DE2525061C2

DE2525061C2 - Formkörper zur Abgabe eines Wirkstoffs und Verfahren zu dessen Herstellung

Info

Publication number: DE2525061C2
Application number: DE2525061A
Authority: DE
Inventors: Richard W. Bend Oreg. Baker; Alan S. Atherton Calif. Michaels; Felix Los Altos Calif. Theeuwes
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1974-06-07
Filing date: 1975-06-05
Publication date: 1985-08-22
Also published as: FR2273515A1; JPS5112920A; GB1477545A; US3923939A; SE405803B; FR2273515B1; SE7506099L; CA1047403A; DE2525061A1; JPS6043327B2; MX3007E; CH611160A5; IT1036192B

Description

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Die Erfindung betrifft einen einheitlichen (monolithischen) Formkörper zur Abgabe eines Wirkstoffs, bestehend aus einer Dispersion von feinteiligem Wirkstoff, wie einem Arzneimittel, in einer Polymermatrix, wie einem Äthylen-Vinyiacetat-Copolymer. und ein Verfahren zu dessen Herstellung.

Einheitliche Formkörper zur verzögerten bzw. lang anhaltenden Freisetzung von Arzneimitteln oder anderen Wirkstoffen sind bekannt. Eine Art eines einheitlichen Formkörpers besteht aus einem Körper aus feinteiligem üblicherweise festem Arzneimittel, das gleichmäßig in einer Polymermatrix dispergiert ist, die für das Arzneimittel durch Diffusion durchlässig ist. Die Poiymermatrix kann im wesentlichen dicht und homogen sein. In diesem Falle löst sich der Wirkstoff in dem Polymermaterial selbst und dringt durch dieses hindurch. Wahlweise kann die Matrix mikroporös sein, wobei die Poren eine wirkstoffdurchlässige Flüssigkeit oder ein Gelmedium enthalten. In diesem Falle löst sich der Wirkstoff vorzugsweise in dem Medium in den Poren UM, ύι

wobei M, das zur Zeit f freigesetzte Mittel, C, die Löslichkeit des Mittels in der Polymermatrix, C₀ die Gesamtkonzentration des Mittels in der Polymermatrix bedeutet, wobei C₀ wesentlich größer ist als C. D den Diffusionskoeffizienten des Mittels in der Polymermatrix und A den Oberflächenbereicn des Körpers (beide Seiten) angibt. Gleichungen, die die Freisetzungskinetik von anderen einfachen geometrischen Körpern, wie Zylindern und Kugeln angeben, sind ebenfalls bekannt (T. J. Rosemann et al, J. Pharm. Sei., 59, 353 [1970], T. J. Roseman, ]. Pharm. Sei., 61,46 [1972]; und H. K. Lonsda-Ie, R. W. Baker, »Controlled Release of Biologically Active Agents«, Ed. C. Tanquery, Plenum Press, New York [1974])·

Bei einer graphischen Darstellung der obigen Gleichung, bei der -^ gegen ί aufgetragen ist, ist die Frci-

Ut

Setzungsgeschwindigkeit zu Beginn der Freisetzung außerordentlich hoch und fällt sehr schnell auf einen Wert ab, der deutlich unter der Anfangsgeschwindigkeit liegt Entsprechende Kurven für einheitliche Diffusionskörper anderer einfacher Geometrie, wie einen stabartigen Zylinder oder eine Kugel, entsprechen dem gleichen allgemeinen Verlauf der Freisetzungsgeschwindigkeit, wie die oben an Regebene einfache Platte.

Es hat sich gezeigt, daß die Freisetzungskinetik für einheitliche osmotisch aufbrechende Formkörper auch eine anfängliche Oberdosierung zeigt, die schnell auf eine wesentlich geringere Geschwindigkeit abnimmt Die Freisetzungsgeschwiadigkeit nähert sich jedoch nach der anfänglichen Abnahme bei osmotisch aufbrechenden Körpern einem konstanten Wert, während sie bei Diffusionskörpern kontinuierlich abnimmt.

Bei beiden Arten kann das anfängliche starke Austreten von Wirkstoff ungünstig sein, da es zu einer Überdosierung, Toxizität oder Nebenreaktionen führen kann oder es kann nicht der optimalen Dosierung für einen speziellen Wirkstoff entsprechen.

Die anfänglich hohe Freisetzungsgeschwindigkeit oder die Überdosierung des Wirkstoffs aus dem einheitlichen Körper kann vermindert werden, indem man den Körper mit einer Schicht aus reiner Polymermatrix überzieht. Ein solcher überzogener Körper (bei dem der Überzug zu einem anderen Zweck aufgebracht wird) ist in der US-PS 35 77 512 beschrieben. Dieses Überziehen ergibt jedoch den Nachteil, daß die gesamte Freisetzungsgeschwindigkeit verringert wird (das heißt, die

Gesamtkurve —- gegen (JL Eine solche Verringerung dt

kann zu Freisetzungsgeschwindigkeiten führen, die unter denjenigen liegen, wie sie für eine gute Wirksamkeit erforderlich sind. Ferner ist es, wenn der Körper eine ungleichmäßige Form besitzt, üblicherweise verhältnismäßig schwierig, ein Herstellungsverfahren zu entwikkeln, um eine kontinuierliche gleichmäßige Überzugsschicht in reproduzierbarer Weise auf dem Körper zu erzeugen.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines einheitlichen Körpers zur Wirkstoffabgabe, umfassend eine Dispersion aus einem festen feinteiligen Wirkstoff in einer Polymermatrix, wobei man eine Dispersion au:· dem festen feinteiligen Wirkstoff in der Matrix herstellt und die Dispersion zu einem Formkörper formt, der in die Umgebung eingebracht werden kann, in der er angewandt werden soll, das dadurch gekennzeichnet ist, daß nen zusätzlich den festen feinteiligen Wirkstoff von der Oberfläche des Wirkstoffs entfernt, un eine von dem Wirkstoff befreite Schicht aus der Folymermatrix zu erhalten, die durch die Entfernung des feinteiligen festen Wirkstoffs Hohlräume erhalten hat, wobei die Dicke der Schicht mindestens ungefähr 5% der Gesamtdicke des Formkörpers ausmacht.

Bei den Figuren zeigt

F ι g. 1 einen senkrechten Schnitt aus einem scheibenförmigen einheitlichen Körper zur Wirkstofffreisetzung durch Diffusion, der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt worden ist,

F i g. 2 eine vergrößerte Ansicht des Ausschnitts entlang der Linie 2-2 der F i g. 1,

Fig.3 eine graphische Darstellung der Freisetzungskinetik eines bekannten einheitlichen Formkörpers zur Freisetzung des Wirkstofftrs durch Diffusion,

F i g. 4 eine graphische Darstellung der Verbesserung der Freisetzungskinetik des in Fig.3 verwendeten Formkörpers, die erreicht worden ist, indem man den Formkörper dem erfindungsgemäßen Verfahren unterworfen hat,

F i g. 5 die graphische Darstellung der Freisetzungskinetik verschiedener bekannter Formkörper der gleichen Geometrie, wie der in F i g. 3 angewandte, aber mit unterschiedlichen Gehalten an Wirkstoff und

F i g. 6 die graphische Darstellung der Verbesserung der Freisetzungskinetik der in Fig.5 verwendeten

ίο Formkörper, die erreicht worden ist, indem man diese Formkörper dem erfindungsgemäßen Verfahren unterworfen hat,

F i g. 7 einen senkrechten Schnitt durch einen scheibenförmigen einheitlichen Formkörper zur Wirkstofffreisetzung über ein osmotisches Aufbrechen, der erfindungsgemäß hergestellt worden ist,

F i g. 8 einen vergrößerten Ausschnitt entlang der Linie 8-8 der F i g. 7,

F i g. 9 eine graphische Darstellung Her Freisetzungs-

2(v kinetik eines bekannten einheitlicher· ^'ormkörpers zur Freisetzung von Wirkstoff über einen osniotischen Mechanismus und

Fig. 10 eine graphische Darstellung der Verbosserung der Freisetzungskinetik, die erreicht worden ist, indem man den nach F i g. 9 angewandten Formkörper der erfindungsgemäßen Behandlung unterworfen hat.

Die F i g. 1 zeigt einen scheibenförmigen einheitlichen Formkörper zur Freisetzung des Wirkstoffes über einen Diffusionsmechanismus 10, umfassend den feinteiligen Wirkstoff 11 wie ein Arzneimittel, der in einer Polymermatrix 12 dispergiert ist Die Teilchen des Wirkstoffes 11 können flüssig, halbfest oder fest sein, sind jedoch vorzugsweise fest.

Der Ausdruck »Wirkstoff«, wie er hier gebraucht wird, umfaßt solche Mittel, die, wenn sie an ihre Umgebung abgegeben werden, zu einem vorher bestimmten günstigen Ergebnis führen. Solche Mittel umfassen zum Beispiel Pesticide, Herbicide, Germicide, Biocide, Algicide, Rodenticide, Fungicide, lnsekticide. Antioxidantien, Beschleuniger und Hemmer für das Pflanzenwachstum, Konservierungsmittel, oberflächenaktive Mittel, Desinfektionsmittel, Katalysatoren, Fermentationsmittel, Nährstoffe, Arzneimittel. Pflanzenmineralien, kontrazeptive Mittel. Pflanzenhormonc, Luftreinigungsinittei, Mikroorganismus-Attenuatoren und ähnliches.

Der Ausdruck »Arzneimittel«, wie er hier gebraucht wird, umfaßt allgemein physiologisch oder pharmakologisch wirksame Substanzen, die am Ort der Verabreichung eine lokale oder an einer von dem Verabreichungsort entfernten Stelle eine systemische Wirkung ausüben. Solche Arzneimittel umfassen anorganische und orranische Verbindungen, zum Beispiel Arzneimittel, die auf das zentrale Nervens>stem einwirken, wie Hypnotika und Sedative, psychische Anregdngsminel, Tranquilizer, Antikrampfmittel, Muskelrelaxantien und Antiparkinsonmittel, Antipyretika und entzündungshemmende Mittel, Lokalanästhetika, antispasmische und Antiulcermittei, Prostaglandine, Antimikrobenmittel, hormone'le Mittel, östrogene Steroide, progestative Steroide, wie kontrazeptive Mittel, sympathoraimetische Arzneimittel, cardiovasculäre Arzneimittel, Diuretika, Antiparasitenmittel, blutzuckersenkende (hypoglykämische Mittel) und ophthalmische Mittel.

Bei den durch osruotisches Aufbrechen wirkenden Körpern "muß entweder der Wirkstoff selbst so weit wasserlöslich sein, daß der osmotische Druck einer gesättigten Lösung dieses Wirkstoffes über den osmotischen Druck der äußeren Umgebung hinausgeht oder er

muß mit einem verträglichen osmotisch wirksamen gelösten Stoff, wie einem anorganischen oder organischen Salz, vermischt werden, das imstande ist, einen derartigen osmotischen Druck zu erzeugen. Ein derartiger Druck ist die erforderliche Antriebskraft, durch die der osmotische Aufbrechorganismus eintritt. Verfahren zur Berechnung oder Messung von osmotischen Drücken sind bekannt (S. Glasstone, Textbook of Physical Chemistry, MacMillan & Co., London [I960]).

Wie oben angegeben, kann bei dem einheitlichen Diffusionskörper das die Polymermatrix bildende Polymer im wesentlichen dicht bzw. nicht durchlöchert und homogen oder mikroporös sein. Solche Polymere und Matrices sind allgemein in der DE-OS 22 47 949 beschrieben. Polymere zur Herstellung von osmotisch aufbrechenden Formkörpern sind allgemein in der DE-OS 24 19 795 beschrieben.

Bei den Diffusionskörpern hängt die Konzentration an Wirkstoff, der in der Polymermatrix dispergiert ist, in erster Linie ab von der gewünschten Dosis. Üblicherweise liegt die Konzentration an Wirkstoff im Bereich von 5 bis 70 Gew.-°/o, bezogen auf die Polymermatrix. Die Teilchengröße liegt üblicherweise im Bereich von 0,1 ^5ΐ00μπι.

Bei den osmotisch aufbrechenden Körpern ist der Gehalt an Wirkstoff in dem Wirkstoffdepot (der von der Größe und Zahl der Depots abhängt) wichtig. Die Depots machen im allgemeinen 5 bis 70 Gew.-°/o des Körpers aus. Bei diesem Bereich ist ausreichend Polymer vorhanden, um die Depots ausreichend einzukapseln bzw. zu umschließen und den Körper zusammen zu halten, nachdem eine wesentliche Menge der Wirkstoffdepots aufgebrochen und der Inhalt abgegeben worden ist. Die Depotgröße liegt im allgemeinen im Bereich von 0,i bis 100 μιη im Durchmesser.

Die Form des Körpers aus der oben beschriebenen Dispersion aus Wirkstoff und Polymer hängt von der Umgebung ab, in der der Körper angewandt werden soll. In den meisten Fällen sind komplizierte Formen nicht erforderlich und daher besitzt der Körper im allgemeinen aus Bequemlichkeits- und Wirtschaftiichkeitsgründen eine einfache Form, wie diejenige einer flachen Scheibe, eines zylinderförmigen Stabs oder einer Kugel. Für spezielle Anwendungen, wie bei einem Körper, der im Auge angewandt werden soll, um ein Augenarzneimittel freizusetzen, ist der Körper im allgemeinen flach und scheibenförmig, oval, ellipsenförmig oder nierenförmig.

Die Größe des Körpers hängt von der Umgebung und der gewünschten Abgabedosis ab. Körper zur Freisetzung von Arzneimitteln, die in den Organismus eingesetzt werden sollen, sollen eine solche Größe besitzen, wie sie in Übereinstimmung steht mit den Dimensionen der Stelle, an die der Körper eingesetzt werden soll. Zum Beispiel besitzt ein Augeneinsatz, der in den Tränensack des Auges eingelegt werden soll, üblicherweise eine Länge von 4 bis 20 mm, eine Breite von 1 bis 15 mm und eine Dicke von 0,1 bis 4 mm und enthält üblicherweise 1 bis 200 mg des Augenmittels.

Die Dispersion aus Wirkstoff und Polymer kann hergestellt werden durch Vermischen der beiden Komponenten nach üblichen Verfahren. Ähnlich kann die Dispersion auf übliche Weise zu Formkörpern verarbeitet werden, wie durch Gießen in Lösung, Strangpressen, Walzen, Schmelzpressen, Schneiden, Ausstanzen und ähnliches.

Nachdem die Dispersion in die gewünschte Form gebracht worden ist (das kann die endgültige Form sein zum Einbringen in die beabsichtigte Umgebung oder irgendeine Zwischenform, wie eine große Platte oder ein Stab), aber bevor sie in die Umgebung gebracht wird, in der sie angewandt werden soll, werden' die Teilchen des Wirkstoffs aus der äußeren Schicht des Körpers nach dem erfindungsgemäßen Verfahren entfernt. Das kann erreicht werden, indem man den Körper mit einer Flüssigkeit wäscht, die gegenüber der Polyrnermatrix inert ist (mit anderen Worten, die Flüssigkeit sollte die Polymermatrix weder physikalisch noch chemisch, zum Beispiel durch Lösen, Abbauen oder chemische Reaktionen mit der Matrix negativ beeinflussen). Aus Bequemlichkeits- und Wirtschaftlichkeitsgründen ts\ die Waschflüssigkeit im allgemeinen eine wäßrige Flüssigkeit, wobei Wasser bevorzugt ist.

Bei einem Diffusionskörper führt das Waschen des Körpers dazu, daß Wirkstoff, der in der Polymermatnx an der Oberfläche gelöst ist, in die Waschflüssigkeit diffundiert, was wiederum dazu führt, daß Wirkstoffteilchen, die sich nahe der Oberfläche befinden, sich in den Polymer lösen und daraus heraus diffundieren. Bei os motisch aufbrechenden Körpern führt das Waschen dazu, daß an der Oberfläche vorhandener Wirkstoff gelöst und Wasser durch die eingekapselten Wirkstoffdepots eingesaugt wird, wodurch diese aufbrechen und den Wirkstoff freisetzen. Bei beiden Arten von Körpern führt das auswaschen schließlich dazu, daß der Wirkstoff aus einer oberflächlichen Schicht in der gewünschten Dicke entfernt wird. Bei dem in den F i g. 1 und 2 gezeigten Körper ist der Wirkstoff aus einer als A bezeichneten Schicht an der Außenseite des Körpers entfernt worden, wobei Hohlräume 14 zurückgeblieben sind. Die Anzahl und Größe der Hohlräume in der Matrix hängt von der Konzentration und Teilchengröße des dispergierten Wirkstoffes ab. In diesem Zusammenhang wurde beobachtet, dsS die Hohlräume dazu neigen, irreversibel zu schrumpfen, das heißt, die Porosität der Schicht abnimmt, wenn der Körper nach dem Waschen austrocknen kann. Es wird angenommen, daß dieses Phänomen dazu führt, daß die Schicht eines getrockneten Körpers stärker wie ein Überzug aus der reinen Matrix wirkt, indem sie weniger durchlässig ist, für den Wirkstoff als der Rest der Matrix. In jedem Falle beeinflussen die Hohlräume 14 die Freisetzungskinetik des Körpers 10, das sie bevorzugte Durchgänge (durch kleine Pfeile angegeben) bilden, durch die der Wirkstoff diffundieren kann.

Die F i g. 7 und 8 zeigen einen einheitlichen osmotisch aufbrechenden Wirkstoff abgebenden Körper, der hII-gemein als 15 bezeichnet wird und der nach dem eriindungsgemäßen Verfahren gewaschen worden ist Der Körper 15 umfaßt diskrete Depots 16 aus Wirkstoff und osmotischem gelösten Stoff, die in einer Polymermatrix 17 eingeschlossen sind. Wie F i g. 8 zeigt, sind durch das Waschen die Wirkstoffdepots aus einer als B bezeichneten Schicht an der Oberfläche des Körpers entfernt worden, wobei Hohlräume 18 entstanden sind. Die Hohlräume 18 sind ähnlich wie die Hohlräume 14 des Körpers 10 mit der Ausnahme, daß die Hohlräume 18 im wesentlichen miteinander verbunden sind, aufgrund des Aufbrechmechanismus, durch den der Wirkstoff freigesetzt wird.

Die Arbeitsbedingungen für das Auswaschen, zum Beispiel Zeit und Temperatur, werden so gewählt, daß eine vom Wirkstoff befreite Schicht vorbestimmter Dikke entsteht Wenn die gewünschte Dicke der Schicht vorgegeben ist, hängen die Waschtemperaturen und Zeit von dem speziellen Polymer und aktiven Mittel ab.

Bei einem Diffusionskörper können die Waschzeiten durch Anwendung von Temperaturen, bei denen die Diffusion verstärkt wird, herabgesetzt werden. Bei einem osmotisch aufbrechenden Körper können die Waschzeiten verkürzt werden, wenn Temperaturen angewandt werden, bei denen das Einsaugen des Wassers in dicpspots verstärkt wird. In fast allen Fällen bedeutet dies, daß erhöhte Temperaturen (über Raumtemperatur) unterhalb der Schmelztemperatur der Matrix und unterhalb derjenigen, bei der der Wirkstoff in irgendeiner Weise nachteilig beeinflußt wird, die Waschzeiten verkürzen. Bei den meisten Polymeren und Wirkstoffen können Temperaturen im Bereich von ungefähr 50 bis 60°C vorteilhaft angewandt werden. Für beide Arten von Körpern ist es günstig, das Waschen unter Bewegung durchzuführen, um eine gute Entfernung des freigesetzten Wirkstoffes vom Äußeren des Körpers zu erreichen.

Obwohl bei jedem Grad des Waschens die Freisetzungskinetik des Körpers verbessert wird, ist es günstig, den Wirkstoff aus einer Schicht zu entfernen, die mindestens ungefähr 5% der Gesamtdicke oder des Durchmessers des Körpers ausmacht. Üblicherweise beträgt die Dicke der Schicht ungefähr 5 bis ungefähr 25% der Gesamtdicke oder des Durchmessers. Selbstverständlich tritt bei den meisten Körpern die Schicht auf beiden Seiten oder an beiden Enden des Körpers auf und der oben angegebene Prozentsatz bezieht sich nur auf ein •einzelnes Auftreten der Schicht. In anderen Worten tritt bei ei.·^m kugelförmigen Körper die Schicht auf beiden Seiten des Durchmessers auf und dadurch ist der gesamte Bereich, in dem der Wirkstoff entfernt worden ist, auf den Durchmesser bezogen, mindestens 10% des Gesamtdurchmessers.

Das erfindungsgemäße Verfahren und die Verbesserung der Freisetzungskir.etik. die durch das erfindungsgemäße Verfahren erreicht werden kann, wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:

Beispiel 1

A. Ein einheitlicher Diffusionskörper, wie er angewandt werden kann, um ein Arzneimittel innerhalb des Uterus freizusetzen, wurde hergestellt durch Vermi-

• sehen von 20 Teilen Progesteron {Teilchengröße 5 bis 10 Jim) mit einer Methylenchloridlösung von 80 Teilen Äthylen-Vinylacetat-Copolymer (der Gehalt an Arzneimittel beträgt ungefähr 20 VoI.-%). Dieses Gemisch wurde zu einer 0,2 cm dicken Platte gegossen, aus der ein rechteckiger Körper mit einem Gesamtoberflächenbereich von 1 cm² ausgeschnitten wurde. Dieser recht-

. eckige Körper wurde in eine simulierte Uterusumgebung eingebracht, wo er durch Diffusion Progesteron freisetzt Diese Freisetzung wurde überwacht und ergab die Kurve der Fig.3. Wie aus Fig.3 hervorgeht, liegt die anfängliche Freisetzungsgeschwindigkeit von Progesteron in der Gegend von 150 μg/Tag und fällt während der ersten 100 Tage schnell auf ungefähr 40 μg/ Tag, woraufhin die Freisetzungskurve langsam und kontinuierlich absinkt, bis das feste Progesteron verbraucht ist

B. Es wurden drei rechteckige Körper, wie unter A beschrieben, aus der Progesteron-Äthylen-Vmylacetat-Copolymer-Dispersion hergestellt Jeder Körper wurde in Wasser von 50° C gewaschen. Der erste bis eine arz-.neimittelfreie Oberflächenschicht von 0,02 cm Dicke entstanden war, der zweite bis die Dicke der Schicht 0,033 cm betrug und der dritte bis die Dicke der Schicht 0,047 cm betrug. Jeder-Körper wurde dann in eine simulierte Uterusumgebung, wie unter A beschrieben, eingebracht und die Progesteronfreisetzung überwacht und aufgetragen. Man erhielt die in Fig.4 gezeigten Kurven. Wie aus diesen drei Kurven hervorgeht, hat die Anfangsfreisetzungsgeschwindigkeit, verglichen mit dem nicht gewaschenen Körper, um ungefähr 30,60 und 70% bei den gewaschenen Körpern abgenommen.- Die

ίο Freisetzungsgeschwindigkeit während des Hauptteils der Lebensdauer des Körpers (ca. 100 bis 500 Tage) wird durch das Waschen nicht wesentlich herabgesetzt.

Beispiel 2

A. Es wurde ein Körper hergestellt, der identisch war mit demjenigen von Beispiel 1 A und zwei ändere Körper, die mit diesem identisch waren, mit der Ausnahme des Gehalts an Arzneimittel (einer enthielt die halbe Menge an Progesteron und der andere die doppelte Menge an Progesteron). Die Körper wurden wie in Beispiel 1 A getestet. Ihre Freisetzungsgeschwindigkeiten sind in F i g. 5 angegeben.

B. Es wurden drei Körper identisch denjenigen nach A hergestellt und in Wasser von 50° C gewaschen, bis jeweils eine arzneimittelfreie Schicht mit einer Dicke von 0,047 cm entstanden war. Diese ausgewaschenen Körper wurden dann, wie in Beispiel 1 A untersucht

Ihre Freisetzungsgeschwindigkeiten sind in F i g. 6 angegeben.

Wie deutlich aus einem Vergleich der F i g. 5 und 6

hervorgeht, wurde die anfängliche Überdosierung an

' Progesteron ausgeschaltet, während keine wesentliche Beeinflussung der Freisetzungsgeschwindigkeit über den Großteil der Lebensdauer des Körners auftrat

Beispiel 3

A. Ein osmotisch aufbrechender Körper, wie er angewandt werden kann, um Arzneimittel an das Auge abzugeben, wurde hergestellt durch Vermischen von 30 Teilen Pilocarpinnitrat mit 70 Teilen Äthylen-Vinyiacetat-Copolymer in einer Laborkugelmühle. Das gut disper-. gierte Gemisch, das Pilocarpinnitrat-Teilchen mit einem mittleren Durchmesser von 1 bis 10 μπι enthielt, wurde dann zu einer Folie mit einer Dicke von 50 μπι gepreßt, aus der ein ellipsenförmiger Körper von 13,5x6,5 mm

so geschnitten wurde. Der Körper wurde in simulierte TränenfJüssigkeit von 37° C gegeben, wo er Pilocarpinnitrat durch osmotisches Aufbrechen des Körpers freisetzt. Diese Freisetzung wurde beobachtet und es ergab sich die in F i g. 9 angegebene Kurve. Wie aus F i g. 9 hervorgeht, betrug die anfängliche Freisetzung von Pilocarpinnitrat ungefähr 175μg/h und fiel schnell während der ersten 25 h auf ungefähr 25 μg/h ab.

B. Es wurden fünf Körper hergestellt, identisch denjenigen unter A und 15,30,60 und 120 min sowie 24 h in Wasser von 37° C gelegt Jeder Körper wurde dann, wie unter A beschrieben, untersucht Die Kurven der PiIocarpinnitratfreisetzung sind in Fig. 10 angegeben. Wie aus diesen Kurven hervorgeht, nimmt durch das Waschen die anfängliche Freisetzungsgeschwindigkeit um etwa 20,40,50 bzw. 90% ab. Es tritt jedoch keine große Änderung in der Freisetzungsgeschwindigkeit nach 25 h zwischen gewaschenen und nichtgewaschenen Körpern auf.

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Beispiel 4

Osmotisch aufbrechende Augeneinsätze wurden hergestellt durch Dispergieren von 30 Teilen Tetracyclinhydrochlorid in 70 Teilen Äthyien/Vinylacetat-Copoly- 5 mer in einer Kautschukmühle, Schmelzpressen der Dispersion zu einer fachen 500 μΐη dicken Folie und Ausschneiden von 13,5 χ 5,8 mm großen Ellipsen. Die einzelnen Ellipsen wurden 0,15,30,60 bzw. 120 min in Wasser von 50⁰C gewaschen, getrocknet und dann in simulierte 10 Tränenflüssigkeit gegeben. Die mittlere Tetracyclinhydrochlorid-Freisetzung über die ersten 7 h der Freisetzung betrug 26,18,17,12 bzw. 9 μg/h.

Beispiel 5 15

Es wurden Einsätze, wie in Beispiel 4 beschrieben, hergestellt und untersucht mit der Ausnahme, daß ein anderes Äthylen-Vinylacetat-Copolymer angewandt wurde. Die mittlere Tetracyclinhydrochlorid-Freiset- 20 zung innerhalb der ersten 7 h betrug 25, 15, 12, 9 bzw. 6 μg/h.

Hierzu 3 Blatt Zeichnungen 25

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Claims

10 Patentansprüche:

1. Formkörper zur Abgabe eines Wirkstoffs, bei dem ein fester feinteiliger Wirkstoff in einer Polymermatrix dispergiert ist, gekennzeichnet durch eine wirkstofffreie Oberflächenschicht mit Hohlräumen, die mindestens ungefähr 5% der Gesamtdicke des Körpers ausmacht.

2. Verfahren zur Herstellung des Formkörpers nach Anspruch 1 durch Dispergieren eines festen feinteiligen Wirkstoffes in einer Polymermatrix und Verformen der Masse zu dem Formkörper, dadurch gekennzeichnet, daß man aus einer Oberflächenschicht des Formkörpers den Wirkstoff entfernt, bis die Dicke der Schicht mindestens ungefähr 5% der Gesamtdicke des Körpers beträgt.

3. Verfahr«. nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet daß man die Entfernung des Wirkstoffes durchführt, indem man den Körper in einer Flüssigkeit wäscht, die gegenüber der Poiymermatrix inert ist.

4. Verfahren nach Anspruch 3. dadurch gekennzeichnet, daß man als Flüssigkeit Wasser verwendet

5. Verfahren nach Anspruch J oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß man von einem Körper ausgeht, der den Wirkstoff durch Diffusion freisetzt und das Waschen bei erhöhter Temperatur durchführt, bei der die Diffusion des Wirkstoffes aus der Matrix erleichtert wird.

6. Verfahren nach Anspruch I bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Polymermatrix ein Äthylen- Vinylacetat-Copolymer verwendet und das Waschen bei ungefähr 50 bis 60° C durchführt.

7. Verfahren nach Anspruch 3, 4 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man von einem Körper ausgeht, der den Wirkstoff durch osmotisches Aufbrechen freisetzt und das Waschen bei erhöhter Temperatur durchführt, bei der das Einsaugen der Flüssigkeit durch den Wirkstoff erleichtert wird.

8. Verfahren nach Anspruch 2 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Schicht mit einer Dicke von ungefähr 5 bis 25%, bezogen auf die Gesamtdikke des Körpers, bildet.

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40 und dringt durch dieses hindurch. Es ist natürlich auch möglich, eine Polymermatrix anzuwenden, die sowohl mikroporös ist als auch aus einem Polymer besteht, das für den Wirkstoff durchlässig ist. In diesem Falle finde* die Bewegung des Wirkstoffs durch die Matrix über eine Kombination der oben beschriebenen Wege statt.

Eine andere Art eines einheitlichen Formkörper zur Freisetzung von Wirkstoffen in wäßrige Umgebungen, zum Beispiel von Arzneimitteln in die verschiedenen Höhlungen des menschlichen oder tierischen Körpers, besteht aus kleinen diskreten Depots aus einem osmotisch löslichem Stoff und den Wirkstoff, die dispergiert siiifl in einer für den Wirkstoff undurchlässigen aber für Wasser durchlässigen Polymermatrix und von dieser umschlossen sind, deren Kohäsionskraft durch den in den einzelnen Depots durch die Osmose auftretenden Druck überwunden wird. Derartige Körper setzen den Wirkstoff frei über einen osmotischen Aufquell-Aufbrechmechanismus, bei dem Wasser durch Osmose in die der Außenseite des Körpers nächstgelegenen Depots eingesogen wird, wodurch sich der Inhalt dieser Depots löst und einen Druck entwickelt, der ausreicht, um die umgebende Polymermatrix aufzusprengen und dadurch den Wirkstoff freizusetzen und einen Angriff des wäßrigen Medium? auf die nächst näher gelegenen Depots nacheinander zu ermöglichen. Diese einheitlichen »osmotisch aufbrechenden« Körper sind in der DE-OS 2 419 795 beschrieben.

Diese einheitlicher* Formkörper (Vorrichtungen) bzw. Wirkstoffspender sind kommerziell günstig, da sie billig sind und leicht hergestellt werden können im Vergleich mit anderen Körpern, wie laminierten Körpern oder Kapseln. Bei einigen Arzneimitteln ist ein einheitlicher Körper auch das einzige Mittel, das imstande ist, das Arzneimitei praktisch und über längere Zeit in einer therapeutisch wirksamen Menge abzugeben.

Die Kinetik der Wirkstoff-Freisetzung aus diesen einheitlichen Körpern zeigt eine Eigenschaft, die häufig ungünstig ist. Die Freisetzung beginnt nämlich mil einer hohen Geschwindigkeit — als anfängliche Überdosierung bezeichnet — die schnell auf einen wesentlich geringeren Wert absinkt. Die Kinetik der Diffusion für einen einheitlichen Körper mit einem dünnen rechteckigen Querschnitt (das heißt, der Körper besitzt die Form einer flachen Platte), kann durch die folgende Gleichung angegeben v/erden (T. Higuchi, J. Pharm. Sei, 50. 874 [1961]):