DE3407873A1 - Durch osmose wirksame vorrichtung zur abgabe eines wirkstoffs - Google Patents

Description

EUROPEANPATENTATTORNEYS _,_, _rucu _„ „ _. ,

DIPL.-CHEM. DR. E. FREIHERR VON FECHMANN DIPL.-ING.J DIPL.-WIRTSCH.-ING. KUPERT GOETZ

1A-57 934 D-8Ö00 MÜNCHEN

SCHWEIGERSTRASSE 2

Anm·: Alζa Corp.

telefon: (089) 66 20 51 telegramm: protectpatent TELEX: J 24 070

Beschrei bung Durch Osmose wirksame Vorrichtung zur Abgabe eines

Wirkstoffs

Die Erfindung betrifft ein therapeutisches System mit gesteuerter Wirkstoff-Freisetzung. Das therapeutische osmotische System ergibt eine vorprogrammierte nicht zu überwachende Freisetzung eines Wirkstoffs bzw. Arzneimittels, das zunächst in einer größeren therapeutisch wirksamen Menge abgegeben wird und anschließend mit geregelter Geschwindigkeit über eine bestimmte Zeit entsprechend einem speziellen therapeutischen Bedarf. Das osmotische System wird in Form einer osmotischen Vorrichtung zur Abgäbe eines Wirkstoffs an eine vorgewählte Rezeptorstelle für den Wirkstoff abgegeben (Wirkstoffspender).

Osmotische therapeutische Systeme, die in Form von osmotischen Vorrichtungen hergestellt worden sind zur genauen Verabreichung von Arzneimitteln mit gesteuerten Abgabemustern und mit einer längeren Wirkungs- bzw. Abgabezeit, sind aus den US-PS 3 845 770 und 3 916 899 bekannt. Die in diesen grundlegenden Patenten angegebenen osmotischen Systeme bestehen aus einer semipermeablen Wand, die ein Wirkstoff enthaltendes Reservoir bzw. eine Kammer umgibt

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und bildet. Die Wand ist für den Durchgang einer äußeren Flüssigkeit durchlässig, für den Durchgang des Wirkstoffs jedoch undurchlässig und besitzt eine Öffnung zur Abgabe des Wirkstoffs aus dem osmotischen System. Diese Systeme sind außerordentlich wirksam zur Abgabe eines Arzneimittels, das in der Flüssigkeit löslich ist,sowie auch zur Abgabe eines Arzneimittels, das eine begrenzte Löslichkeit in der Flüssigkeit besitzt und mit einer osmotisch, wirksamen Verbindung vermischt ist, die in der ο Flüssigkeit löslich ist und einen osmotischen Druckgradienten über die Wand gegenüber der Flüssigkeit erzeugt. Die osmotischen Systeme geben das Arzneimittel ab, indem Flüssigkeit durch die semipermeable Wand in das Reservoir mit einer Geschwindigkeit eingesaugt wird, die bestimmt wird durch die Permeabilität der semipermeablen Wand und den osmotischen Druckgradienten über die Wand,unter Bildung einer Lösung des löslichen Arzneimittels oder einer Lösung der löslichen Verbindung, enthaltend das Arzneimittel, wobei die Lösung jeweils mit geregelter Geschwindig-0 keit über einen längeren Zeitraum abgegeben wird.

Diese Vorrichtungen konnten unerwarteter Weise weiter verbessert werden wie in den US-PS 4 008 719, 4 014 334, 4 058 122, 4 116 241, 4 160 452 und 4 256 108 angegeben.

In diesen Patentschriften sind osmotische Systeme angegeben, umfassend eine laminierte Wand aus zwei Schichten, nämlich einer semipermeablen Schicht und einer mikroporösen Schicht, die zusammenwirken, um eine verbesserte gesteuerte Abgabe des Wirkstoffs über einen längeren Zeitraum zu erzielen. Die beiden Schichten bleiben während der gesteuerten Abgabe des Wirkstoffs physikalisch und chemisch intakt und das Laminat ermöglicht eine weitere Steuerung der Geschwindigkeit mit der der Wirkstoff an eine Rezeptorstelle abgegeben wird über einen längeren Zeitraum.

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Während die oben angegebenen osmotischen Systeme» die eine semipermeable Wand aus einer Schicht umfassen und die osmotischen Systeme, die die laminierte Wand aus einer semipermeablen Schicht und einer mikroporösen Schicht umfassen einen außerordentlichen Fortschritt auf dem Gebiet der osmotischen Abgabevorrichtungen darstellen und während sie geeignet sind zur Abgabe unzähliger Wirkstoffe bzw. Arzneimittel an die Umgebung ihrer Anwendung hat es sich nun gezeigt, daß diese osmotischen Systeme noch weiter TO verbessert werden können, um die Kinetik der Wirkstoffabgabe und die Eignung der osmotischen Systeme weiter zu verbessern. Das heißt es hat sich nun überraschender Weise gezeigt, daß osmotische Systeme entwickelt werden können, die zunächst einen biologisch wirksamen Wirkstoff in einer größeren Menge freisetzen und anschließend eine im wesentlichen konstante Menge mit geregelter Geschwindigkeit über die Zeit. Dadurch wird das Arzneimittel sofort für einen Wirkstoffrezeptor verfügbar und die .Anlaufzeit für die Abgabe, die häufig zur Freisetzung von Wirkstoffen durch osmotische Systeme erforderlich ist^ wird im wesentlichen vermieden. Die therapeutischen osmotischen Systeme nach der Erfindung, die zu der einzigartigen anfänglichen Freisetzung des Wirkstoffs, gefolgt von der gesteuerten konstanten Langzeitfreisetzung führen wirken entsprechend einem vorgewählten eingegebenen optimalen Programm zur Wirkstoffabgabe.

Es ist daher Aufgabe der Erfindung_#ein verbessertes osmotisches Abgabesystem zur gesteuerten Freisetzung von Wirk-Stoffen zu entwickeln, bei dem zunächst eine größere Menge des Wirkstoffs abgegeben wird und anschließend eine konstante Menge an die Rezeptorstelle für den Wirkstoff über einen längeren Zeitraum.

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In den beiliegenden Figuren ist

Fig. 1 eine perspektifische Ansicht einer osmotischen Vorrichtung, die geeignet ist, einen Wirkstoff durch orale Einnahme an den Gastrointestinaltrakt zu verabreichen,

Fig. 2 eine aufgeschnittene Ansicht der osmotischen Vorrichtung der Fig. 1, wobei Fig. 2 die Struktur der osmotischen Vorrichtung zeigt

Fig. 3 eine aufgeschnittene Ansicht der osmotischen Vor-TO richtung, die die semipermeable Wand und eine

äußere flüssigkeitslösliche Schicht_fdie den Wirkstoff enthält zeigt^

Fig. 4 eine osmotische Vorrichtung,aus der ein Teil herausgeschnitten ist, um die innere Struktur zu zeigen und die laminierte Wand, die eine äußere

Schicht umfaßt, in der ein freisetzbarer Wirkstoff enthalten ist

Fig. 5 eine osmotische Vorrichtung aus der ein Teil herausgeschnitten ist, um das Reservoir bzw. die Kammer der osmotischen Vorrichtung zu zeigen,so

wie die laminierte Wand, die überzogen ist mit einer wasserlöslichen wirkstoffhaltigen Schicht,

Fig. 6 eine aufgeschnittene osmotische Vorrichtung, die die Struktur der Vorrichtung, umfassend eine mikroporöse wirkstoffhaltige Schicht und eine äußerste

wasserlösliche wirkstoffhaltige Schicht zeigt^

Fig. 7 eine osmotische Vorrichtung, die geeignet ist einen Wirkstoff an eine Körperöffnung wie das Rektum oder die Scheide abzugeben, Fig. 8 das osmotische therapeutische System der Fig. mit teilweise aufgeschnittener Wand, um die Ein

zelheiten der Struktur zu zeigen

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Fig. 9 ein Strichdiagramm, das das Abgabeprofil für einen Wirkstoff aus einer semipermeablen Wand einer osmotischen Vorrichtung zeigt

Fig. 10 das Abgabeprofil einer erfindungsgemäßen osmotischen Vorrichtung,

Fig. 11 eine Laminat- oder Schichtstruktur, umfassend eine semipermeable Schicht, die mit einer wirkstoff haltigen Schicht zur schnellen Freisetzung des Wirkstoffs laminiert ist,
Fig. 12 ein Laminat, umfassend eine semipermeable wirk-

stoffhaltige Schicht, laminiert mit einer wasserlöslichen wirkstoffhaltigen Schicht, Fig. 13 die Abgabe des Wirkstoffs aus einer osmotischen

Vorrichtung über einen längeren Zeitraum, Fig. 14 die Gesamtmenge (kumulative Menge) an Wirkstoff, die von der osmotischen Vorrichtung der Fig. 13 freigesetzt wird

Fig. 15 die Abgabe des Wirkstoffs als Stoß, die begleitet wird durch eine längere Abgabe des Wirk-Stoffs aus einer osmotischen Vorrichtung,

Fig. 16 die Gesamtmenge Wirkstoff, die aus der osmotischen Vorrichtung der Fig. 15 über die Zeit abgegeben wird

Fig. 17 das Abgabeprofil für eine andere osmotische Vorrichtung in Form einer osmotischen Tablette,

Fig. 18 ein Laminat, umfassend eine mikroporöse wirkstoff haltige Schicht, die mit einer semipermeablen Schicht laminiert ISt_x

Fig. 19 das Abgabeprofil für eine osmotische Vorrichtung umfassend ein Laminat aus drei Schichten, einer

semipermeablen Schicht, einer mikroporösen wirkstoffhaltigen Schicht und einer wasserlöslichen wirkstoffhaltigen Schicht

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Fig. 20 ein Laminat, umfassend eine semipermeable Schicht, eine mikroporöse wirkstoffhaltige Schicht und eine wasserlösliche wirkstoffhaltige Schicht und

Fig. 21 ein Laminat, umfassend eine semipermeable Schicht, eine mikroporöse Schicht und eine wasserlösliche

wirkstoffhaltige Schicht.

Im einzelnen zeigen die Figuren _f die Beispiele für verschiedene osmotische Systeme nach der Erfindung sind in Fig. 1 ein osmotisches System, das als 10 bezeichnet wird. Das osmotische System 10 der Fig. 1 wird hergestellt als oral verabreichbare osmotische Vorrichtung (Wirkstoffspender), umfassend einen Körper 11, der eine solche Form und Größe besitzen und so aufgebaut sein kann, daß er leicht in eine biologische Umgebung eingebracht und dort längere Zeit festgehalten werden kann, um einen Wirkstoff an diese Umgebung gesteuert abzugeben. Die osmotische Vorrichtung 10 umfaßt die Wand 12 mit einem Durchgang (Öffnung) durch die Wand 12, der das Innere der osmotischen Vor-0 richtung 10 mit dem Äußeren der Vorrichtung 10 verbindet.

In Fig. 2 ist die osmotische Vorrichtung 10 aufgeschnitten dargestellt. Die Vorrichtung 10 der Fig. 2 umfaßt einen Körper 10 mit einer Wand 12, der eine Kammer 14 umgibt und bildet. Die Wand 12 besteht aus einem semiper-. meablen Polymer, das für den Durchgang einer äußeren Flüssigkeit durchlässig und für den Durchgang von Arzneimitteln und osmotisch wirksamen Stoffen im wesentlichen undurchlässig ist. Die Wand 12 enthält ein Arzneimittel das durch Punkte angegeben ist und das sofort oder innerhalb einer kurzen Zeit aus der Wand 12 freigesetzt wird, wenn die Vorrichtung 10 in der biologischen Anwendungsumgebung wirk Die Wand 12 der Vorrichtung 10 ist im wesentlichen inert und behält ihre physikalische und

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chemische Integrität während der Abgabe des Wirkstoffs bei und wird gebildet aus einem semipermeablen Material, das nicht toxisch ist. Ein Durchgang 13 in der Wand 12 verbindet die Kammer 14 mit dem Äußeren der Vorrichtung Die Kammer 14 enthält den Wirkstoff bzw. das Arzneimittel 16, das in der äußeren Flüssigkeit 17, die durch Striche angegeben ist und durch die semipermeable Wand in die Kammer 14 eingesaugt wird löslich ist und einen osmotischen Druckgradienten über die Wand 12 gegenüber der äußeren. Flüssigkeit erzeugt. Die Kammer 14 enthält gegebenenfalls zusätzlich einen osmotisch wirksamen löslichen Stoff 18, der durch Wellenlinien angegeben ist und der in der Flüssigkeit löslich ist und einen osmotischen Druckgradienten über die Wand 12 erzeugt.

Bei der Anwendung gibt die osmotische Vorrichtung 10 der Figuren 1 und 2, die in Form einer osmotisch wirksamen Tablette hergestellt ist₍ beim Eintritt in eine biologische Flüssigkeit wie den Gastrointestinaltrakt eines 0 Warmblüters zunächst den Wirkstoff 15 aus der Wand 12 an die Umgebung ab. Diese anfängliche Abgabe des Wirkstoffs macht den Wirkstoff sofort für den Wirt verfügbar, wodurch die Anlaufzeit, die erforderlich ist, bevor der Wirkstoff aus der Vorrichtung 10 abgegeben wird ausgeschaltet wird.

Die Abgabe des Wirkstoffs 15 - üblicherweise über einen Zeitraum von einer Stunde oder darüber - wird erreicht unabhängig von der Abgabe des Wirkstoffs 16 aus der Vorrichtung 10. Die Vorrichtung 10 kann den Wirkstoff freisetzen, während der Zeit _/innerhalb der der Wirkstoff abgegeben wird oder die Vorrichtung 10 kann den Wirkstoff freisetzen nach der Abgabe des Wirkstoffs 15. Wirkstoff und 16 können je nach der Ausführungsform gleich oder verschieden sein.

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Die osmotische Vorrichtung 10 setzt den indem Reservoir enthaltenen Wirkstoff 16 frei, in dem Flüssigkeit in die Kammer 14 eingesaugt wird, um ein osmotisches Gleichgewicht herzustellen mit einer Geschwindigkeit, die geregelt wird durch die Permeabilität der semipermeablen Wand 12 und den osmotischen Druckgradienten über die semipermeable Wand 12, wodurch kontinuierlich das Mittel 16 gelöst wird, das durch osmotische Wirkung aus der Kammer durch den Durchgang 13 mit gesteuerter und kontinuierlieher Geschwindigkeit über längere Zeit abgegeben wird. Die osmotische Vorrichtung 10 setzt auch einen Wirkstoff 16, der eine begrenzte Löslichkeit in der Flüssigkeit 17 besitzt und mit einer osmotisch wirksamen Verbindung 18 vermischt ist frei, indem die Flüssigkeit 17 durch die semipermeable Wand 12 in die Reservoirkammer 14 eingesaugt wird, um ein osmotisches Gleichgewicht herzustellen mit einer Geschwindigkeit, die durch die Permeabilität der Wand 12 und den osmotischen Druckgradienten über die Wand gesteuert wird, wodurch die osmotisch wirksame Verbindung 0 kontinuierlich gelöst wird und die entstehende Lösung, die den Wirkstoff 16 enthält über den Durchgang 13 aus der Vorrichtung 10 mit gesteuerter kontinuierlicher Geschwindigkeit über längere Zeit abgegeben wird.

Fig. 3 zeigt eine andere therapeutische osmotische Vorrichtung, die gemäß der Erfindung hergestellt worden ist₄ zur Verabreichung eines Wirkstoffs an einen Wirkstoffrezeptor. Bei der dargestellten Ausführungsform ist die osmotische Vorrichtung 10 aufgeschnitten dargestellt. Sie umfaßt einen Körper 11, eine semipermeable Wand 12, einen Durchgang 13 und eine Kammer 14, die den Wirkstoff 16, eingesogene Flüssigkeit 17 und eine osmotisch wirksame'Verbindung 18 enthält. Die Vorrichtung 10 der Fig» 3 umfaßt ferner eine Schicht 19, die sich auf der Außenseite der

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semipermeablen Wand 12 befindet. Die Schicht 19 besteht aus einem wasserlöslichen Material, einem in Wasser zerfallenden Material öder ähnlichem und enthält Wirkstoff Die Schicht 19, die Wirkstoff 20 enthält, ist vorgesehen, um den Wirkstoff 20 sofort verfügbar zu machen. Bei der Anwendung, wenn die Vorrichtung 10 in eine flüssige Umgebung kommt, löst sich die Schicht 12 oder zerfällt und gibt gleichzeitig Wirkstoff 20 an den Wirkstoffrezeptor ab. Die Schicht 19, die Wirkstoff 20 enthält, überwindet durch die sofortige Zurverfügungstellung des Wirkstoffs die Zeit, die erforderlich ist, um den Wirkstoff 16 aus der Vorrichtung 10 freizusetzen. Häufig ist eine Anlaufzeit erforderlich, um Flüssigkeit durch die semipermeable Wand 12 einzusaugen und einen Wirkstoff mit der eingesaugten Flüssigkeit 17 zu hydratisieren, der sein Hydratwasser während des Trocknens oder Abdampfens des Lösungsmittels bei der Herstellung der Vorrichtung verloren hat. Die Schicht 19, die Wirkstoff 20 enthält, wirkt unabhängig von der Vorrichtung 10, die den Wirkstoff 16 wie für Fig. 2 beschrieben freisetzt. Während die Fig. 3 eine Schicht 19 zeigt, die Wirkstoff 20 enthält, und Fig. 2 eine semipermeable Wand 12, die Wirkstoff 15 enthält, ist es selbstverständlich, daß die Erfindung auch eine osmotische Vorrichtung 10 umfaßt, die eine semiper-5 meable Wand 12 besitzt, die Wirkstoff 15 enthält und die mit einer Schicht 19, die Wirkstoff 20 enthält, laminiert ist.

Die Fig. 4 zeigt in aufgeschnittener Form ein osmotisches System 10 in Form einer oral verabreichbaren osmotischen Vorrichtung, umfassend einen Körper 11 und eine laminierte Wand 21, die eine Reservoirkammer 14 umgibt. Die laminierte Wand 21 besitzt eine Öffnung oder einen Durchgang 13, der die Kammer 14 mit dem Äußeren der osmotischen Vorrich-

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tung 10 verbindet. Die Kammer 14 enthält einen Wirkstoff 16, der in der äußeren Flüssigkeit 17, die durch die laminierte Wand 21 eingesaugt wird, löslich ist und der einen osmotischen Druckgradienten über die laminierte Wand 21 gegenüber der äußeren Flüssigkeit erzeugt. Gegebenenfalls enthält die Kammer 14 einen Wirkstoff 16 mit einer begrenzten Löslichkeit in der Flüssigkeit und in der Kammer 14 ist zusätzlich ein osmotisch wirksamer löslicher Stoff 18 vorhanden. Der lösliche Stoff 18 ist in der Flüssigkeit lös-ο lieh und erzeugt einen osmotischen Druckgradienten über die laminierte Wand 21.

Die laminierte Wand 21 umfaßt eine semipermeable Schicht 22, die die der Kammer 14 benachbarte innere Schicht bildet, und eine mikroporöse Schicht 23, die von der Kammer 14 abgewandt ist, und in der osmotischen Vorrichtung der Fig. 4 stellt die mikroporöse Schicht 23 die äußere Schicht dar, die der Umgebung der Anwendung zugewandt ist. Die semipermeable Wand 22 ist für den Durchgang einer äußeren Flüssigkeit durchlässig und im wesentlichen undurchlässig für-den Durchgang des Wirkstoffs und anderer Mittel. Die semipermeable Schicht 22 besteht aus einem Material, das seine physikalische und chemische Integrität in Gegenwart des Wirkstoffs_/ des gegebenenfalls vorhandenen zusätzlichen Mittels und der Flüssigkeit beibehält und im wesentlichen nicht abbaubar und inert ist. Sie kann sehr dünn bis zu dick sein, wobei gleichzeitig die Permeabilität für die durch die osmotische Vorrichtung 10 einzusaugende Flüssigkeit gesteuert wird. Die mikroporöse Schicht 23 dient bei einer 0 Ausführungsform als Träger oder starre Struktur für die semipermeable Schicht 22, besonders wenn die zuletzt genannte Schicht 22 dünn ist. Die mikroporöse Schicht 23 kann vorgebildete Mikroporen besitzen oder die mikroporöse Schicht 23 kann einen Mikroporenbildner enthalten,

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wie später näher erläutert. Bei dieser Ausführungsform wird die mikroporöse Schicht 23 in situ durch Benetzung mit der äußeren Flüssigkeit und Herauslösen des Porenbildners erzeugt. Die mikroporöse Schicht 23 ist für den Durchgang von Flüssigkeit durchlässig und das Material, das die mikroporöse Schicht 23 bildet und den Porenbildner enthält, behält seine physikalische und chemische Integrität in der Umgebung der Anwendung bei und ist im wesentlichen in der Umgebung der Anwendung nicht abbaubar und inert. Zusätzlich enthält bei der osmotischen Vorrichtung 10 der Fig. 4 die mikroporöse Schicht 23 Wirkstoff 24, der für eine schnelle anfängliche Wirkstofffreisetzung an einen Wirkstoffrezeptor zur Verfügung steht. Der Wirkstoff 24 kann als einziger Porenbildner zur Herstellung einer mikroporösen Schicht bei einer erfindungsgemäßen Ausführungsform dienen, wenn die Menge des Wirkstoffs mehr als 40 % in der Schicht 23 beträgt. Der Wirkstoff 24 kann mit einem Nichtwirkstoff-Porenbildner zur Bildung einer mikroporösen Schicht zusammenwirken, bei Aus-0 führungsformen, bei denen die Gesmtmenge von Wirkstoff und Porenbildner mehr als 25 Gew.-% beträgt. Die Abgabe des Wirkstoffs 24 aus der mikroporösen Schicht 23 kommt zusätzlich zu der Abgabe des Wirkstoffs 16, die mit gesteuerter und kontinuierlicher Geschwindigkeit aus der 5 Vorrichtung 10 erfolgt.

Die Fig. 5 zeigt in aufgeschnittener Form eine osmotische Vorrichtung 10, die strukturell der osmotischen Vorrichtung 10 der Fig. 4 ähnlich ist. Die Vorrichtung 10 der Fig. 5 enthält zusätzlich eine Schicht 25, die Wirkstoff 26 enthält. Die Schicht 25 befindet sich auf der Außenseite der Vorrichtung 10. Die Schicht 25, d. h. die äußerste Schicht besteht aus einem wasserlöslichen Material oder einem Material, das in der Anwendungsumgebung wie

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der sauren Magenflüssigkeit löslich ist oder darin zerfällt. Die Schicht 25 enthält einen wasserlöslichen Wirkstoff 26 oder einen Wirkstoff 26, der eine begrenzte Löslichkeit in der äußeren Flüssigkeit besitzt. Die Schicht setzt den Wirkstoff 26 durch Erosion (Abbau), Auf lösung oder ähnliche! frei. Die Schicht 25 ergibt einen Anfangsstoß oder eine erste Dosierung des Wirkstoffs 2 6 zur Erhöhung des Blutplasmaspiegels des Wirkstoffs bis zum therapeutischen Spiegel so schnell wie möglich nach der Anfangsdosierung des Wirkstoffs 26. Die Anfangsdosierung des Wirkstoffs kann eine sofortige gesamte Wirkstoffdosierung sein oder sie kann über 15 bis 75 Minuten erfolgen. Die anfängliche Dosierung des Wirkstoffs 2 6 vermindert die Zeit in der kein Wirkstoff für den Wirt zur Verfügung steht, in~ dem Wirkstoff während der Anlaufzeit zur Verfügung gestellt wird, die erforderlich ist bis die osmotische Vorrichtung 10 Wirkstoff abgibt. Die anfängliche Dosierung des Wirkstoffs kann in einer größeren Menge erfolgen auch um die Wirkung des in vivo Metabolismus zu verringern. Die anfängliche Dosierung wird erreicht, ohne daß die Abgabekinetik und die geschwindigkeitsbestimmenden Eigenschaften der osmotischen Vorrichtung 10 beinflußt werden.

Fig. 6 zeigt in aufgeschnittener Ansicht eine osmotische Vorrichtung 10, die eine Ausführungsform der Vorrichtung der Figuren 4 und 5 ist. Gemäß Fig. 6 umfaßt die Vorrichtung 10 eine äußerste Schicht 25, die Wirkstoff 26 enthält und eine mikroporöse Schicht 23, die Wirkstoff enthält. Die Schicht 25, die Wirkstoff 26 enthält, ergibt einen sofortigen Stoß oder eine hohe Dosierung des Wirkstoffs 26, gefolgt von der mikroporösen Schicht 23, die eine größere Menge Wirkstoff 24 liefert. Wirkstoff 24 und Wirkstoff 26 können gleich oder veschieden sein und werden für die jeweiligen therapeutischen Wirkungen verabreicht.

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Die Figuren 7 und 8 zeigen ein anderes osmotisches therapeutisches System 10, das gemäß der Erfindung hergestellt worden ist. zur Verabreichung von Wirkstoff an einen Wirkstoff rezeptor. bei der dargestellten Ausführungsform ist · das System 10 so ausgestaltet, daß es Wirkstoff an die Scheide oder das Rektum - jeweils nicht gezeigt - abgibt. Das System 10 besitzt einen länglichen Körper 30 mit einem daran befestigten Faden zur Entfernung des Systemts 10 aus der Körperöffnung. Das System 10 umfaßt eine Öffnung ο und ist gebildet aus einer laminierten Wand, umfassend eine äußere semipermeable Schicht 32 und eine innere mikroporöse Schicht 33,<3i^e beide durch gestrichelte Linien in Fig. 7 und in offener Ansicht in Fig. 8 gezeigt sind. Die semipermeable Schicht 32 enthält Wirkstoff 34, der zur sofortigen Therapie zur Verfügung steht. Die Menge an Wirkstoff 34 in der semipermeablen Schicht 32 beträgt 0,5 bis 40 Gew.-%, um die semipermeablen Eigenschaften der Schicht zu erhalten. Die laminierte Wand umgibt eine Kammer 35, enthaltend Wirkstoff 36. Die osmotische Vorrichtung 10 arbeitet wie oben für die Figuren 1 bis 6 beschrieben.

Die Figuren 1 bis 8 sind beispielhaft für verschiedene osmotische Vorrichtungen 10, die erfindungsgemäß hergestellt werden können und sind nicht beschränkend, da die Vorrichtungen eine Vielfalt von Formen und Größen annehmen können, die geeignet sind zur Abgabe von Wirkstoffen an unterschiedliche Anwendungsgebiete. Zum Beispiel kann die Vorrichtung angewandt werden im Mund als Implantat, topisch, in der Nase, als künstliche Drüse, im Rektum, in der Cervix intrauterin, arteriell, venös, im Ohr und in ähnlichen biologischen Umgebungen. Die Vorrichtungen können auch geeignet sein zur Abgabe von Wirkstoffen an (Flüssigkeits)ströme, Aquarien, Felder, Fabriken,

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Reservoirs, Laboreinrichtungen, in Gewächshäusern, Krankenhäusern, Veterinärkliniken, Schwesternheimen, für chemische Reaktionen und in anderen Umgebungen.

Erfindungsgemäß hat es sich nun gezeigt, daß osmotische Vorrichtungen hergestellt werden können mit 1) einer semipermeablen wirkstoffhaltigen Wand, 2) einer semipermeablen wirkstoffhaltigen Wand, die überzogen ist mit einer flüssigkeitslöslichen wirkstoffhaltigen Schicht, 3) einer semipermeablen Wand, die überzogen ist mit einer flüssigkeitslöslichen wirkstoffhaltigen Schicht, 4) einer laminierten Wand, umfassend eine semipermeable Schicht und eine mikroporöse Schicht mit Wirkstoff in der mikroporösen Schicht, 5) einer laminierten Wand, umfassend eine semipermeable Schicht und eine mikroporöse wirkstoffhaltige Schicht, überzogen mit einer flüssigkeitslöslichen wirkstoff haltigen Schicht, 6) einer laminierten Schicht, umfassend eine semipermeable Schicht und eine mikroporöse Schicht, überzogen mit einer flüssigkeitslöslichen wirkstoffhaltigen Schicht und 7) einer mikroporösen Schicht und einer semipermeablen wirkstoffhaltigen Schicht und ähnlichem.

Die semipermeable Wand besteht aus einem Material, das das Mittel oder den Wirkstoff bzw. das Arzneimittel, das osmotisch wirksame Mittel tierischen Wirt nicht angreift für den Durchgang einer äußeren Flüssigkeit wie Wasser und biologische Flüssigkeiten durchlässig und für den Durchgang der Mittel, osmotischen Mittel und ähnlichem undurchlässig ist. Die selektiv serrupetmeabüen Materialien sind in den Flüssigkeiten nicht abbaubar und unlöslich. Typische Materialien zur Herstellung der Wand 12 bei einer Ausführungsform sind Cellulose-ester, Cellulose-ether und Cellulose-ester-ether. Diese Cellulosepolymere besitzen einen Substitutionsgrad (DS) an der Anhydroglukoseeinheit

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von mohr als Ö bis einschließlich 3. Unter Substitutionsgrad ist die mittlere Anzahl Hydroxylgruppen zu verstehen, die ursprünglich an der Anhydroglukoseeinheit des Cellulosepolymers vorhanden waren und die durch substituierende Gruppen ersetzt sind. Typische Materialien umfassen solche aus der Gruppe Celluiose-acylat, Cellulosediacylat, Cellulose-triacylat, Cellulose-acetat, Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat, Mono-, Di- und Tricellulosealkanoylate, Mono-, Di- und Tricellulose-aroylate und ähnliches. Beispielhafte Polymere sind Cellulose-acetat mit einem Substitutionsgrad von bis zu 1 und einem Acetylgehalt von bis zu 21 %., Cellulose-acetat mit einem Acetylgehalt von 32 bis 39,8 %, Cellulose-diacetat mit einem Substitutionsgrad von 1 bis 2 und einem Acetylgehalt von 21 bis 35 %, Cellulosetriacetat mit einem Substitutionsgrad von 2 bis 3 und einem Acetylgehalt von 35 bis 44,8 % und ähnliches. Spezielle Cellulosepolymere sind unter anderem Cellulose-propionat mit einem Substitutionsgrad von 1,8 und einem Propionylgehalt von 39,2 bis 45 % und einem Hydroxylgehalt von 2,8 bis 5,4 %, Cellulose-acetatbutyrat mit einem Substitutionsgrad von 1,8, einem Acetylgehalt von 13 bis 15 % und einem Butyrylgehalt von 34 bis 39 %, Cellulose-acetat-butyrat mit einem Acetylgehalt von 2 bis 29 %, einem Butyrylgehalt von 17 bis 53 % und einem Hydroxylgehalt von 0,5 bis 4,7 %, Cellulose-triacylate mit einem Substitutionsgrad von 2,9 bis 3 wie Cellulosetrivalerat, Cellulose-trilaurat, Cellulose-tripalmitat, Cellulose-trisuccinat und Cellulose-trioctanoat, Cellulosediacylate mit einem Substitutionsgrad von 2,2 bis 2,6 wie Cellulose-disuccinat, Cellulose-dipalmitat, Cellulosedioctanoat, Cellulose-dipental und ähnliche.

Weitere semipermeable Polymere umfassen Acetaldehyddimethyl-acetat, Cellulose-acetat-ethylcarbamat, Celluloseacetat-phthalat zur Anwendung in Umgebungen mit niedrigem

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pH-Wert,Cellulose-acetat-methyl-carbamat, Cellulose-acetatdimethylaminoacetat, semipermeable Polyamide, semipermeable Polyurethane, semipermeable sulfonierte Polystyrole, vernetzte selektiv semipermeable Polymere, die gebildet worden sind durch gemeinsame Ausfällung eines Polyanions und eines Polykations wie in den US-PS 3 173 876, 3 276 586, 3 541 005, 3 541 006 und 3 546 142 angegeben, semipermeable Polymere wie sie angegeben sind in der US-PS 3 133 132₍ leicht vernetzte Polystyrolderivate, vernetzten Poly(styrolsulfonat), vernetztes Poly(vinylbenzyltrimethyl-ammonium-chlorid), semipermeable Polymere mit einer Flüssig-

— 5 —1 keitsdurchlassigkeit von 10 bis 10 (ml .2, 54μπι/αΏ² .h.bar) (cc.mil/cm².hr.atm) angegeben pro bar (atm) hydrostatischer oder osmotischer Druckdifferenz über die semipermeable Wand. Die Polymere sind bekannt und z. B. angegeben in US-PS 3 845 770, 3 916 899 und 4 160 020 und in Handbook of Common Polymers von Scott, J.R. und Roff, W.J., 1971, CRC Press, Cleveland, Ohio.

0 Die laminierte Wand besteht aus einer semipermeablen Schicht und einer mikroporösen Schicht in laminarer Anordnung, die zusammenwirken unter Bildung einer einheitlichen laminierten Wand, die ihre physikalische und chemische Integrität während der Wirkung der osmotisehen Vorrichtung zur Abgabe des Wirkstoffs beibehält und sich nicht in einzelne Schichten trennt. Die semipermeable Schicht besteht aus den oben erwähnten semipermablen polymeren Materialien, den semipermeablen Homopolymeren und semipermeablen Copolymeren und ähnlichem.

Mikroporöse Schichten, die geeignet sind zur Herstellung einer osmotischen Vorrichtung umfassen allgemein vorgeformte mikroporöse polymere Materialien und polymere Materialien, die eine mikroporöse Schicht in der Umgebung

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der Anwendung bilden können. Die mikroporösen Materialien bei beiden Ausführungsformen sind unter Bildung der laminierten Wand laminiert. Die vorgeformten Materialien, die geeignet sind zur Herstellung der mikroporösen Schicht, sind im wesentlichen inert, sie behalten ihre physikalische und chemische Integrität während der Abgabe des Wirkstoffs bei und sie können allgemein als Materialien mit einem schwammartigen Aussehen beschrieben werden, die eine Träg.erstruktur für eine semipermeable Schicht bilden ο und eine tragende Struktur für miteinander verbundene Poren oder Hohlräume mikroskopischer Größe. Die Materialien können isotrop sein, wobei die Struktur durch einen Querschnittsbereich homogen ist ,,oder sie können anisotrop sein, wobei die Struktur über einen Querschnittsbereich nicht homogen ist. Die Poren können kontinuierliche Poren sein, die auf beiden Seiten der mikroporösen Schicht Öffnungen besitzen, es können Poren sein, die durch verschlungene Wege gleichmäßiger oder ungleichmäßiger einschließlich gekurvtAinearer Form miteinander verbunden sind,willkürlich orientierte kontinuierliche Poren, gehinderte bzw. gestörte miteinander verbundene Poren und andere poröse Gänge, die mikroskopisch unterscheidbar sind. Allgemein wird die mikroporöse Schicht definiert durch die Porengröße, die Anzahl der Poren,die Krümmung bzw. Windung der mikroporösen Durchgänge und die Porösität die mit der Größe und Anzahl der Poren in Beziehung steht. Die Porengröße einer mikroporösen Schicht kann leicht bestimmt werden durch Messung des beobachteten Porendurchmessers an der Oberfläche des Materials unter 0 dem Elektronenmikroskop. Allgemein können Materialien mit 5 bi 95 % Poren und einer Porengröße von 1 bis ΙΟΟμίη zur Herstellung der mikroporösen Schicht angewandt werden. Die Porengröße und andere Parameter, die für die Mikrostruktur charakteristisch sind, können auch erhalten werden durch Flußmessungen, wobei ein Flüssigkeitsstrom J

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durch eine Druckdifferenz ΔΡ über die Schicht erzeugt wird. Der Flüssigkeitsstrom durch die Schicht mit Poren mit einheitlichem Radius, die durch die Membran hindurchgehen und senkrecht zu der Oberfläche stehen mit einem Bereich A wird angegeben durch die Gleichung 1:

τ ___Νπ⁴ΔΡ .

8ηΔχ

wobei J das Volumen angibt, das pro Zeiteinheit und Schichtbereich,enthaltend N Poren mit dem Radius r hindurchgehtj und Ή die Viskosität der Flüssigkeit und AP die Druckdifferenz über die Schicht mit der Dicke ^x bedeutet. Für eine derartige Schicht kann die Anzahl N der Poren aus der Gleichung 2 berechnet werden, bei der C die Porösität definiert als Verhältnis von Hohlraumvolumen zu Gesamtvolumen der Schicht ist und A den Querschnittsbereich der Schicht enthaltend N Poren bezeichnet.

N = ε _x -Δ- (2)

irr²

Der Porenradius kann dann berechnet werden aus der Gleichung 3

in der J das Volumen des Stroms angibt, der pro Flächeneinheit durch die Schicht hindurchgeht _t hervorgerufen durch die Druckdifferenz ΔΡ über die Schicht_fund η , £ und Δ X die oben angegebene Bedeutung haben und nr die Windung definiert durch Verhältnis der Länge der Diffusionsgänge in der Schicht zu der Schichtdicke bedeutet. Gleichungen bzw. Beziehungen der oben angegebenen Art sind disku-

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■Al-

tiert in Transport Phenomena In Membranes, von Lakshminatayanaiah, N, Kapitel 6, 1969, Academic Press, Inc., New York.

Wie in dieser Literaturstelle auf S. 336 in Tabelle 6.13 diskutiert, kann die Porosität der Schicht mit Porenradien r in Bezug auf die Größe des transportierten Moleküls mit einem Radius a angegeben werden,und mit abnehmendem Verhältnis Molekülradius:Porenradius a:r wird die Schicht porös in Beziehung auf dieses Molekül. Das heißt, wenn das Verhältnis a:r kleiner als 0,3 ist, wird die Schicht im wesentlichen mikroporös, ausgedrückt durch den osmotischen Reflektionskoeffizienten <5~ ,der unter 0,5 absinkt. Eine mikroporöse Schicht mit einem Reflektionskoeffizienten (f im Bereich von weniger als 1 üblicherweise von 0 bis 0,5 und vorzugsweise weniger als 0,1 in Beziehung auf das aktive Mittel ist geeignet zur Herstellung des Systems. Der Reflektionskoeffizient wird bestimmt, indem man das Material in die Form einer Schicht 0 bringt und Wasserdurchflußmessungen durchführt als Funktion der hydrostatischen Druckdifferenz und als Funktion der osmotischen Druckdifferenz die durch das wirksame Mit-' tel hervorgerufen wird. Die osmotische Druckdifferenz führt zu einem hydrostatischen Durchfluß und der Reflektionskoeffizient kann angegeben werden durch die Gleichung

hydrostatische Druckdifferenz χ Volumen des osmotischen Flusses

er= . . (4)

osmotische Druckdifferenz χ Volumen des hydrostatischen Flusses

Eigenschaften von mikroporösen Materialien sind beschrie-. ben in Science, Bd. 170, S. 1302 bis 1305, 1970; Nature, Bd. 214, S. 285, 1967; Polymer Engineering and Science, Bd. 11, S. 284 bis 288, 1971; US-PS 3 567 809 und 3 751 und in Industrial Processing With Membranes von Lacey R.E. und Loeb, Sidney, S. 131 bis 134, 1972, Wiley, Interscience, 5 New York.

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"3 4Ό7873

Mikroporöse Materialien mit einer vorgeformten Struktur sind im Handel erhältlich und können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Die mikroporösen Materialien können hergestellt werden durch Ätzen (etched nuclear tracking), durch Kühlen einer Lösung eines fließfähigen Polymers unter den Gefrierpunkt, wodurch Lösungsmittel aus der Lösung in Form von Kristallen verdampft (sich abscheidet), die in dem Polymer dispergiert sind und anschließendes Härten des Polymers und Entfernung der Lösungsmittelkristalle, 0 durch Kalt - oder Heißverstrecken bei niedrigen oder hohen Temperaturen bis Poren entstehen, durch Auslaugen einer löslichen Komponente aus einem Polymer mit Hilfe eines geeigneten Lösungsmittels, Ionenaustauschreaktion und Polyelektrolyt-Verfahren. Verfahren zur Herstellung von 5 mikroporösen Materialien sind beschrieben in Synthetic Polymer Membranes, von R.E. Resting, Kapitel 4 und 5, 1971, McGraw Hill, Inc., Chemical Reviews, Ultrafiltration, Bd. 18, S. 373 bis 455, 1934, Polymer Eng. and Sei., Bd. 11, Nr, 4, S. 284 bis 288, 1971, J. Appl. Poly. Sei-, Bd. 15, S. bis 829, 1971 und US-PS 3 565 259, 3 615 024, 3 751 536, 3 801 692, 3 852 224 und 3 849 528.

Mikroporöse Materialien, die geeignet sind zur Herstellung der Schicht, umfassen mikroporöse Polycarbonate, be-5 stehend aus linearen Polyestern von Kohlensäure, bei denen die Carbonatgruppen in der Polymerkette wiederkehren, mikroporöse Materialien, die hergestellt worden sind durch Phosgenisierung eines Dihydroxylaromaten wie Bisphenol, ein mikroporöses Polyvinylchlorid, mikroporöse Polyamide wie Polyhexamethylen-adipinsäureamid, mikroporöse Modacrylsäure-copolymere einschließlich solche, die hergestellt worden sind aus 60 % Polyvinylchlorid und Acrylnitril, styrol-acry!verbindungen und Copolymere, poröse Polysulfone, die gekennzeichnet sind durch Diphenylen-sul-5 fongruppen in einer linearen Kette, halogeniertes PoIy-

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vinyliden, Polychlorether, Acetalpolymere, Polyester, die hergestellt worden sind durch Verseterung einer Dicarbonsäure oder eines Anhydrids mit einem Alkylenpolyol, PoIyalkylensulfide, phenolische Polyester, mikroporöse PoIysaccharide, mikroporöse Polysaccharide mit substituierten und unsubstituierten Anhydroglukoseeinheiten, die vorzugsweise eine höhere Durchlässigkeit für den Durchgang von Wasser und biologischen Flüssigkeiten zeigen als die semipermeable Schicht, asymmetrische poröse Polymere, vernetzte Olefinpolymere, hydrophobe oder hydrophile mikroporöse Homopolymere, Copolymere oder Interpolymere mit einer verminderten Schüttdichte und Materialien wie sie beschrieben sind in den US-PS 3 597 752, 3 643 178, 3 654 066, 3 709 774, 3 718 532, 3 803 061, 3 852 224, 3 853 601 und 3 852 388, der GB-PS 1 126 849 und in Chem. Abst., Bd. 71 4274F, 22572F, 22573F, 1969.

Weitere mikroporöse Materialien sind unter anderem Polyurethane, vernetzte kettenverlängerte Polyurethane, mi-0 kroporöse Polyurethane der US-PS 3 524 753. Polyimide, Polybenzimidazole, Collodium, (Cellulosenitrat mit 11 % Stickstoff), regenerierte Proteine, halbfestes vernetztes Polyvinylpyrrolidon, mikroporöse Materialien, die hergestellt worden sind durch Diffusion von mehrwertigen Kationen in Polyelektrolytsole wie in der US-PS 3 565 259 angegeben, anisotrope permeable mikroporöse Materialien von ionisch assoziierten Polyelektrolyten, poröse Polymere, die gebildet worden sind durch gemeinsame Ausfällung eines Polykations und eines Polyanions wie in den US-PS 3 276 589, 3 541 055, 3 541 066 und 3 546 142 beschrieben, Derivate von Polystyrol wie Poly(natriumstyrol-sulfonat) und Poly(vinyl-benzyltrimethyl-ammonium-chlorid) und die mikroporösen Materialien, die beschrieben sind in den US-PS 3 615 024, 3 646 178 und 3 852 224.

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Die mikroporöse Schicht kann erfindungsgemäß auch in situ hergestellt werden durch Entfernen eines Porenbildners durch Lösen oder Auslaugen unter Bildung einer mikroporösen Schicht während der Anwendung des osmotischen Systems. Der Porenbildner kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein. Der Ausdruck Flüssigkeit umfaßt in diesem Zusammenhang halbfeste und viskose Flüssigkeiten. Die Porenbildner können anorganisch oder organisch sein. Die Porenbildner, die erfindungsgemäß geeignet sind umfassen Porenbildner, die extrahiert werden können, ohne daß eine chemische Veränderung in dem Polymer eintritt. Die porenbildenden Feststoffe besitzen eine Teilchengröße von etwa 0,1 bis 200 μπι und umfassen Alkalisalze wie Natriumchlorid, Natriumbromid, Kaliumchlorid, Kaliumsulfat, Kaliumphosphat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumcitrat, Kaliumnitrat und ähnliche; Erdalkalisalze wie Calciumphosphat, Calciumnitrat und ähnliche; Übergangsmetallsalze wie Eisen-III-chlorid, Eisen-II-sulfat,Zinksulfat, Kupferchlorid, Manganfluorid, Manganfluorsilicat 0 und ähnliche; Polysaccharide wie die Zucker, Glucose, Fructose, Mannit, Mannose, Galactose, Aldohexose, Altrose, Talose, Sorbit, Lactose, Monosaccharide und Disaccharide; organische, aliphatische und aromatische Alkohole (Öle) wie Diole und Polyole z. B. mehrwertige Alkohole, PoIy-(alkylen-glykole) , Polyglykole, Alkylen-glykole, Poly (α-i>> ) alkylendiol -ester oder Alkylen-glykole und ähnliches; wasserlösliche celluloseartige Polymere wie Hydroxyniederalkyl-cellulose, Hydroxypropyl-methylcellulose, Methylcellulose, Methylethyl-cellulose, Hydroxyethyl-cellulose und ähnliche; wasserlösliche Polymere wie Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethyl-cellulose und ähnliche; wasserlösliche Wirkstoffe üblicherweise in Form von Additionssalzen wie Procainamid-hydrochlorid, Propoxyphen-hydrochlorid und ähnliche. Die Porenbildner sind nicht toxisch

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und ihre Entfernung aus der Schicht führt zur Bildung von Kanälen durch die Schicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform werden die nicht toxischen porenbildenden Mittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus anorganischen und organischen Salzen, Kohlenhydraten, Polyalkylenglykolen, Poly(a-u)-alkylendiolen, Estern von Alkylenglykolen, Glykolen und wasserlöslichen Cellulosepolymeren, die geeignet sind zur Herstellung einer mikroporösen Schicht in einer biologischen Umgebung. Im Sinne der Erfindung ist das schichtbildende Polymer, wenn es mehr als 40 Gew.-% eines Porenbildners oder eines Gemisches aus Porenbildner und einem Wirkstoff enthält, ein Vorläufer für eine mikroporöse Schicht, der bei Entfernung des Porenbildners oder des Porenbildners und des Wirkstoffs eine Schicht ergibt, die im wesentlichen mikroporös ist; bei darunter liegenden Konzentrationen verhält sich die Schicht wie eine semipermeable Schicht oder eine Membran. In diesem letzteren Falle enthält die semipermeable Schicht 0,5 bis 40 Gew.-% Wirkstoff oder ein Gemisch aus Wirkstoff und Porenbildner in einer Menge von 0,5 bis 40 Gew.-%.

Die Materialien, die zur Herstellung einer Schicht geeignet sind, die Wirkstoff enthält, der sofort zur unmittelbaren Therapie geeignet ist, umfassen wasserlösliche Polysaccharidgummen wie Carrageenan, Fucoidan, Ghatti-Gummi, Tragantin, Arabinogalaktan, Pectin, Xanthan und ähnliches; wasserlösliche Salze von Polysaccharidgummen wie Natriumalginat, Natriumtragantin, Natriumghattat und ähnliches; wasserlösliche Hydroxyalkylcellulose, bei der die Alkylgruppe grad- oder verzweigtkettig ist und 1 bis 7 Kohlenstofatome enthält^ wie Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und ähnliche; synthetische wasserlösliche Schichtbildner auf CeI-

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lulosebasis wie Methylcellulose und ihre Hydroxyalkylmethylcellulose, Derivate wie ein Glied aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyethyl-methylcellulose, Hydroxypropyl-methylcellulose, Hydroxybutyl-methylcellulose und ähnliches sowie andere Cellulosepolymere wie Natrium-carboxymethylcellulose. Andere schichtbildende Materialien die für die erfindungsgemäßen Zwecke angewandt werden können umfassen Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohole, Polyethylenoxid, ein Gemisch aus Gelatine und Polyvinylpyrrolidon, Gelatine Glucose, Saccharide und ähnliches.

Der Ausdruck Durchgang oder Öffnung wie er hier verwendet wird, umfaßt Mittel und Methoden, die geeignet sind,den Wirkstoff oder das Arzneimittel aus dem osmotischen System abzugeben. Der Ausdruck umfaßt eine Öffnung, eine Bohrung oder ein Loch durch die semipermeable Wand oder die laminierte Wand. Der Durchgang kann mechanisch durch Bohren, durch Bohren mit einem Laserstrahl oder durch Abbau eines abbaubaren Elements wie eines Gelatinestopfens 0 iⁿ der Umgebung der Anwendung erzeugt werden. Eine genaue Beschreibung von osmotischen Durchgägen und die Maximal- und Minimaldimensionen für derartige Durchgänge sind beschrieben in den US-PS 3 845 770 und 3 916 899.

Die osmotisch wirksamen Verbindungen, die für die erfindungsgemäßen Zwecke verwendet werden können, umfassen anorganische und organische Verbindungen, die einen osmotischen Druckgradienten gegenüber einer äußeren Flüssigkeit über die semipermeable Wand oder die laminierte Wand erzeugen. Die osmotisch wirksamen Verbindungen sind auch als osmotisch wirksame lösliche bzw. gelöste Stoffe bekannt. Die Verbindungen werden angewandt durch Vermischen mit einem Mittel oder Wirkstoff, der eine begrenzte Löslichkeit in der äußeren Flüssigkeit hat> wobei die Verbin-

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M-

düngen eine den Wirkstoff enthaltende L ösung bilden, die osmotisch aus dem System abgegeben wird. Der Ausdruck "begrenzte Löslichkeit", wie er hier verwendet wird, bezeichnet einen Wirkstoff oder ein Arzneimittel mit einer Löslichkeit von etwa weniger als 1 Gew.-%, in der in der Anwendungsumgebung vorhandenen wässrigen Flüssigkeit. Die osmotisch löslichen Stoffe werden angewandt durch homogenes oder heterogenes Vermischendes löslichen Stoffes mit dem Wirkstoff oder Arzneimittel und gemeinsames Einbringen in das Reservoir. Die löslichen Stoffe ziehen Flüssigkeit in das Reservoir und bilden eine Lösung dieses löslichen Stoffes, die aus dem System abgegeben wird, wodurch gleichzeitig nicht gelöster und gelöster Wirkstoff aus dem System heraustransportiert wird. Osmotisch wirksame lösliche Stoffe, die für die oben angegebenen Zwecke angewandt werden können, sind unter anderem Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Natriumchlorid, Lithiumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumsulfat, Lithiumsulfat, saures Kaliumphosphat, Calciumlactat, d-Mannit·, Harnstoff, Inositj Magnesiumsuccinat, Weinsäure, Kohlenhydrate wie Raffinose, Sucrose, Glucose, a-d-Lactosemonohydrat.

Der osmotisch wirksame lösliche Stoff ist zu Anfang in •2 5 einem Überschuß vorhanden und er kann sich in einer beliebigen physikalischen Form befinden, z. B. als TeilchenfKristalle, Pellets, Tabletten, Streifen, Film oder Granulat vorliegen. Der osmotische Druck der gesättigten Lösungen verschiedener osmotisch wirksamer Verbindungen und für Gemische von Verbindungen bei 37°C in Wasser ist in Tabelle 1 angegeben. I.n dieser Tabelle ist der osmotische Druck TT in bar (atm) angegeben. Der osmotische Druck wird in einem handelsüblichen Osmometer gemessen, das die Dampfdruckdifferenz zwischen reinem Wasser und der zu untersuchenden Lösung mißt und entsprechend Stan-

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dardprinzipien der Thermodynamik wird das Verhältnis der Dampfdrucke umgerechnet in die osmotische Druckdifferenz. In Tabelle 1 sind osmotische Drücke zwischen etwa 20 und 500 bar angegeben; die Erfindung bezieht sich jedoch auch auf die Verwendung von Verbindungen, die niedrigere osmotische Drücke von 0 an und höhere osmotische Drücke als die beispielhaft in Tabelle 1 angegebenen erzeugen. Das für die angegebenen Messungen verwendete Osmometer war ein Model 320B, Vapor Pressure Osmometer, der Hewlett Packard Co., Avonadale, Penna.

Verbindung oder Osmotischer Druck

Gemisch bar (atm)

Lactose-Fructose 500

Dextrose-Fructose 450

Sucrose-Fructose 430

Mannit-Fructose 415

Natriumchlorid 356

Fructose 355

Lactose-Sucrose 250

Kaliumchlorid 245

Lactose-Dextrose 22 5

Mannit-Dextrose 225

Dextrose-Sucrose 190

Mannit-Sucrose 170

Dextrose 82

Kaliumsulfat 39

Mannit 38

dreibasisches Natriumphosphat. 1 2H-0 3 6

zweibasisches Natriumphosphat.7H₂O 31

zweibasisches Natriumphosphat.12H₂O 31 zweibasisches Natriumphosphat, wasserfrei 29

einbasisches Natriumphosphat.H₀O 28

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Der Ausdruck "Wirkstoff", wie er hier verwendet Wird, bedeutet allgemein irgendeine Verbindung oder ein Gemisch, das aus dem System abgegeben werden kann, um eine günstige Wirkung zu erzielen. Das Mittel kann in der Flüssigkeit, die in das Reservoir eintritt, löslich sein und als osmotisch wirksamer löslicher Stoff wirken oder es kann eine begrenzte Löslichkeit in der Flüssigkeit besitzen und mit einem osmotisch wirksamen löslichen Stoff vermischt sein, der in der Flüssigkeit, die aus dem System abgegeben wird, löslich ist. Der verwendete Wirkstoff umfaßt auch irgendeine Verbindung, die aus der Wand zur unmittelbaren Wirkung bzw. Therapie abgegeben werden kann. Die Wirkstoffe umfassen Pestizide, Herbizide, Germizide, Biozide, Algizide, Rodentizide, Fungizide, Insektizide, Antioxidantien, Pflanzenwachstumsbeschleuniger, Pflanzenwachstumshemmstoffe, Konservierungsmittel, Desinfektionsmittel, Sterilisationsmittel, Katalysatoren, chemische Reaktionspartner, Fermentationsmittel, Nahrungsstoffe, Nahrungsmittelzusätze, Nährstoffe, Kosmetika, Arzneimittel, Vitamine, Sexualsterilisantien, Mittel, die die Fruchtbarkeit hemmen oder fördern, Luftreinigungsmittel, Anziehungsmittel für Mikroorganismen und andere Mittel, die auf ihre Umgebung eine günstige Wirkung ausüben .

Der in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendete Ausdruck "Arzneimittel" umfaßt beliebige physiologisch oder pharmakologisch aktive Substanzen, die eine lokale oder systemische Wirkung oder Wirkungen bei Tieren ausüben, worunter Säugetiere, Menschen und Primaten zu verstehen sind. Der Ausdruck umfaßt auch Haustiere, Sportoder Landwirtschaftstiere wie Schafe, Ziegen, Rinder, Pferde und Schweine sowie Versuchs- bzw. Labortiere wie Mäuse, Ratten und Meerschweinchen, Fische und Vögel, Rep-

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-3-f-

tilien und Zootiere. Der Ausdruck "physiologisch" wie er hier verwendet wird, bezeichnet die Verabreichung von Wirkstoff zur Erzeugung normaler Gehalte und Funktionen. Der Ausdruck "pharmakologisch" bezeichnet Veränderungen der Reaktion auf Arzneimittelmengen einschließlich Therapeutika wie definiert in Stedman's Medical Dictionary, 1966, Williams + Wilkins, Baltimore, Md. Der Ausdruck "Arzneimittelzubereitung", wie er hier verwendet wird, bedeutet, den Wirkstoff als solchen in der Kammer oder den ο Wirkstoff in der Kammer, vermischt mit einem osmotisch löslichen Stoff, Bindemittel, Farbstoff, deren Gemischen und ähnlichem. Der Wirkstoff bzw. das Arzneimittel umfaßt anorganische und organische Verbindungen ohne Begrenzung einschließlich Arzneimitteln mit einer Wirkung auf das periphere Nervensystem, auf adrenerge Rezeptoren, cholinerge Rezeptoren, das Nervensystem, die Skelettmuskulatur, das Cardiovascularsystem, die glatte Muskulatur, das Kreislaufsystem, synoptische Stellen, Verbindungsstellen der Neuroeffektoren, endocrine-und Hormonsysteme, das immunologische System, das Fortpflanzungssystem, Skelettsystem, autocoide Systeme, Nahrungsaufnahme und Verdauungs- und Ausscheidungssysteme, Hemmung der autocoiden und Histaminsysteme. Arzneimittel, die auf diese tierischen Systeme einwirken können, umfassen Depressantien bzw. Dämpfungsmittel, Hypnotica bzw. Schlafmittel, Sedativa, psychische Anregungsmittel, Tranquilizer, Antikrampfmittel, Muskelrelaxantien, Antiparkinson Mittel, Analgetica, entzündungshemmende Mittel, Lokal-Anästhetica, Muskelkontraktionsmittel, Antimikrobm-Mittel, Antimalariamittel, hormonen wirksame Mittel, Kontrazeptiva, Symphatomimetica, Diuretica, Antiparasitenmittel, Antitumormittel (Neoplasties), Hypoglykämica, Ophthalmica, Elektrolyte , diagnostische Mittel und Cardiovascular wirkende Mittel.

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Arzneimittel, die auf das zentrale Nervensystem wirken, umfassen Hypnotica bzw. Schlafmittel und Sedativa wie Natriumpentobarbital, Phenobarbital, Secobarbital, Thiopental und deren Gemische, heterocyclische Hypnotica wie Dioxopiperidine und Glutarimide, Hypnotica und Sedativa wie Amide und Harnstoffverbindungen wie beispielsweise Diethylisovaleriansäureamid und a-Bromisovalerylharnstoff, Hypnotica und Sedativa in Form von Urethane und Disulfanen, psychische Anregungsmittel wie Isocoboxazid, Nialamid, Phenelzin, Imipramin, Tranylcypromin und Parglyen, Tranquilizer wie Chlorpromazin, Promazin, Fluphenazin, Reserpin, Deserpidin, Meprobamat und Benzodiazepine wie Chlordiazepoxid, Antikrampfmittel wie Primidon, Enitabas, Diphenylhydantion, Ethyltion, Pheneturid und 5 Ethosuximid , Muskelrelaxantien und Antiparkinsonmittel wie Mephenesin, Methocarbomal, -Trihexylphenidyl und Biperiden, Anti-hypertensive (blutdrucksenkende) Mittel wie Methyl-dopa und L-ß-3-4-Dihydroxyphenylalanin und Pivaloyloxyethyl-ester von a-Methyldopa-hydrochlorid-dihydrat, 0 Anlagetica wie Morphin, Codein, Meperidin, Nalorphin, Antipyretica und entzündungshemmende Mittel wie Aspirin, Indomethacin, Salicylsäure, Naproxen, Colchicin, Fenoprofen, Sulidac, Diclofenac, Indoprofen und Natrium-salicylamid, Lokalanästhetica wie Procain, Lidocain, Maepain, Piperocain, Tetracain und Dibucan, Spasmolytica und Muskelkontraktionsmittel wie Atropin, Scopolamin, Methscopolamin, Oxyphenonium, Papaverin, Prostaglandine wie PGE.,

PGE„, PGF, , PGF„ und PGA, Antimikrobenmittel (Abtibiotica) Z ι α da

wie Penicillin, Tetracyclin, Oxytetracyclin, Chlortetraeyclin, Chloramphenicol und Sulfonamide, Antimalariamittel wie 4-Aminochinolin, 8-Aminochinolin und Pyrimethamin, hormoneil wirkende Mittel wie Prednisolon, Cortison, Cortisol und Triamcinolon, andro9^ene Steroide wie Methyltesteron und Fluoxmesteron, östrogene Steroide wie 17ß-Östradiol, a-Östradiol, Östriol, a-Östradiol-3-benzoat

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·—*β—*

und 17-Ethinyl-östradiol-3-methyl-ether, progesteronartige (progestational) Steroide wie Progesteron, 19-Nor-pregn-4-en-3,20-dion, 17-Hydroxy-l9-nor-17-a-pregn-5(10)-en-20-in-30-on, 17a-Ethinyl-l7-hydroxy-5(10)-östren-3-on und 9ß,1Oa-Pregna-4,6-dien-3,20-dion, Sympathomimetica wie Epinephrin, Amphetamin, Ephedrin und Norepinephrin, hypotensive (blutdrucksenkende) Mittel wie Hydralazin, cardiovakuläre Mittel wie Procainamid , Procainamid-hydrochlorid, Amylnitrit, Nitroglycerin, Dipyredamol, Natriumnitrat

IQ und Mannit-nitrat, Diuretica wie Chlorathiazid, Acetazolamid, Methazolamid und Flumethiazide, Antiparasitica wie Bephenium, Hydroxynaphthoat, Dichlorophen und Dapson und Antitumormittel (neoplasties) wie Nechlorethamin, Uracilsenf, 5-Fluoracil, 6,6-Thioguanin und Procarbazin, ß-Blocker wie Pindolol, Propranolol, Practolol, Metoprolol, Oxprenolol, Timolol, Atenolol, Alprenolol und Acebutolol, Hypoglycämica (Blutzucker senkende Mittel) wie Insulin, Isophan-Insulin, Protamin-Zink-Insulin-Suspension, Globin-Zink-Insulin, verlängerte Insulin-Zink-Suspension, Toblutamid, Acetohexamid, Tolazamid und Chlorpropamid, Antiulcus-Mittel wie Cimetidin, Nährstoffe (bzw. Vitamine) wie Ascorbinsäure, Niacin, Nicotinsäureamid, Folsäure, Cholin, Biotin, Pantothensäure und Vitamin-B,„, essentielle Aminosäuren, essentielle Fette, Arzenimittel für das.Auge wie Pilocarpin, Pilocarpin-salze wie Pilocarpin-nitrat, PiIocarpin-hydrochlorid, Dichlophenamid, Atropin, Atropinsulfat, Scopolamin und Eserin-salicylat , Histamin-rezeptor-Antagonisten wie Cimetidin und Elektrolyte wie Calciumglukonat, Calcium-lactat, Kaliumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumchlorid, Kaliumfluorid, Natriumfluorid, Eisen-II-lactat, Eisen-II-glukonat, Eisen-II-sulfat, Eisen-II-fumarat und Natriumlactat und Arzneimittel, die auf a-adrenerge Rezeptoren wirken wie Clonidin-hydrochlorid. Die günstigen Arzneimittel sind bekannt und z. B. angegeben

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in Rerhington's Pharmaceutical Sciences, 14. Aufl., 1970, Mack Publishing Co., Easton, Penna und in The Pharmacological Basis of Therapeutics von Goodman und Gilman, 4. Aufl., 1970, The MacMillan Company, London. 5

Der Wirkstoff kann in verschiedenen Formen vorliegen, ζ. Β. als ungeladene Moleküle, Molekülkomplexe, pharmakologisch verträgliche Salze wie Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfat, Laurylat, Palmitat, Phosphat, Nitrit, Nitrat, Borat, Acetat, Maleat, Tartrat, Oleat und Salicylat. Bei sauren Wirkstoffen können Metallsalze, Amine oder organische Kationen, z. B. quaternäre Ammoniumsalze angewandt werden. Derivate von Wirkstoffen wie Ester, Ether und Amide, die geeignete Löslichkeitseigenschaften besitzen, können allein oder im Gemisch mit anderen Wirkstoffen verwendet werden. Ein wasserunlöslicher Wirkstoff kann in Form eines wasserlöslichen Derivates angewandt werden, um gleichzeitig als osmotisch löslicher Stoff zu dienen und bei seiner Freisetzung aus der Vorrichtung wird er durch enzymatische Umwandlung₄ Hydrolyse durch den pH-Wert des Körpers oder andere metabolische Prozesse in seine ursprüngliche oder eine andere biologisch wirksame Form umgewandelt. Das Mittel kann in der Reservoirkammer in Form einer Dispersion als Paste, Creme, teilchenförmig als Granulat, Emulsion, Suspension oder Pulver vorliegen. Das Mittel kann auch mit einem Bindemittel, Dispergiermittel, Emulgiermittel oder Netzmittel einem Gleitmittel und/oder Farbstoffen vermischt sein.

Das Mittel ist in dem System zu Beginn in einem Überschuß vorhanden gegenüber der Menge, die in der Flüssigkeit die in das Reservoir eintritt₍gelöst werden kann. In diesem physikalischen Zustand, wenn das Mittel in einem Überschuß vorliegt, wirkt das System durch Osmose so, daß es eine im wesentlichen konstante Freisetzungsge-

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schwindigkeit ergibt. Die Freisetzungsgeschwindigkeit kann auch variiert werden, indem unterschiedliche Mengen des Mittels in dem Reservoir vorhanden sind unter Bildung von Lösungen, die unterschiedliche Konzentrationen an dem Mittel enthalten, das aus der Vorrichtung abgegeben wird. Allgemein kann das System 0,05 ng bis 5 g oder darüber enthalten, wobei einzelne Systeme beispielsweise 25 ng, 1 mg, 5 mg, 150 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1,5 g und ähnliche Mengen enthalten. Die Menge an Wirkstoff in einer semipermeablen Wand beträgt üblicherweise 0,5 ng bis zu 50 mg in einer mikroporösen Schicht liegt die Menge bei etwa 0,5 mg bis zu 85 mg und die Menge in einer wasserlöslichen Schicht beträgt ungefähr 0,5 ng bis zu 85 mg. Die osmotische Vorrichtung kann ein-, zwei- oder dreimal täglich verabreicht werden.

Die Löslichkeit eines Mittels in der Flüssigkeit kann nach bekannten Verfahren bestimmt werden. Ein Verfahren besteht darin, daß man eine gesättigte Lösung, enthaltend die Flüssigkeit und das Mittel_f herstellt, bestimmt durch Untersuchung der Menge an Mittel, die in einer bestimmten Menge der Flüssigkeit vorhanden ist. Eine einfache Vorrichtung für diesen Zweck besteht in einem Reagensglas mittlerer Größe, das senkrecht in einem Wasserbad be-5 festigt ist, das bei konstanten Temperatur- und Druckwerten gehalten wird und in das die Flüssigkeit und das Mittel gegeben werden, die mit Hilfe einer rotierenden Glasspirale gerührt werden. Nach einer vorgegebenen Rührzeit wird ein Gewichtsanteil der Flüssigkeit analysiert 0 und eine weitere Zeit gerührt. Wenn die Analyse keine Zunahme des gelösten Mittels nach weiteren Rührzeiten in Gegenwart überschüssigen festen Mittels in der Flüssigkeit ergibt, ist die Lösung gesättigt und die Ergebnisse werden als Löslichkeit des Produktes in der Flüssigkeit angesehen. Wenn das Mittel löslich ist, braucht keine

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osmotisch wirksame Verbindung zugesetzt zu Werden, wenn das Mittel jedoch eine begrenzte Löslichkeit in der Flüssigkeit besitzt, kann eine osmotisch wirksame Verbindung in die Vorrichtung eingebaut werden. Zahlreiche andere Verfahren zur Bestimmung der Löslichkeit eines Mittel in einer Flüssigkeit sind bekannt. Typische Verfahren zur Messung der Löslichkeit sind die chemische und elektrische Leitfähigkeit. Einzelheiten verschiedener Verfahren zur Bestimmung von Löslichkeiten sind beschrieben in United States Public Health Service Bulletin, Nr. des Hygenic Laboratory, Encyclopedia of Science and Technology, Bd. 12, S. 542 bis 556, 1971, McGraw-Hill, Inc. und Encyclopedia Dictionary of Physics, Bd. 6, S. bis 557, 1962, Pergamon Press, Inc.

Die erfindungsgemäßen Systeme werden nach Standardverfahren hergestellt. Zum Beispiel werden bei einer Ausführungsform das Mittel und andere Bestandteile, die in der Kammerenthalten sein können,und ein Lösungsmittel zu einem festen, 0 halbfesten oder gelförmigen Produkt nach üblichen Verfahren vermischt, z. B. in der Kugelmühle,durch Kalandern, Rühren oder auf dem Walzenstuhl und dann zu einer vorbestimmten Form verpreßt. Die das System formende bzw. umgebende Schicht kann aufgebracht werden durch Formen, Aufsprühen oder Eintauchen des Preßlings in die wandbildenden Substanzen. Bei einer anderen Ausführungsform kann das die Kammer umhüllende (schichtbildende) Material zu Folien vergossen in die gewünschte Größe gebracht, eine äußere Schicht mit einer inneren Schicht unter .BiI-dung einer Kammer verschweißt und diese mit dem Mittel gefüllt und dann verschlossen werden. Das System kann auch mit einer leeren Kammer hergestellt werden, die durch den Durchgang gefüllt wird. Wenn das System aus mehr als einem Laminat besteht, können diese durch verschiedene Verfahren miteinander verbunden werden, wie

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durch elektronisches Hochfrequenzverschweißen, das saubere Kanten und ein fest verschlossenes System ergibt. Ein anderes und bevorzugtes Verfahren, das angewandt werden kann, um eine Schicht bzw. ein Laminat auf die Kammer oder den Kern aufzubringen ist das Wirbelsprühverfahren (air suspension procedure). Dieses Verfahren besteht darin, daß man das verpreßte Mittel in einem Strom aus Luft und dem die Schicht bildenden Mittel verwirbelt und stürzt bis die Schicht auf das Mittel aufgebracht ist.

ο Zur Bildung eines Laminats wird dieses Verfahren mit einem anderen schichtbildenden Mittel wiederholt. Dieses Verwirbelungs-Sprühverfahren ist beschrieben in der US-PS 2 799 241, in J. Am. Pharm. Assoc, Bd. 48, S. 451 bis 459, 1979 und ibid, Bd. 49. S. 82 bis 84, 1960. Ander re Standard-Herstellungsverfahren sind beschrieben in Modem Plastics Encyclopedia, Bd. 46, S. 62 bis 70, 1969 und in Pharmaceutical Sciences, von Remington, 14. Aufl., S. 1626 bis 1678, 1970, Mack Publishing Co., Easton, Penna.

Beispielhafte Lösungsmittel, die geeignet sind zur Herstellung der Laminate und Schichten umfassen inerte anorganische und organische Lösungsmittel, die die Materialien und die erhaltene laminierte Wand nicht nachteilig beeinflussen. Die Lösungsmittel umfassen allgemein Glieder aus der Gruppe wäßrige Lösungsmittel, Alkohole, Ketone, Ester, Ether, aliphatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Lösungsmittel, cycloaliphatische Verbindungen, Aromaten, heterocyclische Lösungsmittel und deren Gemische. Typische Lösungsmittel sind z. B. Aceton, Diaceton-alkohol, Methanol, Ethanol, Isopropyl-alkohol, Butylalkohol, Methylacetat, Ethylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat, Methyl-isobutyl-keton, Methyl-propyl-keton, η-Hexan, n-Heptan, Ethylen-glykol-monoethyl-ether, Ethylenglykol-monoethyl-acetat, Methylen-dichlorid, Ethylendichlorid, Propylen-dichlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Nitroethan, Nitropropan, Tetrachlorethan, Ethyl-ether,

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I * »β

Isopropyi-ether, Cyclohexan, Cyclooctan, Benzol, Toluol, Naphtha, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylen-glykoldiinethyl-ether, Wasser und deren Gemische wie Aceton und Wasser, Aceton und Methanol, Aceton und Ethylalkohol, Methylen-dichlorid und Methanol und Ethylen-dichlorid und Methanol.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Ein osmotisches Abgabesystem in Pormeiner osmotischen Vorrichtung, die in Form und Größe geeignet ist, als osmotische Tablette zur oralen Verabreichung an den Gastrointestinaltrakt_fwurde folgendermaßen hergestellt: Zunächst wurden 53 g Natriumindomethacin-trihydrat mit 47 g Mannit und 33 g Wasser zu einem homogenen Gemisch vermischt. Die Bestandteile wurde in einem kleinen Laboratoriumsmischer 30 min vermischt und das Gemisch dann durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,84 nun (20 mesh) gedrückt. Das gesiebte homogene Gemisch wurde anschließend 2 h im Ofen bei 50⁰C getrocknet, aus dem Ofen entnommen und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 2,00 mm (10 mesh) gesiebt. Das gesiebte Granulat wurde erneut in den Ofen gegeben und weitere 2 h bei 50⁰C getrocknet. Anschließend wurde das Granulat mit 2 Gew.-% Magnesiumstearat vermischt und mit Hilfe einer Standard-Tablettiermaschine zu Arneimittelkernen verpreßt. Die Kerne besaßen jeweils einen Durchmesser von etwa 6,5 mm und ein Gewicht von 190 mg. Die Arzneimittelkerne wurden anschließend mit einem eine semipermeable Wand bildenden Mittel, enthaltend Natriumindomethacin-trihydrat überzogen. Das Mittel bestand aus 13 g Natriumindomethacin-trihydrat und 117g Celluloseacetat

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mit einem Acetylgehalt von 32 %. Die Wand wurde gebildet aus einer Lösung in einem Lösungsmittelsystem aus 260 ml Wasser und 2900 ml Aceton. Es wurde eine Wurster Sprühvorrichtung zur Herstellung der semipermeablen Wand, die das entzündungshemmende Mittel enthielt, angewandt. Das Lösungsmittel wurde in einem Ofen mit Zwangsumluft bei 50⁰C 65 h getrocknet und nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur mit Hilfe eines Laserstrahlsein Durchgang mit einem Durchmesser von 0,25 mm durch die semipermeable Wand gebohrt.

ο DerDurchgang verband das Äußere der osmotischen Vorrichtung mit der arzneimittelhaltigen Kammer zur Abgabe des Arzneimittels. Die erhaltene osmotische Vorrichtung enthielt 52 % Natriumindomethacin-trihydrat, 46 % Mannit und 2 % Magnesiumstearat in der Kammer und die semipermeable Wand bestand aus 90 % Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32 % und 10 % Natriumindomethacin-trihydrat. Die Prozentangaben beziehen sich jeweils auf das Gewicht.

Beispiel 2

Eine Reihe von osmotischen Vorrichtungen in Form oral einnehmbarer osmotischer Tabletten wurde folgendermaßen hergestellt, um die Abgabe des Wirkstoffs aus einer semipermeablen Wand, die die Kammer umgibt zu zeigen: Zunächst wurden 3500 g Kaliumchlorid in einem Mischer mit 17,5 g Siliciumdioxid und 1,75 g Magnesiumstearat etwa 30 min bei Raumtemperatur vermischt. Anschließend wurden aus dem Gemisch Wirkstoffkerne mit einem Durchmesser von 11 mm hergestellt, indem das Gemisch in die Höhlung einer Tablettenpresse eingebracht und eine Kraft von 1 t auf den Stempel ausgeübt wurde, um den Wirkstoff zu verpressen. Anschließend wurden die Wirkstoffkerne mit einem Mittel, enthaltend Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32 % und Natriumindomethacin-trihydrat überzogen.

Die erhaltene semipermeable Wand bestand aus 88,5 % CeI-

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* ft «I * *

luloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32 % und 11,5 % Natriumihdomethacin-trihydrat. Die semipermeable Wand war 0,3 mm dick und mit Hilfe eines Laserstrahls wurde ein Durchgang mit einem Durchmesser von 0,25 mm durch die semipermeable Wand gebohrt. Die Abgabegeschwindigkeit in Wasser in mg Natriumindomethacin pro Stunde aus der semipermeablen Wand wurde durch UV-Absorption gemessen und ist in Fig. 9 angegeben.

ο Beispiel 3

Eine osmotische therapeutische Vorrichtung zur sofortigen Freisetzung und zur gesteuerten und kontinuierlichen Freisetzung eines Appetitzüglers, die zur oralen Verabreichung geeignet ist_t wurde folgendermaßen hergestellt: Zunächst wurden 2284,8 g des sympathomimetischen anorektisehen Wirkstoffs Phenylpropanolamin-hydrochlorid durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,59 mm (30 mesh) gegeben und in einen Mischkessel eingebracht. Anschließend wurden 91,2 g Hydroxypropyl-methylcellulose zu 510 ml Ethanol/Wasser 84:16 Volumina in einer getrennten Mischvorrichtung gegeben und bis zur Bildung einer klaren Lösung vermischt. Dann wurde die Hydroxypropyl-methylcellulose-Ethanol/Wasserlösung zu dem Phenylpropanolamin-hydrochlorid gegeben und eine Stunde gemischt bis das Gemisch eine gleichmäßige Konsistenz besaß. Anschließend wurde das Gemisch zur Granulation durch ein Sieb aus korrosionsbeständigem Stahl mit einer lichten Maschenweite von 0,59 gegeben und das Granulat auf einer Platte ausgebreitet und in einem Ofen mit Zwangsumluft bei 50⁰C + 2⁰C getrocknet. Das Granulat wurde 20 bis 25 h getrocknet und nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur von 22,2⁰C durch ein Sieb aus korrosionsbeständigem Stahl mit einer lichten Maschenweite von 0,84 mm gesiebt. Das Granulat wurde erneut in den Mischkessel gegeben und 24 g Stearinsäure, die vorher

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durch ein Sieb aus korrosionsbeständigem Stahl mit einer lichten Maschenweite von 0,177 mm (80 mesh) gesiebt worden war wurde zugegeben und alle Bestandteile 10 min mit geringer Geschwindigkeit vermischt. Schließlich wurde eine Anzahl von WirkstoffZubereitungen, die die Wirkstoffreservoirs für die osmotischen Vorrichtungen wurden hergestelt durch Verpressen der Arzneimittelzubereitung, die alle Bestandteile enthielt^ in einer 6 mm Höhlung unter einer Kompressionslast von 9000 kg. Die erhaltene Wirkstoffzubereitung bestand im wesentlichen aus 55 mg Phenylpropanolamin-hydrochlorid, 2,5 mg Hydroxypropyl-methylcellulose und 0,6 mg Stearinsäure.

Anschließend wurde eine semipermeable Wand um die Wirkstoffkerne erzeugt durch Vermischen von 150 g Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 % und 2493 ml Methylenchlorid und 456 ml Methanol und Aufsprühen der die semipermeable Wand bildenden Masse um die Wirkstoffkerne in einer üblichen Verwirbelsprüvorrichtung. Das Beschichten unter Bildung der Wand wurde fortgesetzt bis die gesamte Beschichtungslösung aufgebraucht war, üblicherweise über einen Zeitraum von 1 bis 2h. Dann wurde eine zweite schichtbildende Masse, enthaltend 352 g trokkenes Phenylpropanolamin-hydrochlorid und 88 g trockene Hydroxypropyl-methylcellulose in einem Lösungsmittelsystem aus 2842 ml Methylenchlorid und 2578 ml Methanol hergestellt durch Zugabe der trockenen Bestandteile zu dem Lösungssystem unter kontinuierlichem Mischen innerhalb von 30 min unter Bildung einer klaren schichtbildenden Lösung. Die Lösung wurde in die Wirbelsprühvorrichtung gegeben und eine Schicht auf die semipermeable Wand aufgebracht. Schließlich wurden die überzogenen osmotischen Vorrichtungen auf Platten aus korrosionsbeständigem Stahl gegeben und 48 h bei 5O⁰C getrocknet und dann mit Hilfe

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eines Lasers ein osmotischer Durchgang durch die laminierte Wand gebohrt. Der osmotische Durchgang besaß einen Durchmesser von etwa 0,25 mm. Die Fig. 10 zeigt das Abgabeprofil für osmotische Vorrichtungen nach diesem Beispiel. Die osmotischen Vorrichtungen setzen zunächst einen therapeutischen Initialstoß des Wirkstoffs innerhalb einer kurzen Zeit frei, begleitet von einer therapeutisch wirksamen Menge des Arzneimittels, das mit geregelter Geschwindigkeit kontinuierlich über einen längeren Zeitraum freigesetzt wird. Die Pig. Il zeigt eine laminierte Struktur, die entsprechend diesem Beispiel erhalten worden ist. Das Laminat konnte auch durch Gießen der Schichten erhalten werden. Das Laminat umfaßt eine semipermeable Schicht 37 aus einem Celluloseacylat, das seine physikalische Integrität in wäßrigen und biologischen Umgebungen beibehält. Die Schicht 27 befindet sich in laminarer Anordnung mit der Schicht 38 aus einem Material, das seine physikalische Integrität in wäßriger oder biologischer Umgebung verliert. Die Schicht 38 enthält den Wirkstoff 39, der aus der Schicht 38 unter Änderung der physikalischen Form (Integrität) freigesetzt wird.

Beispiel 4

Eine therapeutische osmotische Vorrichtung, die geeignet ist als osmotische Tablette zur oralen Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge des Histamin-H₂-Rezeptor-Antagonisten Cimetidin-hydrochlorid zur Steuerung der Magensäuregrundsekretion am Tag und in der Nacht und zur Behandlung der damit verbundenen Magengeschwüre wurde folgendermaßen hergestellt: Eine Vielzahl von Wirkstoffreservoirs .enthaltend jeweils 740 mg Cimetidin-hydrochlorid, 32 mg Polyvinylpyrrolidon, 16 mg vernetzte Natrium-carboxymethylcellulose und 8 mg Magnesiumstearat wurde zunächst hergestellt durch Vermisch des Polyvinylpyrrolidons mit einem Ethanol/Wasser-Lösungsmittel 70:30

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Volumina j innerhalb von etwa 15 bis 2 0 min unter Bildung einer Lösung. Die Natriumcarboxy-methylcellulose und das

Cimetidin-hydrochlorid wurden getrennt vermischt und durch ein Sieb mit einer lichten Mschenweite von 0,42 mm (40 mesh) gegeben. Dann wurde die Polyvinyl-pyrrolidonlösung in kleinen Anteilen zu dem homogenen Carboxymethylcellulose/Cimetidingemisch in einen Mischkessel gegeben und alle Bestandteile 20 bis 25 min unter Bildung eines Gemisches mit der Konsistenz einer feuchten Paste vermischt.

ο Die feuchte Paste wurde durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 2,00 mm (10 mesh) gegeben und das erhaltene Granulat 24 h bei 50⁰C getrocknet. Das trockene Granulat wurde durch ein Sieb mit einer lichten Mschenweite von 0,84 mm gesiebt und das Magnesiumstearat damit vermischt. Das Mischen wurde 5 bis 10 min durchgeführt und das erhaltene Gemisch in einer Tablettiervorrichtung zu Reservoirkernen mit einer elliptischen Form mit einer Länge von 20 mm geformt.

Anschließend wurde eine semipermeable Wand um die Wirkstoffkerne gebildet durch Beschichten der Kerne mit der die semipermeable Wand bildenden Masse, bestehend aus 29,2 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32 %, 30,8 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 %, 20 Gew.-% Cimetidin-hydrochlorid, 14 Gew.-% Hydroxypropyl-methylcellulose und 6 Gew.-% Polyethylenglykol 4000 in einem Lösungsmittelsystem aus 80 % Methylenchlorid und 20 % Methanol. Die Wirkstoffkene wurden in einer Wirbelbett-Sprühvorrichtung beschichtet bis die gesamte Beschichtungslösung aufgebraucht war, üblicherweise 1 bis 2 h. Die erhaltene semipermeable Wand, die die Wirkstoffkerne umgab, wog etwa 50 mg und war etwa 0,12 mm dick. Mit Hilfe eines Lasers wurde eine 0,25 mm große Ausgangsöffnung in die semipermeable Wand gebohrt. Bei der Anwendung in flüssiger Umgebung gibt die osmotische

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Vorrichtung Wirkstoff aus der Wand und durch die Ausgangsöffnung aus dem Reservoir an einen biologischen Wirkstoffrezeptor ab.

Beispiel 5

Das Verfahren des Beispiels 4 wurde wiederholt, wobei die Vorrichtung wie beschrieben hergestellt wurde., jedoch auf die semipermeable Wand noch eine äußere Schicht aufgebracht wurde. Die äußerste Schicht war wasserlöslich

TO und bestand aus 80 % Cimetidin-hydrochlorid-monohydrat und 20 % Hydroxypropyl-methylcellulose. Die Schicht wurde auf die semipermeable Wand in einer Wirbelschicht-Sprühvorrichtung aufgebracht unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol im Volumenverhältnis 75:25 als Lösungsmittel. Durch die laminierte Wand wurde eine osmotische Austrittsöffnung mit einem Laserstrahl gebohrt. Bei der Anwendung in flüssiger Umgebung gab die äußerste wasserlösliche Wand sofort einen Stoß des Wirkstoffs frei, gefolgt von einer Wirkstoffabgabe aus der semipermeablen Wand und aus dem Wirkstoffreservoir durch die osmotische Öffnung. Fig. 12 zeigt die laminierte Wand diese Beispiels. Das Laminat umfaßt die semipermeable Schicht 40 in laminarer Anordnung mit einer wasserlöslichen Schicht Die Schicht 40 besteht aus einem Material aus der Gruppe Celluloseacylat, Cellulosediacylat und Cellulosetriacylat in dem Wirkstoff 42 dispergiert ist und die Schicht 41 besteht aus einem wasserlöslichen Material aus der Gruppe Methylcellulose, Hydroxypropyl-methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und Polyvinylalkohol, enthaltend Wirkstoff 43.

Das Laminat kann auch hergestellt werden durch aufeinander folgendes Gießen der einzelnen Schichten.

Beispiele 6 bis 7

Das Verfahren der Beispiele 4 und 5 wurde wiederholt. Die

osmotischen Vorrichtungen dieses Beispiels bestanden aus

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einem Wirkstoffkern, bestehend im wesentlichen aus 94 % Cimetidin-hydrochlorid-monohydrat, 4 % Polyvinyl-pyrrolidon und 2 % Magnesiumstearat, einer mikroporösen Schicht, die an das Reservoir angrenzt und es umgibt, bestehend aus 45 % Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 %, 27,5 % Polyethylen-glykol 4000 und 27,5 % Hydroxypropylmethylcellulose und einer semipermeablen Schicht, die sich von dem Wirkstoff entfernt in laminarer Anordnung zu der mikroporösen Schicht befindet, wobei die semipermeable Schicht 29,8 % Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32 %, 10,2 % Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 % und 20 % Hydroxypropyl-methylcellulose enthielt. Der Durchmesser des Durchgangs war 0,26 mm. Fig. 13 zeigt die Abgabegeschwindigkeit aus dieser Vorrichtung und Fig. 14 die Gesamtmenge Wirkstoff, die über die Zeit aus der gleichen Vorrichtung abgegeben wird.

Eine osmotische Vorrichtung, die in ihrer Außen-Schicht Wirkstoff enthielt wurde hergestellt wie beschrieben, wobei die Vorrichtung im wesentlichen bestand aus:

Einem Wirkstoffkern, bestehend im wesentlichen aus 94 % Cimetidin-hydrochlorid-monohydrat, 4 % Polyvinyl-pyrrolidon und 2 % Magnesiumstearat, einer mikroporösen Schicht angrenzend an das Reservoir und dieses umgebend, umfassend 45 % Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 %, 27,5 % Hydroxypropyl-methylcellulose und 27,5 % Polyethylen-glykol 4000 und einer semipermeablen Schicht, auf der dem Reservoir abgewandten Seite, bestehend im wesentlichen aus 69,8 % Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32 %, 10,2 % Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 % und 20 % Cimetidin-hydrochlorid-monohydrat. Der Durchmesser des Durchgangs war 0,2 6 mm. Fig. 15 zeigt den Wirkstoffstoß aus der Schicht und die Abgabegeschwindigkeit durch den Durchgang aus der Vorrichtung. Fig. 16

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zeigt die Gesamtmenge, die aus der Schicht und dem Wirkstoffreservoir durch den Durchgang über die Zeit abgegeben wird.

Beispiel 8

Das Verfahren der Beispiele 4 und 5 wurde in diesem Beispiel wiederholt zur Herstellung einer psmotischen Vorrichtung mit einem Wirkstoffreservoir von 720 mg. Das Wirkstoffreservoir enthielt 94 % Cimetidin-hydrochloridmonohydrat, 4 % Polyvinyl-pyrrolidon und 2 % Magnesiumstearat. Die das Wirkstoffreservoir umgebende Wand bestand aus 78,5 % Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32 %, 11,5 % Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 % und 10% Cimetidin-hydrochlorid-monohydrat. Die semipermeable Wand war 0,05 mm dick und der Durchmesser des Durchgangs betrug 0,26 mm. Die Vorrichtung gab 45 mg Cimetidin während der ersten Stunde ab einschließlich 2 mg aus der Wand und besaß eine mittlere Abgabegeschwindigkeit von etwa 35 mg Cimetidin pro Stunde über einen Zeit-0 raum von 12h.

Beispiel 9

Das Verfahren der Beispiele 4 und 5 wurde in diesem Beispiel wiederholt zur Herstellung einer oral verabreich-5 baren osmotischen Vorrichtung mit einem Wirkstoffreservoir von 776 mg. Das Wirkstoffreservoir bestand aus 94 % Cimetidin-hydrochlorid-monohydrat in Form von 77,3 % Cimetidin und 16,7 % Hydrochlorid-monohydrat, 4 % Polyvinyl-pyrrolidon und 2 % Magnesiumstearat. Die das Reservoir umgebende Wand bestand aus einer inneren semipermeablen Schicht, bestehend aus 69,8 % Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32 %, 10,2 % Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 % und 20 % Hydroxypropylmethylcellulose laminiert mit einer äußeren mikroporösen Schicht, bestehend im wesentlichen aus 28 % Cellulose-

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acetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 %, 2 % Hydroxypropyl-methylcellulose und 70 % Cimetidin-hydrochloridmonohydrat. Der Durchmesser des Durchgangs betrug 0,2 6 mm, die semipermeable Wand war 0,04 mm dick und die mikroporöse Wand war 0,24 mm dick. Das Abgabeprofil dieser Vorrichtung ist in Fig. 17 angegeben. Fig. 18 zeigt ein Laminat, umfassend eine semipermeable Schicht 44 und eine mikroporöse Schicht 45, enthaltend den Wirkstoff 46.

ο Beispiel 10

Das Verfahren der Beispiele 4 und 5 wurde wiederholt zur Herstellung einer osmotischen Vorrichtung, umfassend ein Wirkstoffreservoir von 946 mg, bestehend im wesentlichen aus 94 % Cimetidin-hydrochlorid-monohydrat, 4 % Polyvinylpyrrolidon und 2 % Magnesiumstearat, eine innere semipermeable Schicht, bestehend im wesentlichen aus 69,8 % Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32 %, 10,2 % Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 % und 20 % Hydroxypropyl-methylcellulose, eine mittlere mikroporöse Schicht, bestehend im wesentlichen aus 45 % Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 % und 55 % Cimetidin-hydrochlorid-monohydrat und eine äußere wasserlösliche. Schicht, bestehend im wesentlichen aus 80 % Cimetidin-hydrochlorid-monohydrat und 20 % Hydroxypropylmethylcellulose. Der Durchmesser des Durchgangs betrug 0,26 mm. Die Abgabegeschwindigkeit für diese Vorrichtung ist in Fig. 19 angegeben. Das erfindungsgemäße Laminat ist in Fig. 20 gezeigt, umfassend die semipermeable Schicht 47, die mikroporöse Schicht 48 und die wasserlösliehe Schicht 49. Die Schicht 48 und die Schicht 49 enthalten sofort freisetzbaren Wirkstoff 50. Fig. 21 zeigt ein Laminat, umfassend eine semipermeable Schicht 51, eine mikroporöse Schicht 52 und eine wasserlösliche Schicht 53, enthaltend Wirkstoff 54.

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Beispiel 11

Die oben beschriebenen Verfahren wurden in allen Einzelheiten wiederholt, mit der Ausnahme, daß das Wirkstoffreservoir und die Schicht Ranitidin-hydrochlorid enthielten.

Die erfindungsgemäßen Vorrichtungen ergeben zahlreiche Vorteile für die Medizin und Veterinärmedizin,wie oben näher erläutert. Durch die erfidungsgemäßen Vorrichtungen ο wird es auch möglich den Verlust an Wirkstoff bei einem Tier, das diesen Wirkstoff benötigt zu verringern durch einen anfänglichen Wirkstoffstoß, um den Verlust zu verringern, der durch den Übergang des Wirkstoffs in den Gastrointestinaltrakt auftritt.und den Verlust an Wirkstoff zu verringern, der durch den Metabolismus des Wirkstoffs in der Leber auftritt. Gleichzeitig ergibt die vorliegende Erfindung ein Verfahren, die therapeutische Menge an Wirkstoff zu erhöhen, die verfügbar ist, um eine physiologische oder pharmakologische biologische 0 Wirkung in einem Tier zu erzielen durch Zurverfügungstellung des Wirkstoffs zur Verringerung des in vivo Verlustes, der üblicherweise bei einem Erstdurchgangseffekt auftritt, während gleichzeitig Wirkstoff zur Verfügung gestellt wird zur Erzeugung der gewünschten Reaktion zur Steuerung von Gesundheit und Krankheit. Offensichtlich sind zalreiche Modifikationen und Variationen der erfindungsgemäßen Vorrichtungen möglich.

Die Erfindung betrifft allgemein ein osmotisches System, umfassend eine semipermeable Wand, die Wirkstoff enthält, der für die sofortige Freisetzung in einer größeren Menge verfügbar ist. Die erfindungsgemäße Vorrichtung kann auch eine laminierte Wand umfassen, bestehend aus einer inneren Schicht und einer äußeren Schicht, wobei die äußere Schicht den Wirkstoff zur sofortigen Freigabe in

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Form eines WirkstoffStoßes enthält, um die Anlaufzeit, die für bestimmte Wirkstoffe manchmal erforderlich ist, auszuschalten. Die äußere Schicht der erfindungsgemäßen Vorrichtung kann im wesentlichen aus einer Masse aus dem Wirkstoff und einem freisetzbaren Bindemittel bestehen, aus der der Wirkstoff sofort freigesetzt wird, um die Zeit während der Wirkstoff zur Erzielung der beabsichtigten Wirkung zur Verfügung steht zu erhöhen. Eine mikroporöse Schicht kann auch in der biologischen Flüssigkeit gebildet werden, um das Flüssigkeitsvolumen zu erhöhen, das durch die osmotische Vorrichtung eingesaugt wird, während gleichzeitig die für die biologische Umgebung verfügbare Wirkstoffmenge erhöht wird.

Durch die erfindungsgemäße Vorrichtung ist es möglich, eine größere Wirkstoffmenge freizusetzen, um den Wirkstoff verlust zu vermeiden, der durch unerwünschte metabolische Prozesse des Gastrointestinaltraktes oder der Leber auftritt.

Die Hülle der erfindungsgemäßen Vorrichtung kann bestehen aus 1) einem Laminat, umfassend eine semipermeable Schicht laminiert mit einer Schicht aus einem wasserlöslichen wirkstoffhaltigen Material, 2) einem Laminat, umfassend eine semipermeable wirkstoffhaltige Schicht, laminiert mit einer Schicht aus einem wasserlöslichen wirkstoff haltigen Material, 3) einem Laminat, bestehend aus einer semipermeablen Schicht, laminiert mit einer mikroporösen Schicht, wobei die zuletzt genannte Schicht laminiert ist mit einer Schicht aus einem wasserlöslichen wirksotthaltigen Polymer und 4) einem Laminat, bestehend aus einer semipermeablen Schicht, laminiert mit einer mikroporösen wirkstoffhaltigen Schicht, wobei die mikroporöse Schicht laminiert ist mit einer Schicht aus einem wasserlöslichen wirkstoffhaltigen Material.

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Claims (10)

lA-57 934 D-8000 MÜNCHEN Anm.: Alza Corp. Schweigerstrasse2 telefon: (089)6620 ji TELEGRAMM: PROTECTPATENT TELEX: J24 070 P a t e ntansprüche

1. Durch Osmose wirksame Vorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffs an eine Umgebung, umfassend

a) eine Wand, die zumindest teilweise aus einem Material besteht, das für den Durchgang der in der Anwendungsumgebung vorhandenen äußeren Flüssigkeit durchlässig und für den Durchgang des Wirkstoffs im wesentlichen undurchlässig ist_f und

b) einer durch die Wand gebildeten und von ihr umgebenen Kammer, enthaltend eine Wirkstoffzubereitung, und

c) einen Durchgang in der Wand, der die Kammer mit dem Äußeren der Vorrichtung verbindet, wodurch die wirkstoff zubereitung aus der Kammer abgegeben werden kann, wenn die Vorrichtung angewandt wird,

dadurch gekennzeichnet , daß in der Wand Wirkstoff enthalten ist, der freigesetzt werden

kann, wenn die Vorrichtung in flüssige Umgebung eingebracht wird.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wand aus einem semipermeablen 0 Material besteht, das den Wirkstoff enthält, der in Form eines Initialstoßes abgegeben wird.

3. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Wand ein Laminat ist, das die Kammer umgibt und eine semipermeable Schicht und eine mikroporöse Schicht umfaßt.

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4. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wand ein Laminat aus einer semipermeablen Schicht und einer wasserlöslichen Schicht ist, wobei die wasserlösliche Schicht den Wirkstoff enthält.

5. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadruch g e k e η η zeichnet , daß die Wand ein Laminat ist aus einer semipermeablen Schicht,einer mikroporösen Schicht und einer äußeren wasserlöslichen Schicht, die Wirkstoff enthält, der innerhalb kurzer Zeit abgegeben werden kann.

6. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Wand ein Laminat ist aus einer Schicht aus einem semipermeablen Material, einer Schicht aus einem mikroporösen Material, enthaltend den Wirkstoff und einer Schicht aus einem wasserlöslichen Material, enthaltend den Wirkstoff.

7. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet , daß die Wirkstoffzubereitung eine solche ist, die einen osmotischen Druckgradienten über die Wand gegenüber der in der Anwendungsumgebung vorhandenen Flüssigkeit erzeugt und eine Dosis des Wirkstoffs enthält.

8. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die semipermeable Wand bzw. semipermeable Schicht besteht aus Cellulose-acylat, Cellulose-diacylat, Cellulose-triacylat, Celluloseacetat, Cellulose-diacetat und/oder Celluose-triacetat.

9. Vorrichtung nach Anspruch 8, dadurch g e k e η η zeichnet, daß die semipermeable Wand bzw. Schicht

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zusätzlich Hydroxy-niederalkylcellulose, Hydroxy-niederalkyl-niederalkylcellulose, Hydroxypropyl-methylcellulose, Hydroxy-ethylcellulose und/oder Methylcellulose enthält.

10. Vorrichtung nach einem der Ansprüche T bis 9, dadurch gekennzeichnet , daß die Schicht aus dem wasserlöslichen Material aus Polyvinyl-pyrrolidon
oder Polyvinylalkohol besteht.