchlässigkeitseingenschaften und Wasserdurchlässigkeitseigenschaften des Matrix- oder Membranpolymeres variiert oder indem man die osmotische Wirksamkeit des Inhalts der Wirk-Stoffdepots ändert.

Die erfindungsgemäßen Formkörper finden Anwendung zur Freisetzung aller Arten von Arzneimitteln an alle wäßrigen Körperflüssigkeiten eines Patienten. Obwohl es hier noch nicht ausdrücklich gesagt worden ist, ist es selbstverständlich, daß eine wäßrige Umgebung in dem Körper irgendein Körpergewebe oder ein Hohlraum sein kann, der ein wäßriges Medium enthält. Typische wäßrige Umgebungen in dem Körper umfassen die Tränensäcke, den Gastrointestinaltrakt, die Vagina oder den Uterus, das Muskelgewebe oder das Kreislaufsystem. Die erfindungsgemäßen Formkörper können sehr viele verschiedene Formen und Größen und Konfigurationen besitzen zum Einbringen, Einsetzen, zur Implantation oder zur Verabreichung an verschiedenen wäßrige Körperumgebungen, wie dem Fachmann bekannt ist. Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird der erfindungsgemäße Formkörper als Augeneinsatz zur Arzneimittelfreisetzung angewandt. Ein typischer Augeneinsatz ist in F i g. 6 als Formkörper 60 bezeichnet. Der Formkörper 60 ist in elliptischer Form vergrößert dargestellt. In der Praxis besitzt der Körper 60 eine solche Form und Größe, daß er zum Einsetzen und Festhalten in dem unteren oder oberen Augensack geeignet ist, & h. eine Länge von 6 bis 25 mm, eine Breite von 4 bis 10 mm und eine Dicke von 100 bis 750 μπι. Er sollte auch eine solche Form besitzen, daß er zum Einsatz und Zurückhalten im Auge geeignet ist

Derartige Stellen, in die der Augeneinsatz eingesetzt werden kann, sind schematisch in F i g. 7 angegeben.

In F i g. 7 sind zwei eliipsenförmige osmotisch aufbrechende Augeneinsätze 60 gestrichelt eingezeichnet, wie sie zur Verabreichung eines Arzneimittels an das Auge 70 angewandt werden können. Das Auge 70 besteht aus einem oberen Augenlid 71 und einem unteren Augenlid 72 und dem Augapfel 73, der zum größeren Teil des vorderen Bereiches von der Sklera 74 bedeckt ist und dessen innerer Bereich von der Hornhaut Die Augenlider 71 und 72 sind ausgekleidet mit einer Epithelmembran oder Palpebralkonjunktiva, die nicht gezeigt ist, und die Sklera 74 ist bedeckt mit einer Augapfelbindehaut (Bulbarkonjunktiva), die die freiliegende Oberfläche des Augapfels bedeckt Die Hornhaut 75 ist bedeckt mit einer transparenten Epithelmembran, die in F i g. 7 nicht gezeigt ist. Der Teil der Palpebralkonjunktiva, der das obere Augenlid 71 auskleidet und der untere Teil der Bulbarkonjunktiva umschließen einen oberen Augensack, der durch die gestrichelte Linie 76 angegeben ist Der Teil der Palpebralkonjunktiva, der das untere Augenlid 72 auskleidet und der untere Teil der Bulbarkonjunktiva bilden den unteren Augensack, der durch die gestrichelte Linie 77 in F i g. 7 angegeben ist Der erfindungsgemäße Formkörper zur osmotischen Freisetzung eines Arzneimittels ist geeignet um in dem Au-

gensack 76 aus der Konjunktiva zwischen der Sklera 74 des Augapfels 73 und dem oberen Augenlid 71 oder in dem Augensack 77 der Konjunktiva zwischen der Sklera 74 des Augapfels 73 und dem unteren Augenlid 32 eingesetzt und durch den natürlichen Druck des jeweiligen Augenlides in der Lage zur Verabreichung des Arzneimittels gehalten zu werden. Der Körper 60 umfaßt eine semipermeable Matrix 12, in der durch und durch eine Vielzahl diskreter osmotischer Depots 11, die das Arzneimittel enthalten, dispergiert ist. Die Arzneimittel in den osmotischen Depots können selbst osmotisch wirksame wasserlösliche Arzneimittel für das Auge, wie Pilocarpinsalze (z. B. das Nitrat oder Hydrochlorid), oder Arzneimittel mit begrenzter Löslichkeit, wie das osmotisch verhältnismäßig inaktive Hydrocortisonacetat, in innigen Kontakt mit einem zugesetzten osmotisch wirksamen löslichen Stoff sein. Die Augensäcke stellen eine geeignete wäßrige Umgebung für den Körper 60 dar. Die in den Augensäcken vorhandene Tränenflüssigkeit enthält Wasser, das durch die Matrix 12 aus dem semipermeablen Polymer durch einen osmotischen Mechanismus eingesaugt wird und zur Ausbildung eines Druckes in den äußersten osmotischen Arzneimitteldepots führt. Durch diesen Druck werden nach die die äußeren einschließende Hüllen gesprengt und das Arzneimittel aus den Depots freigesetzt und es wird ermöglicht, daß die Tränenflüssigkeit zu den tiefer liegenden Depots Zugang erhält Das äußerlich sichtbare Ergebnis dieses durch osmotische Kräfte nach und nach eintretenden Aufbrechens ist eine anhaltende kontinuierliche Freisetzung des Arzneimittels an das Auge, die über eine lange Zeit hin anhält.

Die Form und Größe des Abgabekörpers sind Faktoren, die eine Rolle spielen für die Geschwindigkeit mit der das Mittel aus dem Körper freigesetzt wird. Der Freisetzungsmechanismus durch osmotisches Aufbrechen, der oben beschrieben ist, umfaßt die Freisetzung des Wirkstoffes durch eine nach innen wandernde osmotisch aufbrechende Oberfläche oder Front. Die Freisetzungsgeschwindigkeit ist eine Funktion des Bereichs dieser Oberfläche oder Front. Ein Abgabekörper in Form des Körpers 50 ist aufgrund seiner geringen Dicke ein im wesentlichen zwei-dimensionaler Körper. Das heißt bei der Freisetzung des Wirkstoffes bleibt seine Oberfläche im wesentlichen konstant Unter der Voraussetzung, daß die Verteilung der Wirkstoffdepots 11 in der Matrix 12 gleichmäßig ist sollte diese konstante Oberfläche zu einer verhältnismäßig gleichmäßigen Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels führen.

Eine andere Situation ist gegeben bei einem spherischen Abgabekörper nach der Erfindung, der ja angewandt werden kann zur Freisetzung von Düngemitteln oder anderen biologischen aktiven Mitteln oder zur Freisetzung von Arzneimitteln in dem Gastrointestinaltrakt oder bei einem Implantat Wenn ein kugelförmiger Körper angewandt wird, wandert die osmotisch aufbrechende Front ebenfalls immer noch innen. Der Radius der kugelförmigen Front nimmt mit konstanter Geschwindigkeit ab, d. h. nach der Formel

Radius =

nn — [K ■ ZeitJ,

in der K eine Konstante ist Der Bereich der osmotisch aufbrechenden Oberfläche, in diesem Falle 4 π ■ Radius², nimmt proportional mit dem Quadrat der Anwendungszeit ab. Die Freisetzungsgeschwindigkeit für das Mittel ist gebunden an den Bereich der aufbrechenden Oberfläche und nimmt daher mit der Zeit stark ab.

Wenn eine konstante Freisetzungsgeschwindigkeit erwünscht ist (d. h. eine Geschwindigkeit, mit der das Mittel freigesetzt wird, die sich nicht als Funktion der Zeit ändert — eine Geschwindigkeit, die in nullter Ordnung von der Zeit abhängt, Geschwindigkeit = K ■ t°), ist es wichtig, daß die Oberfläche, an der das Arzneimittel freigesetzt wird, konstant bleibt (natürlich so lange nicht ein Konzentrationsgradient in dem Körper aufgebracht wird, der die Änderung des Oberflächenbereichs kompensiert). Wie der Körper 60 zeigt, besteht eine Möglichkeit eine konstante Oberfläche zu erreichen darin, den Körper im wesentlichen zwei-dimensional zu machen, d. h. daß er eine Dicke besitzt, die weniger als V|₀ der beiden anderen Dimensionen (Länge und Breite) beträgt. Eine solche Konfiguration ist geeignet, um Arzneimittel mit konstanter Geschwindigkeit über eine längere Zeit von ungefähr 1 Stunde bis zu einigen Tagen oder Wochen, z. B. bis zu 20 Tagen, abzugeben.
Aufgrund des kleinen Abstands (thickness), durch den die osmotisch aufbrechende Front sich während der Anwendung eines Körpers, wie des Körpers 60, bewegt, muß die Geschwindigkeit mit der sich die Front vorwärts bewegt, sehr gering sein, besonders wenn die Abgabe wesentlich verlängert werden soll. Eine so langsam fortschreitende Front unterliegt aber möglicherweise leicht Störungen. Eine Konfiguration eines erfindungsgemäßen Formkörpers, die zu einer gleichmäßigen Oberfläche für das osmotische Aufbrechen führt, ohne die möglichen Nachteile des Formkörpers der F i g. 6 zu besitzen, ist der Formkörper 80 der F i g. 8. Der Körper 80 umfaßt einen nach außen gekehrten Kern 81, d. h. einen Kern, bei dem ein Teil der Oberfläche nach außen hin frei liegt und der Rest der Oberfläche mit einer Membran oder einem Überzug 82 bedeckt ist. Der Kern 81 besteht aus einer Vielzahl osmotisch wirksamer Wirkstoffdepots 11, die in der Matrix 12 dispergiert und von ihr umschlossen sind. Die Depots 11 und die Matrix 12 wirken zusammen, um die Mittel über den freiliegenden Bereich des Kerns 81 durch den in Beziehung auf die Fig. 1, 2 und 3 beschriebenen Aufbrechmechanismus freizusetzen. Die Membran oder der Überzug 82 ist ein Material, das im wesentlichen für den Durchgang des Inhalts der Depots 11 undurchlässig ist, aber auch undurchlässig für den Durchgang des angewandten wäßrigen Mediums. Bei dem Körper 80 tritt das angewandte flüssige Medium im wesentlichen nur durch die beiden offenen Enden des Körpers in den Kern ein, wobei das osmotische Aufbrechen an zwei Fronten eintritt, die sich von den offenen Enden auf das Innere des angewandten Körpers hinbewegen. Der Bereich der osmotisch aufbrechenden Fronten bleibt im wesentlichen konstant wenn sich diese durch den Körper 80 hindurch bewegen. Der Körper 80 ist einfach herzustellen. Ein langes Rohr aus der Membran oder dem Überzug 82, das mit dem Kern 81 gefüllt ist kann stranggepreßt und in Stücke geeigneter Länge zerschnitten werden. So ein einfacher und billiger Körper, wie der Körper 80. kann zur Abgabe von vielen billigen nicht-medizinischen Mitteln angewandt werden.

Die erfindungsgemäßen Formkörper zur Wirkstofffreisetzung über einen osmotischen Aufbrechmechanismus finden ferner eine bevorzugte Anwendung als arzneimittelabgebende intrauterine Einlagen. Die Fig.9 und 11 zeigen erfindungsgemäße Einlagen in zwei von vielen bekannten Formen, die als Einlagen dienen können, die im Uterus festgehalten werden. Der Körper 90 der Fig.9 ist ein schleifenförmiger Formkörper, der eine Form und Größe besitzt die geeignet ist zum Ein-

satz in den Uterus durch den Cervix. Der Körper 110 der F i g. 11 ist »T«-förmig und ebenfalls in Form und Größe zum Einsatz in den Uterus geeignet. Der Körper 90 besitzt eine ähnliche Struktur wie der Körper 80. Wie in F i g. 10 gezeigt ist (eine Endansicht des Körpers 90), umfaßt der Körper 80 einen Kern 81, der mit einem äußeren Überzug versehen ist Der Kern 81 umfaßt eine osmotisch aufbrechende Matrix, enthaltend osmotisch wirksame Wirkstoffdepots nach der Erfindung. Diese Einzelheiten sind in F i g. 10 nicht angegeben. Der Überzug 82 ist für den Inhalt der Wirkstoffdepots und für die wäßrige uterine Flüssigkeit, die in den Körper 90 eindringt, undurchlässig und das Arzneimittel wird nur durch die beiden offenen Enden freigesetzt, von denen an jedem der innere Kern gegenüber der wäßrigen Umgebung freiliegt. Wie aus dem Körper 110 in Fig. 11 hervorgeht, ist es natürlich nicht erforderlich, daß beide Enden eines solchen Körpers offen sind und den Kern freilegen. Bei der Vorrichtung 110 ist der überzogene Körper 80 an einem Kreuzbalken 111 befestigt, wobei ein »T« entsteht. Die Wirkstoffdepots sind in dem Körper 80 vorhanden. Der Inhalt dieses Depots wird nach und nach durch osmotisches Aufbrechen freigesetzt, sowie die Uterusflüssigkeit vom unteren Ende des axialen Arms der Vorrichtung 110 aus eindringt und zu einem Aufbrechen durch Osmose führt. Die Körper 90 oder 110 führen zu einer kontinuierlichen und lang anhaltenden Arzneimittelabgabe. Die Abgabe geschieht auch im wesentlichen mit konstanter Geschwindigkeit Da der Weg, über den die Erosionsfront fortschreiten muß, verhältnismäßig lang ist (z. B. die Länge der Vorrichtung 90), kann eine verhältnismäßig schnelle (und dadurch weniger empfindliche) Geschwindigkeit für die Fortbewegung der Front angewandt werden, selbst wenn so lange Abgabezeiten, wie ein Jahr oder darüber erwünscht sind. So können erfindungsgemäße intrauterine Einlagen verhältnismäßig kurze Zeiten zur Verabreichung von Arzneimitteln an den Uterus, z. B. 0,5 bis 7 Tage lange Verabreichung von Antibiotika oder entzündungshemmenden Mitteln, angewandt werden oder sie können zur Arzneimittelabgabe an den Uterus über längere Zeiten, wie ein Jahr oder darüber, angewandt werden. Bei dieser zuletzt genannten Anwendung sind sie besonders geeignet zur Freisetzung von progestativen Hormonen, östrogenen Hormonen und Antifruchtbarkeitshormcnen über Zeiten von vorzugsweise ungefähr zwei Monaten bis zu zwei Jahren. Diese Hormone sind im allgemeinen nicht-wasserlöslich, so daß es, wie oben erwähnt, erforderlich ist, sie innig mit einem osmotisch wirksamen löslichen Stoff zu vermischen.

Die Vorrichtungen 90 und 110 sind nur zwei von vielen möglichen Formen, die die erfindungsgemäßen Vorrichtungen zur Anwendung im Uterus annehmen können. Andere geeignete Formen sind zusammengefaßt in der Veröffentlichung »Intrauterine Contraceptive Devices«, von Shubeck et al und veröffentlicht 1971 vom Massachusetts Institute of Technology.

Bei der Beschreibung der Vorrichtungen 80, 90 und 110 wurde auf die für das wäßrige Medium undurchlässigen äußeren Wänden oder Trennmembranen hingewiesen. Genauer zeigen gute Trennmembranen eine Wasserdurchlässigkeit von

vinylchlorid, natürliche Gummen, Siliconkautschuk, Polyisopren, Polybutadien, Styrol/Butadien-Copolymere, Äthylen/Propylen-Kautschukarten und Tetrafluor äthylenpolymere. Solche Membranen oder Wände dürfen nicht gelocht sein und müssen dick genug sein, daß sie nicht durch die osmotische Quellung oder das Aufbrechen im Inneren des Kernes löchrig werden.

Bei den in den F i g. 1 bis 3 und 6 bis 11 angegebenen Formkörpern kann eine abnehmende oder konstante

ίο Geschwindigkeit zur Wirkstoff freigäbe erreicht werden. Eine Ausführungsform einer solchen Vorrichtung ist in den F i g. 12 und 13 als 120 angegeben. F i g. 12 ist eine Draufsicht auf die Vorrichtung 110, während Fig. 13 ein Querschnitt der gleichen Vorrichtung ist Die Vorrichtung 120 enthält einen, die Wirkstoffdepots enthaltenden osmotisch aufbrechenden Kern 81 mit einem im wesentlichen trapezförmigen Querschnitt Die Vorrichtung 120 umfaßt eine für das Mittel und das wäßrige Medium undurchlässig äußere Wand 121, die das obere Ende, den Boden und alles bis auf eine Seite des Kerns 81 umgibt Der Kern 81 liegt an der öffnung 122 frei.

Bei der Anwendung kommen Flüssigkeiten aus der wäßrigen Umgebung zunächst an der Öffnung 122 mit dem Kern 81 in Berührung. Das osmotische Aufbrechen beginnt zunächst (f) an dieser öffnung. Die aufbrechende Front bewegt sich mit der Zeit nach innen, wobei zu aufeinander folgenden Zeiten fi, h, t₃ und U die durch gestrichelte Linien in F i g. 13 angegebenen Punkte in dem Kern erreicht werden. Die Breite der aufbrechenden Front nimmt zu, wenn sich die Front nach innen bewegt Da sich die Front mit verhältnismäßig konstanter Geschwindigkeit bewegt bedeutet das, daß größere Menge des Mittels freigesetzt werden und die Frei-Setzungsgeschwindigkeit zunimmt

Eine Vielzahl anderer Techniken kann angewandt werden, um das zeitliche Programm der Wirkstofffreisetzung erfindungsgemäß zu variieren. Z. B. kann anstelle einer gleichmäßigen Verteilung und einem gleichmäßigen Wirkstoffgehalt in den Depots in der gesamten aufbrechenden Matrix die Anzahl oder der Wirkstoffgehalt der Depots in einer einzigen Matrix variiert werden, das dazu führt daß die Abgabegeschwindigkeit mit der Zeit zu und/oder abnimmt. Auch können mehr als ein Mittel in dem Formkörper an verschiedenen Stellen enthalten sein, so daß eine Vielzahl verschiedener Mittel zu verschiedenen Zeiten verabreicht wird.

2,5 χ 10-⁹

ecm³ - μπι

cm² · h · Atmosphären

Beispiel 1

Ein »osmotisch aufbrechender« Abgabekörper zur längeren Abgabe eines Arzneimittels (Pilocarpinnitrat) an das Auge wurde auf die folgende Weise hergestellt und untersucht:

a) Herstellung des osmotisch aufbrechenden Materials

Substanzen, die dieses Kriterium erfüllen, sind u. a. Polymere, wie Polyäthylen, Polyvinylidenchlorid, PoIy-7 g sehr fein zerteiltes Pilocarpinnitrat wurden vermischt mit 3 g eines Äthylen-vinylacetat-copolymers, enthaltend ungefähr 40% Vinylacetat mit einem Schmelzindex von 45 bis 70 g/min (ASTM D 1238 — modifiziert). Dieses Copolymer besaß eine Zugfestigkeit von ungefähr 42 bis 49 kg/cm² und eine Bruchdehnung von 1400 bis 1500%. Es war semipermeabel, d.h. undurchlässig für Pilocarpinnitrat aber durchlässig für Wasser. Das Pilocarpinnitrat war ein »wasserlösliches« Material (ungefähr 25% Löslichkeit in Wassert und

diente als osmotisch wirksamer löslicher Stoff. Die PiIocarpinnitrat-Teilchen besaßen einen Durchmesser von ungefähr 40 um. Dieses Gemisch wurde auf 120° C erhitzt und zu einem 580 μτη dicken Film ausgegossen.

b) Herstellung von Augeneinsätzen

Eine Anzahl von 6 mm großen Scheiben die in der Größe zum Einsatz in den Augensack geeignet waren, wurden aus der 580 um dicken Folie geschnitten. Diese Scheiben besaßen eine Oberfläche von 66 mm².

c) Untersuchung der Einsätze

Die Einsätze wurden in eine simulierte Augenflüssigkeit gegeben. Die äußersten Wirkstoffdepots sogen das Wasser an, quollen und sprengten die sie umschließenden Membranen, wobei das Arzneimittel abgegeben und die inneren Depots freigelegt wurden. Die freigesetzte Arzneimittelmenge wurde mit Hilfe eines UV-Spektrometers bei einer Wellenlänge von 215 nm überwacht Eine relativ schnelle Freisetzung von Pilocarpinnitrat wurde beobachtet Die Freisetzung hielt 22 h lang an mit einer nach und nach abnehmenden Geschwindigkeit von anfangs 400 μg/h auf ungefähr 250 μ§/Ή nach 22 Stunden. Nach 22 Stunden sank die Abgabegeschwindigkeit schnell ab. Ein mikroskopischer und makroskopischer Vergleich der Formkörper vor und nach der Anwendung zeigte, daß sie ihre einheitliche Konfiguration beibehalten aber das Arzneimittel durch osmotisches Aufbrechen der den Wirkstoffdepots umgebenden Membran freisetzen. Die F i g. 4 und 5 sind elektronenmikroskopische Aufnahmen dieses arzneimittelhaltigen Matrixmaterials, die vor und nach der Freisetzung des Arzneimittels aufgenommen worden sind und die die Wirkung der Freisetzung durch osmotisches Aufbrechen zeigen.

Beispiel 2

Ein besonders umschlossener osmotisch aufbrechender Augeneinsatz wurde hergestellt Zunächst wurde ein 2500 μπι breiter und ungefähr 20 cm langer Streifen aus der 580 μπι dicken Pilocarpinnitrat-Äthylen-vinylacetat-copolymer-Matrix geschnitten, die in Beispiel 1 hergestellt worden ist Dieser Streifen wurde dann zwischen zwei 75 μπι dicke Folien aus einem Wasser- und Arzneimittel-undurchlässigen klaren polymeren Material laminiert. Es wurden ellipsenförmige Augeneinsätze aus dem Laminat ausgestanzt. Die Einsätze hatten Achsen von 6 mm und 13 mm und einen 13 mm langen, 2500 μπι breiten und 580 μπι dicken Streifen der Matrix im Inneren. Nur die 580 χ 2500 μπι großen Enden der Matrix waren nach außen offen. Die F i g. 14 und 15 sind eine Aufsicht und ein Querschnitt auf einen solchen Körper, wobei der Körper 140 eine innere Matrix 142 und eine äußere laminierte teilweise Deckschicht 141 umfaßt

Einer dieser Einsätze wurde in eine simulierte Augenflüssigkeit gegeben. Das Pilocarpinnitrat wurde mit kontinuierlicher trp.Ktenp.rter ("rPcohwinHiirlcpit Hnrrh Hnc von ungefähr 75 μg/h auf ungefähr 50 μg/h ab. Nach sechs weiteren Tagen lag die Freisetzungsgeschwindigkeit zwischen ungefähr 50 und ungefähr 40 μg/h, Nach ungefähr 200 Stunden Gesamtzeit war der Arzneimitteigehalt im wesentlichen erschöpft und die Freisetzungsgeschwindigkeit ging auf 0 μg/h za

Beispiele 3bis6

ίο Um die Unempfindlichkeit gegenüber den Umgebungsbedingungen auf die erfindungsgemäßen Formkörper zur gesteuerten Freisetzung zu zeigen, wurde ein Körper entsprechend Beispiel 2 hergestellt und in eine saure Umgebung (pH 4) gegeben, ein anderer in eine alkalische wäßrige Umgebung (pH 9) und einer in eine wäßrige Umgebung mit einer Temperatur von 3° C und einer in eine Probe von Laborabwasser. Selbst unter diesen Bedingungen wurde aus allen Vorrichtungen der Wirkstoff im wesentlichen wie in Beispiel 2 angegeben, freigesetzt

Beispiel 7

Ein rohrförmiges System zur kontinuierlichen Abgabe wurde folgendermaßen hergestellt:

80 Teile Ammoniumhydrogenphosphat-Bindemittel wurden auf eine Teilchengröße von 40 μπι vermählen. 10 Teile Polyvinylchlorid, 10 Teile Weichmacher und 162 Teile Tetrahydrofuran wurden mit dem Düngemittel vermischt und das Gemisch durch einen Spritzkopf mit einem Durchmesser von 0,6 cm zu einem kontinuierlichen Strang gepresst, der schnell zur Entfernung des Tetrahydrofurans getrocknet wurde. Dieser Strang wurde durch Besprühen mit einem 25 μπι dicken Überzug aus einer für Wasser und das Düngemittel undurchlässigen Überzugsmasse überzogen und dann in 1,25 cm lange Stücke zerschnitten. Diese Stücke wurden dann in einer wäßrigen Umgebung untersucht und es zeigte sich, daß sie das Wasser durch die offenen (aufgeschnittenen) Enden osmotisch aufsogen und nach und nach über mehrere Stunden das eingeschlossene Düngemittel freisetzen. Wenn sie in einen künstlich bewässerten Boden gebracht wurden, saugten diese Stücke bei jeder Bewässerung osmotisch Wasser auf und setzten Düngemittel während der Bewässerungszeit frei.

Beispiele 8 und 9

40 g Progesteron (10 μπι Teilchen) wurden mit 40 g Natriumcarbonat (10 μπι Teilchen) vermischt. Das Progesteron und das NaHCC>3 wurden in einer Trockenvorrichtung von Typ V 24 Stunden vermischt. Das Arzneimittel-Bicarbonatgemisch wurde zu 20 g Elvax 40 in einem kleinen geschlossenen Mischer gegeben und ungefähr 30 Minuten unter Erhitzen vermischt. Nach dem Vermischen in den Mischer wurde die innig gemischte geschmolzene Masse in ein Polyäthylenrohr mit einem inneren Durchmesser von 1,8 mm gepreßt. Ein 6 cm langes Stück dieses Rohrs wurde an einer Schleife entsprechend der F i g. 9 gebogen. Ein 3,5 cm langes Stück wurde als Mittelbalken eines »T«-förmigen Körpers verwpnHpf inHpm pe pntcnrpplipnH P i er 1Π mit ainpm 1/λγπ_

osmotische Aufbrechen freigesetzt. Die visuelle Untersuchung des Körpers zeigte, daß das Aufbrechen entlang einer nach und nach fortschreitenden Front stattfand, da die Bereiche, in denen das Arzneimittel vorhanden war, opakweis waren und die verbrauchten Matrixbereiche durchscheinend.
Während der ersten zwei Tage nahm die Freisetzung pakten Polyäthylen-Querbalken verbunden wurde. Im Uterus einer Frau setzten diese Formkörper jeweils Progesteron mit einer Geschwindigkeit von ungefähr 50 μg/Tag frei. Die 6 cm lange Schleife behielt diese Freisetzungsgeschwindigkeit ungefähr 2 Jahre bei und die »T«-förmige Vorrichtung ungefähr 1 Jahr. Nach diesen Zeiten sank die Abgabegeschwindigkeit.

15 16

B e i s ρ i e 1 10 c) Untersuchungen der Einsätze

3 g Elvax 40 wurden mit 27 g Tetrahydrofuran zu ei- Die halbmondförmigen und elliptischen Einsätze entner homogenen Lösung vermischt. In diese Polymerlö- sprechend b) wurden nach dem in Beispiel Ic beschriesung wurden 7 g Trtäthylenthiophosphoramid (40 μπι 5 benen Verfahren untersucht, wobei die Aufgabe durch große Teilchen) eingemischt Das Arzneimittel-Poly- UV-Überwachung bei einer Wellenlänge von 356 nm mer-Lösungsmittel-Gemisch wurde zu einer Folie von durchgeführt wurde.

750 um in trockenem Zustand ausgegossen und das Lö- Die Anfangsfreisetzungsgeschwindigkeit für das

sungsmittel durch Trocknen entfernt Die Polymer-Arz- Tetracyclin-hydrochlorid aus den halbmondförmigen

neimittel-Folie wurde in 2,4 mm breiten Streifen ge- ίο Einsätzen wurde zu ungefähr 25 μg/h gefunden. Diese

schnitten, die anschließend zwischen zwei 100 μπι dik- Geschwindigkeit war nach 40 Stunden auf 8 bis 9 μg/h

ken Folien eines polymeren, für Arzneimittel und Was- gesunken und lief dann in eine langsam abnehmende

ser undurchlässigen Materials, laminiert worden. Es Kurve ein. Nach 160 Stunden betrug die Freisetzungs-

wurden elliptische Körper aus dem Laminat, das von geschwindigkeit 4 μ§/η.

der eingeschlossenen Matrix durchzogen war, ausge- 15 Die Freisetzungsgeschwindigkeit aus den elliptischen stanzt Die Formkörper mit einer Länge von 13 mm und Einsätzen betrug am Anfang ungefähr 17μg/h. Diese einer Breite von 6 mm enthielten einen 2,4 mm breiten Geschwindigkeit war nach 15 h auf ungefähr 8 μg/h ge- und 750 μπι dicken Streifen aus der Matrix, die durch die sunken und lief anschließend in eine langsam abneh-Mitte der Hauptachse lief. Nur ein Ende der Matrix war mende Kurve ein. Nach 160 h betrug die Freisetzungsfreiliegend. 20 geschwindigkeit ungefähr 2,5 μg/h.

Der Körper wurde chirurgisch direkt an die Stelle Der Freisetzungsmechanismus war der gleiche, wie er eines Krebswachstums implantiert Die Körperflüssig- für die Einsätze des Beispiels 1 beobachtet wurde,
keiten drangen in die freiliegende Matrix ein, der Körper begann Triäthylenthiophosphoramid mit konstanter B e i s ρ i e 1 13
Geschwindigkeit von ungefähr 2 mg/Tag freizusetzen. 25

Nach 10 Tagen war das Arzneimittel erschöpft und der a) Herstellung eines

Körper konnte entfernt werden. osmotisch aufbrechenden Materials

_B . ie 1 11 ⁶ ^^e''^e ^^es P°'^{viners nacn} Beispiel 1 wurden auf ei-

^p 30 nem Walzenstuhl geknetet bis eine Folie entstanden

war. 4 Teile Diäthylencarbamazincitrat (<5μπι) wur-

Der Versuch des Beispiels 1 wurde wiederholt mit der den langsam während der weiteren Mastifizierung zu Änderung, daß anstelle von 7 g feinteiligem Pilocarpin- einer Folie zugegeben. Das Gemisch wurde erneut nitrat 7 g eines innigen Gemisches von 50 Teilen Hydro- durch die Mühle gegeben, um eine glatte Dispersion des cortisonacetat und 50 g Natriumchlorid als Arzneimittel 35 Diäthylcarbamazincitrats in dem Polymer zu erhalten, angewandt wurden. Die entstehende Folie wurde in eine Presse gegeben

Das im wesentlichen unlösliche Hydrocortisonacetat und 5 min bei 55' C zu einer 50 μπι dicken Folie gepreßt, allein würde nicht zu einem osmotischen Aufbrechen

führen. In Kombination mit dem löslichen Salz kann b) Herstellung von Augeneinsätzen

jedoch eine Freisetzung durch osmotisches Aufbrechen 40

erreicht werden. Eine Anzahl elliptischer Augeneinsätze wurde aus der

oben beschriebenen Folie ausgestanzt. Sie besaßen eine Beispiel 12 Größe von 5,8 χ 13,5mm und eine Oberfläche von

1,2 cm².

a) Herstellung eines 45

osmotisch aufbrechenden Materials c) Untersuchung der Einsätze

37,5 Teile des Copolymers entsprechend Beispiel 1 Die Einsätze entsprechend b) wurden nach dem im

wurden in 150 Teilen Methylenchlorid gelöst. 12,5 Teile Beispiel Ic beschriebenen Verfahren untersucht, wobei

Tetracyclin-hydrochlorid wurden durch Ultraschall mit 50 die UV-Absorption bei einer Wellenlänge von 213,5 nm

25 Teilen Methylenchlorid vermischt Diese beiden Ge- überwacht wurde.

mische wurden dann zusammengegeben und die Gefä- Die Freisetzungsgeschwindigkeit des Diäthylcarba-

ße, in denen sie enthalten waren, mit 10 Teilen Methy- mazincitrats betrug zu anfang ungefähr 30 μg/h. Die

lenchlorid gespült und das Spülmittel zu den Gemischen Geschwindigkeit betrug nach einem Tag ungefähr

gegeben. Das gesamte Gemisch wurde so lange ver- 55 25 μg/h und hielt sich mit geringer Abnahme ungefähr 5

mischt, bis die Aufschlämmung eine glatte Textur besaß. Tage auf diesem Wert Nach 5 Tagen sank die Ge-

Die Aufschlämmung wurde zu einer Folie mit einer schwindigkeit schnell ab.

Dicke von 250 bis 300 μπι gegossen. Der Freisetzungsmechanismus war der gleiche, wie er

für die Einsätze des Beispiels 1 beobachtet wurde,
b) Herstellung von Augeneinsätzen 60

r»_: :_i 4 λ

ucia^ici it

Es wurde eine Anzahl von halbmondförmigen

(13,3 χ 3,6 mm) Einsätzen aus der oben beschriebenen Das Beispiel 13 wurde wiederholt mit der Ausnahme,

Folie ausgestanzt, die jeweils 3,33 mg Tetracyclinhydro- daß das osmotisch aufbrechende Material aus 7 Teilen chlorid enthielten. 65 Polymer und 3 Teilen Diäthylencarbamazincitrat herge-

Eine Anzahl elliptischer Einsätze (5x8 mm) wurde stellt wurde. Die Abgabegeschwindigkeit betrug zu An-

ebenfalls aus der Folie ausgestanzt, von denen jeder fang ungefähr 17 bis 18μg/h. Nach einem Tag betrug

2,40 mg Tetracyclin-hydrochlorid enthielt. diese Geschwindigkeit ungefähr 10μg/h und dieser

Beispiel 16

a) Herstellung eines
osmotisch aufbrechender! Materials.

b) Herstellung von Augeneinsätzen

Wert wurde ungefähr 8 Tage lang aufrecht erhalten und sie begann dann schnell abzunehmen.

Der Freisetzungsmechanismus war der gleiche, wie er für die Einsätze des Beispiels 1 beobachtet wurde.

Beispiel 15

a) Herstellung eines
osmotisch aufbrechenden Materials

Ein Gemisch aus 8 Teilen des Polymers nach Beispiel 1 und 2 Teilen Epinephrinbitartrat (Teilchengröße 5 bis 50 μΐη), wurde mit Hilfe eines Lösungsmittels zu einem Film gegossen. Dieser Film wurde in eine Presse gegeben und unter Schmelzen bei 50⁰C zu einem Film von 425 μΐη gepreßt

b) Herstellung von Augeneinsätzen.

Eine Anzahl von runden Einsätzen (0 6 mm) wurde aus der oben beschriebenen Folie ausgestanzt

c) Untersuchung der Einsätze.

Die Einsätze nach b) wurden nach dem in Beispiel Ic beschriebenen Verfahren untersucht, wobei die UV-absorption bei einer Wellenlänge von 279 nm überwacht wurde. Die Freisetzungsgeschwindigkeit des Epinephrinbitartrats betrug zu Anfang 32 μg/h. Die Geschwindigkeit nahm während des ersten Versuchstages schnell auf ungefähr 5 μg/h ab und blieb dann gleich. Nach 120 Stunden betrug die Geschwindigkeit 2 μg/h.

Der Abgabemechanismus war der gleiche, wie er für die Einsätze des Beispiels 1 beobachtet wurde.

suchs schnell auf ungefähr 7 μg/h ab und blieb dann auf diesem Wert: Nach 120 Stunden betrug die Abgabegeschwindigkeit immer noch ungefähr 7 μg/h.

Der Abgabemechanismus war der gleiche, wie er bei den Einsätzen des Beispiels 1 beobachtet wurde.

Ein 150 μηι dicker Film eines Gemisches aus 85 Teilen des Polymers nach Beispiel 1 und 15 Teilen Isoproterenolhydrochlorid (Teilchengröße 5 bis 100 μπι) wurde auf die in Beispiel 15a beschriebene Weise hergestellt. Eine 150 μπι dicke Folie aus 70 Teilen Polymer nach Beispiel 1 und 30 Teilen Isoproterenol-hydrochlorid (Teilchengröße 5 bis 100 μπι) wurde nach dem Verfahren des Beispiels 15a hergestellt.

Eine Anzahl von kreisförmigen Scheiben mit einem Durchmesser von 6 mm wurde aus den oben beschriebenen Folien gestanzt. 450 μπι dicke Laminate dieser Scheiben, enthaltend eine 70/30 Polymer-Isoproterenolhydrochlorid-Scheibe zwischen zwei 85/15 Polymer-Isoproterenol-hydrochlorid-Scheiben, wurde bei 50⁰C gepreßt.

c) Untersuchung der Einsätze

Die Einsätze des Teils b) wurden nach dem in Beispiel lc beschriebenen Verfahren untersucht, wobei die UV-Absorption bei einer Wellenlänge von 279 nm überwacht wurde.

Die Freisetzungsgeschwindigkeit des Isoproterenolhydrochlorids betrug am Anfang 30 μg/h. Die Geschwindigkeit nahm während des ersten Tages des Ver-Hierzu 4 Blatt Zeichnungen

Claims (7)

1 2 weder mit einer Substanz überzogen oder in sie einge- Patentansprüche: schlossen, die langsam und kontinuierlich Ober einen langen Zeitraum abgebaut wird. Mit dem Aufbau der

1. Formkörper zur kontinuierlichen und lang an- den Wirkstoff überziehenden oder einschließenden haltenden Abgabe eines Wirkstoffs an eine wäßrige 5 Substanz wird dieser freigesetzt. Bei diesen Dosisfor-Umgebung, dadurch gekennzeichnet, daß men tritt das Problem auf, daß man oft nicht die gßer besteht aus 1 Gewichtsteil diskreter osmotisch wünschte gleichmäßige Freisetzungsgeschwindigkeit löslicher Wirkstoffdepots mit einem Durchmesser erreicht und im allgemeinen nach dem Einbringen in das von 0,1 bis 100 um, die verteilt sind in 0,1 bis wäßrige Medium zunächst eine hohe Dosis des Wirk-5Gew.-Teilen einer Polymermatrix, die für den io Stoffs freigesetzt wird.

Wirkstoff im wesentlichen undurchlässig und für Bei den Körpern nach der vorliegenden Anmeldung

Wasser durchlässig ist, in der wäßrigen Umgebung wird ein anderer Mechanismus für die Freisetzung des

zumindest so lange undurchlässig ist, wie der Wirk- Wirkstoffs, nämlich ein Mechanismus, bei dem das um-

stoff freigesetzt wird, und eine Kohäsionsfestigkeit gebende Material durch Osmose zerspringt bzw. aufgebesitzt, die durch den osmotischen Druck übertraf- is brochen wird, angewandt Der osmotische Druck wurde

fen wird, der in den einzelnen osmotisch löslichen auch bereits bei bekannten Abgabekörpern ausgenutzt

Wirkstoffdepots bei Berührung mit Wasser auftritt Z. B. ist in der US-PS 37 32 865 ein Körper beschrieben,

2. Formkörper nach Anspruch 1, dadurch gekenn- bei dem der osmotische Druck ausgenutzt wird, um eizeichnet, daß ein Teil der Oberfläche des einheitli- nen beweglichen Teil anzutreiben, der kontinuierlich ein chen Körpers mit einem Überzug bedeckt ist, der im 20 aktives Mittel aus einem Behälter heraustreibt Bei den wesentlichen für den Durchgang des Wirkstoffs und erfindungsgemäßen Vorrichtungen wird der osmotische der wäßrigen Umgebung undurchlässig ist Druck jedoch auf andere Weise ausgenutzt und es han-

3. Formkörper nach Anspruch 2, dadurch gekenn- delt sich bei den Vorrichtungen um Formkörper, die zeichnet, daß der einheitliche Körper zylindrisch ist keine beweglichen Teile besitzen.

und nur die kreisförmigen Enden gegenüber der 25 Es ist Aufgabe der Erfindung, einen Formkörper zur

wäßrigen Umgebung freiliegen. kontinuierlichen und lang anhaltenden Abgabe eines

4. Formkörper nach Anspruch 1 bis 3, dadurch Wirkstoffs an eine wäßrige Umgebung zu entwickeln, gekennzeichnet, daß das Polymer eine Zugfestigkeit der leicht hergestellt werden kann und zu einer sehr von 14 bis 700 daN/cm², eine Bruchdehnung von 10 gleichmäßigen Freisetzung des Wirkstoffs führt.

bis 2000% und eine Wasserdurchlässigkeit von 30 Diese Aufgabe wird gelöst durch den in den Patentan

sprüchen näher beschriebenen Formkörper.

cm³ Wasser · μπι Dabei wird, wenn die Vorrichtung in eine wäßrige

2,5x10- bis 2,5 _cm2 . h . bar Umgebung gebracht wird. Wasser osmotisch in die am

weitesten außen liegenden Depots der Vorrichtung einhat. 35 gesaugt, wo durch in diesen ein ausreichender Druck

5. Formkörper nach Anspruch 1 bis 4, dadurch entsteht, um das umgebende Polymer zu sprengen, wogekennzeichnet, daß der Wirkstoff ein Arzneimittel durch der Wirkstoff freigesetzt wird und das wäßrige ist. Medium die nächstliegenden Depots erreichen kann

6. Formkörper nach Anspruch 5, dadurch gekenn- usw. Die Erfindung betrifft auch das in Anspruch 7 gezeichnet, daß der Wirkstoff ein Arzneimittel für das 40 kennzeichneten Verfahren zur Herstellung des oben beAuge ist und der Körper so geformt ist, daß er in den schriebenen Formkörpers.

Augensack eingeführt und dort festgehalten werden Der Vorteil des erfindungsgemäßen Formkörpers

kann. liegt darin, daß er wesentlich hergestellt werden kann

7. Verfahren zur Herstellung der Formkörper als die bekannten Abgabevorrichtungen und zu einer nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß 45 sehr gleichmäßigen, geregelten Freisetzung des Wirkman 1 Gewichtsteil der Wirkstoffdepots in 0,1 bis Stoffs über einen längeren Zeitraum führt.

5 Gew.-Teile des Polymers dispergiert und aus der Der erfindungsgemäße Formkörper wird angewandt,

Dispersion einen einheitlichen Formkörper herstellt. indem man ihn in eine wäßrige Umgebung bzw. ein

wäßriges Medium bringt.

50 Bei den beiliegenden Zeichnungen bedeutet:

Fig. 1 einen vergrößerten Querschnitt durch einen erfindungsgemäßen Formkörper;

Bei Dosisformen zur kontinuierlichen langanhalten- F i g. 2 u. 3 vergrößerte Querschnitte durch den Form-

den Freisetzung von Wirkstoffen ist bisher jeweils einer körper der F i g. 1 nach zwei unterschiedlich langen An-

von zwei Freisetzungsmechanismen angewandt worden 55 Wendungszeiten;

— Freisetzung durch Diffusion oder Freisetzung durch F i g. 4 u. 5 elektronenmikroskopische Aufnahmen der Erosion. Bei der Freisetzung durch Diffusion ist der inneren Struktur eines erfindungsgemäßen, ein Arznei-Wirkstoff in einer Matrix dispergiert oder von einer mittel freisetzenden Formkörper vor bzw. nach der Membran umgeben, aus der heraus bzw. durch die hin- Freisetzung des Arzneimittels

durch der Wirkstoff mit gesteuerter Geschwindigkeit 60 F i g. 6 eine perspektivische Ansicht eines teilweise

diffundiert, dadurch wird es möglich, die Freisetzungs- aufgeschnittenen elliptischen Formkörpers zur Abgabe

zeit zu verlängern. Derartige Dosisformen bzw. Abga- von Arzneimitteln an das Auge;

bevorrichtungen sind z. B. in der DE-OS 20 29 828 und F i g. 7 eine Draufsicht auf ein Auge, um die Anwender DE-OS 20 54 488 beschrieben. Diese Dosisformen dung des Formkörpers der F i g. 6 zu zeigen;
besitzen den Nachteil, daß sie oft schwierig herzustellen 65 F i g. 8 eine perspektivische Ansicht eines teilweise sind und es häufig umfangreicher Versuche bedarf, um aufgeschnittenen erfindungsgemäßen Rohr- bzw. Stabdie geeigneten Materialien zu finden. förmigen Körpers;
Bei der Freisetzung durch Erosion ist das Mittel ent- F i g. 9 u. 11 vergrößerte Draufsichten auf erfindungs-