DE3319469C2 - - Google Patents
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- DE3319469C2 DE3319469C2 DE19833319469 DE3319469A DE3319469C2 DE 3319469 C2 DE3319469 C2 DE 3319469C2 DE 19833319469 DE19833319469 DE 19833319469 DE 3319469 A DE3319469 A DE 3319469A DE 3319469 C2 DE3319469 C2 DE 3319469C2
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Description
Die Erfindung betrifft ein System zur transdermalen Applika tion von pharmakotherapeutischen Wirkstoffen, in Form von Lösungen oder Dispersionen der Wirkstoffe in einem oder mehreren organischen Lösungsmittel(n) und/oder Wasser, vorzugsweise von Nitroglycerin, bestehend aus einer Speicher schicht und einer Steuermembran.The invention relates to a system for transdermal applications tion of pharmacotherapeutic agents, in the form of Solutions or dispersions of the active ingredients in one or several organic solvents and / or water, preferably of nitroglycerin, consisting of a memory layer and a control membrane.
Es ist sowohl in der Humanmedizin als auch in der Veterinär kunde bekannt, daß es bei der Behandlung von Krankheiten, zum Vorbeugen, zur Behebung von Mangelerscheinungen, bei der Anwendung von empfängnisverhütenden Mitteln u. dgl. nicht nur darauf ankommt, das richtige Mittel einzusetzen, sondern daß es auch eine große Rolle spielt, auf welche Art und Weise das Mittel appliziert wird. Dabei ist die Dosierung eines Wirk stoffs für eine erfolgreiche Behandlung oft von ebenso großer Bedeutung wie der Wirkstoff selbst.It is both in human medicine and in veterinary customer announced that in the treatment of diseases, for Prevention, to remedy deficiency symptoms in the Use of contraceptives and. Like not only it is important to use the right means, but that it also matters a lot in what way that Agent is applied. The dosage is an active ingredient often equally great for a successful treatment Meaning like the active ingredient itself.
Werden Medikamente oral oder durch Injektion appliziert, so steigt die Konzentration des Wirkstoffs im Körper in kurzer Zeit auf einen hohen Wert, der infolge des natürlichen Abbaus allmählich unter eine gerade noch wirksame Grenzkonzen tration fällt, bevor die Konzentration dann im Laufe der Zeit auf Null absinkt.If drugs are administered orally or by injection, then so the concentration of the active ingredient in the body increases in a short time to a high value due to natural degradation gradually under a barely effective border concentration tration falls before the concentration then in the course of Time drops to zero.
Zur Durchführung einer längeren Therapie muß die Applikation wiederholt werden. Die Folge sind stark schwankende Wirk stoffkonzentrationen, hinzu kommt die Gefahr der Über- oder Unterdosierung.The application must be carried out to carry out a longer therapy be repeated. The consequences are strongly fluctuating effects substance concentrations, there is also the risk of or underdosing.
Man hat bereits eine ganze Reihe von Systemen entwickelt, um den Wirkstoff kontrolliert zu dosieren.A number of systems have already been developed to dose the active ingredient in a controlled manner.
So kann man über ein Tropfgefäß durch Infusion dem Patienten über längere Zeit Medikamente in gleichbleibenden Konzen trationen zuführen. Eine solche Behandlung ist jedoch sehr aufwendig und bedarf ständiger Kontrolle durch medizinisches Personal und ist deshalb im allgemeinen auf die Anwendung in Krankenhäusern, insbesondere auf den Intensivstationen beschränkt. Außerdem ist der Patient dadurch, daß er am Tropf hängt, in seiner Bewegungsfreiheit gehindert.So you can infuse the patient through a drip container long-term medication in constant concentrations feed trations. However, such treatment is very complex and requires constant control by medical Staff and is therefore generally on the application in hospitals, especially in intensive care units limited. In addition, the patient is in that he is at the drip depends on his freedom of movement.
Dosieren kann man auch mit Systemen, die nach Art von diffu sionskontrollierten Wirkstoffdepots arbeiten (s. Strathmann et al. , Chem.-Ing.-Techn. 50 (2)113-5(1978), d. h. eine be stimmte Menge eines Wirkstoffs in fester oder flüssiger Form ist von einer Membran umgeben bzw. eingekapselt. Solche Kapseln können oral eingenommen oder auch implantiert werden. Im Laufe der Zeit diffundiert der Wirkstoff durch den Mantel und gelangt so in den Körper.Dosing can also be done with systems that are diffu sion-controlled drug depots work (see Strathmann et al. , Chem.-Ing.-Techn. 50 (2) 113-5 (1978), d. H. a be certain amount of an active ingredient in solid or liquid form is surrounded or encapsulated by a membrane. Such Capsules can be taken orally or implanted. Over time, the active ingredient diffuses through the coat and gets into the body.
Ein anderes therapeutisches System stellen die sogenannten osmotischen Pumpen dar, bei denen der Wirkstoff in einem aus einer elastischen Membran gebildeten, mit einer Öffnung ver sehenen Reservoir gespeichert ist. Das Ganze ist von einer semipermeablen Membran umgeben. Zwischen semipermeabler und elastischer Membran befindet sich eine gesättigte Salz lösung, die noch einen Überschuß an festem Salz enthält. Durch Diffusion von Flüssigkeit, beispielsweise Wasser, durch die semipermeable Wand erhöht sich der osmotische Druck zwischen semipermeabler und elastischer Membran, so daß der Wirkstoff aus dem elastischen Reservoir langsam herausge preßt wird.Another so-called therapeutic system represent osmotic pumps in which the active ingredient is in one an elastic membrane formed with an opening ver see reservoir is stored. The whole is from one surrounded semipermeable membrane. Between semipermeable and elastic membrane is a saturated salt solution that still contains an excess of solid salt. By diffusion of liquid, for example water the semipermeable wall increases the osmotic pressure between semipermeable and elastic membrane, so that the Active ingredient slowly removed from the elastic reservoir is pressed.
Bei den sogenannten osmotischen Pumpen wird der osmotische Druck durch den Wirkstoff selbst erzeugt.In the so-called osmotic pumps, the osmotic Pressure generated by the active ingredient itself.
Nähere Einzelheiten über solche Systeme werden in der Schweizer Apotheker-Zeitung 118(21)515-9(1980) beschrieben. Damit dieses System den Wirk stoff über eine gewiesse Zeit mit konstanter Geschwindigkeit abgeben kann, sind bestimmte Löslichkeiten des Wirkstoffs erforderlich. Die Öffnung in diesem System muß mit Hilfe eines Laserstrahles gebildet werden, was eine verhältnismäßig komplizierte Technik erforderlich macht. Außerdem besteht einerseits die Gefahr, daß die Öffnung verstopft; ferner ist nicht auszuschließen, daß durch mechanische Beanspruchung Rißbildung auftritt, was zu unkontrollierter Abgabe des Wirk stoffs führen kann.More details about such systems are in the Swiss pharmacist newspaper 118 (21) 515-9 (1980). So that this system is effective fabric over a period of time at constant speed are certain solubilities of the active ingredient required. The opening in this system must be done with the help of a Laser beams are formed, which is a proportionate complicated technology is required. There is also on the one hand the danger that the opening will become blocked; furthermore is not to be excluded that due to mechanical stress Cracking occurs, which leads to uncontrolled release of the effect can lead.
Eine weitere Möglichkeit, einen Wirkstoff kontrolliert abzu geben, besteht in der sogenannten transdermalen Applikation.Another way to remove an active ingredient in a controlled manner is the so-called transdermal application.
Die einfachste Art und Weise ein Medikament transdermal aufzu bringen ist, es in Form einer Salbe auf die Haut zu streichen. Dies hat jedoch den Nachteil, daß unmittelbar nach dem Auf bringen der Salbe dem Körper verhältnismäßig viel Wirkstoff angeboten wird; ferner ist es schwierig, die Menge der Salbe genau abzu messen. Auch muß bei einer solchen Behandlung Sorge dafür getragen wer den, daß die Salbe nicht in die Kleidung gelangt.The easiest way to take a drug transdermally is to apply it to the skin in the form of an ointment. However, this has the disadvantage that immediately after opening the ointment brings the body a relatively large amount of active ingredient is offered; furthermore, it is difficult to accurately determine the amount of the ointment measure up. Care must also be taken with such treatment that the ointment does not get into clothes.
Man hat deshalb eine Reihe von mehrschichtigen Systemen entwickelt, wie sie z. B. in der DE-OS 27 55 661 oder der US-OS 37 42 951 beschrieben sind. Solche Systeme bestehen im wesentlichen aus einem als Schicht ausgebildeten Reservoir sowie einer oder mehreren Schichten, welche die Diffusion des Wirkstoffs zur Haut kontrollieren sollen.A number of multilayer systems have therefore been developed, such as they z. B. in DE-OS 27 55 661 or US-OS 37 42 951 described are. Such systems essentially consist of one layer trained reservoir and one or more layers, which the Check the diffusion of the active ingredient to the skin.
Diese Systeme weisen meistens noch Stütz- und Abdeckschichten auf.Most of these systems still have support and cover layers.
Auch für die transdermale Applikation von Nitroglycerin sind derartige Systeme bereits bekannt und z. B in der DE-OS 29 02 183 beschrieben.Such are also for the transdermal application of nitroglycerin Systems already known and z. B described in DE-OS 29 02 183.
Bei dieser DE-OS 29 02 183 wird der Wirkstoff als Salbe, Suspension oder dgl. in saugfähigem Material gespeichert - also in einer Speicherschicht, die zur Haut hin mit einer porösen Schicht, die den Zutritt des Wirkstof fes zur Haut steuert, also einer Steuerschicht, versehen ist.In this DE-OS 29 02 183 the active ingredient is used as an ointment, suspension or The like. Stored in absorbent material - i.e. in a storage layer, towards the skin with a porous layer that prevents access to the active ingredient fes controls to the skin, so a control layer is provided.
Während über die Speicherschicht keine Angaben gemacht werden, kann die Steuerschicht eine Membran oder ein Vlies, vorzugsweise ein Polyamid vlies, perforierte PVC-Folie, Viskose, Acetat-Seidentaft, Zellwollpoly amid, Baumwolle, Polyurethan, Zellwolle, Kunstseide oder dgl. hautver trägliches Material sein.While no information is given about the storage layer, the Control layer a membrane or a nonwoven, preferably a polyamide fleece, perforated PVC film, viscose, acetate-silk taffeta, cellulose poly amide, cotton, polyurethane, rayon, rayon or the like inert material.
Das bekannte System benötigt für die Speicherung und die Steuerung getrennte Materialien, die in getrennten Schichten zusammengefaßt sind und damit einen komplizierten Aufbau aufweisen. Im übrigen sind derartige Systeme mit mehreren Schicht druckempfindlich, so daß bei Druckschwankungen auch unterschiedliche Mengen des Wirkstoffs auf die Haut gelangen. Ist die Steuermembran beschädigt, z. B. durch Fabrikationsfehler oder wird sie durch unsachgemäßes Behandeln verletzt, kann an den beschädigten Stellen der Wirkstoff in unkontrollierten Mengen auf die Haut gelangen.The known system needed for the storage and the Control separate materials in separate layers are summarized and thus a complicated structure exhibit. Incidentally, such systems are with several Layer sensitive to pressure, so that with pressure fluctuations too different amounts of the active ingredient get on the skin. If the control membrane is damaged, e.g. B. by manufacturing defects or they can be injured by improper handling damaged areas of the active ingredient in uncontrolled amounts get on the skin.
Es besteht deshalb noch ein Bedürfnis nach verbesserten Systemen zur transdermalen Applikation von pharmakotherapeu tisch wirksamen Substanzen, welche obengenannte Nachteile nicht aufweisen.There is therefore still a need for improved Systems for the transdermal application of pharmacotherapeu table-active substances, which disadvantages mentioned above do not have.
Aufgabe der Erfindung ist es deshalb, ein System zur trans dermalen Applikation vonWirkstoffen zur Verfügung zu stel len, daß sich durch einen einfachen Aufbau auszeichnet und das sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedi zin anwenden läßt, das einfach und wirtschaftlich herzustel len ist, mit dem eine konstante und kontrollierbare Abgabe des Wirkstoffs möglich ist und das insbesondere gegenüber Druckänderungen, wie sie z. B. beim Tragen eines entsprechen den Pflasters auftreten können, verhältnismäßig unempfindlich ist.The object of the invention is therefore to provide a system for trans dermal application of active ingredients len that is characterized by a simple structure and that can be found in both human and veterinary medicine can use zin, the simple and economical to produce len is with which a constant and controllable delivery of the active ingredient is possible and in particular compared Changes in pressure, such as. B. correspond when wearing one the patch can occur, relatively insensitive is.
Aufgabe der Erfindung ist es ferner, ein System zur Verfügung zu stellen, das auch bei Verletzung des Systems durch äußere Einflüsse, z. B. durch Einreißen, Schneiden u. dgl. nicht unkontrolliert den Wirkstoff abgibt.Another object of the invention is to provide a system to provide that even if the system is violated by external Influences, e.g. B. by tearing, cutting and. Like not releases the active ingredient in an uncontrolled manner.
Diese Aufgabe wird gelöst durch ein System zur transdermalen Applikation von Wirkstoffen, das gekennzeichnet ist durch eine gleichzeitig als Speicherschicht und Steuermembran dienende mikroporöse Folie aus einem mikroporösen thermopla stischen Polymer mit einer Porenstruktur, bei der im wesent lichen sphärische Zellen eines mittleren Durchmessers C von 0,5 bis 100 µm durch Poren eines mittleren Durchmessers P, wobei das Verhältnis des mittleren Durchmessers C der Zellen zum mittleren Durchmesser P von 2-200 beträgt, verbunden sind, deren Hohlraumvolumen, gebildet aus Zellen- und Poren anteil 10 bis 90 Volumen% beträgt, deren zur Auflage auf die Haut bestimmte Seite eine im wesentlichen glatte Oberfläche mit einem Öffnungsgrad von 10 bis 90% aufweist. Vorzugsweise besitzt die mikroporöse Folie Zellen eines mittleren Durch messers C von 1 bis 30 µm. Es ist vorteilhaft, wenn der Hohlraumvolumenanteil 50 bis 90%, insbesondere 60 bis 80% beträgt.This object is achieved by a system for the transdermal application of active substances, which is characterized by a microporous film made of a microporous thermoplastic polymer with a pore structure and serving simultaneously as a storage layer and control membrane, in which essentially spherical cells with an average diameter C of 0. 5 to 100 μm are connected by pores with an average diameter P , the ratio of the average diameter C of the cells to the average diameter P being from 2 to 200, the void volume of which is 10 to 90% by volume, formed from cells and pores, whose side intended for application to the skin has an essentially smooth surface with an opening degree of 10 to 90%. The microporous film preferably has cells with an average diameter C of 1 to 30 μm. It is advantageous if the void volume fraction is 50 to 90%, in particular 60 to 80%.
Als thermoplastisches Polymer für die mikroporöse Folie ist Polypropylen besonders geeignet.As a thermoplastic polymer for the microporous film Polypropylene particularly suitable.
In einer besonders vorteilhaften Ausführungsform des erfin dungsgemäßen Systems ist das pharmakotherapeutisch wirksame Mittel in Wasser, welches ein oberflächenaktives Mittel enthält, gelöst oder dispergiert.In a particularly advantageous embodiment of the inventions The system according to the invention is the pharmacotherapeutically effective one Agent in water, which is a surfactant contains, dissolved or dispersed.
In einer besonders vorteilhaften Ausführungsform der Erfin dung enthält die mikroporöse Folie Nitroglycerin als pharmako therapeutisch wirksames Mittel in Propandiol-(1.2). Das Nitroglycerin kann auch in Gemischen von organischen Lösungs mitteln, insbesondere in einem Gemisch von Äthanol und Propandiol-(1.2) gelöst sein. Vorzugsweise enthält die Lösung 1 bis 5,0% Nitroglycerin.In a particularly advantageous embodiment of the invention The microporous film contains nitroglycerin as a pharmaco therapeutically active agent in propanediol- (1.2). The Nitroglycerin can also be found in mixtures of organic solutions agents, especially in a mixture of ethanol and Propanediol- (1.2) must be solved. The solution preferably contains 1 to 5.0% nitroglycerin.
Erfindungsgemäß werden die Funktionen sowohl der Speicher schicht als auch der Steuerschicht von einer Membran mit besonderer Porenstruktur übernommen, die aus Zellen aufgebaut ist, die durch Poren miteinander verbunden sind und deren mittlerer Durchmesser kleiner ist, als der Durchmesser der Zellen.According to the functions of both the memory layer as well as the control layer with a membrane special pore structure, which is made up of cells which are interconnected by pores and their average diameter is smaller than the diameter of the Cells.
Unter System im Sinne der Erfindung ist ein therapeutisches System zu verstehen, mit dem es möglicht ist, einen oder mehrere Arzneistoffe an einem festgelegten Anwendungsort transdermal kontrolliert und kontinuierlich über einen be stimmten Zeitraum an den menschlichen oder tierischen Körper abzugeben. Das System ist sowohl zur Abgabe von Wirkstoffen geeignet, die lokal wirken als auch für Wirkstoffe, die systemisch angewendet werden.Under system in the sense of the invention is a therapeutic Understanding system with which it is possible to understand one or multiple drugs at a specified location controlled transdermally and continuously via a be agreed period of time to the human or animal body to deliver. The system is both for dispensing active ingredients suitable that act locally as well as active ingredients that be applied systemically.
Neben Polypropylen, das als Polymer für die mikroporöse Folie gemäß der Erfindung bevorzugt wird, können als thermo plastische Polymere auch Polyamide, Polyester, Polyäthylen, Polyvinylidenfluorid, Äthylenvinylacetatcopolymere, Poly urethane, Polylactide und dergleichen verwendet werden, so fern sie die vorstehend erwähnte mikroporöse Struktur und die geforderte Oberflächenbeschaffenheit aufweisen.In addition to polypropylene, which is the polymer for the microporous Foil preferred according to the invention can be used as thermo plastic polymers also polyamides, polyesters, polyethylene, Polyvinylidene fluoride, ethylene vinyl acetate copolymers, poly urethanes, polylactides and the like are used, so far from the microporous structure mentioned above and have the required surface finish.
Die Dicke der mikroporösen Folie kann je nach Anwendungs zweck und nach dem vorgesehenen therapeutischen Programm innerhalb eines breiten Bereichs gewählt werden, so sind sehr dünne Folien z. B. von einer Stärke von 90 µm und darunter möglich; weitere brauchbare Stärken sind 250, 300 und 500 µm. Auch größere Stärken wie 1 oder 3 mm oder darüber sind möglich.The thickness of the microporous film can vary depending on the application purpose and according to the intended therapeutic program can be chosen within a wide range very thin foils e.g. B. of a thickness of 90 microns and below possible; further usable thicknesses are 250, 300 and 500 µm. Larger thicknesses such as 1 or 3 mm or more are also possible.
Zur Herstellung einer für das erfindungsgemäße System ein setzbaren Folie geht man von einem geeigneten thermoplasti schen Polymer aus, wie sie z. B. in der DE-OS 27 37 745 ange geben werden. Ein solches Polymer wird allein oder auch in Mischung mit einem oder mehreren weiteren Polymeren in einer geeigneten Flüssigkeit gelöst. Kombinationen von Polymeren und Flüssigkeiten, die nach ihrer Verarbeitung als homogene einphasige Lösung zu mikroporösen Strukturen der oben erwähn ten Art führen, werden in der DE-OS 27 37 745 angegeben. Inso weit wird sich auf die Offenbarung in dieser DE-OS hier aus drücklich bezogen. To produce a for the system according to the invention settable film one goes from a suitable thermoplastic rule out polymer such as z. B. in DE-OS 27 37 745 will give. Such a polymer is used alone or in Mixture with one or more other polymers in one suitable liquid dissolved. Combinations of polymers and liquids that after processing as homogeneous single phase solution to microporous structures mentioned above lead type, are specified in DE-OS 27 37 745. Inso the disclosure in this DE-OS will extend far here expressly related.
Folien, wie sie zum Aufbau des erfindungsgemäßen Systems benötigt werden, können z. B. hergestellt werden, indem man ein homogenes Gemisch, d. h. eine homogene einphasige Lösung aus einem in der DE-OS 27 37 745 genannten Polymer und einer geeigneten verträglichen Flüssigkeit auf einer Unterlage aus gießt, z. B. einer Metallplatte oder eine Glasplatte, die aus gegossene Lösung zu einem Film ausstreicht und die Masse mit einer Geschwindigkeit abkühlen läßt, so daß die gewünschte mikroporöse Struktur entsteht. Der Film wird sodann von seiner Unterlage entfernt und extrahiert, um die verträgliche Flüssig keit zu entfernen.Films as used to build the system according to the invention are needed, e.g. B. are made by a homogeneous mixture, d. H. a homogeneous single-phase solution from a polymer mentioned in DE-OS 27 37 745 and one suitable compatible liquid on a surface pours e.g. B. a metal plate or a glass plate made of cast solution spreads out to a film and the mass with can cool at a rate so that the desired microporous structure is created. The film is then from his Pad removed and extracted to the compatible liquid remove.
Man kann die Lösung auch auf eine sich drehende Walze gießen, die gegebenenfalls gekühlt wird und auf diese Weise die Folien kontinuierlich herstellen.You can also pour the solution onto a rotating roller which is optionally cooled and in this way the films manufacture continuously.
Ein besonders geeignetes Verfahren zur Herstellung der als Speicher dienenden mikroporösen Folie für das System gemäß der Erfindung wird in der DE-OS 28 33 623 beschrieben. Dabei wird das homogene einphasige Gemisch aus thermoplastischem Polymer und der verträglichen Flüssigkeit in ein Bad extrudiert, welches die verträgliche Flüsigkeit enthält, in welchem das thermoplastische Polymer gelöst ist. Auf die Offenbarung in dieser DE-OS 28 33 623 wird sich hier besonders bezogen.A particularly suitable method for producing the as Storage microporous film according to the system the invention is described in DE-OS 28 33 623. Here becomes the homogeneous single-phase mixture of thermoplastic Polymer and the compatible liquid extruded into a bath, which contains the compatible liquid, in which the thermoplastic polymer is dissolved. On the revelation in this DE-OS 28 33 623 is particularly referred to here.
Eine weitere besonders vorteilhafte Methode zur Herstellung derartiger mikroporöser Folien bzw. Membranen wird in der am 15.2.1982 unter dem Aktenzeichen P 32 05 289.8-43 hinter legten deutschen Patentanmeldung beschrieben. Nach der Offen barung in dieser Patentanmeldung, auf die sich besonders bezo gen wird, wird ein Polymer durch Erwärmen über die obere kritische Temperatur T c in einem Gemisch zweier, bei der Löse temperatur flüssigen und mischbaren Verbindungen A und B ge löst, wobei das eingesetzte Gemisch Polymer, Verbindungen A und B im flüssigen Aggregatzustand eine Mischungslücke aufweist, die Verbindung A ein Lösungsmittel für das Polymer ist und die Verbindung B die Phasentrennungstemperatur einer Lösung, bestehend aus dem Polymer und der Verbindung A, heraufsetzt. Diese Lösung wird sodann geformt und durch Abkühlen zur Entmischung und Erstarrung gebracht; die Komponenten A und/oder B werden anschließend gegebenenfalls extrahiert.Another particularly advantageous method for producing such microporous films or membranes is described in the German patent application filed on February 15, 1982 under file number P 32 05 289.8-43. According to the disclosure in this patent application, to which reference is particularly made, a polymer is dissolved by heating above the upper critical temperature T c in a mixture of two compounds A and B which are liquid and miscible at the dissolution temperature, the one used Mixture of polymer, compounds A and B in the liquid state has a miscibility gap, compound A is a solvent for the polymer and compound B raises the phase separation temperature of a solution consisting of the polymer and compound A. This solution is then shaped and separated and solidified by cooling; components A and / or B are then optionally extracted.
Mit diesem Verfahren ist es möglich, besonders gut das Gesamt hohlraumvolumen, d. h. das Volumen aus Zellen und Poren, die Hohlraumgröße und auch die Wandung der Zellen und Poren sehr einfach einzustellen. So kann man die therapeutischen Programme des erfindungsgemäßen Systems zur transdermalen Applikation innerhalb weiter Bereiche einstellen.With this method it is possible to do the overall particularly well void volume, d. H. the volume of cells and pores that Cavity size and also the wall of the cells and pores very much easy to adjust. So you can see the therapeutic Programs of the transdermal system according to the invention Set application within wide ranges.
Das Füllen der mikroporösen Folien mit dem zu applizierenden pharmakotherapeutisch wirksamen Mittel kann auf verschiedene Weise geschehen. So ist es z. B. möglich, die Folie in eine entsprechende Lösung oder Dispersion des Wirkstoffs zu tauchen. Aufgrund der im Inneren der Folie herrschenden Kapillarkräfte saugt sich die Folie verhältnismäßig schnell mit der Lösung voll. Man kann die Folie auch durch einseitiges Aufbringen der Lösung füllen. Ein solches Verfahren empfiehlt sich be sonders, wenn die mikroporöse Folie vor dem Füllen bereits auf einer Seite mit einer Abdeckfolie, z. B. einer Aluminium folie versehen ist. Diese Abdeckfolie dient dazu, das Diffun dieren des Wirkstoffs in einer anderen Richtung als zu der Haut zu verhindern.The filling of the microporous foils with the one to be applied Pharmacotherapeutic agents can be different Way done. So it is z. B. possible, the film in a to immerse the corresponding solution or dispersion of the active ingredient. Due to the capillary forces inside the film the film absorbs relatively quickly with the solution full. The film can also be applied on one side fill the solution. Such a procedure is recommended especially if the microporous film is already there before filling on one side with a cover film, e.g. B. an aluminum film is provided. This cover film serves the Diffun the active ingredient in a direction other than that To prevent skin.
Unter bestimmten Voraussetzungen ist es auch möglich, direkt bei der Herstellung der Folie den Wirkstoff mitzuverarbeiten. Under certain conditions, it is also possible to directly to co-process the active ingredient in the production of the film.
Dies ist z. B. möglich, wenn Wirkstoff und Polymer ein binäres Gemisch bilden, das bei der Verarbeitung als Lösung zu einem Formkörper unter bestimmten Abkühlbedingungen zu einer Struktur führen, die mikroporös ist, wenn man den Wirkstoff extrahiert. Der Wirkstoff erfüllt hier die Funktion der inerten Flüssigkeit im Sinne der Lehren der DE-OS 27 37 745 und der DE-OS 28 33 623. Auch kann man bei Verfahren, wie sie in der deutschen Patentanmeldung 32 05 289.8-43 beschrieben werden, bei der Herstellung der Membran entweder Gemische A und B verwenden, bei denen A oder B der Wirkstoff ist oder man gibt zusätzlich zu dem Gemisch A und B eine bestimmte Menge Wirkstoff zu und beläßt den Wirkstoff einschließlich der Komponenten A und B in der Folie. Derartige Systeme sind dann zur transdermalen Applikation im Rahme der Erfindung geeig net, wenn die gewählten Verbindungen A und B therapeutisch unbedenklich sind, so z. B., wenn man für A und B entsprechende Öle verwendet, wie Speiseöle oder Rizinusöl.This is e.g. B. possible if active substance and polymer form a binary mixture which, when processed as a solution to form a shaped body under certain cooling conditions, lead to a structure which is microporous when the active substance is extracted. The active ingredient fulfills the function of the inert liquid in the sense of the teachings of DE-OS 27 37 745 and DE-OS 28 33 623. One can also use methods as described in German patent application 32 05 289.8-43 use of the preparation of the membrane either mixtures a and B, in which a or B is the active ingredient or is additionally added to the mixture a and B, a certain amount of active ingredient to the leaves and the active ingredient, including the components a and B in the film. Such systems are then suitable for transdermal application within the scope of the invention, if the selected compounds A and B are therapeutically harmless, such as. B. if you use appropriate oils for A and B , such as edible oils or castor oil.
Auch nach dem Verfahren, wie es in der DE-OS 28 33 623 be schrieben wird, ist es möglich, Folien, welche Wirkstoff enthalten, direkt herzustellen. Dazu ist es erforderlich, daß zur Herstellung des einphasigen Gemisches aus thermoplastischem Polymer und der verträglichen Flüssigkeit entweder der Wirk stoff als die verträgliche Flüssigkeit verwendet wird und auch das Bad, in welches das Gemisch extrudiert wird, die verträg liche Flüssigkeit enthält. Selbstverständlich kann auch bei dem in der DE-OS 28 33 623 beschriebenen Verfahren ein ein phasiges Gemisch aus thermoplastischem Polymer und einer sonsti gen inerten Flüssigkeit verwendet werden, dem der Wirkstoff zugesetzt ist.Even according to the method as described in DE-OS 28 33 623 is written, it is possible to use foils, which active ingredient included to manufacture directly. This requires that for the production of the single-phase mixture of thermoplastic Polymer and the compatible liquid either the active substance is used as the compatible liquid and also the bath into which the mixture is extruded, the compatible contains liquid. Of course you can also at the method described in DE-OS 28 33 623 a phase mixture of thermoplastic polymer and another gene inert liquid to which the active ingredient is clogged.
Eine Extraktion von inerter Flüssigkeit ist nach Herstellung der mikroporösen, die inerte Flüssigkeit und den Wirkstoff ent haltenen Folie nicht mehr erforderlich. Selbstverständlich muß es sich bei der inerten Flüssigkeit um eine Flüssigkeit handeln, die therapeutisch unbedenklich ist.Extraction of inert liquid is after manufacture the microporous, the inert liquid and the active ingredient ent holding film is no longer required. Of course the inert liquid must be a liquid act that is therapeutically harmless.
Das erfindungsgemäße System ist grundsätzlich zur trans dermalen Applikation von allen pharmakotherapeutisch wirk samen Mitteln geeignet, die entweder lokal oder systemisch ihre Wirksamkeit entfalten. Dabei kommen insbesondere all die Wirkstoffe in Frage, die aufgrund ihrer molekularen Größe geeignet sind, durch die Haut des Menschen oder eines Tieres hindurchzuwandern. Selbstverständlich ist es möglich, das Durchdringen der Wirkstoffe durch die Haut mittels von die Hautdurchdringung fördernden Mittel zu unterstützen. Dabei kann dieses Mittel vorher auf die Stellen der Haut gebracht werden, auf welche die Folie aufgelegt wird. Es ist auch mög lich, das die Hautdurchdringung fördernde Mittel zusammen mit dem Wirkstoff in der mikroporösen thermoplastischen Folie unterzubringen. Besonders geeignet sind im Rahmen der Erfindung Systeme, welche als Lösungs- oder Dispergierflüssigkeit eine Flüssigkeit enthalten, welche die Hautdurchdringung des Wirk stoffs fördert.The system according to the invention is basically for trans dermal application of all pharmacotherapeutic effects suitable means that are either local or systemic develop their effectiveness. All come in particular the active substances in question because of their molecular size are suitable, through the skin of humans or an animal to wander through. Of course it is possible that Penetration of the active ingredients through the skin by means of the Support skin penetration enhancing agents. Here this remedy can be applied to the skin beforehand on which the film is placed. It is also possible Lich, the skin penetration promoting agent together with the active ingredient in the microporous thermoplastic film to accommodate. Are particularly suitable in the context of the invention Systems which as a solution or dispersing liquid Contain liquid, which the skin penetration of the active promotes.
Zu den Wirkstoffen, welche im Rahmen der Erfindung eingesetzt werden können, gehören u. a. systemisch wirkende Alkaloide, Blutdruck senkende Mittel wie Clonidin, sogenannten β-Blocker, Scopolamin u. dgl. The active ingredients which can be used in the context of the invention include, inter alia, systemic alkaloids, hypotensive agents such as clonidine, so-called β- blockers, scopolamine and the like. the like
In einer besonders vorteilhaften Ausführungsform des erfindungs gemäßen Systems besteht der Wirkstoff aus Nitroglycerin.In a particularly advantageous embodiment of the invention According to the system, the active ingredient consists of nitroglycerin.
Nitroglycerin, auch 1,2,3-Propantrioltrinitrat oder Glyceroltri nitrat genannt, wird insbesondere zur Behandlung von ischämi scher Herzerkrankung eingesetzt, wobei Angina Pectoris be sonders zu nennen ist. Nitroglycerin, also 1,2,3-propanetriol trinitrate or glycerol tri Nitrate, is used in particular for the treatment of ischemia used heart disease, with angina pectoris be is special.
Auch andere Vasodilatoren, wie z. B. Natrium-Nitroprussid kann mit Hilfe des erfindungsgemäßen Systems transdermal appliziert werden.Other vasodilators, such as. B. sodium nitroprusside can be transdermally with the aid of the system according to the invention be applied.
Wenn der eingesetzte Wirkstoff nicht selbst flüssig ist oder nicht zumindest über eine gewisse Viskosität verfügt, werden die Wirkstoffe in Form von Lösungen oder Dispersionen eingesetzt. Dabei können übliche Lösungsmittel genommen werden unter der Voraussetzung selbstverständlich, daß die verwendeten Lösungsmittel nicht selbst eine schädliche Wirkung im tierischen oder menschlichen Organismus entfalten. Es können auch Mittel verwendet werden, welche die Viskosität des Wirkstoffs, je nach Bedarf, herauf- oder herabsetzen.If the active ingredient used is not itself liquid or does not at least have a certain viscosity, the active ingredients in the form of solutions or dispersions used. Common solvents can be used on the condition that the Solvents used are not themselves harmful Develop effect in the animal or human organism. Means can also be used which determine the viscosity of the active ingredient up or down as required.
Als Lösungsmittel, welche insbesondere beim Einsatz von Nitro glycerin sehr geeignet sind, seien folgende Verbindungen erwähnt:As a solvent, which in particular when using nitro The following compounds are very suitable for glycerol mentioned:
Isopropylmyristat, Tetraäthylenglykol, Diäthylenglykolmono äthyläther, 2,2-Dimethyl-4-hydroxymethyl-1,3- dioxolan.Isopropyl myristate, tetraethylene glycol, diethylene glycol mono ethyl ether, 2,2-dimethyl-4-hydroxymethyl-1,3- dioxolane.
Die erwähnten Lösungsmittel sowie weitere geeignete Lösungs mittel können allein oder auch in Mischung eingesetzt werden. Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Systems ist sowohl die Appli kation von einem als auch von mehreren Wirkstoffen gleich zeitig möglich.The solvents mentioned and other suitable solutions agents can be used alone or in a mixture. With the help of the system according to the invention, both the Appli cation of one as well as of several active substances possible in time.
Die mikroporöse Folie kann auf einer Seite mit einer für den Wirkstoff undurchlässigen Sperrschicht bzw. Abdeckschicht versehen werden. Diese Schicht kann z. B. eine dünne Folie sein, z. B. eine Aluminiumverbundfolie oder eine undurchlässige Kunststoff-Folie. Sie hat die Aufgabe, dafür zu sorgen, daß der Wirkstoff während der Applikation nur in einer Richtung, nämlich in Richtung der Haut, aus der mikroporösen Folie diffundiert. Er soll außerdem das Verflüchtigen und ge gebenenfalls auch das Verdampfen eines miteingesetzten Lösungsmittels verhindern.The microporous film can be on one side with one for the Active ingredient impermeable barrier layer or cover layer be provided. This layer can e.g. B. a thin film be, e.g. B. an aluminum composite film or an impermeable Plastic film. Its task is to ensure that the active ingredient only in one direction during application, namely towards the skin, from the microporous film diffuses. It is also said to evaporate and ge if necessary also the evaporation of one that is also used Prevent solvent.
Es ist auch möglich, daß die Sperrschicht aus dem Polymer besteht, aus dem die mikroporöse Folie selbst aufgebaut ist; so kann die Sperrschicht bereits Bestandteil der mikroporösen Folie sein.It is also possible for the barrier layer to be made of the polymer consists of which the microporous film itself is constructed; the barrier layer can already be part of the microporous layer Be slide.
Die mit dem Wirkstoff gefüllte mikroporöse Folie kann, ge schnitten auf ein entsprechendes Format, direkt auf die Haut des zu behandelnden Menschen oder Tieres aufgebracht werden. Die Befestigung des Folienstücks kann mit Hilfe eines ein fachen Pflasters oder eines Verbandes geschehen. Es ist auch möglich, daß die mikroporöse Folie auf der Seite, welche auf die Haupt appliziert wird, einen Klebstoff aufweist, der ent weder auf der ganzen Fläche der Folie oder nur an einzelnen Stellen, z. B. am Rand oder punktuell verteilt ist. Diese Klebeschicht bewirkt ein Haften der Folie auf der Haut. Es versteht sich von selbst, daß die mit Wirkstoff versehene Folie, welche eine Abdeckfolie oder eine undurchlässige Schicht aufweist, auf der Seite, welche auf die Haut aufge bracht wird, mit einer Abziehfolie abgedeckt sein kann, welche verhindern soll, daß vor Gebrauch der mikroporösen Folie der Wirkstoff herauswandern kann.The microporous film filled with the active ingredient can, ge cut to an appropriate format, directly on the skin of the person or animal to be treated. The piece of film can be attached with the help of a bandage or bandage. It is also possible that the microporous film on the side which is on the main is applied, has an adhesive that ent neither on the entire surface of the film or only on individual Places, e.g. B. is distributed at the edge or selectively. These Adhesive layer causes the film to adhere to the skin. It goes without saying that the active ingredient Foil, which is a cover foil or an impermeable Has layer on the side, which is applied to the skin is brought, can be covered with a release sheet, which should prevent that before using the microporous film Active ingredient can migrate out.
Die Folie kann in den verschiedensten Größen und Formaten konfektioniert werden, so daß eine Auflage auf kleinen oder größeren Hautstellen möglich ist. Neben der Anwendung auf kleineren Stellen des Körpers lassen sich auch Behandlungen durchführen, bei dem der menschliche oder tierische Körper großflächig behandelt werden soll. So können die Folien wie ein Verband, beispielsweise um ein Körperglied, z. B. das Bein oder den Arm, herumgelegt werden. Es ist sogar möglich, Folien um den ganzen Oberkörper herumzuführen, so daß so wohl die Brust als auch der Rücken mit der Folie bedeckt wird.The film can come in a wide variety of sizes and formats are made up so that a print run on small or larger skin areas is possible. Besides applying on Treatments can also be made to smaller areas of the body perform in which the human or animal body should be treated on a large scale. So the slides like a bandage, for example around a limb, e.g. B. that Leg or arm. It is even possible To carry foils around the whole upper body, so that probably the chest as well as the back covered with the film becomes.
Es war besonders überraschend, daß es möglich ist, mit Hilfe des erfindungsgemäßen Systems zahlreiche Wirkstoffe, insbe sondere Nitroglycerin auf einfache und vorteilhafte Weise transdermal kontrolliert zu applizieren. Da das Porenvolumen, die Porengrößen und die Porengrößenverteilung in weitem Maße variiert werden können und außerdem die Größe der Folienab schnitte als auch die Dicke der Folie innerhalb weiter Grenzen eingestellt werden kann, ist es möglich, die verschiedensten therapeutischen Programme aufzustellen. Da man mikroporöse Folien mit einem Hohlraumvolumenanteil bis zu 90% einsetzen kann, ist es möglich, Folien zu verwenden, die ein Mehrfaches ihres Eigengewichts an Wirkstofflösung aufnehmen können.It was particularly surprising that it is possible with help of the system according to the invention numerous active substances, in particular special nitroglycerin in a simple and advantageous manner to be applied transdermally in a controlled manner. Because the pore volume, the pore sizes and pore size distribution to a large extent can be varied and also the size of the film cuts and the thickness of the film within wide limits can be set, it is possible to use the most varied establish therapeutic programs. Because you're microporous Use foils with a void volume fraction of up to 90% , it is possible to use transparencies that are multiple can absorb their own weight of active ingredient solution.
So ist es möglich, über längere Zeit hinaus den Wirkstoff kontrolliert abzugeben. Man kann sowohl die Konzentration des abgegebenen Wirkstoffs mit Hilfe der Auflagefläche steuern als auch durch Einstellen der Konzentration der verwendeten Lösung innerhalb des Porensystems der Folie. So ist man in der Lage, den Wirkstoff sowohl bei einer vorbeugenden Behand lung einzusetzen, bei der eine geringere Dosis erforderlich ist, als auch bei besonders akuten Fällen, bei denen eine sofortige größere Dosis benötigt wird. Auch kann die Abgabe geschwindigkeit durch die Wahl des Lösungsmittels gesteuert werden.So it is possible to use the active ingredient for a long time to deliver in a controlled manner. One can both the concentration of the Control the released active ingredient with the help of the contact surface as well as by adjusting the concentration of the used Solution within the pore system of the film. So you are in able to use the active ingredient in both preventive treatment use, where a lower dose is required is, as well as in particularly acute cases in which a immediate larger dose is needed. The levy can also speed controlled by the choice of solvent will.
Da das erfindungsgemäße System im Prinzip nur aus einer einzigen Folie besteht und die Abdeckfolie sehr dünn gehalten sein kann und nicht als Stützschicht fungieren muß, ist das erfindungsgemäße System sehr elastisch und paßt sich bei der Anwendung gut dem Körper an. Die Folie macht während des Tragens auch die Bewegungen des Körpers weitgehend mit, so daß sie stets gut aufliegt und eine kontinuierliche Abgabe gewährleistet ist.Since the system according to the invention in principle only from one there is only one film and the cover film is kept very thin can be and does not have to act as a support layer, that is system according to the invention very elastic and fits application to the body. The film makes during wearing the body’s movements to a large extent, so that it always lies well and a continuous delivery is guaranteed.
Da die Folie während der Applikation praktisch mit der ge samten Berührungsfläche nur lose auf der Haut aufliegt, wird die Haut während der Applikation auch sehr schonend behandelt, so daß eine wiederholte Applikation an der gleichen Stelle des Körpers möglich ist, ohne daß die Haut dabei wund wird oder sonst Schaden erleidet.Since the film practically with the ge the entire contact surface only lies loosely on the skin, the skin becomes very gentle during application treated so that a repeated application on the same part of the body is possible without the skin it becomes sore or otherwise damaged.
Auch bei Einsatz eines Klebemittels ist es möglich, sich mit ganz geringen Klebeflächen zu begnügen, so daß die eigent lichen Kontaktzonen, welche für die Übermittlung des Wirk stoffs sorgen, locker auf der Haut liegen können. So wird auch beim Entfernen der mikroporösen Folie von der Haut nach der Appliktion die Haut nicht in Mitleidenschaft gezogen.Even when using an adhesive, it is possible to deal with to be satisfied with very small adhesive surfaces, so that the actual contact zones, which are used to transmit the effect care, can lie loosely on the skin. So will also when removing the microporous film from the skin the skin is not affected by the application.
Von besonders großem Vorteil ist, daß die erfindungsgemäße Folie weitgehend druckunabhängig ist. Kommt es während des Tragens einer entsprechenden Folie dazu, daß von außen Druck einwirkungen auf die Folie stattfinden, z. b. durch Anstoßen an einen spitzen oder eckigen Gegenstand usw., so erwirkt diese Druckerhöhung keineswegs, daß aus der Folie plötzlich größere Mengen an Wirkstoff abgegeben werden, da die Folie gegenüber solchen Druckeinwirkungen in ihrer Gesamtheit weit gehend unempfindlich ist.Of particular advantage is that the invention Foil is largely independent of pressure. Does it happen during the Wear an appropriate film to the outside pressure Actions on the film take place, for. b. by bumping to a pointed or angular object, etc. this pressure increase in no way that suddenly from the film Larger amounts of active ingredient are released as the film against such pressure effects in their entirety is insensitive to walking.
Aufgrund des eigentümlichen Porensystems kann es auch nicht vorkommen, daß die Folie bei einer Beschädigung, z. B. einem Riß, sozusagen ausläuft und innerhalb kurzer Zeit den Wirk stoff an die Haut abgibt. Because of the pore system, it cannot happen that the film is damaged, e.g. B. one Crack, so to speak, and expires within a short time releases substance to the skin.
Aufgrund ihrer Flexibilität kann die Folie an praktisch allen Stellen des menschlichen oder tierischen Körpers angebracht werden, selbst an Orten, bei denen es bisher aufgrund der geometrischen Verhältnisse schwierig war.Because of its flexibility, the film can be practical all parts of the human or animal body be attached, even in places where it was previously was difficult due to the geometric conditions.
Die Folie ist nach der Behandlung sofort abhebbar und hinter läßt keinerlei Spuren auf der Haut. Sie haftet auch nicht fest am Körper, insbesondere wenn sie ohne Klebstoff appli ziert wird. Aufgrund der hervorragenden Eigenschaften ist es möglich, den Wirkstoff sparsam zu dosieren und ihn seine Wirksamkeit entfalten zu lassen, ohne daß es dabei zu uner wünschten Nebenwirkungen kommt, wie das der Fall ist, wenn der Wirkstoff in unkontrollierten, insbesondere in zu hohen Konzentrationen angewandt wird.The film can be lifted off immediately after treatment and behind leaves no traces on the skin. It is also not liable tight to the body, especially when appli without glue is decorated. Because of its excellent properties it is possible to dose the active ingredient sparingly and use it To let effectiveness unfold, without being too important desired side effects, as is the case when the active ingredient in uncontrolled, especially in too high Concentrations is applied.
Da die Folie trotz ihrer Elastizität und Biegsamkeit selbst tragend ist, benötigt sie auch keine Stützschicht, welche ihre Anwendbarkeit einschränken könnte.Because the film itself, despite its elasticity and flexibility is load-bearing, it also does not need a support layer, which could limit their applicability.
Man kann die Folie für eine kurze Behandlungsdauer, z. B. für einige Stunden konfektionieren; es ist auch möglich, sie mit Wirkstoffmengen zu füllen, welche einer Tagesdosis oder einer Wochendosis und mehr entsprechen. Sie läßt sich insbe sondern auch bei Wirkstoffen einsetzen, deren Halbwertszeit im menschlichen Körper sehr niedrig ist.You can use the film for a short treatment time, e.g. B. for assemble for a few hours; it is also possible to use them Active substance amounts to fill, which a daily dose or correspond to a weekly dose and more. You can be particularly but also use with active substances, their half-life is very low in the human body.
Die Erfindung wird durch folgendes Beispiel näher erläutert.The invention is illustrated by the following example.
Eine 150 µm dicke Folie aus Polypropylen mit einem Hohlraum volumenanteil von 70% wird zu einer kreisrunden Scheibe mit einem Durchmesser von 4 cm geschnitten und durch thermisches Verschweißen mit einer Aluminiumverbundfolie verbunden. Die Verbundfolie besteht aus einer Aluminiumfolie und einer Polyvinylidenchloridschicht. Die Polypropylenfolie wird auf der Seite der Verbundfolie befestigt, auf der sich die Polyvinylidenschicht befindet. Das Verbinden der Polypropylenfolie mit der Aluminiumverbundfolie geschieht über einen 2 mm breiten Randstreifen.A 150 µm thick polypropylene film with a cavity volume of 70% becomes a circular disc cut a diameter of 4 cm and by thermal Welding connected with an aluminum composite film. The Composite foil consists of an aluminum foil and a Polyvinylidene chloride layer. The polypropylene film is attached to the side of the composite film on which the polyvinylidene layer is located. Connecting the Polypropylene film happens with the aluminum composite film over a 2 mm wide edge strip.
Nach Verbinden der Polypropylenfolie mit der Aluminium folie wird eine beidseitig klebende Adhäsivschicht aufge bracht, wobei eine der Wirkfläche der Polypropylenfolie entsprehendes Loch in der Adhäsivschicht freigelassen wird. Dies wird durch vorheriges Stanzen eines Lochs in das beidseitig klebende Klebeband erreicht.After connecting the polypropylene film to the aluminum a double-sided adhesive layer is applied brings, one of the active surface of the polypropylene film corresponding hole in the adhesive layer left free becomes. This is done by punching a hole in reached the double-sided adhesive tape.
Sodann wird mittels einer Spritze mit Kanüle im Mittelpunkt der Polypropylenfolie eine 1%ige Nitroglycerinlösung in einem Gemisch aus gleichen Teilen Äthanol und Propandiol- (1.2) aufgebracht. Die Nitroglycerinlösung wird schnell aufgrund der Kapillarwirkungen der Folie aufgenommen und verteilt sich gleichmäßig über der gesamten Oberfläche der Folie und gelangt schnell ins Innere derselben. Nach Sättigung der Folie mit Nitroglycerinlösung wird eine undurchlässige Abziehfolie aufgebracht. Durch Druckeinwirkung wird die Einheit abgedichtet und kann sofort verpackt werden.Then the focus is on a syringe with a cannula a 1% nitroglycerin solution in the polypropylene film a mixture of equal parts of ethanol and propanediol (1.2) applied. The nitroglycerin solution becomes quick due to the capillary effects of the film is distributed evenly over the entire surface of the Film and quickly gets inside. After saturation the film with nitroglycerin solution becomes an impermeable Peel-off film applied. The pressure is Unit sealed and can be packed immediately.
In ähnlicher Weise können auch andere Konzentrationen in der Polpropylenfolie oder in Folien aus anderem mikroporösen Material gemäß der Erfindung eingebracht werden. Auf analoge Weise werden auch Systeme mit anderen Wirkstoffen als Nitro glycerin hergestellt.Similarly, other concentrations in the Polypropylene film or in films made of other microporous Material are introduced according to the invention. On analog Systems with active substances other than nitro are also being used made glycerin.
Entsprechende Lösungen oder Dispersionen lassen sich auch in weiteren an sich bekannten Aufmachungen für die transdermale Applikation von Wirkstoffen einbringen.Appropriate solutions or dispersions can also be found in further known designs for the transdermal Introduce active ingredient application.
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