DE3319469C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein System zur transdermalen Applika­ tion von pharmakotherapeutischen Wirkstoffen, in Form von Lösungen oder Dispersionen der Wirkstoffe in einem oder mehreren organischen Lösungsmittel(n) und/oder Wasser, vorzugsweise von Nitroglycerin, bestehend aus einer Speicher­ schicht und einer Steuermembran.

Es ist sowohl in der Humanmedizin als auch in der Veterinär­ kunde bekannt, daß es bei der Behandlung von Krankheiten, zum Vorbeugen, zur Behebung von Mangelerscheinungen, bei der Anwendung von empfängnisverhütenden Mitteln u. dgl. nicht nur darauf ankommt, das richtige Mittel einzusetzen, sondern daß es auch eine große Rolle spielt, auf welche Art und Weise das Mittel appliziert wird. Dabei ist die Dosierung eines Wirk­ stoffs für eine erfolgreiche Behandlung oft von ebenso großer Bedeutung wie der Wirkstoff selbst.

Werden Medikamente oral oder durch Injektion appliziert, so steigt die Konzentration des Wirkstoffs im Körper in kurzer Zeit auf einen hohen Wert, der infolge des natürlichen Abbaus allmählich unter eine gerade noch wirksame Grenzkonzen­ tration fällt, bevor die Konzentration dann im Laufe der Zeit auf Null absinkt.

Zur Durchführung einer längeren Therapie muß die Applikation wiederholt werden. Die Folge sind stark schwankende Wirk­ stoffkonzentrationen, hinzu kommt die Gefahr der Über- oder Unterdosierung.

Man hat bereits eine ganze Reihe von Systemen entwickelt, um den Wirkstoff kontrolliert zu dosieren.

So kann man über ein Tropfgefäß durch Infusion dem Patienten über längere Zeit Medikamente in gleichbleibenden Konzen­ trationen zuführen. Eine solche Behandlung ist jedoch sehr aufwendig und bedarf ständiger Kontrolle durch medizinisches Personal und ist deshalb im allgemeinen auf die Anwendung in Krankenhäusern, insbesondere auf den Intensivstationen beschränkt. Außerdem ist der Patient dadurch, daß er am Tropf hängt, in seiner Bewegungsfreiheit gehindert.

Dosieren kann man auch mit Systemen, die nach Art von diffu­ sionskontrollierten Wirkstoffdepots arbeiten (s. Strathmann et al. , Chem.-Ing.-Techn. 50 (2)113-5(1978), d. h. eine be­ stimmte Menge eines Wirkstoffs in fester oder flüssiger Form ist von einer Membran umgeben bzw. eingekapselt. Solche Kapseln können oral eingenommen oder auch implantiert werden. Im Laufe der Zeit diffundiert der Wirkstoff durch den Mantel und gelangt so in den Körper.

Ein anderes therapeutisches System stellen die sogenannten osmotischen Pumpen dar, bei denen der Wirkstoff in einem aus einer elastischen Membran gebildeten, mit einer Öffnung ver­ sehenen Reservoir gespeichert ist. Das Ganze ist von einer semipermeablen Membran umgeben. Zwischen semipermeabler und elastischer Membran befindet sich eine gesättigte Salz­ lösung, die noch einen Überschuß an festem Salz enthält. Durch Diffusion von Flüssigkeit, beispielsweise Wasser, durch die semipermeable Wand erhöht sich der osmotische Druck zwischen semipermeabler und elastischer Membran, so daß der Wirkstoff aus dem elastischen Reservoir langsam herausge­ preßt wird.

Bei den sogenannten osmotischen Pumpen wird der osmotische Druck durch den Wirkstoff selbst erzeugt.

Nähere Einzelheiten über solche Systeme werden in der Schweizer Apotheker-Zeitung 118(21)515-9(1980) beschrieben. Damit dieses System den Wirk­ stoff über eine gewiesse Zeit mit konstanter Geschwindigkeit abgeben kann, sind bestimmte Löslichkeiten des Wirkstoffs erforderlich. Die Öffnung in diesem System muß mit Hilfe eines Laserstrahles gebildet werden, was eine verhältnismäßig komplizierte Technik erforderlich macht. Außerdem besteht einerseits die Gefahr, daß die Öffnung verstopft; ferner ist nicht auszuschließen, daß durch mechanische Beanspruchung Rißbildung auftritt, was zu unkontrollierter Abgabe des Wirk­ stoffs führen kann.

Eine weitere Möglichkeit, einen Wirkstoff kontrolliert abzu­ geben, besteht in der sogenannten transdermalen Applikation.

Die einfachste Art und Weise ein Medikament transdermal aufzu­ bringen ist, es in Form einer Salbe auf die Haut zu streichen. Dies hat jedoch den Nachteil, daß unmittelbar nach dem Auf­ bringen der Salbe dem Körper verhältnismäßig viel Wirkstoff angeboten wird; ferner ist es schwierig, die Menge der Salbe genau abzu­ messen. Auch muß bei einer solchen Behandlung Sorge dafür getragen wer­ den, daß die Salbe nicht in die Kleidung gelangt.

Man hat deshalb eine Reihe von mehrschichtigen Systemen entwickelt, wie sie z. B. in der DE-OS 27 55 661 oder der US-OS 37 42 951 beschrieben sind. Solche Systeme bestehen im wesentlichen aus einem als Schicht ausgebildeten Reservoir sowie einer oder mehreren Schichten, welche die Diffusion des Wirkstoffs zur Haut kontrollieren sollen.

Diese Systeme weisen meistens noch Stütz- und Abdeckschichten auf.

Auch für die transdermale Applikation von Nitroglycerin sind derartige Systeme bereits bekannt und z. B in der DE-OS 29 02 183 beschrieben.

Bei dieser DE-OS 29 02 183 wird der Wirkstoff als Salbe, Suspension oder dgl. in saugfähigem Material gespeichert - also in einer Speicherschicht, die zur Haut hin mit einer porösen Schicht, die den Zutritt des Wirkstof­ fes zur Haut steuert, also einer Steuerschicht, versehen ist.

Während über die Speicherschicht keine Angaben gemacht werden, kann die Steuerschicht eine Membran oder ein Vlies, vorzugsweise ein Polyamid­ vlies, perforierte PVC-Folie, Viskose, Acetat-Seidentaft, Zellwollpoly­ amid, Baumwolle, Polyurethan, Zellwolle, Kunstseide oder dgl. hautver­ trägliches Material sein.

Das bekannte System benötigt für die Speicherung und die Steuerung getrennte Materialien, die in getrennten Schichten zusammengefaßt sind und damit einen komplizierten Aufbau aufweisen. Im übrigen sind derartige Systeme mit mehreren Schicht druckempfindlich, so daß bei Druckschwankungen auch unterschiedliche Mengen des Wirkstoffs auf die Haut gelangen. Ist die Steuermembran beschädigt, z. B. durch Fabrikationsfehler oder wird sie durch unsachgemäßes Behandeln verletzt, kann an den beschädigten Stellen der Wirkstoff in unkontrollierten Mengen auf die Haut gelangen.

Es besteht deshalb noch ein Bedürfnis nach verbesserten Systemen zur transdermalen Applikation von pharmakotherapeu­ tisch wirksamen Substanzen, welche obengenannte Nachteile nicht aufweisen.

Aufgabe der Erfindung ist es deshalb, ein System zur trans­ dermalen Applikation vonWirkstoffen zur Verfügung zu stel­ len, daß sich durch einen einfachen Aufbau auszeichnet und das sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedi­ zin anwenden läßt, das einfach und wirtschaftlich herzustel­ len ist, mit dem eine konstante und kontrollierbare Abgabe des Wirkstoffs möglich ist und das insbesondere gegenüber Druckänderungen, wie sie z. B. beim Tragen eines entsprechen­ den Pflasters auftreten können, verhältnismäßig unempfindlich ist.

Aufgabe der Erfindung ist es ferner, ein System zur Verfügung zu stellen, das auch bei Verletzung des Systems durch äußere Einflüsse, z. B. durch Einreißen, Schneiden u. dgl. nicht unkontrolliert den Wirkstoff abgibt.

Diese Aufgabe wird gelöst durch ein System zur transdermalen Applikation von Wirkstoffen, das gekennzeichnet ist durch eine gleichzeitig als Speicherschicht und Steuermembran dienende mikroporöse Folie aus einem mikroporösen thermopla­ stischen Polymer mit einer Porenstruktur, bei der im wesent­ lichen sphärische Zellen eines mittleren Durchmessers C von 0,5 bis 100 µm durch Poren eines mittleren Durchmessers P, wobei das Verhältnis des mittleren Durchmessers C der Zellen zum mittleren Durchmesser P von 2-200 beträgt, verbunden sind, deren Hohlraumvolumen, gebildet aus Zellen- und Poren­ anteil 10 bis 90 Volumen% beträgt, deren zur Auflage auf die Haut bestimmte Seite eine im wesentlichen glatte Oberfläche mit einem Öffnungsgrad von 10 bis 90% aufweist. Vorzugsweise besitzt die mikroporöse Folie Zellen eines mittleren Durch­ messers C von 1 bis 30 µm. Es ist vorteilhaft, wenn der Hohlraumvolumenanteil 50 bis 90%, insbesondere 60 bis 80% beträgt.

Als thermoplastisches Polymer für die mikroporöse Folie ist Polypropylen besonders geeignet.

In einer besonders vorteilhaften Ausführungsform des erfin­ dungsgemäßen Systems ist das pharmakotherapeutisch wirksame Mittel in Wasser, welches ein oberflächenaktives Mittel enthält, gelöst oder dispergiert.

In einer besonders vorteilhaften Ausführungsform der Erfin­ dung enthält die mikroporöse Folie Nitroglycerin als pharmako­ therapeutisch wirksames Mittel in Propandiol-(1.2). Das Nitroglycerin kann auch in Gemischen von organischen Lösungs­ mitteln, insbesondere in einem Gemisch von Äthanol und Propandiol-(1.2) gelöst sein. Vorzugsweise enthält die Lösung 1 bis 5,0% Nitroglycerin.

Erfindungsgemäß werden die Funktionen sowohl der Speicher­ schicht als auch der Steuerschicht von einer Membran mit besonderer Porenstruktur übernommen, die aus Zellen aufgebaut ist, die durch Poren miteinander verbunden sind und deren mittlerer Durchmesser kleiner ist, als der Durchmesser der Zellen.

Unter System im Sinne der Erfindung ist ein therapeutisches System zu verstehen, mit dem es möglicht ist, einen oder mehrere Arzneistoffe an einem festgelegten Anwendungsort transdermal kontrolliert und kontinuierlich über einen be­ stimmten Zeitraum an den menschlichen oder tierischen Körper abzugeben. Das System ist sowohl zur Abgabe von Wirkstoffen geeignet, die lokal wirken als auch für Wirkstoffe, die systemisch angewendet werden.

Neben Polypropylen, das als Polymer für die mikroporöse Folie gemäß der Erfindung bevorzugt wird, können als thermo­ plastische Polymere auch Polyamide, Polyester, Polyäthylen, Polyvinylidenfluorid, Äthylenvinylacetatcopolymere, Poly­ urethane, Polylactide und dergleichen verwendet werden, so­ fern sie die vorstehend erwähnte mikroporöse Struktur und die geforderte Oberflächenbeschaffenheit aufweisen.

Die Dicke der mikroporösen Folie kann je nach Anwendungs­ zweck und nach dem vorgesehenen therapeutischen Programm innerhalb eines breiten Bereichs gewählt werden, so sind sehr dünne Folien z. B. von einer Stärke von 90 µm und darunter möglich; weitere brauchbare Stärken sind 250, 300 und 500 µm. Auch größere Stärken wie 1 oder 3 mm oder darüber sind möglich.

Zur Herstellung einer für das erfindungsgemäße System ein­ setzbaren Folie geht man von einem geeigneten thermoplasti­ schen Polymer aus, wie sie z. B. in der DE-OS 27 37 745 ange­ geben werden. Ein solches Polymer wird allein oder auch in Mischung mit einem oder mehreren weiteren Polymeren in einer geeigneten Flüssigkeit gelöst. Kombinationen von Polymeren und Flüssigkeiten, die nach ihrer Verarbeitung als homogene einphasige Lösung zu mikroporösen Strukturen der oben erwähn­ ten Art führen, werden in der DE-OS 27 37 745 angegeben. Inso­ weit wird sich auf die Offenbarung in dieser DE-OS hier aus­ drücklich bezogen.

Folien, wie sie zum Aufbau des erfindungsgemäßen Systems benötigt werden, können z. B. hergestellt werden, indem man ein homogenes Gemisch, d. h. eine homogene einphasige Lösung aus einem in der DE-OS 27 37 745 genannten Polymer und einer geeigneten verträglichen Flüssigkeit auf einer Unterlage aus­ gießt, z. B. einer Metallplatte oder eine Glasplatte, die aus­ gegossene Lösung zu einem Film ausstreicht und die Masse mit einer Geschwindigkeit abkühlen läßt, so daß die gewünschte mikroporöse Struktur entsteht. Der Film wird sodann von seiner Unterlage entfernt und extrahiert, um die verträgliche Flüssig­ keit zu entfernen.

Man kann die Lösung auch auf eine sich drehende Walze gießen, die gegebenenfalls gekühlt wird und auf diese Weise die Folien kontinuierlich herstellen.

Ein besonders geeignetes Verfahren zur Herstellung der als Speicher dienenden mikroporösen Folie für das System gemäß der Erfindung wird in der DE-OS 28 33 623 beschrieben. Dabei wird das homogene einphasige Gemisch aus thermoplastischem Polymer und der verträglichen Flüssigkeit in ein Bad extrudiert, welches die verträgliche Flüsigkeit enthält, in welchem das thermoplastische Polymer gelöst ist. Auf die Offenbarung in dieser DE-OS 28 33 623 wird sich hier besonders bezogen.

Eine weitere besonders vorteilhafte Methode zur Herstellung derartiger mikroporöser Folien bzw. Membranen wird in der am 15.2.1982 unter dem Aktenzeichen P 32 05 289.8-43 hinter­ legten deutschen Patentanmeldung beschrieben. Nach der Offen­ barung in dieser Patentanmeldung, auf die sich besonders bezo­ gen wird, wird ein Polymer durch Erwärmen über die obere kritische Temperatur T _c in einem Gemisch zweier, bei der Löse­ temperatur flüssigen und mischbaren Verbindungen A und B ge­ löst, wobei das eingesetzte Gemisch Polymer, Verbindungen A und B im flüssigen Aggregatzustand eine Mischungslücke aufweist, die Verbindung A ein Lösungsmittel für das Polymer ist und die Verbindung B die Phasentrennungstemperatur einer Lösung, bestehend aus dem Polymer und der Verbindung A, heraufsetzt. Diese Lösung wird sodann geformt und durch Abkühlen zur Entmischung und Erstarrung gebracht; die Komponenten A und/oder B werden anschließend gegebenenfalls extrahiert.

Mit diesem Verfahren ist es möglich, besonders gut das Gesamt­ hohlraumvolumen, d. h. das Volumen aus Zellen und Poren, die Hohlraumgröße und auch die Wandung der Zellen und Poren sehr einfach einzustellen. So kann man die therapeutischen Programme des erfindungsgemäßen Systems zur transdermalen Applikation innerhalb weiter Bereiche einstellen.

Das Füllen der mikroporösen Folien mit dem zu applizierenden pharmakotherapeutisch wirksamen Mittel kann auf verschiedene Weise geschehen. So ist es z. B. möglich, die Folie in eine entsprechende Lösung oder Dispersion des Wirkstoffs zu tauchen. Aufgrund der im Inneren der Folie herrschenden Kapillarkräfte saugt sich die Folie verhältnismäßig schnell mit der Lösung voll. Man kann die Folie auch durch einseitiges Aufbringen der Lösung füllen. Ein solches Verfahren empfiehlt sich be­ sonders, wenn die mikroporöse Folie vor dem Füllen bereits auf einer Seite mit einer Abdeckfolie, z. B. einer Aluminium­ folie versehen ist. Diese Abdeckfolie dient dazu, das Diffun­ dieren des Wirkstoffs in einer anderen Richtung als zu der Haut zu verhindern.

Unter bestimmten Voraussetzungen ist es auch möglich, direkt bei der Herstellung der Folie den Wirkstoff mitzuverarbeiten.

Dies ist z. B. möglich, wenn Wirkstoff und Polymer ein binäres Gemisch bilden, das bei der Verarbeitung als Lösung zu einem Formkörper unter bestimmten Abkühlbedingungen zu einer Struktur führen, die mikroporös ist, wenn man den Wirkstoff extrahiert. Der Wirkstoff erfüllt hier die Funktion der inerten Flüssigkeit im Sinne der Lehren der DE-OS 27 37 745 und der DE-OS 28 33 623. Auch kann man bei Verfahren, wie sie in der deutschen Patentanmeldung 32 05 289.8-43 beschrieben werden, bei der Herstellung der Membran entweder Gemische A und B verwenden, bei denen A oder B der Wirkstoff ist oder man gibt zusätzlich zu dem Gemisch A und B eine bestimmte Menge Wirkstoff zu und beläßt den Wirkstoff einschließlich der Komponenten A und B in der Folie. Derartige Systeme sind dann zur transdermalen Applikation im Rahme der Erfindung geeig­ net, wenn die gewählten Verbindungen A und B therapeutisch unbedenklich sind, so z. B., wenn man für A und B entsprechende Öle verwendet, wie Speiseöle oder Rizinusöl.

Auch nach dem Verfahren, wie es in der DE-OS 28 33 623 be­ schrieben wird, ist es möglich, Folien, welche Wirkstoff enthalten, direkt herzustellen. Dazu ist es erforderlich, daß zur Herstellung des einphasigen Gemisches aus thermoplastischem Polymer und der verträglichen Flüssigkeit entweder der Wirk­ stoff als die verträgliche Flüssigkeit verwendet wird und auch das Bad, in welches das Gemisch extrudiert wird, die verträg­ liche Flüssigkeit enthält. Selbstverständlich kann auch bei dem in der DE-OS 28 33 623 beschriebenen Verfahren ein ein­ phasiges Gemisch aus thermoplastischem Polymer und einer sonsti­ gen inerten Flüssigkeit verwendet werden, dem der Wirkstoff zugesetzt ist.

Eine Extraktion von inerter Flüssigkeit ist nach Herstellung der mikroporösen, die inerte Flüssigkeit und den Wirkstoff ent­ haltenen Folie nicht mehr erforderlich. Selbstverständlich muß es sich bei der inerten Flüssigkeit um eine Flüssigkeit handeln, die therapeutisch unbedenklich ist.

Das erfindungsgemäße System ist grundsätzlich zur trans­ dermalen Applikation von allen pharmakotherapeutisch wirk­ samen Mitteln geeignet, die entweder lokal oder systemisch ihre Wirksamkeit entfalten. Dabei kommen insbesondere all die Wirkstoffe in Frage, die aufgrund ihrer molekularen Größe geeignet sind, durch die Haut des Menschen oder eines Tieres hindurchzuwandern. Selbstverständlich ist es möglich, das Durchdringen der Wirkstoffe durch die Haut mittels von die Hautdurchdringung fördernden Mittel zu unterstützen. Dabei kann dieses Mittel vorher auf die Stellen der Haut gebracht werden, auf welche die Folie aufgelegt wird. Es ist auch mög­ lich, das die Hautdurchdringung fördernde Mittel zusammen mit dem Wirkstoff in der mikroporösen thermoplastischen Folie unterzubringen. Besonders geeignet sind im Rahmen der Erfindung Systeme, welche als Lösungs- oder Dispergierflüssigkeit eine Flüssigkeit enthalten, welche die Hautdurchdringung des Wirk­ stoffs fördert.

Zu den Wirkstoffen, welche im Rahmen der Erfindung eingesetzt werden können, gehören u. a. systemisch wirkende Alkaloide, Blutdruck senkende Mittel wie Clonidin, sogenannten β-Blocker, Scopolamin u. dgl.

In einer besonders vorteilhaften Ausführungsform des erfindungs­ gemäßen Systems besteht der Wirkstoff aus Nitroglycerin.

Nitroglycerin, auch 1,2,3-Propantrioltrinitrat oder Glyceroltri­ nitrat genannt, wird insbesondere zur Behandlung von ischämi­ scher Herzerkrankung eingesetzt, wobei Angina Pectoris be­ sonders zu nennen ist.

Auch andere Vasodilatoren, wie z. B. Natrium-Nitroprussid kann mit Hilfe des erfindungsgemäßen Systems transdermal appliziert werden.

Wenn der eingesetzte Wirkstoff nicht selbst flüssig ist oder nicht zumindest über eine gewisse Viskosität verfügt, werden die Wirkstoffe in Form von Lösungen oder Dispersionen eingesetzt. Dabei können übliche Lösungsmittel genommen werden unter der Voraussetzung selbstverständlich, daß die verwendeten Lösungsmittel nicht selbst eine schädliche Wirkung im tierischen oder menschlichen Organismus entfalten. Es können auch Mittel verwendet werden, welche die Viskosität des Wirkstoffs, je nach Bedarf, herauf- oder herabsetzen.

Als Lösungsmittel, welche insbesondere beim Einsatz von Nitro­ glycerin sehr geeignet sind, seien folgende Verbindungen erwähnt:

Isopropylmyristat, Tetraäthylenglykol, Diäthylenglykolmono­ äthyläther, 2,2-Dimethyl-4-hydroxymethyl-1,3- dioxolan.

Die erwähnten Lösungsmittel sowie weitere geeignete Lösungs­ mittel können allein oder auch in Mischung eingesetzt werden. Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Systems ist sowohl die Appli­ kation von einem als auch von mehreren Wirkstoffen gleich­ zeitig möglich.

Die mikroporöse Folie kann auf einer Seite mit einer für den Wirkstoff undurchlässigen Sperrschicht bzw. Abdeckschicht versehen werden. Diese Schicht kann z. B. eine dünne Folie sein, z. B. eine Aluminiumverbundfolie oder eine undurchlässige Kunststoff-Folie. Sie hat die Aufgabe, dafür zu sorgen, daß der Wirkstoff während der Applikation nur in einer Richtung, nämlich in Richtung der Haut, aus der mikroporösen Folie diffundiert. Er soll außerdem das Verflüchtigen und ge­ gebenenfalls auch das Verdampfen eines miteingesetzten Lösungsmittels verhindern.

Es ist auch möglich, daß die Sperrschicht aus dem Polymer besteht, aus dem die mikroporöse Folie selbst aufgebaut ist; so kann die Sperrschicht bereits Bestandteil der mikroporösen Folie sein.

Die mit dem Wirkstoff gefüllte mikroporöse Folie kann, ge­ schnitten auf ein entsprechendes Format, direkt auf die Haut des zu behandelnden Menschen oder Tieres aufgebracht werden. Die Befestigung des Folienstücks kann mit Hilfe eines ein­ fachen Pflasters oder eines Verbandes geschehen. Es ist auch möglich, daß die mikroporöse Folie auf der Seite, welche auf die Haupt appliziert wird, einen Klebstoff aufweist, der ent­ weder auf der ganzen Fläche der Folie oder nur an einzelnen Stellen, z. B. am Rand oder punktuell verteilt ist. Diese Klebeschicht bewirkt ein Haften der Folie auf der Haut. Es versteht sich von selbst, daß die mit Wirkstoff versehene Folie, welche eine Abdeckfolie oder eine undurchlässige Schicht aufweist, auf der Seite, welche auf die Haut aufge­ bracht wird, mit einer Abziehfolie abgedeckt sein kann, welche verhindern soll, daß vor Gebrauch der mikroporösen Folie der Wirkstoff herauswandern kann.

Die Folie kann in den verschiedensten Größen und Formaten konfektioniert werden, so daß eine Auflage auf kleinen oder größeren Hautstellen möglich ist. Neben der Anwendung auf kleineren Stellen des Körpers lassen sich auch Behandlungen durchführen, bei dem der menschliche oder tierische Körper großflächig behandelt werden soll. So können die Folien wie ein Verband, beispielsweise um ein Körperglied, z. B. das Bein oder den Arm, herumgelegt werden. Es ist sogar möglich, Folien um den ganzen Oberkörper herumzuführen, so daß so­ wohl die Brust als auch der Rücken mit der Folie bedeckt wird.

Es war besonders überraschend, daß es möglich ist, mit Hilfe des erfindungsgemäßen Systems zahlreiche Wirkstoffe, insbe­ sondere Nitroglycerin auf einfache und vorteilhafte Weise transdermal kontrolliert zu applizieren. Da das Porenvolumen, die Porengrößen und die Porengrößenverteilung in weitem Maße variiert werden können und außerdem die Größe der Folienab­ schnitte als auch die Dicke der Folie innerhalb weiter Grenzen eingestellt werden kann, ist es möglich, die verschiedensten therapeutischen Programme aufzustellen. Da man mikroporöse Folien mit einem Hohlraumvolumenanteil bis zu 90% einsetzen kann, ist es möglich, Folien zu verwenden, die ein Mehrfaches ihres Eigengewichts an Wirkstofflösung aufnehmen können.

So ist es möglich, über längere Zeit hinaus den Wirkstoff kontrolliert abzugeben. Man kann sowohl die Konzentration des abgegebenen Wirkstoffs mit Hilfe der Auflagefläche steuern als auch durch Einstellen der Konzentration der verwendeten Lösung innerhalb des Porensystems der Folie. So ist man in der Lage, den Wirkstoff sowohl bei einer vorbeugenden Behand­ lung einzusetzen, bei der eine geringere Dosis erforderlich ist, als auch bei besonders akuten Fällen, bei denen eine sofortige größere Dosis benötigt wird. Auch kann die Abgabe­ geschwindigkeit durch die Wahl des Lösungsmittels gesteuert werden.

Da das erfindungsgemäße System im Prinzip nur aus einer einzigen Folie besteht und die Abdeckfolie sehr dünn gehalten sein kann und nicht als Stützschicht fungieren muß, ist das erfindungsgemäße System sehr elastisch und paßt sich bei der Anwendung gut dem Körper an. Die Folie macht während des Tragens auch die Bewegungen des Körpers weitgehend mit, so daß sie stets gut aufliegt und eine kontinuierliche Abgabe gewährleistet ist.

Da die Folie während der Applikation praktisch mit der ge­ samten Berührungsfläche nur lose auf der Haut aufliegt, wird die Haut während der Applikation auch sehr schonend behandelt, so daß eine wiederholte Applikation an der gleichen Stelle des Körpers möglich ist, ohne daß die Haut dabei wund wird oder sonst Schaden erleidet.

Auch bei Einsatz eines Klebemittels ist es möglich, sich mit ganz geringen Klebeflächen zu begnügen, so daß die eigent­ lichen Kontaktzonen, welche für die Übermittlung des Wirk­ stoffs sorgen, locker auf der Haut liegen können. So wird auch beim Entfernen der mikroporösen Folie von der Haut nach der Appliktion die Haut nicht in Mitleidenschaft gezogen.

Von besonders großem Vorteil ist, daß die erfindungsgemäße Folie weitgehend druckunabhängig ist. Kommt es während des Tragens einer entsprechenden Folie dazu, daß von außen Druck­ einwirkungen auf die Folie stattfinden, z. b. durch Anstoßen an einen spitzen oder eckigen Gegenstand usw., so erwirkt diese Druckerhöhung keineswegs, daß aus der Folie plötzlich größere Mengen an Wirkstoff abgegeben werden, da die Folie gegenüber solchen Druckeinwirkungen in ihrer Gesamtheit weit­ gehend unempfindlich ist.

Aufgrund des eigentümlichen Porensystems kann es auch nicht vorkommen, daß die Folie bei einer Beschädigung, z. B. einem Riß, sozusagen ausläuft und innerhalb kurzer Zeit den Wirk­ stoff an die Haut abgibt.

Aufgrund ihrer Flexibilität kann die Folie an praktisch allen Stellen des menschlichen oder tierischen Körpers angebracht werden, selbst an Orten, bei denen es bisher aufgrund der geometrischen Verhältnisse schwierig war.

Die Folie ist nach der Behandlung sofort abhebbar und hinter­ läßt keinerlei Spuren auf der Haut. Sie haftet auch nicht fest am Körper, insbesondere wenn sie ohne Klebstoff appli­ ziert wird. Aufgrund der hervorragenden Eigenschaften ist es möglich, den Wirkstoff sparsam zu dosieren und ihn seine Wirksamkeit entfalten zu lassen, ohne daß es dabei zu uner­ wünschten Nebenwirkungen kommt, wie das der Fall ist, wenn der Wirkstoff in unkontrollierten, insbesondere in zu hohen Konzentrationen angewandt wird.

Da die Folie trotz ihrer Elastizität und Biegsamkeit selbst­ tragend ist, benötigt sie auch keine Stützschicht, welche ihre Anwendbarkeit einschränken könnte.

Man kann die Folie für eine kurze Behandlungsdauer, z. B. für einige Stunden konfektionieren; es ist auch möglich, sie mit Wirkstoffmengen zu füllen, welche einer Tagesdosis oder einer Wochendosis und mehr entsprechen. Sie läßt sich insbe­ sondern auch bei Wirkstoffen einsetzen, deren Halbwertszeit im menschlichen Körper sehr niedrig ist.

Die Erfindung wird durch folgendes Beispiel näher erläutert.

Beispiel

Eine 150 µm dicke Folie aus Polypropylen mit einem Hohlraum­ volumenanteil von 70% wird zu einer kreisrunden Scheibe mit einem Durchmesser von 4 cm geschnitten und durch thermisches Verschweißen mit einer Aluminiumverbundfolie verbunden. Die Verbundfolie besteht aus einer Aluminiumfolie und einer Polyvinylidenchloridschicht. Die Polypropylenfolie wird auf der Seite der Verbundfolie befestigt, auf der sich die Polyvinylidenschicht befindet. Das Verbinden der Polypropylenfolie mit der Aluminiumverbundfolie geschieht über einen 2 mm breiten Randstreifen.

Nach Verbinden der Polypropylenfolie mit der Aluminium­ folie wird eine beidseitig klebende Adhäsivschicht aufge­ bracht, wobei eine der Wirkfläche der Polypropylenfolie entsprehendes Loch in der Adhäsivschicht freigelassen wird. Dies wird durch vorheriges Stanzen eines Lochs in das beidseitig klebende Klebeband erreicht.

Sodann wird mittels einer Spritze mit Kanüle im Mittelpunkt der Polypropylenfolie eine 1%ige Nitroglycerinlösung in einem Gemisch aus gleichen Teilen Äthanol und Propandiol- (1.2) aufgebracht. Die Nitroglycerinlösung wird schnell aufgrund der Kapillarwirkungen der Folie aufgenommen und verteilt sich gleichmäßig über der gesamten Oberfläche der Folie und gelangt schnell ins Innere derselben. Nach Sättigung der Folie mit Nitroglycerinlösung wird eine undurchlässige Abziehfolie aufgebracht. Durch Druckeinwirkung wird die Einheit abgedichtet und kann sofort verpackt werden.

In ähnlicher Weise können auch andere Konzentrationen in der Polpropylenfolie oder in Folien aus anderem mikroporösen Material gemäß der Erfindung eingebracht werden. Auf analoge Weise werden auch Systeme mit anderen Wirkstoffen als Nitro­ glycerin hergestellt.

Entsprechende Lösungen oder Dispersionen lassen sich auch in weiteren an sich bekannten Aufmachungen für die transdermale Applikation von Wirkstoffen einbringen.

Claims (8)

1. System zur transdermalen Applikation von pharmakothera­ peutischen Wirkstoffen, in Form von Lösungen oder Disper­ sionen der Wirkstoffe in einem oder mehreren organischen Lösungsmittel(n) und/oder Wasser, vorzugsweise von Nitro­ glycerin, bestehend aus einer Speicherschicht und einer Steuermembran, gekennzeichnet durch eine gleichzeitig als Speicherschicht und Steuermembran dienende mikroporöse Folie aus einem mikroporösem thermoplastischen Polymer mit einer Porenstruktur, bei der im wesentlichen sphäri­ sche Zellen eines mittleren Durchmessers C von 0,5 bis 100 µm durch Poren eines mittleren Durchmessers P, wobei das Verhältnis des mittleren Durchmessers C der Zellen zum mittleren Durchmesser P von 2-200 beträgt, verbun­ den sind, deren Hohlraumvolumen, gebildet aus Zellen- und Porenteil 10 bis 90 Volumen-% beträgt, deren zur Auflage auf die Haut bestimmte Seite eine im wesentlichen glatte Oberfläche mit einem Öffnungsgrad von 10 bis 90% aufweist.

2. System nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine mikro­ poröse Folie mit Zellen eines mittleren Durchmessers C von 1-30 µm.

3. System nach einem der Ansprüche 1 bis 2, gekennzeichnet durch einen Hohlraumvolumenanteil von 50 bis 90%.

4. System nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, gekennzeichnet durch Polypropylen als mikroporöses ther­ moplastisches Polymer.

5. System nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet durch eine Lösung oder Dispersion des phar­ makotherapeutisch wirksamen Mittels in Wasser, welches ein oberflächenaktives Mittel enthält.

6. System nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet durch eine Lösung von Nitroglycerin in Propandiol-(1.2).

7. System nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet durch eine Lösung von Nitroglycerin in einem Gemisch von Äthanol und Propandiol-(1.2) .

8. System nach einem der Ansprüche 6 oder 7, gekennzeichnet durch eine 1,0- bis 5,0%ige Lösung von Nitroglycerin.