DE3783210T2 - Ueberbelastete polymerische vorrichtung zur kontrollierten wirkstoffabgabe in die umgebung. - Google Patents

Description

• Die Erfindung betrifft eine Matrix-Vorrichtung zur kontrollierten und verlängerten Freisetzung mindestens eines aktiven Mittels in die Umgebung und ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Vorrichtung. Genauer betrifft sie eine Polymer-Vorrichtung, die einer Spannung ausgesetzt wurde, für die kontrollierte und verlängerte Freisetzung mindestens eines aktiven Mittels, einschließlich eines physiologisch aktiven Mittels in die Umgebung, wobei die Vorrichtung eine ein aktives Mittel enthaltende Polymermatrix umfaßt, wobei das Polymer einer Dehnungsspannung unterhalb der Streckgrenze ausgesetzt worden ist. Noch genauer betrifft sie eine solche Vorrichtung, die mindestens eine Matrix als Kernfolie umfaßt, wobei die Kernfolie oder die Kernfolien das aktive Mittel oder die aktiven Mittel in einer belasteten Polymermatrix enthalten, wobei die Kernfolie zwischen inerten Polymerfilmen gleicher Ausdehnung sandwichartig angeordnet ist, die im wesentlichen undurchlässig für die Umgebung und das aktive Mittel oder die aktiven Mittel sind, wobei die Vorrichtung ein oder mehrere Makrolöcher aufweist, die sich durch die Filme und die Kernfolie(n) erstrecken. Sie betrifft auch eine solche Vorrichtung, deren Umfangskanten, insbesondere die Umfangskanten der Kernfolie(n) mit einem inerten Polymerfilm beschichtet sind, der im wesentlichen für die Umgebung und das aktive Mittel oder die aktiven Mittel undurchlässig ist.
• Abgabesysteme und -vorrichtungen für die kontrollierte Freisetzung von Arzneimitteln, d. h. die kontrollierte Freisetzung und verzögerte oder verlängerte Freisetzung sind auf diesem Gebiet wohlbekannt. Eine Vielzahl von Verfahren wurde in der Literatur beschrieben, einschließlich der physiologischen Modifikation der Absorption oder Ausscheidung, Modifikation des Lösungsmittels, chemische Modifikation des Arzneimittels, Adsorption des Arzneimittels an einem unlöslichen Träger, Verwendung von Suspensionen und Implantations-Pellets (Edkins, J. Pharm. Pharmacol. 11, 54T, 66T, 1959). Andere Verfahren schließen das Vermischen des Arzneimittels mit einem Träger wie einem Wachs, Öl, Fett und löslichem Polymer ein, das nach und nach durch die Umgebung, z. B. Körperflüssigkeiten, zerstört wird, was zu einer Freisetzung des Arzneimittels führt. Viel Aufmerksamkeit wurde einer reservoirartigen Vorrichtung zugewandt, d. h. einer Vorrichtung, worin ein Arzneimittel in einem Polymerbehälter eingeschlossen ist, mit oder ohne Lösungsmittel oder Träger, die das Entweichen des Arzneimittels aus dem Reservoir zuläßt.
• Eine weitere Art einer Arzneimittelabgabe-Vorrichtung ist eine monolithische Vorrichtung, worin ein Arzneimittel in einem Polymer dispergiert ist, aus dem das Arzneimittel durch Abbau des Polymers und/oder Durchgang des Arzneimittels durch das Polymer freigesetzt wird. Monolithische Vorrichtungen schließen laminierte Arzneimittelspender ein.
• US-Patent 3,926,188, ausgegeben am 16. Dezember 1975, beschreibt einen dreischichtigen, sandwichartigen Laminat- Arzneimittelspender, der eine Kernschicht aus einem kristallinen Arzneimittel mit niedriger Wasserlöslichkeit, dispergiert in einer Polymermatrix, angeordnet zwischen zwei äußeren Schichten eines die Arzneimittelabgaberate kontrollierenden Polymers, umfaßt. Eine ziemlich komplexe Beziehung zwischen den relativen Durchlässigkeiten, Dicken und freigelegten Oberflächen der Schichten muß erfüllt sein, um eine etwa konstante Rate der Drogenfreisetzung zu erreichen. Die Kernschicht kann ein homogenes und im wesentlichen unperforiertes Polymermaterial sein oder kann eine mikroporöse Polymermatrix sein. Ethylen-Vinylacetat-Copolymer (EVA) wird als Beispiel für ein unperforiertes Polymer offenbart. Es wird offenbart, daß die Freisetzungsraten dieser Laminate nicht so konstant sind wie die Freisetzungsraten vergleichbarer Reservoir-Vorrichtungen des Standes der Technik, bei denene der Kern nicht der Umgebung ausgesetzt ist.
• Ein dreischichtiges, sandwichartiges Laminat wird auch in US-Patent 4,228,149, ausgegeben am 14, Oktober 1980, beschrieben. Eine solche Vorrichtung umfaßt ein wasserlösliches Arzneimittel dispergiert in einer Folie aus einem wasserunlöslichen Polymer, insbesondere EVA, wobei die Folie an beiden Oberflächen mit einem Film aus EVA beschichtet (laminiert) ist, was eine sandwichartige Vorrichtung bildet. Diese Filme können einen wasserlöslichen und/oder biologisch abbaubaren Füllstoff enthalten, der, wenn die Vorrichtung in eine flüssige Umgebung gebracht wird, sich nach und nach zersetzt unter Bildung von Poren oder Kanälen, die dazu dienen, die äußeren Filme mit der Mittelschicht zu verbinden. Es wird angegeben, daß Variationen in den Freigabeeigenschaften der Vorrichtung erreicht werden können, indem ein Loch oder Löcher in der Folie gebildet wird/werden, nicht aber in der Mittelschicht. Es wird weiterhin offenbart, daß die besten Ergebnisse ohne solche Löcher erzielt werden.
• Cleave, J. Pharm. Pharmacol. 17, 698-702 (1965) liefert eine theoretische Diskussion geometrischer Überlegungen betreffend den Aufbau unbeschichteter Tabletten mit einer einheitlichen Freisetzungsrate. Tabletten mit 1 bis 4 Löchern werden in Betracht gezogen. Es wird geschlossen, daß eine Tablette mit zwei Löchern einen optimalen Aufbau hat. Von einer Tablette mit einem Loch wird angenommen, daß sie keine einheitliche Rate abgeben kann.
• US-Patent 3,851,648, ausgegeben am 03. Dezember 1974, beschreibt Vorrichtungen für die kontrollierte Freisetzung eines diffunsionsfähigen Feststoffs, umfassend einen Behälter mit einem Hohlraum, der in Verbindung steht mit dem äußeren Medium und durch den der enthaltene Feststoff abgegeben wird.
• US-4,299,613, ausgegeben am 10. November 1981, beschreibt Spender zur kontrollierten Freisetzung von Pflanzen-Nährstoffen, die eine Mischung eines Pflanzen-Nährstoffes, eines Porosigens und einer Polymermatrix umfassen.
• Kontrollierte Abgabesysteme, bestehend aus einem Polymer, das für eine flüssige Umgebung und ein aktives Mittel, das in dem Polymer enthalten ist, undurchlässig ist, wobei das Polymer mit einem Polymer, das eine mikroporöse Struktur in einer flüssigen Umgebung bildet, laminar angeordnet ist, sind beschrieben in US-Patent 4,217,898, ausgegeben am 19. August 1980.
• Arzneimittel enthaltende Tabletten, die einen mit Arzneimittel versehenen Teil, der in Gastrointestinal-Flüssigkeit löslich ist, umfassen, wobei dieser Teil von einem inerten Teil umgeben ist, der ein oder mehrere Löcher hat, die sich durch eine Oberfläche des inerten Teils in den mit Medikament versehenen Teil erstrecken, um den Durchgang des mit Medikament versehenen Teils in die Gastrointestinal- Flüssigkeit zuzulassen, wenn eine solche Vorrichtung in Verwendung ist, sind in US-3,146,149 offenbart.
• Veterinär-Präparate mit langsamer Freisetzung, umfassend ein Veterinär-Arzneimittel, enthalten in einer Matrix, die wiederum von einer Kunststoffhülle umgeben ist, die an den Kanten verschlossen ist und mit einer Anzahl statistisch angeordneter kleiner Löcher versehen ist, um sie für Pansen- Flüssigkeit durchlässig zu machen, wodurch der Zutritt dieser Flüssigkeiten zu dem Arzneimittel, das in der Matrix in der Hülle enthalten ist, möglich wird, wurden bekanntgemacht in der europäischen Patentanmeldung 21,758, veröffentlicht am 07. Januar 1981.
• Rhine et al. liefern in "Controlled Release of Reactive Materials", R. Baker, Ed., Academic Press, S. 177, 1980 eine Diskussion der Wirkung der Matrix-Geometrie auf die Freisetzungsrate eines Arzneimittels aus einer Matrix-Vorrichtung, die eine nach innen freisetzende Halbkugel umfaßt. Sie zeigen, daß eine solche Vorrichtung nach einem kurzen Ausstoß von Arzneimittel im wesentlichen eine Freisetzungsrate nullter Ordnung für die Dauer der Freisetzung erreicht. Für eine Vorrichtung mit solcher Geometrie sollte der äußere Durchmesser mehr als dreimal so groß sein wie der innere Durchmesser. Rhine et al., A. T. Ch. E. Symp. Ser. 77, 10-20 (1981) diskutieren auch die Freisetzungs-Eigenschaften eines nach innen oder innerlich freisetzenden aufgeteilten Zylinders.
• In der internationalen Patentanmeldung WO 86/00538 werden temperaturempfindliche und/oder gegenüber polaren Flüssigkeiten empfindliche Vorrichtungen offenbart, die mechanisch belastete semikristalline hydrophile Polymere umfassen, wobei die belasteten Polymere ein Deformations- "Gedächtnis" aufweisen, das durch Hitze oder ein Lösungsmittel aktiviert wird.
• US-Patent 4,601,893, ausgegeben am 22. Juli 1986, beschreibt unbelastete Laminat-Vorrichtungen der hier offenbarten und beanspruchten Art. Für eine gegebene Konzentration an aktivem Mittel zeigen die belasteten Laminate der vorliegenden Erfindung eine erhöhte Abgaberate gegenüber der Abgaberate von unbelasteten Laminaten dieses Patentes. Alle Matrix- Systeme (die im Stand der Technik beschrieben werden), die eine feste Konzentration an aktivem Inhaltsstoff haben, haben eine "inhärente" Freisetzungsrate pro Flächeneinheit der freisetzenden Oberfläche, die nicht geändert werden kann. Die vorliegende Erfindung offenbart ein Verfahren, um die Arzneimittel-Freisetzungsrate pro Flächeneinheit an Arzneimittel freisetzender Oberfläche kontrollierbar zu verändern, nachdem die Matrix hergestellt worden ist, ohne die Zusammensetzung oder den Aufbau des Matrix-Systems zu verändern. Eine genaue Kontrolle der Arzneimittel-Freisetzungsrate aus einem Matrixsystem ist gewöhnlich schwierig. Die Arzneimittel-Freisetzungsrate ist extrem empfindlich gegenüber geringen Veränderungen der Zusammensetzung. Die vorliegende Erfindung bietet eine Technik, um positive Korrekturen an der Arzneimittel-Freisetzungsrate aus einem Matrixsystem nach seiner Herstellung durchführen zu können.
• Die Erfindung bezieht sich auf eine Matrix-Vorrichtung für die kontrollierte Freisetzung von mindestens einem aktiven Mittel, das ein physiologisch aktives Mittel einschließt, in die Umgebung, insbesondere eine eine wäßrige Flüssigkeit enthaltende Umgebung, über einen verlängerten Zeitraum. Genauer betrifft sie solche Vorrichtungen, die ein aktives Mittel oder aktive Mittel umfassen, die ein Polymer enthalten, das einer Zugspannung unterhalb der Streckgrenze unterworfen wurde, die nützlich sind für die kontrollierte Freigabe eines aktiven Mittels oder aktiver Mittel in eine Umgebung, insbesondere wenn das aktive Mittel eine physiologisch aktive Substanz ist und insbesondere, wenn die Umgebung der Pansen-Netzmagen-Sack eines Wiederkäuers ist, wobei das aktive Mittel über einen verlängerten Zeitraum mit einer kontrollierten, physiologisch annehmbaren Rate freigesetzt wird. Bevorzugte Vorrichtungen umfassen ein Laminat, das einer Belastung oder Spannung ausgesetzt wurde, das mindestens eine Matrix als Kernfolie umfaßt, wobei die Kernfolie oder -folien das aktive Mittel oder die aktiven Mittel in einer belasteten Polymermatrix enthalten, wobei die Kernfolie oder -folien zwischen inerten Polymerfilmen gleicher Ausdehnung angeordnet oder sandwichartig angebracht sind, die im wesentlichen für das aktive Mittel oder die aktiven Mittel und die Umgebung, der die Vorrichtung ausgesetzt werden soll, undurchlässig sind. Ein oder mehrere Makroperforationen erstrecken sich durch die Filme gleicher Ausdehnung und durch die Kernfolie oder -folien. Die Perforationen führen zur Entwicklung von einwärts oder nach innen freisetzenden Zylindern, wenn die Vorrichtung in Verwendung ist.
• Der Fachmann erkennt, daß diese Erfindung verschiedene Arten von Matrizes beinhalten kann einschließlich einem Mittel, gelöst in einem Polymer (gelöste Matrix), einem Mittel, dispergiert in einem Polymer in einer Konzentration, die die Sättigungslöslichkeit in dem Kernpolymer übersteigt (dispergierte Matrix) und einem Mittel, dispergiert in einem Polymer mit einer Konzentration, die ausreicht, um kontinuierlich mit Lösungsmittel gefüllte Kanäle zu erzeugen innerhalb der Polymermatrix bei Erschöpfung des Arzneimittels (poröse Matrix). Jede dieser Arten ist eine geeignete Ausführungsform der Erfindung, die bei geeigneter Auswahl des Mittels, des Polymers und des Vorrichtungs-Aufbaus einschließlich des Lochmusters und der Anwendung von Zugspannung unterhalb der Streckgrenze ein gegebenes Gesamt-Freisetzungsmuster als Funktion der Zeit ergibt.
• Die erfindungsgemäßen Vorrichtungen liefern eine einfache und praktische Vorrichtung mit einer Freisetzung im wesentlichen nullter Ordnung aufgrund dessen, daß sie mindestens eine nach innen freisetzende zylindrische Oberfläche haben, wobei die gesamte Oberfläche des Zylinders an dem Freisetzungsverfahren teilnimmt.
• Sie bieten Vorteile gegenüber den Vorrichtungen mit kontrollierter Freisetzung, die bisher erhältlich waren, insbesondere gegenüber Matrix-Vorrichtungen, einschließlich monolithischen und Laminatsystemen des Standes der Technik. Zusätzlich bietet die vorliegende Erfindung eine neue Technik, um die Arzneimittel-Freisetzungsrate aus einem Matrixsystem unabhängig zu kontrollieren, ohne die Zusammensetzung oder den Aufbau zu ändern. Ein Vorteil ist die relativ leichte Herstellung der erfindungsgemäßen Vorrichtungen. Weitere Vorteile sind die fast konstante (nullte Ordnung) Rate der Arzneimittel-Freisetzung über einen verlängerten Zeitraum und die Fähigkeit, in einem gegebenen Zeitraum eine höhere Freisetzung des aktiven Mittels zu erreichen, als bei einer unbelasteten Vorrichtung gleicher Konstruktion. Alternativ erfordern die erfindungsgemäßen Vorrichtungen eine geringere Beladung mit aktivem Mittel, um eine gegebene Freisetzungsrate zu erreichen, als es für unbelastete Vorrichtungen der gleichen Konstruktion erforderlich ist. Diese Vorteile, zusammen mit anderen, die sich für den Fachmann auf diesem Gebiet ergeben, machen die erfindungsgemäßen Vorrichtungen zu praktischen, nicht reservoirartigen Vorrichtungen, die besonders wertvoll sind für die Verwendung bei Wiederkäuern.
• Die erfindungsgemäßen Laminate können ein dreischichtiges (sandwichartiges) Laminat umfassen, das eine Kernfolie umfaßt, die ein oder mehrere aktive Mittel enthält, wobei die Kernfolie sandwichartig zwischen zwei inerten Polymerfilmen mit gleicher Ausdehnung angeordnet ist, die im wesentlichen für die Umgebung und das Mittel undurchlässig sind. Die Kanten des Laminats können beschichtet oder unbeschichtet sein. Die Laminate können auch zwei oder mehr aktives Mittel enthaltende Kernfolien umfassen, wobei jede Kernfolie sandwichartig zwischen inerten und undurchlässigen Polymerfilmen gleicher Ausdehnung angeordnet ist, um einander abwechselnde Schichten von Film und Kernfolie zu liefern. Die Kanten des Laminats sind in einer Ausführungsform der Erfindung unbeschichtet. Alternativ umfaßt eine weitere Ausführungsform Laminate, bei denen die Kanten beschichtet sind, d. h. die keine freiliegenden Kantenoberflächen haben.
• Die erfindungsgemäßen Laminate, ob sie eine oder mehr als eine Kernfolie umfassen und ob die Kanten freiliegen oder nicht freiliegen, sind gekennzeichnet dadurch, daß die Kernfolie mindestens ein aktives Mittel umfaßt, einschließlich von Dispersionen und Lösungen von aktivem Mittel, homogen darin dispergiert, wenn eine konstante Freisetzungsrate, im Gegensatz zu einer pulsierenden Freisetzungsrate erwünscht ist und mindestens ein Makroloch aufweist, das sich durch die Kernfolie und durch die Filme gleicher Ausdehnung erstreckt, wobei Größe, Anzahl und Anordnung dieser Makroperforationen in Beziehung zur Dicke der Kernfolie so ausgewählt werden, daß eine ausreichende innere Kantenfläche der Folie gegenüber der Anwendungsumgebung freigelegt wird, um die gewünschte Freisetzungsrate zu erhalten.
• Vorrichtungen der Erfindung, die aus zwei oder mehr Kernfolien zusammengesetzt sind, sind besonders wertvoll für die kontrollierte Freisetzung von zwei oder mehr aktiven Mitteln in die Umgebung. Die Tatsache, daß die Eigenschaften der einzelnen aktiven Mittel (z. B. Löslichkeit, Verdampfbarkeit, Wirkungsstärke etc.) sich unterscheiden wird kompensiert, indem z. B. in die Kernfolie, die das wirksamere aktive Mittel enthält, ein geeignetes Verdünnungsmittel oder ein geeigneter Füllstoff (z. B. ein Porosigen) in genügender Menge eingearbeitet wird, um die Freisetzungsrate des Mittels zu modifizieren. Natürlich müssen die zwei oder mehr aktiven Mittel miteinander in der Anwendungsumgebung kompatibel sein.
• In erfindungsgemäßen Vorrichtungen, die zwei oder mehr aktives Mittel enthaltende Kernfolien umfassen, müssen diese Folien nicht voneinander durch undurchlässige Polymerfilme getrennt sein, sondern können miteinander in Kontakt stehen. Während eine solche Konstruktion dazu führt, daß die Gesamtdicke einer gegebenen Vorrichtung vermindert wird, werden für die bevorzugten Vorrichtungen der Erfindung inerte undurchlässige Polymerfilme gleicher Ausdehnung zwischen zwei oder mehr Kernfolien angewendet. Diese letztere Konstruktion vereinfacht die Berechnung der in vitro Freisetzungsrate, da das aktive Mittel der Umgebung nur aus der Richtung der fortschreitenden Lösungsgrenze an der Oberfläche des Zylinders ausgesetzt wird.
• Ein notwendiges Erfordernis bezüglich der Polymerfilme gleicher Ausdehnung ist es, daß sie im wesentlichen für das aktive Mittel in der Kernfolie undurchlässig sind. Jedoch muß die Kernfolie nicht für das aktive Mittel undurchlässig sein, wie es bei der Situation der Fall ist, wo das aktive Mittel in der Kernfolie gelöst ist. Jedoch kann für viele Verwendungszwecke der erfindungsgemäßen Vorrichtungen die Kernfolie ein Polymermaterial umfassen, das im wesentlichen für das aktive Mittel undurchlässig ist.
• Der Film und die Kernfolie können aus demselben Polymermaterial hergestellt sein, müssen aber nicht. Geeignete Polymermaterialien sind solche, die im wesentlichen inert sind gegenüber der Umgebung, d. h. nicht chemisch mit irgendeinem aktiven Mittel reagieren, das darin dispergiert oder gelöst sein kann oder mit der Umgebung, und, was den Film betrifft, im wesentlichen für die Umgebung undurchlässig sind. Zusätzlich sind für bestimmte Konfigurationen der erfindungsgemäßen Vorrichtungen, insbesondere solche mit variabler Geometrie, d. h. solche, die eine Konfiguration haben, wenn sie nicht in Gebrauch sind und eine andere Konfiguration annehmen in der Anwendungsumgebung, Flexibilität und Rückstellkraft oder Rückfederung wünschenswerte und vorteilhafte Eigenschaften für die Polymermaterialien. Beispielhafte Polymere, die diese Kriterien erfüllen, sind Ethylen-Vinylacetat- Copolymere, die teilweise oder vollständig hydrolysiert sein können, Poly(ethylen)-, Poly(propylen)-, Poly(vinylchlorid)-, Vinylidenchlorid-Acrylnitril-Polymere; Copolymere von Vinylchlorid mit Vinylacetat, Styrol, Vinylidenchlorid, Dialkylfumarat, Acrylnitril; Polyacrylnitril, Poly(butylmethacrylat), Poly(vinylidenchlorid), Polybutadien, Polyetherurethan, vernetztes Poly(vinylpyrrolidon), chloriertes Poly(ethylen); Polyacrylamid und vernetztes, teilweise hydrolysiertes Polyvinylacetat, Hydroxyethylacrylat, Diethylenglykol-Monoacrylat, Diethylenglykol-Monomethacrylat, 2-Hydroxypropylacrylat, 2-Hydroxypropylmethacrylat, 3-Hydroxypropylacrylat, 3-Hydroxypropylmethacrylat, Vinylpyrrolidon, Acrylamid, Methacrylamid und N-Propylacrylamid, Silikon-Kautschuk, insbesondere Poly(dimethylsiloxane) in medizinischer Qualität, Poly(carbonate), Silikon-Poly(carbonat)-Copolymere; biologisch abbaubare Polymere wie Poly(milch)säure, Poly(glykol)säure, Poly(caprolacton) und Copolymere davon und andere, die dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt sind und die obigen Kriterien erfüllen. Ethylen-Vinylacetat-Copolymere (EVA) sind bevorzugte Materialien. Besonders bevorzugt ist EVA mit 10 bis 60 % Vinylacetat.
• Das für die Kernfolien verwendete Polymer kann ein mikroporöses Polymer sein, das vorgeformt wird und anschließend mit der gewünschten Substanz oder den gewünschten Substanzen beladen wird. Alternativ kann die Kernfolie aus einem unperforierten Polymer hergestellt werden, das dann, wenn es mit der gewünschten Substanz oder den gewünschten Substanzen beladen ist, ein mikroporöses Polymer bildet, wenn eine Vorrichtung, die diese Kernfolie beinhaltet, in die Anwendungsumgebung gebracht wird. Wenn die Kernfolie ein mikroporöses Polymer umfassen soll, bestimmt sich die Wahl, ob ein vorgeformtes mikroporöses Polymer oder ein in situ gebildetes verwendet wird, zum Großteil nach Menge und Verteilung des aktiven Mittels, das in der Kernfolie vorhanden ist. Es muß ausreichend Mittel vorhanden sein für die in situ-Bildung einer mikroporösen Kernfolie, daß sich kontinuierlich verbundene Wege, Kanäle und Mikroporen bilden können mit einer Entwicklung der gewünschten Mikroporosität, wenn die Vorrichtung in Gebrauch ist.
• Ein weiteres Verfahren zur in situ-Bildung einer mikroporösen Kernfolie umfaßt die Verwendung eines geeigneten, die Porosität verbessernden Mittels, eines Porosigens, in Mischung mit dem gewünschten aktiven Mittel, das freigesetzt werden soll. Solche Porosigene können biologisch abbaubar, flüchtig oder wasserlöslich sein. Sie müssen unter den Bedingungen, unter denen die erfindungsgemäße Vorrichtung verwendet wird, entfernbar sein und natürlich bei der Verwendung nicht toxisch sein. Auf solche Porosigene wurde in der Literatur als modifizierende Mittel (US 3,538,214) oder als Füllstoffe (US 4,228,149) Bezug genommen. Sie können auch als Verdünnungsmittel bezeichnet werden. Der Ausdruck "Porosigen", wie er hier verwendet wird, soll die oben erwähnten Ausdrücke umfassen. Die Verwendung eines Porosigens ist vorteilhaft in den Fällen, wo die Menge an aktivem Mittel, die in der Kernfolie enthalten ist, nicht ausreicht, um einen Kontakt zwischen einzelnen Teilchen dieses Mittels herzustellen und somit die Bildung verbundener Wege und Kanäle (kontinuierlicher Mikroporen) verhindert wird, wenn eine Vorrichtung gemäß der Erfindung in Gebrauch ist.
• Die Wahl des Porosigens hängt ab von dem aktiven Mittel in der Kernfolie und der Anwendungsumgebung. Das Porosigen muß kompatibel sein, d. h. darf nicht mit dem Mittel oder der Umgebung reagieren unter Bildung eines Reaktionsproduktes mit unerwünschten Eigenschaften. Es muß entfernbar sein unter den Bedingungen der Verwendung und darf nicht toxisch oder schädlich sein. Bevorzugte Porosigene zur Verwendung für Vorrichtungen, die für wäßrige Umgebung vorgesehen sind, sind Stärke, Lactose, anorganische Salze wie Carbonate, Bicarbonate, Sulfate, Nitrate, Phosphate von Alkali, Erdalkali, Ammonium und Puffermittel. Andere Porosigene sind in dem hier zitierten Stand der Technik offenbart und werden hier durch Bezugnahme aufgenommen. Der Ausdruck "aktives Mittel", wie er hier verwendet wird, bezieht sich ganz breit auf irgendeine Substanz in fester, flüssiger oder Gasform, die in eine Anwendungsumgebung freigesetzt werden kann, zur Erzeugung eines nützlichen Effektes. Dies schließt Antioxidantien, Luftreiniger, Pestizide, Fungizide, Insektizide, Germizide, Herbizide, Konservierungsmittel, Rodentizide, Desinfektionsmittel, Sterilisationsmittel, Nahrungsmittel, Nahrungsergänzungsmittel, Arzneimittel, Nährstoffe, Vitamine, die Fruchtbarkeit fördernde Substanzen, die Fruchtbarkeit hemmende Substanzen, Wachstumspromotoren, Spurenmineralien, Parfums, Pheromone, Chemikalien, die freigesetzt werden, um die Rate verschiedener Reaktionen zu kontrollieren und andere Substanzen, die einen Nutzen für die Umgebung, in der sie verwendet werden, haben, ein. Das aktive Mittel kann organisch oder anorganisch sein, muß aber ausreichend löslich in der Umgebung der Freisetzung sein, wenn diese Umgebung eine flüssige Umgebung ist oder ausreichend flüchtig sein, wenn die Umgebung eine gasförmige Umgebung ist, daß die Vorrichtungen in praktischer Größe das Mittel in ausreichender Menge freisetzen können, um die gewünschte Wirkung zu erzeugen.
• Der Ausdruck "Arzneimittel" schließt irgendein physiologisch oder pharmakologisch aktives Mittel ein, das eine nützliche Wirkung in der Freisetzungs-Umgebung erzeugt, einschließlich einer biologischen Umgebung. Der Ausdruck "biologische Umgebung" schließt Säugetiere, Primaten, Menschen, Tiere (zu Hause, Haushalt, Zoo, Sport und Labor), Vögel, Reptilien und Fische ein. Beispiele für Arzneimittel sind solche Substanzen, die antiparasitische, antibiotische, antimikrobielle, entzündungshemmende, analgetische, Antiparkinson-, krampflösende, anthelmintische, antineoplastische, diuretische, hypoglycämische, anästhetische, hormonale Wirkung haben, Östrogen-, Progesteron-Steroide, Prostaglandine, Sedativa, Hypnotika, Narkotika, Beruhigungsmittel, Antikonvulsiva, Muskelrelaxantien, cardiovaskuläre Mittel und Elektrolytmittel. Die erforderliche Dosis für solche Arzneimittel ist aus der Literatur bekannt.
• Die Makroperforationen in den Vorrichtungen der Erfindung zusammen mit der undurchlässigen Beschichtung auf der Oberfläche der Vorrichtung schaffen innere Kanten zur Freisetzung des aktiven Mittels, wenn die Vorrichtung in die Umgebung der Verwendung gebracht wird. Diese Makroperforationen haben vorzugsweise eine zylindrische Form mit 0,5 bis 10 mm Durchmesser, könnten aber ebenso auch andere geometrische Formen annehmen wie Ovale, Dreiecke, Quadrate, Fünfecke, Sechsecke etc.
• Für eine gegebene Kernfolie sollten die Dimensionen der Makroperforationen, wenn sie nicht zylindrisch sind, d. h. solche, bei denen die Oberflächenöffnungen rund sind, so sein, daß sich der Umfang der Makroperforation an der Oberfläche der Öffnung in etwa so nah wie möglich dem Umfang einer runden Öffnung mit 0,5 bis 10 mm Durchmesser annähert. Runde Makroperforationen, tatsächlich Zylinder, wenn man die vollständige Form in der Kernfolie in Betracht zieht, kommen einer Freisetzung nullter Ordnung am nächsten. Je näher einem Kreis die Makroperforation ist, desto mehr nähert sich die Freisetzung der nullten Ordnung an.
• Die Rate der Freisetzung des aktiven Mittels aus den Makroperforationen ist abhängig von einer Anzahl von Faktoren (siehe obige Gleichungen) einschließlich der wirksamen Oberfläche an der Grenze, an der das Mittel herauswandert, der Länge des Kanals von der Grenze, an der das Mittel herauswandert zur inneren Kante der Makroperforation, der Anfangsbeladung mit aktivem Mittel in der Vorrichtung, dem Diffusions- Koeffizienten für das Mittel in der Anwendungsumgebung und/oder der Kernfolie, der Löslichkeit des Mittels in der Anwendungsumgebung und/oder der Kernfolie und der Anzahl und Form der Makroperforationen. Mit der Zeit sollten alle obigen Faktoren mit Ausnahme der ersten zwei konstant sein. Somit hängen die Veränderungen der Freisetzungsrate mit der Zeit von der relativen Änderung dieser zwei Faktoren ab. Bei den meisten anderen Vorrichtungen, bei denen die Freisetzung des aktiven Mittels von einer Oberfläche, die entweder eben oder konvex ist, erfolgt, nimmt die Freisetzungsrate immer dramatisch mit der Zeit ab, aufgrund des Anstiegs des Diffusionsabstandes und der Abnahme des Bereichs an der Grenze, an der das aktive Mittel auswandert. Bei der vorliegenden Erfindung sind die Makroperforationen so gestaltet, daß die Freisetzung des aktiven Mittels von einer konkaven Oberfläche erfolgt, so daß der Oberflächenbereich an der Grenze des herauswandernden Arzneimittels mit der Zeit zunimmt. Dieser zunehmende Bereich führt zu einer zunehmenden Freisetzungsrate, die teilweise die Wirkung aufgrund des sich erhöhenden Diffusionsabstandes ausgleicht. Die Gesamtfreisetzung ist praktisch nullter Ordnung nach einem Anfangsausstoß des Mittels. Die genaue Veränderung hängt ab von der Größe und Form der Makroperforationen. Je kleiner der Durchmesser der Makropereforationen ist und je runder die Größe ist, desto linearer ist die Freisetzungsrate über die Zeit.
• Die erfindungsgemäße Vorrichtung kann verwendet werden, um ein gegebenes aktives Mittel mit einer Rate, die im wesentlichen nullter Ordnung ist, in einem bestimmten Maß über einen bestimmten Zeitraum freizusetzen und es dann in einem größeren oder geringeren Maß freizusetzen, wiederum im wesentlichen in einer Rate nullter Ordnung über einen weiteren Zeitraum. Ein geeigneter Weg, um ein solches Freisetzungsmuster zu erreichen, umfaßt, daß man das aktive Mittel und ein Porosigen oder ein Porosigen plus aktives Mittel in konzentrischen Mustern in die Kernfolie einarbeitet. Die richtige Anordnung der Makroperforationen führt dann dazu, daß eine pulsierende Freisetzung des aktiven Mittels erfolgt.
• Andere Verfahren können natürlich verwendet werden, um eine pulsierende Freisetzung an aktivem Mittel zu erreichen. Zusätzlich zu der Verwendung einer variablen Konzentration an aktivem Mittel in der Kernfolie, wie oben beschrieben, ist eine variable Dicke der Schicht mit aktivem Mittel in der Kerenfolie ein praktischer Weg, um eine pulsierende Freisetzung zu realisieren. Weiterhin kann die Kernfolie z. B. Vertiefungen mit verschiedener Breite und Tiefe haben, wobei diese Vertiefungen mit aktivem Mittel gefüllt sind.
• Erfindungsgemäße Vorrichtungen mit ein aktives Mittel enthaltenden Kernfolien, die wie oben beschrieben gestaltet sind, sind nützlich für eine Freisetzung von mehr als einem aktiven Mittel mit im wesentlichen nullter Ordnung, wie der Fachmann erkennen kann.
• Weiterhin kann, wenn mikroporöses EVA für die Kernfolie verwendet wird, ein Vorteil aus der Tatsache gezogen werden, daß hohe Temperaturen dessen Verwindung vermindern. So können bestimmte Teile einer ein aktives Mittel enthaltenden mikroporösen EVA-Kernfolie erhitzt werden, um so die Verwindung der Mikroporen in diesen Teilen zu vermindern, was zu einer Erhöhung der Freisetzungsrate des aktiven Mittels daraus führt. Die richtige Anordnung der Anzahl und Größe der Makroperforationen liefert eine Veränderung der Freisetzungsrate des aktiven Mittels aus einer Vorrichtung mit einer solchen Kernfolie.
• Asymmetrisch angeordnete Makroperforationen können auch in erfindungsgemäßen Vorrichtungen verwendet werden. Sie sind besonders nützlich in Situationen, wo eine biphasische Freisetzungsrate eines aktiven Mittels erwünscht ist. In solchen Vorrichtungen tritt eine hohe Anfangs-Freisetzungsrate und anschließend eine verminderte aber konstante Freisetzungsrate nullter Ordnung auf und es schließt sich eine zweite verminderte Freisetzungsrate mit praktisch konstantem Level an.
• Bevorzugte erfindungsgemäße Vorrichtungen haben Makroperforationen, die symmetrisch oder im wesentlichen symmetrisch, statt statistisch, über beide äußere Schichten und die Kernschicht angeordnet sind. In solchen Ausführungsformen der Erfindung durchdringen die Makroperforationen, die vorzugsweise rund sind, alle Schichten mit der jeweils kleinsten Dimension. Der Durchmesser der Makroperforationen kann variieren von 0,5 bis 10 mm. Bevorzugte Vorrichtungen haben Makroperforationen mit einem Durchmesser von 2 bis 5 mm, da sich, wenn ein wasserlösliches aktives Mittel verwendet wird, z. B. ein Salz von Morantel, die Durchmesser, wenn das Mittel über einen längeren Zeitraum freigesetzt wird, am ehesten einer Freisetzungsrate von im wesentlichen nullter Ordnung über einen verlängerten Zeitraum nähern.
• Für eine gegebene Vorrichtungsart (dreischichtiges Laminat mit freigelegten oder nicht freigelegten Kanten) der Erfindung ist die Freisetzungsrate eines gegebenen aktiven Mittels eine Funktion der Zahl und Größe, z. B. Durchmesser, der Makropereforationen ebenso wie ihres Aufbaus, d. h. symmetrisch oder nicht symmetrisch.
• Für eine Vorrichtung gegebener Größe und ein gegebenes wasserlösliches Mittel nimmt die Freisetzungsrate mit einem zunehmenden Durchmesser und/oder zunehmender Anzahl von Makroperforationen zu. Die Anzahl und der Durchmesser der Makroperforationen, die erforderlich sind in einer gegebenen Vorrichtung, hängt ab von dem Mittel, der gewünschten Rate und Dauer der Freisetzung und wird bestimmt durch Versuche oder kann mit Hilfe von dem Fachmann bekannten Gleichungen berechnet werden.
• Die Erfindung liefert auch eine Methode zur Herstellung der erfindungsgemäßen Vorrichtungen. Im Fall von Vorrichtungen, die mindestens eine Kernfolie umfassen, wobei diese Kernfolie eine darin dispergierte Substanz umfaßt, wobei die Kernfolie sandwichartig zwischen Filmen gleicher Ausdehnung aus inertem Polymer angeordnet ist, umfaßt ein geeignetes Verfahren das Mischen der Substanz in ein erweichtes, vorgeformtes Polymer dieser Kernfolie mit bekannten Methoden, bis eine homogene Masse erhalten wird. Diese Masse wird dann in Folien der gewünschten Dicke und der ungefähren Breite der gewünschten Vorrichtung gewalzt und dann sandwichartig zwischen den Filmen aus inertem Polymer angeordnet und kaschiert oder damit verbunden, wünschenswerterweise indem ausreichend Druck und Hitze angewendet wird, um eine Verbindung zu erreichen, wobei Hitze und Druck aber nicht ausreichen, um die Substanz und die Kernfolie und den Film zu zerstören. Das bevorzugte Verfahren ist die Extrusions-Beschichtung der das aktive Mittel enthaltenden Matrix gemäß bekannten Verfahren, insbesondere solchen, die in "Extrusion Coating Manual" von UST, 99 Park Avenue, N.Y., N.Y. 10016 beschrieben sind.
• Die so hergestellten Vorrichtungen werden dann einer Zugspannung unterworfen, die die Streckgrenze der Polymermatrix oder der Polymermatrizen nicht überschreitet. Diese Bearbeitung kann natürlich auf einer Anzahl von Wegen durchgeführt werden, wie der Fachmann auf diesem Gebiet erkennt. Ein geeignetes Verfahren ist es, eine konstante Dehnungsrate auszuüben, z. B. mit Hilfe einer Instron-Vorrichtung (Instron Modell #1115, Instron Corporation, 100 Royal Street, Canton, MA 02021). Die Spannung wird normalerweise nur in einer Richtung angelegt, gewöhnlich der Länge nach. Sie kann jedoch auch der Breite nach oder diagonal angelegt werden oder entlang irgendeiner Richtung stufenweise oder gleichzeitig. Die maximal zulässige Zugspannung variiert natürlich von Polymermatrix zu Polymermatrix. Sie kann jedoch leicht bestimmt werden, z. B. wie von F. Rodriguez in "Principles of Polymer Systems", McGraw Hill (1976) beschrieben. Allgemein wird eine konstante Dehnungsrate auf die Vorrichtung ausgeübt. Rate und Bereich der Dehnung werden wünschenswerterweise unterhalb dem Grad gehalten, der zu einer Querschnitts-Verminderung oder einer Dehnungseintrübung führt. Sie wird bevorzugt in einem Maße angelegt, bei dem 95 bis 100 % der angelegten Dehnung rückstellbar sind bzw. zurückfedern können. So behandelte Vorrichtungen sind bezüglich der äußeren Erscheinung identisch oder fast identisch mit unbelasteten Vorrichtungen. Eine Dehnungsrate von etwa 1 cm pro Minute bis 10 cm pro Minute erfüllt die obigen Kriterien für die meisten hier aufgezählten Polymermatrizes. Für die hier beispielhaft angeführten Ethylenvinylacetat-Copolymer-Matrizes ist ein Dehnungsbereich von etwa 7 bis 35 % befriedigend. Der Dehnungsbereich bezieht sich auf das Ausmaß, in dem das ursprüngliche Polymer in einer gegebenen Dimension gestreckt wird (ausgedrückt in % Erhöhung). Die belastete Vorrichtung liefert eine höhere Freisetzungsrate als eine nicht belastete Vorrichtung. Die Freisetzungsrate erhöht sich mit einem Anstieg des Dehnungsgrades. Das Laminat wird dann in die gewünschten Dimensionen geschnitten. Vor oder nach dem Schneiden des Laminates werden Perforationen gewünschter Größe und gewünschter Anordnung darin mit bekannten Techniken hergestellt (Porosigene, falls verwendet, werden zusammen mit der gewünschten Substanz in die Kernfolie gemischt).
• Alternativ wird die das aktive Mittel enthaltende Kernfolie der Zugspannung unterworfen, bevor sie zwischen die Filme aus inertem Polymer sandwichartig angeordnet wird, d. h. vor der Laminatbildung. Dieses Verfahren, bei dem die Spannung nur auf die das aktive Mittel enthaltende Kernfolie angewendet wird, verhindert die Möglichkeit, daß die Folien gleicher Ausdehnung sich von der Kernfolie während der Anwendung von Spannung auf das Laminat trennen. Die Freisetzungsrate des aktiven Mittels aus einer Vorrichtung, die auf diese Weise hergestellt wurde, ist die gleiche wie die einer Vorrichtung, die mit dem ersten beschriebenen Verfahren hergestellt wurde.
• Die hier beschriebene Methodik ist auch anwendbar auf laminierte Systeme, die keine Makroperforationen haben und bei denen die Freisetzung nur über unbeschichtete Bereiche, d. h. Kanten erreicht wird oder bei denen die Folien gleicher Ausdehnung, die die Kernfolie bedecken, für das aktive Mittel und die Umgebung durchlässig sind.
• Wenn das bevorzugte Verfahren zum Verbinden der Kernfolie mit den Filmen gleicher Ausdehnung aus inertem Polymer mit Hilfe von Druck und Hitze erfolgt, kann es notwendig sein, wenn das aktive Mittel flüchtig oder hitzeempfindlich ist oder zumindest geeigneter sein, in bestimmten Fällen ein Bindemittel zu verwenden. Die jeweilige verwendete Technik hängt ab von den für die Kernfolie verwendeten Polymeren und für den für die Filme gleicher Ausdehnung verwendeten Polymeren und der Art der in der Kernfolie vorhandenen Substanz. Das verwendete Bindemittel muß natürlich inert und mit den in der Vorrichtung verwendeten Polymeren, der Substanz in der Kernfolie und der Anwendungsumgebung kompatibel sein. Geeignete Bindemittel sind in der Encyclopedia of Polymer Science and Technology, John Wiley & Sons, 8, 1968, offenbart.
• Wenn das aktive Mittel eine feste Substanz ist, die über einen Zeitraum verdampft, z. B. bestimmte Insektizide, ist die Verwendung von Hitze bei dem Verbindungsverfahren natürlich schädlich. In solchen Fällen wird die Verbindung erreicht mit Hilfe eines Bindemittels. Eine ähnliche Technik wird verwendet, wenn das aktive Mittel flüssig ist.
• Wenn das aktive Mittel eine Flüssigkeit ist, ist es bevorzugt, ein vorgeformtes mikroporöses Polymer für die Kernfolie zu verwenden. Eine solche Folie wird vorbeladen mit dem flüssigen aktiven Mittel in bekannter Weise, z. B. durch Eintauchen der Mikroporen in das flüssige aktive Mittel oder in eine Lösung des flüssigen aktiven Mittels mit bekannter Konzentration und anschließend, im zweiten Schritt, Verdampfen des Lösungsmittels, wobei die Mikroporen mit dem flüssigen aktiven Mittel beladen zurückbleiben.
• Die erfindungsgemäßen Vorrichtungen mit kontrollierter Freisetzung können verwendet werden für eine Vielzahl von Zwecken und Situationen, wo eine verlängerte kontrollierte Freisetzung eines aktiven Mittels, einschließlich Arzneimittels, wünschenswert ist. Sie können verwendet werden zum Verabreichen oder zur Verfügung stellen dieser Mittel an Stellen in der Nähe von oder entfernt von dem Punkt der Anwendung der Vorrichtung. Sie können durch geeignete Mittel an geeigneten Stellen innerhalb des Tierkörpers angeordnet werden, wo sie in Kontakt sind mit Körperflüssigkeiten, z. B. dem Magen von Nutztieren, insbesondere im Pansen-Netzmagen- Sack von Wiederkäuern oder am Tierkörper, z. B. in Floh-Halsbändern oder Ohrmarken. Weitere Verwendungen für kontrollierte Freisetzungssysteme und Vorrichtungen der Erfindung ergeben sich in der Landwirtschaft zur Verabreichung von Düngemitteln, Herbiziden, Rodentiziden, Pheromonen, Geschlechtssterilantien und Pestiziden, in der Fischkultur einschließlich Aquarien und Fischteichen, in Drainageteichen, Kanälen und Tanks für die kontrollierte Freisetzung von Algiziden, Bioziden, Desinfektionsmitteln, Pflanzenwachstums-Inhibitoren und -Promotoren und in der Wasserversorgung insbesondere für Tiere und Geflügel, die Arzneimittel für therapeutische oder prophylaktische Behandlung benötigen.
• Die Menge an aktivem Mittel, die in der Kernfolie dispergiert wird, kann in weiten Grenzen variieren, abhängig von einer Vielzahl von Faktoren wie der Menge des Mittels, die in die Umgebung abgegeben werden soll, dem Zeitraum, während dem das Mittel abgegeben werden soll, der Gegenwart oder Abwesenheit eines Porosigens, der Anzahl und Größe der Makroperforationen in der Vorrichtung, der Art des Mittels und der Umgebung und, im Fall von flüssigen Umgebungen, der Löslichkeit des Mittels in der Umgebung.
• Die Menge an gegebenem Mittel, die in der erfindungsgemäßen Vorrichtung verwendet werden muß, um eine gegebene Freisetzungsrate zu erzeugen oder die Bestimmung der Freisetzungsrate einer gegebenen erfindungsgemäßen Vorrichtung wird mit in vitro-Tests bestimmt, wie der Fachmann auf diesem Gebiet erkennt. Im allgemeinen bestehen solche Tests darin, die Vorrichtung, die in Frage kommt, in eine Umgebung zu bringen, die in etwa der Umgebung, die für die endgültige Verwendung dieser Vorrichtung vorgesehen ist, entspricht und mit einer geeigneten Methode, die dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt ist, die Menge des Mittels, die in diese Umgebung über einen gegebenen Zeitraum freigesetzt wird, zu messen und/oder die Menge des Mittels, die in der Vorrichtung nach einem gegebenen Zeitraum zurückbleibt, zu bestimmen.
• Im Fall einer sehr bevorzugten Vorrichtung der Erfindung, die zur Abgabe eines Anthelmintikums, insbesondere Morantel oder einem Salz davon in den Pansen-Netzmagen-Sack eines Wiederkäuers vorgesehen ist, kann die Menge an Morantel (aktivem Mittel), die homogen in der Kernfolie dispergiert ist, im Bereich von 10 bis 75 Gew.-% der Folie liegen. Wenn die Kernfolie Morantel oder ein Salz davon dispergiert in EVA umfaßt, können Mengen von mehr als 75 Gew.-% der Kernfolie zu einer Reduzierung der Flexibilität der Folie führen.
• Die erfindungsgemäßen Vorrichtungen können eine festgesetzte oder variable Geometrie haben. Vorrichtungen mit fester Geometrie, d. h. solche, die ihre Konfiguration in der Anwendungsumgebung nicht verändern sind wertvoll z. B. für Implantate, Zäpfchen, Augeneinlagen, transdermale Abgabereservoirs, Vaginaleinlagen, Ohrmarken für Tiere, Hundehalsbänder, Spender von Insektiziden, Pheromonen, Larviziden, Molluskiziden, Wasser-Reinigungs-Chemikalien, Bioziden, Parfums und Antibiotika und andere oben erwähnte Verwendungen.
• Vorrichtungen mit variabler Geometrie, d. h. solche, die einer Änderung der Konfiguration unterliegen, wenn sie in die gewünschte Anwendungsumgebung gebracht werden, sind von speziellem Wert für eine Verwendung in Umgebungssituationen, bei denen eine Vorrichtung mit kontrollierter Freisetzung ausgestoßen oder entfernt werden könnte, bevor sie ihre Aufgabe vollständig erfüllt hat. Solche Situationen treten z. B. auf im Pansen-Netzmagen-Sack von Wiederkäuern wie Vieh und Schafen. Oral verabreichte Vorrichtungen dürfen eine bestimmte Größe und Konfiguration für eine erfolgreiche und geeignete Verabreichung an einen Wiederkäuer nicht übersteigen. Jedoch müssen sie, um ein Herauswürgen durch den Wiederkäuer zu vermeiden, das richtige Gewicht haben oder eine solche Konfiguration haben, daß ein Herauswurfen verhindert oder zumindest minimiert wird. Offensichtlich erfordert die letztere Eigenschaft eine Vorrichtung, die eine geeignete Verabreichung per os zuläßt, die aber in der Umgebung des Pansens eine Änderung der Konfiguration erfährt, wodurch ein Herauswürgen verhindert wird.
• Die besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Vorrichtungen, insbesondere solche, die für die orale Verabreichung von aktiven Mitteln, wie z. B. Anthelmintika und Wachstumsförderern an Wiederkäuern vorgesehen sind, haben eine variable Geometrie. Die bevorzugten Vorrichtungen sind dreischichtige (Sandwich) belastete Laminate, die eine einzelne Kernfolie und zwei äußere Filme umfassen, wobei die Vorrichtungen eine variable Geometrie haben. Von diesen Vorrichtungen werden insbesondere solche bevorzugt, die freigelegte Kernfolienkanten haben. Bei der offenen Konfiguration in der Anwendungsumgebung sind die am meisten bevorzugten Vorrichtungen rechteckig, damit sie im Pansen zurückgehalten werden. Vor der Verabreichung sind sie aufgerollt in eine erzwungene zylindrische Form für die leichte orale Verabreichung an einen Wiederkäuer. Aus diesem Grund sind die Flexibilität und insbesondere das Rückstellvermögen der Kernfolie wichtig und dürfen nicht in einem solchen Maße zerstört oder vermindert werden, daß sie den Zylinder nicht mehr in eine im wesentlichen rechteckige Form zurückstellen oder mindestens den Zylinder genügend aufrollen können, daß die Vorrichtung in dem Pansen-Netzmagen-Sack eines Wiederkäuers zurückgehalten werden kann.
• Im Fall der besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Vorrichtung, die für die Abgabe eines Anthelmintikums, insbesondere Morantel oder eines Salzes davon, z. B. eines Citrats oder Tartrats, in den Rumen-Netzmagen eines Wiederkäuers vorgesehen ist, ist die Menge an Morantel, berechnet als Säuresalz, in der Kernfolie im allgemeinen 10 bis 75 Gew.-% der Folie. Morantel oder das Salz davon ist feinverteilt, bevor es in der Kernfolie dispergiert wird, um eine maximale Dispersion und maximale Homogenität des Arzneimittels darin zu ermöglichen. Die oben erwähnten Mengen an Morantel stellen sicher, daß ein Kontakt zwischen einzelnen Teilchen aufrechterhalten wird, so daß dann, wenn die Vorrichtung an der richtigen Stelle ist in einer flüssigen Umgebung, z. B. dem Pansen eines Wiederkäuers, die Diffusion von Morantel in die Umgebung verbundene Wege bildet, die die kontinuierliche Freisetzung von Morantel bewirken.
• Für die Verabreichung an einen Wiederkäuer sind die Vorrichtungen aufgerollt, um Zylinder zu bilden, deren Höhe der kürzeren Dimension gleicht, d. h. der Breite der Vorrichtung in der offenen Konfiguration. Die Zylinder werden zur leichteren Verabreichung in dieser Konfiguration durch geeignete Zwangsmittel, z. B. biologisch abbaubare Fäden, Bänder oder Leim, wasserlösliche Klebstoffe, Papier- oder Gelatinekapseln festgehalten.
• Die Dimensionen der bevorzugten Vorrichtungen der Erfindung, die für die Verabreichung von Morantel oder anderen Substanzen per os an Wiederkäuer vorgesehen sind, sind nicht kritisch. Wie der Fachmann auf diesem Gebiet erkennt, hängen die Dimensionen teilweise von der jeweiligen Art des zu behandelnden Wiederkäuers ab.
• Im allgemeinen sind in der Praxis die Gesamtdimensionen der Vorrichtungen, bevor sie aufgerollt und in Zylinderform festgehalten werden für die orale Verabreichung an Rinder im Bereich von einer Länge von 7 bis 15 cm, einer Breite von 4 bis 10 cm und einer Gesamtdicke von 2 bis 4 mm. Vorrichtungen mit diesen Dimensionen ermöglichen eine geeignete Verabreichung an Rinder und eine geeignete Beladung mit dem gewünschten Mittel für eine wirksame Behandlung der Rinder.
• Die Kernfolie ist geeigneterweise 1,0 bis 2,0 mm dick und die äußeren Filme sind 0,1 bis 0,75 mm dick. Im allgemeinen ist die das Arzneimittel enthaltende Kernfolie dicker als die Gesamtdicke der äußeren Filme, die, aus Gründen der Einfachheit der Konstruktion, von gleicher Dicke sind.
• Einer der Hauptvorteile des Vorrichtungsaufbaus, wie er hier beschrieben wird, ist es, daß die Dicke dieser Beschichtungen nicht sorgfältig kontrolliert werden muß. Bei anderen Laminat-Vorrichtungen, hdie Grenzbereiche aufweisen, die die Rate limitieren, z.B. solchen, die im Stand der Technik beschrieben sind, sind die Beschichtungen die Grenzbereiche, die die Rate limitieren und deshalb muß die Dicke genau kontrolliert werden.
• Die Vorrichtungen haben, wenn sie aufgerollt und in zylindrischer Form festgehalten sind, der Einfachheit halber und aus praktischen Gründen einen Durchmesser von 2 bis 3 cm zur Verwendung bei Rindern.
• Bei Verwendung für Schafe sind die hier beschriebenen Vorrichtungen natürlich kleiner als solche, die für Rinder verwendet werden. Dimensionen im Bereich einer Länge von 5 bis 10 cm, einer Breite von 3 bis 8 cm und einer Dicke von 1 bis 3 mm sind für Schafe geeignet. Die Dicke der Kernfolie kann im Bereich von 0,4 bis 2,0 mm liegen und die Dicke der äußeren Filme im Bereich von 0,1 bis 0,75 mm. Der Durchmesser der festgehaltenen Form ist etwa 0,8 bis 1,5 cm im Durchmesser.
• Das Kriterium für geeignete aktive Mittel (Arzneimittel oder Chemikalien) zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Vorrichtungen ist es, daß sie ausreichend löslich oder flüchtig in der Anwendungsumgebung sind, um eine Freisetzungsrate des Mittels in die Umgebung zu erreichen, die das gewünschte Ergebnis erzeugt. Aus diesem Grund werden aktive Mittel, die Säuren oder Basen sind, oft in Form eines Salzes verwendet. Für die Zwecke der Erfindung ist ein wasserlösliches Arzneimittel eines mit einer Wasserlöslichkeit von 0,01 % G/V oder mehr in der Umgebung der Verwendung.
• Beispiele für die Arzneimittel, die in den hier beschriebenen Vorrichtungen verwendet werden können, sind die folgenden: Anthelmintika, einschließlich Salze davon, wie Morantel, Pyrantel, Oxantel, Piperazin, Diethylcarbamazin, Levamisol, Tetramisol, Ivermectin und Hygromycin B; antibakterielle Mittel, einschließlich Salze davon, wie Tetracycline, z. B. 5-Oxytetracyclin, Tetracyclin, Chlortetracyclin, Doxycyclin und Mannichbasen davon; ß-Lactame wie Natriumampicillin, Pivampicillin-Hydrochlorid, Penicillin G, Cephaloridin, Natriumsalze von Cefazolin, Cefoxitin, Cephalexin und andere ß-Lactame mit festgestelltem klinischem Nutzen; Aminoglycoside wie Neomycin, Streptomycin, Apramycin, Makrolide wie Erythromycin, Oleandomycin und Tylosin, antibakterielle Wachstumsförderer wie Bacitracin als Zink- oder Methylen-Disalicylsäure-Derivat, Salze von Avoparicin, Polymyxin, Lincomycin, Bambermycin und Efrotomycin; die Leistung verbessernde Mittel einschließlich Östrogen, Synovex, Rinder- Wachstumshormon, Diethylstilböstrol, Zeranol; antiparasitisch wirkende Mittel wie Milbemycin und Amprolium; essentielle Mineralien wie Salze von Magnesium, Selen, Kupfer und Kobalt und Vitamine wie Thiamin-Hydrochlorid; Sulfonamid-Arzneimittel wie Sulfamethazin, Molluskizide wie N-Tritylmorpholin und Blähungs-Verhütungsmittel wie Alkoholethoxylate und Poly(oxyethylen)-Poly(oxypropylen)-Poly(oxyethylen)-Polymere, z. B. Poloxalen; von Ionophoren abgeleitete leistungsverbessernde Mittel wie Salinomycin, Monensin, Narasin und Lasalacid; Larvizide wie 2-Chlor-1-(2,4,5-trichlorphenyl)-vinyl- dimethyl-phosphat; Insektizide wie Thiophosphorsäure-0-[4- [(dimethylamino)sulfonyl]-phenyl]-0,0-dimethylester, Isopropyl-11-methoxy-3,7-11-trimethyldodeca-trans-2-trans-4-dienoat und Phosphorsäure-2,2-dichlorethenyl-dimethylester; Flukizide wie 2,3,5-Trichlor-N-(3,5-dichlor-2-hydroxyphenyl)-6-hydroxy- benzamid, 4-Hydroxy-3-iod-5-nitrobenzonitril und N-[3-Chlor- 4-(4-chlorphenoxy)phenyl]-2-hydroxy-3,5-diiodbenzamid und Pheromone wie 2-Decyl-3-(5-methylhexyl)oxiran und (Z,E)-7,11- Hexadecadien-L-ol-acetat zur Kontrolle von Motten bzw. rosafarbenem Kugelwurm (pink ballworm).
• Die erfindungsgemäßen Vorrichtungen sind besonders wertvoll für die Kontrolle (therapeutisch und prophylaktisch) von Wurminfektionen bei Wiederkäuern, insbesondere Vieh. Der Schutz von Weidetieren wird relativ einfach. In mäßigen Klimata wird die geringe frühe Frühjahrspopulation von Weidelarven, der Rest der Verseuchung der vorherigen Saison vervielfältigt, indem sie durch darauf grasende Tiere durchläuft, was im Sommer einen scharfen Anstieg der Weide-Infektiosität erzeugt. Dieser Zustand führt während der Sommer- Weidesaison zu klinischem Parasitismus und einem Leistungsabfall der Tiere, die auf dieser Weide grasen.
• Die kontinuierliche und kontrollierte Freisetzung von Anthelmintika, z. B. Morantel im Pansen-Netzmagen-Sack grasender Tiere am Anfang der Saison, wenn die Verseuchung der Weide gering ist, unterdrückt die Entwicklung von Würmern, das Ablegen von Eiern und die nachfolgende Verseuchung der Weide mit Larven und durchbricht somit den oben erwähnten Zyklus und hält den Wurmbefall von Weide und Tier auf einem niedrigen Grad. Parasiten-Infektionen von Wiederkäuern, die während der Sommersaison auf demselben Weideland grasen werden damit minimiert. Diese "indirekte" Methode der Wurmkontrolle ist besonders attraktiv und wertvoll für Kälber, da sie sehr empfänglich für Würmer sind, wenn sie das erste Mal auf der Weide sind. Eine gleichbleibende Verwendung der Vorrichtungen vermindert das Reservoir an infektiösen Würmern an einem gegebenen Ort und minimiert mindestens den saisonalen Anstieg der Weidelarven, die eine parasitische Gastroenteritis und einen Leistungsabfall bei grasenden Tieren später in der Saison bewirken.
• Für die "indirekte Kontrolle" von Würmern werden die erfindungsgemäßen Vorrichtungen an Wiederkäuer verabreicht zu einem Zeitpunkt in dem epidemiologischen Zyklus der Würmer, wenn die Verseuchung der Weide durch infektiöse Larven- Stadien dieser Würmer auf ein Minimum abfällt. In gemäßigten Zonen entspricht diese Zeit der Frühjahrswende, d. h. wenn die Kälber zum ersten Mal auf die Weide kommen. Für eine maximale Wirksamkeit wird die Vorrichtung an Kälber verabreicht innerhalb von 7 Tagen nach dem Hinaustreiben. In nicht gemäßigten Zonen der Welt, z. B. subtropischen und tropischen Gebieten, tritt die Periode mit der niedrigsten Weide-Infektiosität normalerweise vor der Regensaison auf. Die Verabreichung der Vorrichtung an Wiederkäuer in solchen Gebieten wird wünschenswerterweise innerhalb von 2 bis 14 Tagen vor dem Beginn der Regenzeit durchgeführt.
• Die hier beschriebenen Vorrichtungen beseitigen auch festgesetzte Wurminfektionen bei Wiederkäuern und verhindern das Festsetzen von Wurminfektionen während des Zeitraums mit starker Exposition (Sommer/Herbst in gemäßigten Zonen). Diese Art der Verwendung wird als "direkte Kontrolle" bezeichnet. Die Wurmkontrolle in nicht gemäßigten Zonen kann auch erreicht werden mit dem Verfahren der "direkten Kontrolle". Die direkte Methode der Kontrolle schützt Wiederkäuer nur während des Zeitraums der Freisetzung des Anthelmintikums. Die indirekte Methode der Wurmkontrolle schützt Wiederkäuer, die auf einer gegebenen Weide grasen während der gesamten Saison, da insgesamt eine wesentliche Verminderung der Verseuchung der Weide erreicht wird. Wie angegeben, liefern die hier beschriebenen Vorrichtungen eine kontinuierliche Freisetzung mit kontrollierter Rate von Arzneimitteln einschließlich Anthelmintika. Besonders geeignet für solche Zwecke sind wasserlösliche Salze von (E)-1,4,5,6-Tetrahydro- 1-methyl-2-[2-(3-methyl-2-thienyl)-ethenyl]-pyrimidin (Morantel), (E)-1,4,5,6-Tetrahydro-1-methyl-2-[2-(2-thienyl)- ethenyl]-pyrimidin (Pyrantel) und (±)-2,3,5,6-Tetrahydro-6- phenylimidazo-[2,1-b]-thiazol (Tetramisol) und Levamisol, d. h. die L-(-)-Form davon. Beispiele für bevorzugte wasserlösliche Salze von Pyrantel und Morantel sind die Tartrat- und Citratsalze und von Tetramisol und Levamisol das Hydrochloridsalz.
• Die erfindungsgemäßen Vorrichtungen werden oral an Tiere verabreicht, z. B. mit einem Gerät zur Verabreichung von Pillen an Rinder. Zur Verwendung bei Kälbern liegt die wünschenswerte durchschnittliche Freisetzungsrate von Morantel (berechnet als Base) im Bereich von 60 bis 200 mg (Morantelbase) pro Tag über einen Zeitraum von etwa 90 Tagen, was die normale maximale Überlebenszeit der Frühlings-Population der Larven abdeckt. Längere Freisetzungs-Zeiträume von 60 bis 180 Tagen sind wünschenswert bei der Anwendungsart der direkten Kontrolle, da der Zeitraum für einen Kontakt bei starker Weideverseuchung normalerweise länger ist. Freisetzungsraten von etwa 60 bis 200 mg (berechnet als Morantelbase) pro Tag führen zu einer wirksamen Kontrolle der Wurminfektionen während dieser Freisetzungs-Zeiträume. Für eine Dosierung bei größeren Tieren kann mehr als eine Vorrichtung verabreicht werden. Für die indirekte Kontrolle von Würmern unter Verwendung von Salzen von Pyrantel oder Levamisol liegen die wünschenswerten durchschnittlichen Freisetzungsraten jeweils (berechnet als freie Base) im Bereich von 100 bis 400 mg bzw. 100 bis 500 mg pro Tag während eines Zeitraums von etwa 90 Tagen. Für die direkte Kontrolle führen Freisetzungsraten von etwa 100 bis 500 mg (als freie Base) von Pyrantel und etwa 100 bis 400 mg (als freie Base) von Levamisol pro Tag zu einer wirksamen Kontrolle von Wurminfektionen während eines Zeitraumes von 60 bis 180 Tagen während der stärksten Exposition.
• Eine kontinuierliche niederdosierte Verabreichung von Morantel durch Verwendung der hier beschriebenen Vorrichtungen für die Wurmkontrolle ist wirksam zur Verhütung von Infektionen mit Lungen-Nematoden bei den Tieren während des Zeitraums der Arzneimittel-Freisetzung. Weiterhin sind Tiere, die die erfindungsgemäßen Vorrichtungen erhalten, im wesentlichen befreit von ausgebildeten Infektionen und geschützt vor einer Reinfektion über einen Zeitraum von 60 Tagen oder mehr, während Vieh oder Schafe, die auf einer verseuchten Weide grasen einer sofortigen Reinfektion durch Intestinal- Nematoden unterliegen nach üblicher therapeutischer Dosierung.
• Die Verwendung der Vorrichtungen zur Kontrolle der Weide-Verseuchung, d. h. der indirekten Kontrollmethode ist eine praktische und wirksame Methode der Wurmkontrolle, die Wiederkäuer schützt und insbesondere grasende Wiederkäuer, die auf diese Art während der gesamten Weidesaison behandelt werden. Der Anstieg der täglichen Gewichtszunahme gegenüber unbehandelten Kontrollen während der Weisesaison ist wesentlich größer als der, der mit der üblichen Therapie erreicht wird.
• Die Freisetzungsrate des Arzneimittels oder anderer Chemikalien mit den erfindungsgemäßen Vorrichtungen zur kontrollierten Freisetzung können leicht bestimmt werden vom Fachmann, z. B. durch Transmissions-Verfahren oder Sorptions- Desorptions-Verfahren. Eine Technik, die geeigneterweise verwendet werden kann, umfaßt, daß man eine gegebene Vorrichtung in ein schnell gerührtes Lösungsmittelbad gibt, dessen Zusammensetzung die eine wäßrige Flüssigkeit enthaltende Umgebung, in der die Vorrichtung verwendet werden soll, nachbildet. Die Temperatur jeder Lösung wird auf einem Wert gehalten, der annähernd der durchschnittlichen Temperatur der Umgebung, in der die Vorrichtung verwendet werden soll, entspricht. Proben werden nach vorbestimmten Intervallen aus dem Lösungsmittelbad entnommen und auf die Arzneimittel-Konzentration untersucht.
• Die in vivo Freisetzung von Morantelcitrat oder -tartrat aus erfindungsgemäßen Vorrichtungen wird bestimmt, indem die Vorrichtungen z. B. an normale Ochsen mit einer Pansenfistel verabreicht werden und nach einem bestimmten Zeitraum, z. B. 30, 60, 90 oder 120 Tagen die Vorrichtungen über die Fistel entfernt oder die Tiere getötet und die Vorrichtungen gewonnen werden, um die Menge an restlichem Morantelcitrat oder -tartrat in der Vorrichtung zu bestimmen. Tests dieser Art haben gezeigt, daß die Freisetzungsrate von Morantelcitrat oder -tartrat in vivo ungefähr das 1,0- bis 1,5- fache der in vitro Freisetzungsrate ist.
Beispiel 1
• Erfindungsgemäße Vorrichtungen, die eine laminierte Vorrichtung mit Moranteltartrat als aktivem Mittel und Schichten aus EVA umfassen, wurden wie folgt hergestellt.
• Eine Folie, die 50 % Moranteltartrat und 50 % EVA (Type MU-760 mit 19 % Vinylacetat-Gehalt, erhältlich von U.S.I. Chemicals Co., 99 Park Avenue, New York, N.Y. 10016) wurde hergestellt, indem 15 kg Moranteltartrat und 15 kg EVA in einem 55 Gallonen (208 Liter) fassendem Leichtfaß auf einer Trommelwalze 30 Minuten gemischt wurden. Die Mischung wurde dann mit hoher Geschwindigkeit gemahlen, um eine Mischung zu erzeugen, die durch ein 0,033 inch (0,0838 cm) Sieb hindurchging und dann weitere 30 Minuten gewalzt.
• Die entstehende Mischung wurde in einem 1 1/4 inch (3,75 cm) Einzelschnecken-Extruder mit drei Heizzonen und einer 24:1 1:d Allzweckschnecke extrudiert. Die drei Heizzonen der Extrudertrommel wurden eingestellt auf 88ºC, 102ºC und 107ºC und die Schnecke wurde betrieben mit 79 Upm. Die Düse war eine einstellbare Foliendüse mit 6 inch (15,24 cm), die auf 0,110 inch (0,279 cm) geöffnet war und deren Temperatur auf 88ºC eingestellt war. Die extrudierte Folie wurde durch eine Dreiwalzen-Aufnahme-Vorrichtung mit gekühlten Walzen geleitet und aufgerollt.
• Die extrudierte Folie wurde dann mit EVA UE-633 (erhältlich von U.S.I.) durch Extrusions-Beschichtung beschichtet, wobei eine Dicke von 0,005" (0,127 mm) zuerst auf einer Seite aufgebracht wurde und dann auf die andere Seite mit Standard-Verfahren.
• 5,08x25,4 cm Stücke der beschichteten Folie wurden dann verschiedenen Graden an Zugspannung unterworfen mit einer Dehnungsrate von 5 cm pro Minute unter Verwendung einer Standard-Instron-Vorrichtung. Insgesamt wurden 33 Löcher (2,7 mm Durchmesser) in jede Vorrichtung gestanzt. Es wurde festgestellt, daß 95 bis 100 % der angelegten Dehnung zurückfederten.
Beispiel 2
• Die in vitro-Freisetzungsraten der belasteten Vorrichtungen von Beispiel 1 und einer unbelasteten Vorrichtung mit denselben Dimensionen und derselben Zusammensetzung wurden mit dem folgenden Verfahren bestimmt:
• Die Test- oder Kontroll-Vorrichtung wurde in einen kegelförmigen Zwei-Liter-Kolben gebracht, der vor Licht geschützt wurde, wegen der Lichtempfindlichkeit von Moranteltartrat, 1700 ml destilliertes Wasser wurden zugegeben und die Temperatur des Kolbens und des Inhalts wurde auf 40ºC gehalten. Der Kolben, der die Vorrichtung enthielt, wurde mit etwa 85 Schwingungen mit etwa 3 inch (7,62 cm) pro Minute geschüttelt und 5 ml Proben wurden periodisch entnommen. Das Volumen der entnommenen Probe wurde durch ein äquivalentes Volumen destilliertem Wasser ersetzt und das Schütteln des Kolbens fortgesetzt. Die Konzentration von Morantel in den Proben wurde spektrophotometrisch bestimmt, indem die Absorption der Proben bei 318 nm gemessen wurde.
• Die Rate, mit der Morantel (Base) freigesetzt wurde, ist unten aufgelistet: % Dehnung Freisetzungsrate (mg/Tag) Korrelations-Koeffizient % Anstieg der Freisetzungsrate gegenüber Kontrolle (Kontrolle)

Claims (30)

1. Matrix-Vorrichtung zur kontrollierten Freisetzung eines aktiven Mittels in die Umgebung, umfassend eine ein aktives Mittel enthaltende Polymermatrix, wobei das Polymer einer Zugspannung unterhalb der Streckgrenze ausgesetzt wurde.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, worin die das aktive Mittel enthaltende Polymer-Matrix als Kernfolie vorhanden ist, die sich sandwichartig zwischen zwei Polymerfilmen gleicher Ausdehnung erstreckt, die für die Umgebung und das Mittel undurchlässig sind; wobei die Vorrichtung mindestens eine Makroperforation aufweist, die sich durch die Polymerfilme gleicher Ausdehnung und die Kernfolie erstreckt.

3. Vorrichtung nach Anspruch 2, worin die Makroperforationen über die Oberfläche der Vorrichtung symmetrisch verteilt sind und die Kernfolie eine homogene Mischung des aktiven Mittels in der Polymermatrix umfaßt.

4. Vorrichtung nach Anspruch 3, worin die Makroperforationen rund sind, um innere Kanten mit zylindrischer Konfiguration zu liefern für den Kontakt des Mittels mit der Umgebung.

5. Vorrichtung nach Anspruch 4, worin die Makroperforationen einen Durchmesser von 0,5 bis 10 mm haben.

6. Vorrichtung nach Anspruch 2, worin die Umfangskante der Kernfolie mit einem Film beschichtet ist, der für die Umgebung und das Mittel undurchlässig ist.

7. Vorrichtung nach Anspruch 2, worin das Mittel in der Kernfolie dispergiert ist.

8. Vorrichtung nach Anspruch 2, worin das Mittel in eine flüssige Umgebung abgegeben wird, worin das Mittel eine begrenzte Löslichkeit hat und worin Film- und Kernpolymere unlöslich sind.

9. Vorrichtung nach Anspruch 8, worin das Mittel in einem Anteil von 0,1 bis 75 Gew.-% der Kernfolie vorhanden ist.

10. Vorrichtung nach Anspruch 8, worin die Kernfolie ein dispergiertes Porosigen mit begrenzter Löslichkeit in der Umgebung enthält.

11. Vorrichtung nach Anspruch 8, worin das Mittel durch eine begrenzte Löslichkeit in einer wäßrigen Umgebung gekennzeichnet ist.

12. Vorrichtung nach Anspruch 11 zur oralen Verabreichung an Wiederkäuer, worin Filme und Kernfolie flexibel und rückstellbar sind und in einer aufgerollten Konfiguration festgehalten werden können, durch Zwangsmittel, die in einer wäßrigen Umgebung freisetzbar sind.

13. Vorrichtung nach Anspruch 12, worin das Mittel ein Anthelmintikum ist.

14. Vorrichtung nach Anspruch 13, worin das Mittel ein wasserlösliches Säure-Additionssalz von Morantel, Pyrantel und Levamisol ist.

15. Vorrichtung nach Anspruch 14, worin die Kernfolie und die Polymerfilme gleicher Ausdehnung Ethylenvinylacetat-Copolymer enthalten.

16. Vorrichtung nach Anspruch 15, worin die Umfangskante der Kernfolie mit einem Film aus Ethylenvinylacetat- Copolymer abgedichtet ist.

17. Dreischichtige Laminat-Vorrichtung für die kontrollierte und kontinuierliche Freisetzung eines wasserlöslichen aktiven Mittels in eine eine wäßrige Flüssigkeit enthaltende Umgebung über einen verlängerten Zeitraum, wobei die Vorrichtung umfaßt

(a) eine Kernfolie, die ein wasserlösliches aktives Mittel dispergiert enthält in einer Menge, die 10 bis 75 Gew.-% der Kernfolie entspricht, wobei die Folie ein Polymermaterial umfaßt, das in der die wäßrige Flüssigkeit enthaltenden Umgebung unlöslich ist, rückstellbar, flexibel und undurchlässig für das Mittel und die Umgebung ist und einer Zugspannung unterhalb der Streckgrenze ausgesetzt wurde;

(b) wobei die Kernfolie sandwichartig zwischen zwei Filmen mit gleicher Ausdehnung aus Polymermaterial angeordnet ist, die rückstellbar, unlöslich in der die wäßrige Flüssigkeit enthaltenden Umgebung, flexibel und undurchlässig für die Umgebung und das Mittel sind;

(c) wobei das so hergestellte dreischichtige Laminat eine oder eine Vielzahl von Makroperforationen aufweist, die sich durch die Filme und den Kern erstrecken;

(d) und die durch Zwangsmittel in einer aufgerollten Konfiguration festgehalten werden kann, wobei die Zwangsmittel eine Freisetzung des festgehaltenen Laminats bewirken können, wenn das Laminat in eine eine wäßrige Flüssigkeit enthaltende Umgebung gebracht wird.

18. Vorrichtung nach Anspruch 17, worin die die wäßrige Flüssigkeit enthaltende Umgebung der Pansen-Netzmagen- Sack eines Wiederkäuers ist und das aktive Mittel ein wasserlösliches Säure-Additionssalz von Morantel, Pyrantel oder Levamisol ist.

19. Vorrichtung nach Anspruch 14, 15 oder 18, worin das Mittel Morantelcitrat oder Moranteltartrat ist.

20. Verfahren zur Veränderung der inhärenten Freisetzungsrate einer ein aktives Mittel enthaltenden Polymer- Matrix, das umfaßt, daß man die Matrix einer Zugspannung unterhalb der Streckgrenze aussetzt.

21. Verfahren nach Anspruch 20, worin die Spannung in einem Maß angewendet wird, daß 95 bis 100 % der angelegten Dehnung zurückfedern können.

22. Verfahren zur Herstellung einer ein aktives Mittel enthaltenden Polymer-Matrix-Vorrichtung zur kontrollierten Freisetzung des Mittels in eine Umgebung umfassend, daß man die Vorrichtung einer Zugspannung aussetzt, die die Streckgrenze des Polymers nicht übersteigt.

23. Verfahren nach Anspruch 22, worin die Spannung mit einer konstanten Rate angelegt wird.

24. Verfahren nach Anspruch 23, worin die Spannung nur in einer Richtung angelegt wird.

25. Verfahren nach Anspruch 22, worin die Vorrichtung eine Ethylenvinylacetat-Copolymer-Matrix umfaßt.

26. Verfahren nach Anspruch 23, worin die Vorrichtung eine ein aktives Mittel enthaltende Polymer-Matrix umfaßt, die als Kernfolie vorhanden ist, sandwichartig zwischen Polymerfilmen gleicher Ausdehnung angeordnet.

27. Verfahren nach Anspruch 26, worin die Kernfolie einer Spannung ausgesetzt wird, bevor sie sandwichartig zwischen den Polymerfilmen gleicher Ausdehnung angeordnet wird.

28. Verfahren nach Anspruch 23, worin das aktive Mittel ein Anthelmintikum ist.

29. Verfahren nach Anspruch 28, worin das Anthelmintikum ein wasserlösliches Säure-Additionssalz von Morantel ist.

30. Verfahren nach Anspruch 29, worin das Mittel Morantelcitrat oder Moranteltartrat ist.