SE459847B - Osmotiskt system med omedelbar laekemedelstillgaenglighet - Google Patents

Description

459 847 2 mängd per tidsenhet som bestämmas av den semipermeabla väg- gens permeabilitet och den osmotiska tryckgradienten genom väg- gen och ger en lösning av lösliga läkemdel eller en lösning av en löslig förening innehållande läkemedel, vilken lösning i bå- da fallen avges med en bestämd mängd per tidsenhet under en ut- sträckt tidsperiod.

Det är en oväntad och icke nära till hands liggande fördel i de osmotiska system som uppfanns av Felix Theeuwes och Atul D.

Ayer och visas i ameriksnaka patentskrifterna 4 008 719, 4 014 334, 4 058 122, 4 116 241, 4 160 452 och 4 256 108. I dessa patent visas osmotiska system bestående av en laminerad vägg framställd av tvâ laminat, ett semipermeabelt laminat och ett mikroporöst laminat, vilka i samverkan ger en förbättrad reglering av läkemeàflsavgivningen under en förlängd tidspe- riod. De tvâ laminaten bibehåller sin fysikaliska och kemiska integritet under hela den reglerade avgivningen av läkemedlet och laminaten tillåter en större reglering av mängden per tids- enhet med vilken läkemedel avges till en läkemedelsupptagande omgivning under en förlängd tidsperiod.

Fastän ovanstående osmotiska system består av en enskikts semi- permeabel vägg och de osmotiska systemen består av en laminerad vägg bestående av ett semipermeabelt laminat och ett mikropo- röst laminat innebärande utomordentliga framsteg av pionjärka- raktär inom området för osmotisk avgivning och emedan de är an- vändbara för att avge ett stort antal läkemedel innefattande såväl läkemedel som andra välgörande medel till omgivningen för användning har det nu visat sig att dessa osmotiska system kan ytterligare förbättras för att förbättra läkemedelsavgivnings- kinetiken och användbarheten av de osmotiska systemen. Detta in- nebär att det nu oväntat upptäckts att osmotiska system kan för- ses med en initiell avgivning av biologiskt påverkande läkemedel i en ökad mängd följt av en i huvudsak konstant mängd under en reglerad tidsperiod, varigenom läkemedlet görs tillgängligt ome- deflæniztill'Bü«medelsmotba;nxa1cch i humxkak elfimümnar den1q4lqggnmkr tid som vanligen krävs för vissa läkemedel med osmotiska system.

De terapeutiska osmotiska systemen som erhålles enligt förelig- 3 459 847 gande uppfinning innefattar en unik initiell läkemedelsavgiv- ning följt av en reglerad och konstant avgivning under utsträckt tid. varvid de fungerar enligt en förutvald inbyggd optimal programmering för lâkemedelsavgivning.

Uppfinningen ändamål.

I enlighet med ovanstående presentation är det ett omedelbart ändamål ned föreliggande uppfinning att tillhandahålla ett förbättrat osmotiskt avgivningssystem för reglerad avgivning av ett läkemedel initiellt i en ökad mängd följt av en konstant mängd läkemedel till mottagarpunkten under en för- längd tidsperiod. r Ett ytterligare ändamål med uppfinningen är att tillhandahålla ett osmotiskt system bestående av en semipermeabel vägg inne- hållande läkemedel som är tillgängligt för omedelbar avgivning i ökad mängd och därvid tillhandahålla ett osmotiskt system som avger läkemedel omedelbart när det sättes i funktion i användningsomgivningen.

Ett annat ändamål med uppfinningen är att tillhandahålla ett osmotiskt system bestående av en laminerad vägg bestående av ett inre laminat och ett yttre laminat vilket senare laminat innehåller läkemedel som är tillgängligt för omedelbar avgiv- ning som en krevad av läkemedel för att i huvudsak eliminera starttiden som ibland krävs för vissa läkemedel.

Ett ytterligare ändamål ned uppfinningen är att tillhandhålla ett osmotiskt system framställt i form av en osmotisk avgiv- ningsanordning som består av ett yttersta laminat bestående i huvudsak av en komposition av läkemedel och frigöringsbart bindemedel som avger läkemedel omedelbart för ökning av den tid under vilken läkemedlet är tillgängligt och för att ge dess välgörande effekter.

Ett ytterligare ändamål med uppfinningen är att tillhandahålla ett osmotiskt system lämpat för administrering av läkemedel 459 847 4 till ett djur från ett läkemedelsinnehållande yttersta laminat för avgivande av en initiell läkemedelspuls. vilken samverkar med det osmotiska systemet som följer med läkemedelsavgivning med en reglerad mängd per tidsenhet med ett osmotiskt system.

Ytterligare ett ändamål med uppfinningen är att tillhandahålla ett förfarande för att framställa mikroporösa laminat i en biologisk omgivning för ökning av vätskevolymen tillgänglig för uppsugning av en osmotisk anordning. vilken samtidigt ökar mängden av tillgängligt läkemedel till den biologiska omgiv- ningen.

Btt ytterligare ändamål med uppfinningen är att tillhandahålla ett förfarande för ökning av mängden läkemedel tillgängligt för att ge en välgörande effekt genom att göra en osmotisk anordning tillgänglig som avger en ökad mängd läkemedel för att minska risken för lâkemedelsunderskott beroende på icke önskvärda metaboliska effekter i gastrointestinalområdet eller oväntade metaholiska effekter av läkemedelspassage genom levern.

Ett ytterligare ändamål enligt uppfinning är att tillhandahål- la (1) ett laminat bestående av ett semipermeabelt laminat i laminär anordning med ett laminat bildat av ett vattenlösligt material innehållande läkemedel (2) ett laminat bestående av ett semipermeabelt laminat innehållande läkemedel i ett lami- nårt arrangemang med ett laminat bildat av ett vattenlösligt material innehållande läkemedel (3) ett laminat bestående av ett semipermeabelt laminat i laminärt arrangemang med ett mikroporöst laminat. vilket senare laminat befinner sig i ett laminärt arrangemang med ett laminat bildat av en vattenlöslig polymer innehållande läkemedel och (4) ett laminat bestående av ett senipermeabelt laminat i laminärt arrangemang med ett mikropóröst laminat innehållande läkemedel. vilket mikroporösa laminat befinner i laminärt arrangemang med ett laminat bildat av ett vattenlösligt material innehållande läkemedel och där laminaten 1-4 är användbara för framställning av osmotiska system. 5 459 847 Ytterligare ändamål och utföringsformer och fördelar med upp- finningen framgår för fackmannen av följande detaljerade beskrivning i samband med figurer och bifogade krav.

Kort beskrivning av figurerna.

I figurerna. vilka icke är uppritade i skala men avses belysa olika utföringsformer av uppfinningen visar figurerna följande: Pig. 1 är en perspektivvy av en osmotisk avgivningsanordning avsedd för oral administrering av ett välgörande medel till gastrointestinalomrädet. Pig. 2 är en uppskuren vy av en osmotisk anordning enligt fig. 1 där fig. 2 belyser uppbyggna- den av den osmotiska avgivningsanordningen. Pig. 3 är en upp- skuren vy av en osmotisk avgivningsanordning visande en semi- permeabel vägg hos avgivningsanordningen uppbärande ett yttre vätskelösligt laminat innehållande läkemedel. Fig. 4 visar en osmotisk anordning med en sektion avlägsnad för visande av den inre uppbyggnaden av de laminerade väggarna bestående av ett yttre laminat inhysande ett frigöringsbart läkemedel. Pig. 5 visar en osmotisk anordning med en sektion avlägsnad för visande av en reservoar av den osmotiska anordningen och dess laminerade vägg täckt med ett vattenlösligt laminat innehål- lande läkemedel. Pig- 6 visar en osmotisk anordning i upp- skuret skick belysande strukturen hos anordningen innefattande ett mikroporöst laminat innehållande läkemedel och ett ytterst liggande vattenlösligt laminat innehållande läkemedel. Pig. 7 visar en osmotisk anordning avsedd för avgivande av ett väl- görande läkemedel till en kroppsöppning. såsom analöppningar och vagínalöppningar. Pig. 8 visar ett osmotiskt terapeutiskt system enligt tig. 7 där väggen är delvis bortskuren för att belysa den inre uppbyggnaden därav. Pig. 9 är ett stapeldia- gram som visar frigöringsmângden per tidsenhet för ett läke- medel från en semipermeabel vägg av en osmotisk avgivningsan- ordning. Fig. 10 visar frigöringsprofilen för en osnotisk avgivningsanordning enligt uppfinningen. Fig. ll belyser en laminatstruktur bestående av ett semipermeabelt laminat lami- nerat till ett laminat innehållande läkemedel för snabb fri- 459 847 i ° göring. Pig. 12 visar ett laminat bestående av ett semiperme- abelt laminat innehållande läkemedel i ett laminärt arrange- mang med ett vattenlösligt laminat innehållande läkemedel.

Pig. 13 visar frigöring av läkemedel från en osmotisk anord- ning under en utsträckt tidsperiod. Pig. 14 visar den kuænla- tiva mängden läkemedel frigjord från en osmotisk anordning enligt fig. 13. Pig. 15 visar stötvis frigöring av läkemedel f följt av förlängd frigöring av läkemedel från en osmotisï anordning. Pig. 16 visar kumulativ mängd läkemedel frigjnrd från en osmotisk anordning enligt fig. 15 i förhållande till tiden. Pig. 17 visar frigöringsprofilen för en annan osmotisk ~' anordning framställd i form av en osmotisk tablett. Pig. 18 visar ett laminat bestående av ett mikroporöst laminat inne- hållande läkemedel laminerat till ett semipermeabelt laminat.

Pig. 19 visar frigöringsprofilen för en osmotisk anordning bestående av ett laminat bestående av tre laminat. ett semi- permeabelt laminat. ett mikroporöst laminat innehållande läke- medel och ett vattenlösligt laminat innehållande läkemedel.

Pig. 20 visar ett laminat bestående av ett semipermeabelt laminat. ett mikroporöst laminat innehållande läkemedel men ett vattenlösligt laminat innehållande läkemedel. Pig. 21 visar ett laminat bestående av ett semipermeabelt laminat. ett mikroporöst laminat och ett vattenlösligt laminat innehållande läkemedel. I figurer och beskrivning är samma delar i besläk- tade figurer identifierade med samma siffror. Uttrycken tidigare i beskrivningen och i beskrivningen av ritningarna liksom i utföringsfornernas dârav belyses ytterligare i den detaljerade beskrivningen av figurerna nedan.

Detaljerad beskrivning av figurerna.

Pigurerna. vilka är exennel på olika osmotiska system enligt uppfinningen. och vilka exempel icke avses begränsande. visar i detalj i fig. l en utföringsform av det osmotiska systemet som anges med siffran 10. I fig. 1. framställes det osmotiska systemet lo som en oral. osmotisk avgivningsanordning betående av en kropp ll som kan vara till form och storlek anpassad och uppbyggd för enkel placering och förlängt bibehållande i en 7 459 847 biologisk omgivning för användning för reglerad avgivning av ett välgörande medel därtill. Den osmotiska anordningen 10 består av en vägg 12 med en passage 13 genom väggen 12 för anslutning av insidan av den osmotiska anordningen 10 till det yttre av den osmotiska anordningen 10.

I fig. 2 ses anordningen 10 uppskuren. I fig. 2 består anord- ningen 10 av kroppen 11 med en vägg 12 som omger och bildar ett,rum 14. Väggen 12 bildas av en halvgenomtränglig polymer som är genomtränglig för passage av en yttre vätska och i huvudsak ogenomtränglig för passage av läkemedel och osmotiskt effektivt medel. Väggen 12 innehåller ett läkemedel 15 representerat av punkter som frigöres omedelbart eller efter kort tid från väggen 12 när anordningen 10 befinner sig i funktion i en biologisk omgivning vid användning. Väggen 12 i anordningen 10 är i huvudsak inert. den bibehåller sin fysika- liska och kemiska struktur under frigöringen av ett aktivt välgörande läkemedel och är bildad av ett semipermeabelt material som är icke toxiskt i förhållande till värden. En passage 13 i väggen 12 ansluter rummet 14 med det yttre av anordningen 10. Rummet 14 inrymmer ett välgörande läkemedel 16 som är lösligt 1 en yttre vätska 17 representerad av streck, och uppsugen genom den semiperneabla väggen 12 in i rummet 14 och utövande en osmotisk tryckgradient mot väggen 12 mot en ytre vätska. Rummet 14 innehåller lämpligen ett osmotiskt effektivt upplösbart ämne 18. representerat av våglinjer. som är lösligt i vätskan och utövar en osmotisk tryckgradient på väggen 12.

I funktion kommer den osmotiska anordningen 10 enligt fig. 1 och 2. framställd i form av en osmotisk tablett. vid införande i en biologisk vätskeomgivning för användning. såsom i gastrointestinalområdet på ett varmblodigt djur. att först avge läkemedlet 15 från väggen 12 till användníngsomgivningen.

Denna initíella avgivning av läkemedlet 15 gör läkemedlet tillgängligt omedelbart för värden för att eliminera uppbygg- nadstiden som krävs innan läkemedel avgives från avgivnings- anordningen 10. Avgivningen av läkemedel 15 sker vanligen 459 847 8 under en periodsperiod av 1 timme eller mera och sker oberoen- de av avgivningen av läkemedlet 16 från anordningen 10. Anord- ningen 10 kan avge läkemedlet 16 under en tidsperiod vid vilken läkemedlet 15 avgives eller avgivningen 10 kan avge läkemedlet 16 efter avgivandet av läkemedlet 15. Läkemedlet 15 och läkemedlet 16 kan i en föredragen utföringsform vara samma ene: olika läkemedel. ' Den osmotiska anordningen 10 avger läkemedlet 16 inneslutet reservoaren 14 genom att vätska insugen i rummet 14 har en i tendens till osmotisk jämvikt med en mängd per tidsenhet som styrs av permeabiliteten hos den semipermeabla väggen 12 och den osmotiska tryckgradienten genom den semipermeabla väggen 12 för att kontinuerligt upplösa medlet 16. vilket osmotiskt pumpas från rummet 14 genom passagen 13 med en reglerad och kontinuerlig mängd per tidsenhet under en utsträckt tids- period. Den osmotiska anordningen 10 frigör också medlet 16 som har en begränsad löslighet i vätskan 17 och blandas med en osmotiskt effektiv förening 18 när vätskan 17 insuges genom den semipermeabla väggen 12 in i reservoarrummet 14 beroende på strävan mot en osmotisk jämvikt med en mängd per tidsenhet - styrd av permeaniliteten hos väggen 12 och den osmbtiska _ tryckgradienten mot väggen 12 för att kontinuerligt upplösa en osmotiskt effektiv mängd av föreningen 18 och bilda en lösning därav innehållande läkemedlet 16 som frigöres från anordningen 10 genom passagen 13 med en reglerad och kontinuerlig mängd per tidsenhet under en förlängd tidsperiod.

Fig. 3 visar en annan terapeutiskt osmotisk avgivningsanord- _ ning framställd i enlighet med uppfinningen för administrering av läkemedel till en läkemedelsmottagare. I den visade utföringsfornen ses den bsmotiska avgivningsanordningen 10 med en del uppskuren och består av kroppen 11. en senipermeabel vägg 12. passage 13 och rummet 14 innehållande läkemedel 16: uppsugen vätska 17 och osmotiskt effektiv förening 18. Anord- ningen 10 enligt fig. 3 består ytterligare av ett laminat 19 belagt på den yttre ytan av“den semipermeahla väggen 12.

Laminatet 19 utgöres av ett vattenlösligt material. ett 9 459 847 material som sönderdelas i vatten eller liknande och innehål- ler läkemedlet 20. Laminatet 19. innehållande läkemedlet 20 påföres för att göra läkemedlet 20 omedelbart tillgängligt. I funktion. när avgívningsanordningen 10 befinner sig i en vätskeomgivning. upplöses laminatet 19 eller undergår sönder- delning och samtidigt avges läkemedlet 20 till läkemedelsmot- tagaren. Laminatet 19. innehållande läkemedlet 20 genom omedelbart läkemedelsavgivningr'sker under den tid som krävs för att läkemedlet 16 skall avges från avgivningsanordningen 10. Denna uppladdningstid krävs vanligen för insugning av vätska genom den permeabla väggen 12 och för hydratisering av ett läkemedel med den insugna vätskan vilket förlorat sitt hydratiseringsvatten under torkning eller lösningsmedels- indunstningsförfaranden använda för framställning av avgiv- ningsanordningen 10. Laminatet 19. innehållande läkemedlet 20. verkar oberoende av avgivningsanordningen 10. vilken avgiv- ningsanordning 10 avger läkemedlet 16 som beskrives i samband med fig. 2. Fastän fig. 3 anger laminatet 19 innehållande läkemedlet 20 och fíg. 2 visar en semipermeabel vägg 12 inne- hållande läkemedlet 15 bör det vara uppenbart att uppfinningen innefattar en osmotisk avgivningsanordning 10 bestående av en semípermeabel vägg 12 innehållande läkemedlet. laminerat med laminatet 19 innehållande läkemedlet 20.

Pig. 4 belyser i uppskuren vy ett osmotiskt system 10. fran- ställt i form av en oral. osmotisk avgivningsanordning. bestående av kroppen ll och en laminerad vägg 21 som omger reservoarrummet 14. Den laminerade väggen 21 har ett utgångs- hål eller passage 13. åstadkommande kommunikation mellan rum- met l4 och det yttre av den osmotiska avgivningsanordningen 10. Rummet 14 innehåller ett välgörande läkemedel 16 som är lösligt i den yttre vätskan 17 insugen genom den laminerade väggen 21 och läkemedlet 16 uppvisar en osmotisk tryckgradient genom den laminerade väggen 12 mot den yttre vätskan. Lämplig- en har rummet 14. innehållande läkemedlet 16. begränsad lös- lighet i vätskan och är närvarande i rummet 14 som ett osmo- tiskt effektivt upplösbart ämne 18. Det upplösbara ämnet 18 är lösligt i vätskan och uppvisar en osmotisk~tryckgradient mot 459 847 w den laminerade väggen 12.

Den laminerade väggen 21 består av ett semiperneabelt laminat 22. som är det inre laminatet närmast rummet 14 och ett mikro- poröst laminat 23 skilt från rummet 14 och i den osmotiska avgivningsanordningen enligt fíg. 4. är det mikroporösa lami- natet 23 det yttre laminatet närmast användningsomgivningen.

Det semipermeabla membranet 22 är permeabelt för passage av yttre vätska och det är i huvudsak ogenonträngligt för passage av läkemedel och andra medel. Det semipermeabla laminatet 22 bildas av ett material som bibehåller sin fysikaliska och kemiska struktur i närvaro av läkemedel och vätska och är i huvudsak icke eroderbart och inert och kan vara från mycket tunt till tjockt under samtidig reglering av permeabiliteten för vätska för insugning i den osmotiska avgivningsanordningen 10. Det mikroporösa laminatet 23 i en utföringsform fungerar som stöd eller stel struktur för det semiperneabla laminatet 22. speciellt när det senare laminatet 22 är tunt. Det mikro- porösa laminatet 23 kan ha förformade mikroporer eller så kan det mikroporösa laminatet 23 innehålla en mikroporös por- bildare. vilket beskrives nedan. I denna utföringsforn bildas det mikroporösa laminatet 23 in situ genom yttre vätska som väter och upplöser porbildaren och därigenom bildar det mikro- A porösa laminatet 23. Det mikroporösa laminatet 23 är perne- abelt för passage av vätskan och materialet, bildande det mikroporösa laminatet 23 och inrymmande porbildaren. bibehål- ler sin fysikaliska och kemiska struktur i användningsongiv- ningen och i huvudsak icke eroderbar och inert i användnings- omgivningen. Dessutom inrymmer det nikroporös laninatet 23 läkemedlet 24 i den osmotiska avgivningsanordningen 10 i fig. 4. vilket läkemedel är tillgängligt för snabb. initiell läke- medelsavgivning till läkemedelsmottagaren. Läkemedlet 24 kan tjäna som en enda porbildare för bildning av ett mikroporösti laminat i denna utföringsform av uppfinningen när läkemedlet befinner sig i ett överskott av 40% i laminatet 23. Läkemedlet 24 kan samverka med en porbildare som icke år läkemedel för bildning av det mikroporösa laminatet i utföringsformer. när den kombinerade mängden läkemedel och porbildare överskrider 11 459 847 25 viktt. Avgivníngen av läkemedel 24 från det mikroporösa laminatet 23 sker förutom avgivningen av läkemedel 16 med en reglerad och kontinuerlig mängd per tidsenhet från den osmo- tiska avgivningsanordningen 10.

Fig. 5 belyser i uppskuren vy en osmotisk avgivningsanordning 10. som är strukturellt lik den osmotiska avgivningsanordning- en 10 i fig. 4. I fig. 5 består den osmotiska'avgivningsanord- ningen 10 dessutom av laminatet 25 innehållande läkemedlet 26.

Laminatet 25 är lagt på den yttre ytan av avgivningsanordning- en 10. Laminatet 25, det yttersta laminatet. bildas av ett vattenlösligt material. eller ett material som är lösligt eller sönderdelbart i användningsomgivningen. såsom sura vätskor i magen. Laminatet innehåller ett vattenlösligt läke- medel 26 eller ett läkemedel 26 som har begränsad ldslighet í omgivande vätskor. Laminatet 25 frigör läkemedlet 26 genom erosion. upplösning eller liknande. Laminatet 25 tillhandahål- ler en initiell stöt eller dos av läkemedel 26 för höjning av blodplasmanivån av läkemedel upp till en terapeutisk nivå så snabbt som möjligt efter den initiala dosen av läkemedlet 26.

Den initiella dosen av läkemedlet 26 kan vara en omedelbar total läkemedelsdos eller kan ske under en tidsperiod av 15-75 minuter. Den initiella dosen läkemedel 26 minskar den tid under vilken läkemedlet ej är tillgängligt för värden genom att tillföra läkemedel under den uppbyggnadstid som krävs för att den osmotiska avgivningsanordningen 10 skall avge läke- medel. Den initiella dosen läkemedel kan tillföras i en ökad mängd även för minskning av effekten av in vivo~metabo1ism.

Den initiella dosen erhålles utan påverkan av frigöringskine- tiken och de egenskaper som reglerar mängden per tidsenhet från den osmotíska avgivningsanordningen 10.

Pig. 6 belyser i uppskuren vy en osmotisk avgivningsanordning 10 som är en utföringsform av anordningen 10 enligt tig. 4 och 5. I fig. 6 består avgivningsanordningen 10 av ett yttersta laminat 25 innehållande läkemedel 26 och ett mikroporöst lami- nat 23 innehållande läkemedel 24. Laminatet 25. innehållande läkemedlet 26. tillhandahåller en omedelbar stöt eller kraf- 459 847 12 tigt utbrott av läkemedel 26 följt av det mikroporösa lamina- tet 23. tillhandahållande en ökad mängd läkemedel 24. Läkemed- let 24 och läkemedlet 26 kan vara desamma eller skilda och de administreras för åstadkommande av terapeutiska effekter.

Fig. 7 och 8 visar ett annan osmotiskt terapeutiskt system 10 framställt i enlighet med uppfinningen för administrering av läkemedel till en läkemedelsmottagare. I den visade utförings- formen är systemet 10 avsett för frigöring av läkemedel i _ vagina eller ano-rektalområdet. båda icke visade. Systemet 10 har en utsträckt kroppsform 30 med ett snöre anslutet därtill för avlägsnande av systemet 10 från kroppshåligheten. Systemet 10 innefattar en öppning 13 och är formad som en laminerad vägg bestående av ett yttre semipermeabelt laminat 32 och ett inre nikroporöst laminat 33. båda visade som streckade linjer i fig. 7 och en uppskuren vy i fig. 8. Det semipermeabla lami- natet 32 innehåller läkemedlet 34 tillgängligt för omedelbar terapi. Mängden läkemedel 34 i det semipermeabla laminatet 32 är från 0.5 till 40 viktt. för bibehållande av de semiperme- abla egenskaperna hos laminatet. Lamínatväggarna omgivande rummet 35 innehåller läkemedlet 36. Den osmotiska avgivnings- anordningen 10 fungerar på det sätt som beskrevs beträffande fig. l-6.

Pig. l-8 belyser olika osmotiska avgivningsanordningar 10 som kan framställas i enlighet med föreliggande uppfinning och det är uppenbart att dessa anordningar icke skall ses som av- grânsande emedan avgivningsanordníngarna kan vara till form och storlek anpassade för avgivande av medel till olika an- vândningsomgivningar. Den osmotiska anordningen kan exempelvis innefatta omgivningar av bukal typ. som implantat. lokala omgivningar. nasala omgivningar. körtelomgivningar. i rektun. i artificiella omgivningar. cervikal omgivning. i intra- uterin omgivning. i arteriell omgivning. i venös omgivning. 1 örat och liknande biologiska omgivningar. Anordningarna kan också anpassas för att avge ett aktivt medel ' ' 1 en ström. 1 akvarier. på fält. fabriker. reservoarer. laboratorieutrymmen. varma hus. sjukhus. veterinärkliniker. sjukhem. kemiska reak- 13 459 847 tioner och i andra omgivningar.

Detaljerad beskrivning av uppfinningen. vid utövande av uppfinningen har det visat sig att osmotiska avgivningsanordningar kan framställas med (1) en semipermeabel vägg innehållande läkemedel, (2) en semipermeabel vägg inne- hållande läkemedel och täckt med ett flytande lösligt laminat innehållande läkemedel, (3) en semipermeabel vägg. belagd med ett vätskelösligt laminat innehållande läkemedel. (4) en lami- nerad vägg bestående av ett semipermeabelt laminat och ett mikroporöst laminat med läkemedel i det mikroporösa laminatet. (5) en laminerad vägg bestående av ett semipermeabelt laminat och ett mikroporöst laminat innehållande läkemedel och belagt med ett vätskelösligt laminat innehållande läkemedel. (6) en laminerad vägg bestående av ett semipermeabelt laminat och ett mikroporöst laminat belagt med ett våtskelösligt laminat inne- hållande läkemedel. (7) ett mikroporöst laminat och ett semi- permeabelt laminat innehållande läkemedel och liknande.

Den semipermeabla väggen bildas av ett material som inte nega- tivt påverkar medlet eller läkemedlet. det osmotiskt aktiva medlet. en djurvärd. är genomträngligt för en yttre vätska. såsom vatten eller biologiska vätskor och det är i huvudsak ogenomträngligt för passage av medlen. osmotiskt aktiva medel och liknande. De selektivt semipermeabla materialen är icke eroderbara och de är olösliga i vätska. typiska material för bildning av väggen 12 är i en utföringsform cellulosaestrar. cellulosaetrar och cellulosaester-etrar. Dessa cellulosapoly- merer har en substitutionsgrad. D.S.. på anhydroglukosenheten från mer än 0 upp till 3. Hed substitutionsgrad avses ett genomsnittstal av hydroxylgrupper som ursprungligen är när- varande i anhydroglukosenheten bestående av cellulosapolymeren som är utbytt mot en substituerande grupp. Representativa material innefattar ett utvalt antal av gruppen bestående av eellulosaacylat. cellulosadiacylat. cellulosatriacylat. cellu- losaacetat. cellulosadiacetat. cellulosatriacetat. mono-, di- och tri-cellulosaallkanylater. mono-. di- och tri-cellulosa- 459 847 14 aroylater och liknande. Exempel på polymerer innefattande cellulosaacetat med en D.S. upp till 1 och ett acetylinnehll upp till 21%: cellulosaacetat med en acetylhalt av 32-39.8\; cellulosadiacetat med en D.S. på l till 2 och ett acetylinne- håll på 21-35%: cellulosatriacetat med ett D.S. på 2-3 och ett acetylinnehâll på 35-44.82 och liknande. Hera speciella cellu- losapolymerer innefattar cellulosapropionat med en D.S. på 1.8 och ett propionylínnehåll'på 39.2-45% och ett hydroxylinnehåll på 2.8-5.4t: cellulosaacetatbutyrat med ett D.S. på 1.8 och ett acetylinnehâll på 13-15% och ett butyrylinnehâll på 34-392; cellulosaacetatbutyrat med ett acetylinnehâll på 2-29:, ett butyrylinnehâll på 17-53% och ett hydroxylinnehâll på 0,5-4.72; cellulosatriacetater med ett D.S. på 2.9-3, såsom cellulosatrivalerat. cellulosatrilaurat. cellulosatripalmitat. cellulosatrisuccinat och cellulosatrioktanoatz cellulosadi- acylater med ett D.S. på 2,3-3.6. såsom cellulosadisuccinat. cellulosadipalmitat. cellulosadioktanoat. cellulosadipentat och liknande- Ytterligare semipermeabla polymerer innefattande acetaldehyd- dímetylacetat. cellulosaacetat-etylkarbamoat. cellulosaacetat- -ftalat för användning i omgivningar med lågt pH-värde. cellu- losaacetat-metylkarbamoat, cellulosaacetat-dimetylaminoacetat. semípermeabla polyamider. semipermeabla polyuretaner. semi- permeabla sulfonerade polystyrener. tvärbundna selektivt semi- permeabla polymerer bildade genom samutfällning av en polyan- jon och en polykatjon på det sätt som visas i anerikanska patentskrífterna 3 173 876. 3 276 586. 3 541 005. 3 541 006 och 3 546 142. semipermeabla polymerer som visas av Loeb och Sourirajan i amerikanska patentskriften 3 133 132. lätt tvär- bundna polystyrenderivat: tvärbundna po1y(natriumstyrensul- fonat). tvärbundna poly(vinylbensyltrimetylammoniumklorid). semipermeabla polymerer uppvisande en liknande permeabilitet på 10' till 104 ~(cc.mil/cm2.nr.atm) uttryckt som per atmosfär hydrostatísk eller osmotisk tryckskillnad tvärs den semipermeabla väggen. Polymererna är kända genom exempelvis amerikanska patentskrifterna 3 845 770. 3 916 B99 och 4 160 020 och i Handbook of Common Polymers av Scott. J.R. och 15 o 459 847 Roff. H.J.. 1971. publiserad av CRC Press. Cleveland. Ohio.

USA.

Den laminerade väggen består av ett semipermeabelt laminat och ett mikroporöst laminat i laminärt arrangemang och de sam- verkar under bildning av en laminerad vägg i ett stycke. som bibehåller sin fysikaliska och kemiska struktur och inte separerar i laminat under den tid under vilken medlet frigöres från den osmotiska avgivningsanordningen. Det semipermeabla laminatet framställes ur de semipermeabla polymera materialen som presenterades ovan. semipermeabla bomopolymerer. semi- permeabla sampolymerer och liknande.

Mikroporösa laminat lämpliga för framställning av en osmotiskt avgivningsanordning består allmänt av mikroporösa polymera material och polymera material som kan bilda mikroporösa laminat i användningsomgivningen. De mikroporösa materialen i båda utföringsfornerna är laminerade för bildning av den lami- nerade väggen. De förformade materialen. lämpliga för bildning av mikroporösa laminat, är i huvudsak inerta, de bibehåller sin fysikaliska och kemiska struktur under nedelfrigörings- perioden och de kan allmänt beskrivas med att de har ett svampliknande utseende som ger en stödjande struktur för ett semipermeabelt laminat och också ger en stödjande struktur för de sammanhängande porerna eller hålrummen med mikroskopisk storlek. Materialen kan vara isotropiska när strukturen är homogen genom en tvärsektionsarea eller de kan vara anisotropa där strukturen är inhomogen genom tvärsnittsarean. Porerna kan vara kontinuerliga porer som har en öppning i båda ytorna av ett mikroporöst laminat. Porerna kan vara anslutna till varandra via en slingrande bana av reguljära eller irreguljära former innefattande böjda, böjda-linjära. slumpartat oriente- rade samnanhängande porer hindrade anslutna porer och andra porösa banor urskiljbara vid mikroskopisk examinering. Allmänt definieras nikroporösa laminat med porstorlek. antal porer. den mikroporösa banans slingrande väg och porositeten i förhållande till storlek och antal porer. Porstorleken hos ett mikroporöst laminat erhålles lätt genom mätning av den obser- 459 847 16 verade pordiametern vid ytan av materialet under elektron- míkrosxop. Allmänt kan material som har S-95: porer och en porstorlek från 10 nm till 100 /um användas för framställ- ning av mikroporösa laminat. Po rstorleken och andra parametrar kännetecknande den mikropor ösa strukturen kan också erhållas genom flödesmätningar. där ett vätskeflöde J erhålles genom en tryckdifferens AP genom laminatet. Vätskeflödet genom lami- natet med porer av jämn radie utsträckes genom membranet och lodrätt mot dess yta med arean A erhålles genom ekvationen l: _ Nr. AP smsx 3 u) där J betecknar den transporterade volymen per tidsenhet och laminatarean innehållande N antal porer med radien r. n år vätskans viskositet och AP är tryckdifferensen tvärs genom laminatet med tjockleken Axp För denna typ av laminat kan antalet porer N beräknas ur ekvation 2. där e är porositeten definierad som förhållandet mellan tomrumsvolymen och totala volymen av lamínatet och A är tvärsektionsarean hos laminatet innehållande N porer N=ex A2 m mir Porradien kan beräknas ur ekvation 3 F Ä AP G _ ' där J är volymflödet genom laminatet per enhetsomoåde erhållet genom tryckdifferensen ÅAP genom laminatet. n. e och Ax tidigare definierats som förhållandet mellan diffusíonsbanans längd i laminatet och laninatets tjocklek. Förhållandena-au ovanstående typ diskuteras i Transport Phenomena In Hembranes 17 459 847 av Lakshminatayanaiah. N. kapitel 6. 1969. Academic Press.

Inc.. New York. USA.

Som diskuteras i denna hänvisning på sid. 336. i tabell 6.13. kan porositeten hos ett laminat med porradierna r uttryckas i förhållande till storleken av den transporterade molekylen med en radie a och medan förhållandet mellan nolekylradien till porradien a/r minskar. blir laminatet poröst med avseende på denna molekyl. Detta innebär att när förhållandet a/r är mindre än 0.3 laminatet blir i huvudsak mikroporöst uttryckt som osmotisk reflektionskoefficient o vilken ökar över 0.5.

Mikroporösa laminat med en reflektionskoefficient o i omrâdet mindre än l. vanligen från 0 till 1.5 och företrädesvis mindre än 0.1 med avseende på det aktiva medlet är lämpliga för fram- ställning av systemet. Reflektionskoefficienten hestämmes genom att forma materialet i form av ett laminat och genomföra vattenflödesmätningar som en funktion av den hydrostatiska tryckskillnaden och som en funktion av den osmotiska tryck- skillnaden orsakad av det aktiva medlet. Det osmotiska trycket skapar ett hydrostatiskt volymflöde och reflektionskoeffici- enten uttryckas med ekvation 4: 0 = hydrostatiska tryckskillnaden x osmotiska volymflödet osmotiska tryckskillnaden x hydrostatiska volymflödet (4) Egenskaperna hos mikroporösa material beskrives i Science vol. 170 Sid. 1302-1305. (1970): Nature V01. 214. Sid. 285. (1967): Polymer Engineering and Science. vol. ll. sid. 284.288 (1971): amerikanska patentskrifterna 2 567 809 och 3 751 S36 och i Industrial Processing With Hembranes av Lacey R. E.. och Loeb.

Sidney. sid. 131-134 (1972) Wiley. Interscience. New York. USA.

Hikroporösa material med förformad struktur är kommersiellt tillgängliga och de kan framställas på i och för sig känt sätt. De mikroporösa materialen kan framställas genom etsad kärnbildning. genom kylning av en lösning av en flytande poly- 459 847 1, 18 mer under fryspunkten varvid lösningsmedlet indunstar från lösningen i form av kristaller fördelade i polymeren och sedan härdning av polymeren följt av avlägsnande av lösningsmedels- kristallerna. genom kall- eller varmsträckning vid låg eller hög temperatur till dess porerna bildats. genom lakning av en polymer med en löslig komponent med ett lämpligt lösnings- medel. genom jonutbytesreaktion och genom polyelektrolytför- faranden. Förfaranden för framställning av mikroporösa materi- - al beskrivas i Synthetic Polymer Hembranes av R.E. Kesting. kapitel 4 och 5 (1971) McGrav Hill. Inc.. USA. Chemical Reviews. Ultrafiltration. vol. 18. sid. 373-455 (1934): Polymer Eng. and Sci.. vol. ll. nr 4. sid. 284-288 (1971): J.

Appl. Poly. Sci.. vol. lS. sid. 811-829 (1971) och i amerikanska patentskrifterna 3 565 259. 3 615 024: 3 751 536. 3 801 G92. 3 B52 224 Och 3 849 528.

Hikroporösa material användbara för framställning av laminat innefattar mikroporösa polykarbonater bestående av linjära polyestrar av karbonsyror med karbonatgrupper återkommande i polymerkedjan. mikroporösa material framställda genom fosgene- ring av dihydroxylaromat. såsom bisfenol. en mikroporös póly(vinylklorid)?~mikroporösa polyamider. såsom polyhexa- metylenadipamid. mikroporösa modakrylsampolymerer innefattande sådana som bildas ur poly(vinylklorid) 66% och akrylonitril. styrenakrylnitril och dess sampolymerer. porösa polysulfoner kännetecknat av difenylensulfongrupper i en linjär kedja därav. halogenerad poly(vinyliden). polykloretrar. acetalpoly- merer. polyestrar framställda genom förestring av dikarhoxyl- syra eller anhydrid med en alkylenpolyol. po1y(alkylensulfi- der), fenoliska polyestrar. nikroporösa poly(sackarider). mikroporösa poly(sackarider) med substituerad och osubstitue- rad anhydroglukosenhet och företrädesvis uppvisande ökad permeabilitet för passage av vatten och biologiska vätskor i förhållande till semipermeabla laminat. asymnetriska porösa polymerer. tvärbundna olefinpolymerer. hydrofoba eller hydro- fila mikroporösa homopolymerer. sampolymerer eller interpoly- merer med minskad rymdtâthet och material beskrivna i amerikanska patentskrifterna 3 597 752. 3 643 178. 3 654 066. 19 459 847 3 709 774, 3 718 532. 3 803 061. 3 852 224. 3 B53 601 och 3 B52 388. i brittiska patentskriften 1 126 849 och Chem.

Abst.. V01. 71. 4274F. 22572F. 22573F. (1969).

Ytterligare mikroporösa material innefattar po1y(uretaner), tvärhundna. kedjeutsträckta poly(uretaner). mikroporösa poly(uretaner) i amerikanska patentskriften 3 524 753. po1y(imider). po1y(bensimidazoler). xollodium (cellulosanitrat med llt kväve). regenererade proteiner. halvfast tvärbunden po1y(vinylpyrrolidon). mixroporösa material framställda genom diffusion av nultivalenta katjoner i polyelektrolyt sol enligt amerikanska patentskriften 3 565 259. anísotropa perneabla mikroporösa material av joniskt förenade polyelektrolyter. porösa polymerer bildade genom samutfällning av en polykatjon och en polyanjon beskrivet i amerikanska patentskrifterna 3 276 598, 3 S41 055. 3 S41 066 och 3 546 142. derivat av poly(styren). såsom poly(natriumstyrensulfonat) och poly(vinylbensyltrimetylammonumklorid). mikroporösa material visade i amerikanska patentskrifterna 3 615 024 och 3 646 178 och 3 852 224.

Vidare nikroporösa framställningsmaterial som användes för ändamålet enligt uppfinningen innefattar utföringsforler där de níxroporösa laminaten bildas in situ med en porbildare som avlägsnas genom upplösning eller lakning under bildning av det nikroporösa laminatet under systemets funktion. Det porbildan- de medlet kan vara fast eller en vätska. Uttrycket vätska. enligt föreliggande uppfinning. innefattar halvfasta och viskösa vätskor. Porbildarna kan vara oorganiska eller organiska. Porbildarna lämpliga enligt föreliggande uppfinning innefattar porbildare som kan extraheras utan någon kemisk ändring av polyneren. Porbildarna av fast typ skall ha en partikelstorlek på omkring 0.1-200 /un och de innefattar alxalinetallsalter som natriumklorid. natriunbromid. kalium- klorid. kaliumsulfat. kaliumfosfat, kaliumbensoat. natrium- acetat. natriuncitrat. kaliumnitrat och liknande. De alkaliska jordartsnetallsalterna innefattar kalciunfosfat. kalciumnitrar -och liknande. övergângsmetallsalterna innefattar järn(IlI)- 459 847 2° klorid. järn(II)sulfat. zinsulfat. koppar(III)klorid. mangan- fluorid. manganfluosilikat och liknande. De porbildande materialen innefattar organiska föreningar som polysackarider.

Polysackariderna innefattar sockerarter, sackaros. glukos. fruktos. mannitol. mannos. galaktos. aldohexos. altros. talos. sorbitol. laktos. monosackarider och disackarider. Också organiska alifatiska och aromatiska oljor, innefattande dioler och polyoler. exemplifierade av flervärda alkoholer. poly(alkylenglykoler). polyglykoler. alkylenglykoler. poly(u -ul)-alkylendiolestrar och alkylenglykoler och liknan- de: vattenlösliga cellulosapolymerer. såsom polyhydroxilägre alkylcellulosa. hydroxipropylmetylcellulosa. metylcellulosa. metyletylcellulosa. hydroxietylcellulosa och liknande; vatten- lösliga polymerer som polyvinylpyrrolidon. natriumkarboxi- metylcellulosa och liknande och vattenlösliga läkemedel i form av syraadditionssalter såsom prokainamid. hydroklorid. propoxifenhydroklorid och liknande. Porbildarna är icke toxiska och vid deras avlägsnande ur laminatet bildas kanaler genom laminatet. I en föredragen utföringsform utväljes det icke toxiska porbildande medlet från en grupp som består av organiska och oorganiska salter. kolhydrater. polyalkylen- glykoler. poly(a-m)-alkylendioler. estrar av alkylenglykol- er. glykoler och vattenlösliga cellulosapolymerer. användbara för bildning av mikroporösa laminat i en biologisk omgivning.

Allmänt är ändamålet med föreliggande uppfinning när polymeren bildande laminatet innehåller mer än 40 viktt av en porbildare eller blandningar av en porbildare och ett läkemedel att poly- meren är en föregångare till ett mikroporöst laminat som vid omväxlande av porbildaren eller porbíldande läkemedel ger ett laminat vilket är i huvudsak mikroporöst; vid koncentrationer mindre än denna att laminatet uppför sig som ett semiperne- abelt laminat eller membran. I denna senare utföringsform består det semipermeabla laminatet av 0.5-40 viktt läkemedel eller en blandning av läkemedel och porbildare på 0.5-40 viktt.

Haterialen användbara vid bildande av ett laminat innehållande läkemedel. som är tillgängliga för omedelbar terapi innefattar vattenlösliga polysackaridgummin. såsom karaginan. fukoidan.

Zl 459 847 ghattigummi. dragant. arabinogalaktan. pektin. xantan och liknande; vattenlösliga polysackaridgummin. såsom natrium- alginat. natriumdragantin. natriumghattigummi och liknande; vattenlösliga hydroxicellulosor där alkyldelen är rak eller grenad med 1-7 kolatomer. såsom hydroximetylcellulosa. hydroxietylcellulosa. hydroxipropylcellulosa och liknande; syntetiska vattenlösliga cellulosabaserade laminatbildare. såsom metylcellulosa och dess hydroxialkylmetylcellulosa- cellulosaderivat. såsom ett ämne ur den grupp som består av hydroxietylmetylcellulosa. hydroxipropylmetylcellulosa. hydroxibutylmetylcellulosa och liknande och andra cellulosa- polymerer. såsom natriumkarboximetylcellulosa. Andra laminat- bildande material som kan användas för detta ändamål innefat- tar polyvinylpyrrolidon. polyvinylalkohol. polyetylenoxid och blandningar av gelatin och polyvínylpyrrolidin. gelatin. glukos. sackarider och liknande.

Uttrycket passage som det användes här betecknar organ och förfarande lämpliga för frígöring av medlet eller läkemedlet från det osmotiska systemet. Uttrycket innefattar öppningar. munstycken. hål eller borrningar genom den semipermeabla väggen eller laminerade väggen. Passagen kan bildas genom mekanisk borrning. laserborrning eller erosion med eroderbart medel, såsom en gelatinplugg i användningsomgivningen. En detaljerad beskrivning av osmotiska passager och maximum- minímumdimensioner för passagerna ges i amerikanska patent- skrifterna 3 845 770 och 3 916 899. och De osmotiskt effektiva föreningarna. som kan användas för detta ändamål enligt uppfinningen innefattar organiska och oorganiska föreningar som uppvisar en osmotisk tryckgradíent gentemot en yttre vätska genom den seumipermeabla väggen eller den lamínerade väggen. Den osmotiskt effektiva föreningen är känd också som osmotískt effektiva upplösbara medel eller osmagens. Föreningen användes genom blandning med ett medel eller ett läkemedel som har begränsad löslighet i den yttre vätskan med de föreningar som bildar en lösning innehållande medlet som är osmotiskt utmatat från systemet. Uttrycket 459 847 22 begränsad löslighet användes här för att beteckna att det väl- görande medlet eller läkemedlet som användes har en löslighet på ungefär 1 vikt! av den närvarande vattenhaltiga vätskan i omgivningen. Det osmotiskt lösbara medlet användes genom homo- gen eller heterogen blandning med det upplösbara medlet eller läkemedlet och homogen framställning införes i reservoaren.

Det upplösta medlet suger till sig vätskan in i reservoaren och ger en lösning av det upplösbara medlet vilken avges från systemet samtidigt transporterande oupplöst och upplöst väl- görande nedel till det yttre av systemet. Osmotiskt effektiva upplösbara medel använda för det tidigare ändamålet innefattar magnesiumsulfat. magnesiumkloridn natriumklorid. litiumklorid. kaliumsulfat. natriumsulfat. litiumsulfat. kaliumvätefosfat. kalcíumlaktat. d-mannitol. karbnid. inositol. magnesium- succinat. vinsyra. kolhydrater. såsom raffinos. sackaros. glukos. G-d-laktosmonohydrat och blandningar därav.

Det osmotiskt upplösbara ämnet är ursprungligen närvarande i överskott och kan föreligga i fysikalisk form. såsom partik- lar. kristaller. pellets. tabletter. remsor. film eller granu- ler.

Det osmotiska trycket nos en mätta lösning av olika osma- tiskt effektiva föreningar för blandningar av föreningar vid 37°C i vatten anges i tabell l. tiska trycket 7ï i I tabellen anges det osmo- atnosfärer. Det osmotiska trycket :äts i en kommersiellt tillgänglig osmometer som mäter ångtrycksskillna- der mellan rent vatten och lösningen som skall analyseras i enlighet med standardiserade ternodynamiska principer varvid ångtrycksförhållandet omvandlas till osmotisk tryckskillnad. I tabell l anges osmotiska tryck från 20 atm till 500 atm men naturligtvis innefattar uppfinningen även lägre osmotiska tryck från 0 och högre osmotiska tryck än de som anges i tabell 1. Den osmometer som användes vid mätningarna kan betecknas som modell 320B..Vapor Pressure Osmometer. fram- ställd av Hewlett Packard Co.. USA. D 23 459 847 Förening eller blandning Osmotiskt tryck. atmosfärer Laktos-fruktos 500 Dextros~fruktos 450 Sackaros-fruktos 430 Hannitol-fruktos 415 Natriumkloríd 356 Fruktos 355 Laktos-sackaros 250 Kaliumkloríd 245 Laktos-dextros 225 Mannitol-dextros 225 Dextros-sackaros 190 Hannitol-sackaros 170 Dextros 82 Kalíumsulfat 7 39 Mannítol 38 Trevärt natríumfosfat.l2H2O 35 Tvåvärt natriumfosfat.7H2O 31 Tvåvärt natríumfosfat.l2H2O 31 Tvåvärt natriumfosfat vattenfrítt 29 Envârt natriumfosfat.H20 28 Uttrycket “aktivt medel" användes här i bred mening och inne- fattar varje förening eller blandning därav som kan avges från ett system för att ge ett önskvärt resultat. Medlet kan vara lösligt 1 vätska som kommer in i reservoaren som en funktion av det osmotískt effektivt upplösbara ämnet eller kan ha en begränsad löslighet i vätskan och blandas med ett osmotískt effektivt upplösbart medel i vätskan som avges från systemet.

Det aktiva medlet som används här innefattar alltså varje förening som kan avges från väggen för omedelbar terapi. De aktiva och välgörande medlen innefattar pesticider. herbící- der. germícider. bíocider. algicider. rodentícider. fungicí- der. ínsektícíder, antioxidanter. växttíllväxtfrämjande medel. växttíllväxtinhibitorer. konserveríngsmedel. desínfektíons- medel. sterílíseringsnedel. katalysatorer. kemiska reagens. 459 847 _ 24 jäsningsmedel. livsmedel. livsmedelstillsatser. näringsmedel. kosmetika. läkemedel. vitaminer. sexualsteriliserande medel. fertilitetsinhibitorer. fertilitetsbefråmjande medel. luft- renare. försvagande ämnen för mikroorganismer och andra medel som är välgörande för användningsomgivningen.

I beskrivning och bifogade krav innefattar uttrycket läkemedel varje fysiologiskt eller farmakologiskt aktivt ämne som kan ge en lokal eller systemisk effekt på djur vilket innefattar däggdjur såsom människor och primater. Uttrycket innefattar också husdjur och djur i sport och lantbruk. såsom får. getter. boskap. hästar och svin. för administration till laboratoriedjur som möss. råttor och marsvin och fiskar. fåglar och reptiler och zoologiska djur. Uttrycket “fysiologisk“ användes här för att beteckna administration av läkemedel för att ge normala nivåer och funktioner. Uttrycket "farmakologiskt" betecknar variationer i svaret mot mängder av läkemedel innefattande terapeutika som definieras i Stedman'si Medical Dictionary (1966) puhlíserad av Williams G Wilkins.

Baltimore. USA. Uttrycket läkemedelsberedning användes för att beteckna att läkemedlet befinner sig i rummet i sig självt eller att läkemedlet befinner sig i rummet blandat med ett osmotiskt upplösbart ämne. bindemedel. färgämne. blandningar därav och liknande. Det aktiva läkemedlet. som kan avges inne- fattar organiska och oorganiska föreningar utan begränsning innefattande läkemedel vilka verkar på det perferiella nerv- systemet. adrenergiska receptorer, cholinergiska receptorer, nervsystemet. skelettmuskler. kardiovaskulära muskler. glatt muskulatur. blodcirkulationssystemet, synoptiska punkter. neuroeffektorknutpunkter. endokrina och hormonella system. immunologiska system. reproduktionssystenet. skelettsystemet. autocoida systemet, natsmältníngssystemet. avföringssystemet. inhibition av autocoider och histaminsystemet. De aktiva läke- medel som kan avges för verkan pä dessa djursystem innefattar depressiva medel. hypnotika. sedativa. medel. lugnande medel psykiska uppiggande . antikonvulsiva medel. nuskelrelaxerande medel. antiparkinsonmedel. analgetika. antiinflammatoriska medel. lokalanestetika. nuskelsammandragande medel. antimikro- 25 459 847 biella medel. antimalariamedel. hozmonmedel. antifertilitets- medel. sympatomimetriska medel. díuretika. antiparasitmedel. neoplastiska medel. hypoglycemiska medel. oftalmetrika. elektrolyter, diagnostiska medel och kardiovaskulära läkemedel.

Läkmedel som verkar på centrala nervsystemet innefattar hypno- tika och sedatív. såsom amíder av karbamíd. exempelvis dietyl- isovaleramid och u -bromoisovalerylkarbamid. hypnotiska och sedativa uretaner och disulfaner; psykiska energigivande medel. såsom isokoboxazíd, nialamíd. fenelzin, imipramin. tranylcypromin och parglyen: lugnande medel som klorpronazin. promazin. flufenazin. reserpin. deserpidín. meprobamat och bensodiazepiner. såsom klordíazepoxíd; antikonvulsíva medel som primidon. enítabas. difenylhydantion. ethltioh. feneturid och etosuximíd; muskelavslaponande medel och antiparkinson- medel såsom mefenesin. metokarbomal. trihexylfenídyl och bíperiden: antihypotensiva medel som metyldopa och L- 3-3-4-dihydroxífenylalanin och pívaloyloxietylester av o -metyldopahydrokloríd-dihydrat; analgetika som morfin. kodeín. neperídin. nalorfin, antipyretiska medel och anti- inflammatoriska medel. såsom acetylsalicylsyra. índometacin. salicylanid. naproxen. colchicin, fenoprofen. sulidac. díclofenac, indopzofen och natriumsalícylamid. lokalanesteti- ka. såsom procaín. lídocaín. maepaín. piperocain. tetracain och dibucan; antíspasmatíska medel och muskelsammandragande medel. såsom atropín. scopolamin. netscopolamin. oxifenonium. 2' PGF1 u' PGF2(1 och PGA; antimíkrobiella medel såsom penicillin. tetracyklín. oxitetzacyklin. klorotetracyklin. kloramfeníkol papaverín; prostaglandíner. såsom PGE1. PGE och sulfonamídez; antímaloríamedel. såsom 4-aminokinolíner. 8-amínokinolíner och pyrimetamin: hormonella medel såsom prednisolon. kortison. kortisol och triamcinolonz adrenogena steroider såsom metyltestosteron och fluoxmestereon: östrogena steroider. såsom 17 B-estradiol. a-estradíol. estríol. a -estradiol-3-hensoat och 17-etynylestradiol-3-netyleter: progestinala steroider. såsom progesteron. 19-nor-pregn-4-en- -3.2-dion. 17-hydroxi-l9-nor-l7- u-pregn-5(10)-en-20-yn-3-on. 17eu-etynyl-17-hydroxí-S(10)-estren-3-on och 9 B.l0|u-pzegna- 459 847 " 26 -4.6-dien-3.2-dion; sympatomimetiska läkemedel. som epinefrin, amfetamin. efedrin och norepinefrin: hypotensiva läkemedel, som hydralazin. kardiovaskulära läkemedel, som prokainamid. prokaínamid-hydroklorid. amylnitrit, nitroglycerin. dípyzedamol. natriumnitrat och mannitolnitrat; diuretíska som kloratiazid. acetazolamid. metazolamid och flumetiazid: anti- parasitmedel som hefenium. hydroxinaftoat. diklorofen beh dapson; och neoplastiska medel. som nekloretamin. uracilsenap. 5-fluorouracil. 6-6-tiognanin och prokarbazin; B-blockerare som pindolol. propranolol. praktolol. metoprolol. oxprenolol. timolol. atenolol. alprenolol och acebutolol: hyperglykemíska läkemedel som insulin. isofaninsulin, protamin-zínk-insulin- -suspension. globin-zink-insulin. utdrygad insulin-zink pension. tohlutamid, acetohexamid. tolazamid och antiulcerösa läkemedel som cimetidin; -sus- klorpropamid; födoämnestíllsatser som askorbinsyra. niacin. nikotinamid. folinsyra. cholín. pantothensyra och vitamin B essentiella fetter: salter. biotin. 12: essentiella aminosyror: ögonläkemedel som pilokarpin. pilokarpin- som pilokarbinnitrat. pilokarpinhydroklorid. diklofen- amíd. atropin. atropinsulfat. skopolamin och eserinsalicylat; histamin-receptor-antagonister. som cimetidin och elektrolyter som kalciumglukonat. kalciumlaktat. kaliumklorid. kaliumsul- fat. natriumklorid, kaliumfluorid. natriumfluorid. jårn(II)- laktat. järn(II)glukonat. järn(II)sulfat. järn(II)fumarat och natriumlaktat och läkemedel som verkar på u-adrenergiska receptorer. som clonidinhydroklorid. De välgörande läkemedlen är kända i Remmngton's Pharmaceutical Sciences. 14:e upplagan (1970). Hack Publishing Co.. Easton. USA och The Pharmacological Basis of Therapeutics av Goodman och Gilman. 4:e upplagan (1970) publiserad av The Hacßillan Company.

London. Storbritannien.

Läkemedlen kan föreligga i molekyler. olika form. såsom oförändrade molekylkomplex. farmakologiskt acceptabla salter såsom hydrokloríder. hydrobromider, sulfater. laurylater. palmitater. fosfat. nítrat. nítrit. borat. acetat. naleat. tartrat. oleat och salicylat. För sura läkemedel. kan salter av metaller. aminer och organiska katjoner. exempelvis kvater- 27 459 847 nära ammoniumjoner. användas. Derivater av läkemedel. såsom estrar. etrar och amider med löslighetsmedelsegenskaper lämp- liga för användning kan användas ensamma eller i blandning med andra läkemedel. Också läkemedel som är vattenlösliga kan användas i form av ett vattenlösligt derivat därav för att effektivt tjäna som upplösbart ämne obh på dess frigöring från anordningen omvandlas till enzymer. hydrolyseras genom kroppens pH-värde eller andra metaboliska processer i ursprunglig form eller till en biologiskt aktiv form. Medlet kan vara i reservoarrummet som en dispersion. pasta. kräm. partiklar. granuler. emulsion. suspension eller pulver. Medlet kan också blandas med ett bindemedel. ett dispersionsmedel. ett emulsionsmedel eller ett vätmedel. smörjmedel och färger.

Mängden medel närvarande i systemet är ursprungligen större än den mängd som kan upplösas i vätskan som intränger i reser- voaren. Under detta fysikaliska tillstånd när medlet är närvarande i överskott. fungerar systemet osmotiskt under avgivande av en i huvudsak konstant mängd per tidsenhet.

Mängden per tidsenhet som frigöres kan också varieras med olika mängder medel i reservoaren för Bildning av lösningar innehållande olika koncentrationer av medel för avgivning från avgivningsanordningen. Allmänt kan systemet rymma från 0.05 mg till 5 g eller mera med individuella system innehållande exempelvis 25 mg. lmg. 5 mg. 125 mg. 250 mg. 500 mg. 750 mg. 1.5 g och liknande. Mängden läkemedel i en senipermeabel vägg kan vanligen vara från 0.5 mg upp till S0 mg. i ett mikro- poröst laminat vanligen från 0.5 till 85 mg och mängden i vatten lösliga laminat omkring 0,5 mg upp till 85 mg. Den osmotiska anordningen kan administreras en. tvâ eller tre gånger dagligen.

Lösligheten hos medlet i vätskan kan bestämmas på känt sätt.

Ett förfarande består i att framställa en mättad lösning bestående av vätskan plus medlet och den erhålles genom analys av mängden medel närvarande i den slutliga mängden vätska. En enkel apparat för detta ändamål består i ett provrör av medel- storlek applicerat upprättstående 1 ett vattenbad och vid 459 847 28 konstant temperatur och tryck. i vilket vätska och medel placeras under omröring med en roterande glasspiral. Efter en bestämd tids omröring analyseras en del av vätskan och omröríngen fortsättes ytterligare en tid. Om analysen icke visar någon'ökning av upplöst medel efter två på varandra följande_omröringsperioder i närvaro av överskott av fast medel i vätskan är lösningen mättad och erhållet resultat tas som lösligheten för produkten i vätskan. Om medlet är lösligt finns inget behov av tillsats av en osmotiskt effektiv före- ning: om medlet har begränsad löslighet i vätskan kan en osmo- tiskt effektiv förening införas i vätskan. Ett otal andra för- faranden är tillgängliga för att bestämma lösligneten av ett medel i en vätska. Sådana metoder som används för bestämning av lösligneten är kemisk och elektrisk konduktivitet. Detaljer för olika förfaranden beskrivna för bestämning av lösligheter- na beskrives i United States Public Health Service Bulletin nr 67 och the Hygenic Laboratory; Encyclopedia of Science and Techonolo9Y. vol. 12. sid. 542-556 (1971). Publíserad av McGraw-Hill. Inc. och Encyclopedia Dictionary of Physics. vol. 6 sid. 547-557. (l962).'bubliserad av Pergamon Press. Inc. systemen enligt uppfinningen framställes ned standardteknik. I en utföringsform inröres medlet och andra ingredienser i rummet och en lösning blandas i en fast. halvfast eller gel- form med konventionella metoder. som malning i kulkvarn. kalandrering. omröring eller rullvalsning och pressas sedan till en förutbestämd form. Laminaten bildande systemet kan pâföras genom gjutning. sprutning eller doppning av det pres- sade formade stycket i ett väggbíldande material. I en annan utföringsform kan laninatet gjutas till filmer. formas till önskade dimensioner. ett yttre laminat förseglas vid ett inre laminat för att begränsa ett rum som fylls med medel och sedan sluts. Systemet kan också framställas med ett tomt rum som sedan fylls genom passagen. Systemet. när det framställes med mer än ett laminat. kan förenas med olika föreningstekniker. såsom högfrekvenselektronisk försegling som ger rena kanter och tätt slutna system. En annan för närvarande föredragen teknik kan vara att påföra laminatet på ett rum med luftsus- 29 459 847 pensionsförfarandet. Detta förfarande består i att suspendera och tumla de pressade styckena i en luftström och en laminat- komposition till dess laminatet påförts medlet. Detta för- farande upprepas för olika laminat för formning av ett slut- giltigt laminat. Luftsuspensionsförfarandet beskrives i amerikanska patentskriften 2 799 241. J. Am. Pharm. Assoc.. vol. 48. sid. 451-459 (1979) och ibid. vol. 49; sid. 82-84 (1960). Andra standardframställningsmetoder hesxrives i Modern Plastics Encyclopedia. vol. 46. sid. 62-70 (1969) och Pharmaceutical Sciences av Remington. 14:e upplagan sid. 1626-1678 (1979) publiserad av Mack Publishing Co.. Easton.

USA.

Exempel på lämpliga lösningsmedel för framställning av laminater och laminat innefattar inerta oorganiska och organiska lösningsmedel som inte negativt påverkar materialen hos den slutliga laminerade väggen. Lösningsmedlet innefattar allmänt ämnen valda från den grupp som består av vattenhaltiga lösningsmedel. alkoholer. ketoner. estrar. etrar. alifatiska kolvâte. halogenerade lösningsmedel. cykloalifatiska. aroma- tiska. heterocykliska lösningsmedel och blandningar därav.

Typiska lösningsmedel innefattar aceton. diacetonalhohol. metanol. etanol. isopropanolalkohol. butylalkohol. netyl- acetat. etylacetat. isopropylacetat. n-butylacetat. netyliso- hutylxeton. metylpropylketon. n-hexan. n-heptan. etylenglykol- nonoetyleter. etylenglykolmonoetylacetat. metylendiklorid. etylendiklorid, propylendiklorid. koltetraklorid. nitroetan. nitropropan. tetrakloroetan. etyleter. isopropyleter. Qyklo- bexan. cyklooktan. benezen. toluen. nafta. 1.4-dioxan. tetra- hydrofuran. diglym. vatten och blandningar därav såsom aceton och vatten, aceton och metanol. aceton och etylalkohol. metylendiklorid och metanol och etylendiklorid och metanol.

Detaljbeskrivning av exempel.

Följande exempel är enbart belysande av föreliggande uppfin- ning och skall icke anses begränsande av uppfinningens ram på något sätt Emedan exemplen och andra ekvívalenter därav är 459 847 3° uppenbara för fackmannen i ljuset av vad som här visas och i figurer och bifogade krav.

Exempel 1 Ett osmotiskt avgivningssystem framställt som en osmotisk avgivningsanordning anpassad till form och storlek som en osmotisk tablett för oral tillförsel till gastrointestinal- omrâdet framställdes på följande sätt: Först blandades 53 g natriumindometacintríhydrat med 47 g mannitol och 33 g vatten D till en homogen blandning. Ingredienserna blandades i en liten laboratorieblandare under 30 minuter och blandningen fick där- efter passera genom en sikt ned sikttalet 20 mesh. Därefter torkades den siktade homogena blandningen i en ugn vid S0°C under 2 timmar. uttogs ur ugnen och fick passera genom en sikt med sikttalet 10 mesh. Dessa senare siktade granuler åter- fördes till ugnen och torkades vid 50°C under ytterligare 2 timmar. Därefter blandades de torkade granulerna med 2 vikt: magnesiumstearat och pressades till ett antal lâkemedelskârnor med en standardtablettmaskin. De pressade läkemedelskärnorna hade vardera en diameter av 6.5 mm och vägde 190 ng. Läke- medelskârnorna täcktes därefter med en semipermeabel vägg- bildande komposition innehållande natriumindonetacíntríhydrat.

Kompositionen bestod av 13.g natriumindometacintrihydrat och 117 g cellulosaacetat med ett acetylinnehâll på 32%. Väggen bildades ur ett lösningsmedelssystem innehållande 260 nl vatten och 2900 nl aceton. En Hurster luftsuspensionsbelâgg- ningsapparat användes för bildning av den semipermeahla väggen innehållande antiinflammatoriskt läkemedel. Lösningsmedlet indunstades i en cirkulationsugn vid 50°C under 65 timmar och efter kylning till rumstemperatur borrades med laser en passage med 0.25 mm diameter genom den semiperneabla väggen.

Passagen ansluter det yttre av den osmotiska avgivningsanord- ningen med läkemedelsrunmet för frigäring av läkemedlet. Den slutliga osmotiska avgivningsanordningen innehöll 52% natrium- indometacintrihydrat.,46% nannitol och 22 nagnesiumstearat i rummet och den semipermeabla väggen innehöll 90% cellulosa- acetat med ett acetylinnehâll på 32: och 10% natriumindometa- 31 459 847 cintrihydrat. Procentuppgífterna avser viktt.

Exempel 2 En serie osmotiska avgivningsanordningar framställdes som orala osmotiska tabletter för demonstration av frigöring av läkemedel från en semipermeabel vägg omgivande ett rum på följande sätt: Först blandades 3500 g kaliumxlorid i en blan- dare med 17.5 g kiseldioxid och 1.75 g magnesiumstearat under 30 minuter. Blandningen skedde vid rumstemperatur. Därefter omvandlades blandningen till läkemedelskärnor med ll mm dia- meter genom att mata blandningen till håligheter i en tablett- press och med en presskraft av 1 ton tvärs över stansen pressa läkemedlet. Låkemedelskärnorna belades därefter med en kompo- sition bestående av cellulosaacetat med ett acetylinnehåll av 32% natriumindometacintrihydrat. Den semipermeabla väggen bildades bestående av 88.5: cellulosaacetat med ett acetyl- innehåll av 322 och 11.52 natriumindometacintrihydrat. Den semipermeabla väggen var 0.3 mm tjock och en passage med 0.25 mm diameter borrades med laser genom den semipermeabla väggen.

Frigöringsmängden per tidsenhet i vatten var i mg/hr av natriumindometacin från den semipermeabla väggen uppmättes med ultraviolett absorption och visas i fig. 9.

Exemgel 3 En osmotisk terapeutisk avgivningsanordning för omedelbar frigöring och reglerad kontinuerlig frigöring för oral administration av ett välgörande aptitnedsättande medel fram- ställdes pâ följande sätt: Först passerades 2284.8 g av det sympatiomimetriska, anorektiska läkemedlet fenylpropanolamín- hydroklorid genom en sikt med sikttalet 30 mesh och överföras till en blandningsbehållare. Därefter tillsattes 91.2 g hydroxípropyl-metylcellulosa till 510 ml av ett etano1-vatten- system 84:16 räknat på volym. í en separat blandare och blan- dades till dess en klar lösning erhålles. Därefter sattes hydroxipropylmetylcelullosa-etanol-vattenlösningen till fenyl- propanolaminhydrokloríden och blandades under 1 timme för 459 847 " 32 erhållande av en jämn konsistens. Därefter fick de våta granulaten passera genom en sikt av rostfritt stål med sikt- talet 30 mesh. varefter granulerna utspreds på ett trâg och torkades i en cirkulerande luftugn vid S0°C ¿ 2°C. Granu- lerna torkades under 20-25 timmar och kyldes till rumstempera- tur på 22.2°C varefter de torkade granulerna fick passera genom en sikt av rostfritt stål med sikttalet 20 mesh. Det granulerade materialet återfördes till hlandningsbehållaren och 24 g stearinsyra vilken tidigare fått passera genom en sikt av rostfritt stål med sikttalet 80 mesh sattes till behållaren och ingredienserna blandades med låg hastighet under 10 minuter. Slutligen framställdes ett antal läkemedels- beredningar. vilka blev läkemedelsreservoarer i den osmotiska avgivningsanordningen. genom pressning av läkemedelsberedning- en innehållande alla ingredienserna i under presstrycket 900 kg. en 6 mm formkavitet Den slutliga beredningen bestod huvudsakligen av 55 mg fenylpropanolamin-hydroklorid. 2.5 mg hydroxipropylmetylcellulosa och 0.6 mg stearinsyra.

Därefter bildades en semipermeabel vägg runt läkemedelskârnor- na genom blandning av 150 g cellulosaacetat med ett acetylin- nehâll på 39.8: med 24.93 ml metylenklorid och 456 ml metanol och sprutbelade den senipermeabla väggbildande kompositionen runt lâkemedelskärnorna i en konventionell luftsuspensions- beläggningsapparat. Den väggbildande beläggníngen fortsattes till dess hela mängden beläggningslösning använts. vilket vanligen tog 1-2 timmar. Därefter framställdes en andra laminatbildande komposition bestående av 352 g torr fenyl- propanolaminhydroklorid och 88 g torr hydroxipropylmetylcellu- losa i ett lösningsmedelssystem bestående av 2842 ml metylen- xloríd och 2578 ml metanol. genom tillsats-av torra ingredien- ser till lösningsmedelssystemet och kontinuerlig blandning under 30 minuter för erhållande av en klar laminatbildande lösning. Lösningen sattes till luftsuspensionsbelåggnings- apparaten och laminatet belades pâ den semipermeabla väggen.

Slutligen placerades de belagda osmotiska avgivningsanord- ningarna i en panna av rostfritt stål och torkades vid §0°C under 48 timmar varefter en osmotisk passage borrades med 33 459 847 laser genom den laminerade väggen. Den osmotiska passagen hade en diameter av 0.25 mm. Pig. 10 visar frigöringsmängden per tidsenhet för den osmotiska avgivningsanordningen framställd enligt föreliggande exempel. Den osmotiska anordningen till- handahåller först en terapeutiskt effektiv initial stötdos av läkemedel under en kort avgivningsperiod följt av en terapeu- tiskt effektiv mängd läkemedel avgiven med'en bestämd mängd per tidsenhet och kontinuerligt under en utsträckt tidsperiod.

Fig. 11 visar en laminerad struktur enligt föreliggande exempel. Laminatet kan också framställas genom lösningsmedels- gjutníng av laminaten. Laminaten består av semipermeabelt laminat 37 bildat av cellulosaacetylat som bibehåller sin fysikaliska integritet i vatten och biologiska omgivningar vilket laminat 37 befinner sig i laminârt arrangemang med laminatet 38 bildat av material som förlorar sin fysikaliska integritet i vattenhaltig eller biologisk omgivning. Laminatet 38 innehåller läkemedlet 39 som frigöres från laminatet 38 när detta förändrar sin integritet.

Q Exempel 4 En terapeutisk osmotisk anordning anordnad och formad som en osmotisk tablett för administrering oralt av en terapeutiskt effektiv mängd histamin H -receptorantagonisten cimetidin- hydroklorid för styrning :V basal gastrisk syrasekretion under dagtid och nattid och behandling av sår orsakade av dylik sekretíon framställdes på följande sätt: Ett stort antal läke- nedelsinnenâllande reservoarer. var och en innehållande 740 mg cimetidinhydroklorid. 32 ng polyvinylpyrrolidon. 16 ng tvär- bunden natriumkarboxinetylcellulosa och 8 ng nagnesiumstearat formades till en första blandning av polyvinylpyrrolidon ned ett etanol-vatten-lösningsmedel 70:30 räknat på volym. under 15-20 minuter för erhållande av en lösning. var för sig blan- dades natriumkarboximetylcellu1osan och cimetidinhydrokloriden och fick passera genom en sikt med sikttalet 40 mesh. Därefter tillsattes polyvinylpyrrolidonlösningen i små satser till den homogena blandningen av karboximetylcellulosa-cimetidin i en blandarpanna och alla ingredienserna blandades 20-25 minuter 459 847 34 för att ge en blandning med en konsistens av våt pasta. Den våta pastan fördes genom en sikt med sikttalet 10 och de siktade granulerna torkades under 24 timmar vid 50°C. De torkade granulerna fick passera genom en sikt med sikttalet 20 mesh och magnesiumstearatet ínblandades. Blandningen fortsat- tes under 5-10 minuter och slutligen matades blandningen till ett munstycke och pressades till lâkemedelsinnehâllande reservoarkärnor med en elliptisk form på 20 mm längs dess lângdaxel.

Därefter bildades en semipermeahel vägg runt läkmedelskärnorna genom beläggning av läkemedelskârnorna med en semipermeabel väggbildande komposition bestående av i vikttz 29.22 cellu- losaacetat med ett acetylinnehåll på 32\: 30,8: cellulosa- acetat med ett acetylinnehåll på 39.82. 202 cimetidinhydro- klorid; 14% hydroxipropylmetylcellulosa och 6% polyetylençly- kol 4000 i ett 80% metylenklorid-20% netanollösningsmedels- system. Läkemedelskärnorna belades i en luftsuspensionsmaskin till dess hela mängden lösning användes. vilket krävde vanlig- en 1-2 timmar. Den slutliga semipermeabla väggen runt kärnorna vägde ungefär 50 mg och var omkring 0.12 mm tjock. En utgångs- port på 0.26 mm borrades med laser genom den semipermeahla väggen. I funktion i en flytande omgivning avgav den osmotiska avgivningsanordningen läkemedel från väggen och från läke- medelsreservoaren genom passagen till en biologisk läkemedels- receptor.

Exempel S Framställningsmetoden enligt exempel 4 upprepades med den beskrivna låkemedelsavgivningsanordningen framställd och i detta exempel laminerades ett yttre laminat på den semiperme- abla väggen. Detta yttersta laminat är vattenlösligt och utgjordes av 802 cimetidinhydrokloridnononydrat och 20% hydroxipropylnetylcellulosa_ Laminatet laminerades på den semípermeabla väggen i en luftsuspensionsbelâggningsmaskin ett metylenklorid-metanollösningsmedel med et volymförhâllande på 75:25 volymt. En osmotisk passage borrades med laser genom den 35 g_ 4b9 847 lamínerade väggen. I funktion gav i flytande omgivning det yttersta vattenlösliga skiktet en stötmängd läkemedel. följt av läkemedel avgivet av den semipermeabla väggen och från läkemedelsreservoaren genom den osmotiska passagen. Fig. 12 visar den laminerade väggen i enlighet med detta exempel.

Laminatet utgöres av ett semipermeabelt laminat 40 i laminärt arrangenmang med ett vattenlösligt laminat 41. Laminatet 40 bildas genom att ett antal ämnen från gruppen bestående av cellulosaacylat. cellulosadiacylat och cellulosatricylat med läkemedlet 42 dispergerat däri och laminatet 41 bildas ur ett vattenlösligt ämne valt ur den grupp som består av metylcellv- losa. hydroxipropylmetylcellulosa. polyvinylpyrrolidon och polylvínylalkohol innehållande läkemedlet 43. Laminatet kan också bildas genom gjutning av laminaterna efter vartannat.

Exemgel 6 Förfarandet enligt exempel 4 och S upprepades i detta exempel. pe osmotiska avgivningsanordningarna framställda enligt före- liggande exempel består av en läkemedelskärna huvudsakligen innehållande 94% cimetidinhydrokloridmonohydrat. 4% polyvinyl- pyrrolidon och 2% magnesiumsteart. ett nikroporöst laminat beläget intill och omgivande reservoaren. bestående av 452 cellulosaacetat med ett acetylinnehâll på 39,8%. 27.5: poly- etylenglykol 4000 och 27.5\ hydroxipropylmetylcellulosa och ett semipermeabelt laminat skilt från läkemedlet och i lami- närt arrangemang med de mikroporösa laminaten varvid det semi- permeabla laminatet bestod av 29.8\ cellulosaacetat med ett acetylinnehåll på 32%. 10.2\ cellulosaacetat med ett acetyl- innehåll på 39.8% och 20% hydoxipropylmetylcellulosa_ Díametern av passagen var 0.26 mm. Pig. 13 visar frigörings- data från denna anordning och fig. 14 visar den kumulativa mängd som frigörs i förhållande till tiden från samma anord- ning.

En osmotisk avgivningsanordning bestående av läkemedel i sitt yttre laminat framställdes som beskrevs med anordningen som bestående i huvudsak av följande: En läkemedelskärna bestående 459 847 36 av 94% cimetidinhydrokloridmonohydrat. 4% polyvínylpyrrolídon och 2: magnesiumstearat. ett mikroporöst laminat nârbeläget och omgivande reservoaren bestående av 45! cellulosacetat och med ett acetylinnehåll av 39.82. 27.58 hydroxipropylmetyl- cellulosa och 27.52 polyetylenglykol 4000 och ett semiperme- abelt laminat skilt från lâkemedelsreservoaren och bestående av i huvudsak 69.82 cellulosaacetat med ett acetylinnehäll av 32%. l0.2% cellulosaacetat med ett acetylinnehâll på 39.8% och 20% cimetidinhydrokloridmonohydrat. Passagens diameter var 0.26 mm. Pig. 15 visar stötfrigöring av läkemedel från laminatet och frigöringsnängden per tidsenhet genom passagen från avgivníngsanordningen. Pig. 16 visar den kumulativt frigjorda mängden från laminatet och läkemedelsreservoaren via passagen i förhållande till tiden.

Exempel 8 Förfarandet enligt exempel 4 och 5 följdes i detta exempel för framställning av en osmotisk anordning med en läkemedels- reservoar vägande 720 mg. Läkemedelsreservoaren bestod av 94% címetidinhydrokloridmonohydrat. 4% polyvínylpyrrolidon och 2% magnesiumstearat. Den semipermeabla väggen runt läkemedels- reservoaren bestod av 78.52 cellulosaacetat med ett acetyl- ínnehåll på 32%. 11,53 eellulosaacetat med ett acetylinnehåll på 39.82 och 10% cimetidinhydroklorid. Den semipermeabla väggen var 0.05 mm tjock och passagen hade en diameter på 0.26 mm. Anordningen levererade 45 mg cimetidin under första timmen. inklusive 2 mg från väggen och visade en genomsnittlig avgívningsmângd per tidsenhet på 35 ng cimetidin per timme under en utsträckt period-av 2 timmar.

Exempel 9 Förfarandet enligt exempel 4 och'S följdes i detta exempel för framställningen av en oral osmotisk avgivningsanordning med en läkemedelsreservoar vägande 776 mg. Läkemedelsreservoaren utgjordes av 94% cimetidinhydrokloridmonohydrat närvarande som 77.3: cimetidin och 16.72 nydrokloridmonohydrat.-4% polyvínyl- 37 459 847 pyrrolidon och 2% magnesiumstearat. Väggen omgivande reservoaren bestod av ett inre semipermeabelt laminat beståen- de av 69.8: cellulosaacetat med ett acetylinnehåll på 322. 10.2! cellulosaacetat med ett acetylínnehâll på 39.8t och 20% hydroxipropylmetylcellulosa i lamínärt arrangemang med en yttre mikroporös vägg bestående huvudsakligen av 28% cellu- losaacetat med ett acetylinnehâll på 39,8\, 2% hydroxipropyl- cellulosa och 70% cimetidinhydrokloridmonohydrat. Passagens diameter var 0.26 mm. den semipermeabla väggen var 0.04 mm tjock och den mikroporösa väggen var 0.24 mm tjock. Fri- göringsmängden per tidsenhet belyses i fig. 17. I fig. 18 visas ett laminat bestående av ett semipermeabelt laminat 44. ett míkroporöst laminat 45 innehållande ett läkemedel 46.

Exemgel 10 Förfaiandet enligt exempel 4 och 5 följdes för framställning av en osmotisk anordning bestående av en läkemedelsreservoar vägande 946 mg och bestående i huvudsak av 94% cimetidinhydro- kloridmonohydrat. 4% polyvinylpyrrolidon och 2% magnesium- stearat; ett inre semipermeabelt laminat bestående av i huvud- sak 69.8\ cellulosaacetat och med ett acetylinnehåll på 32%, 10.2! cellulosaacetat med ett acetylinnehåll på 39.8! och 20% hydroxipropylmetylcellulosa med ett genomsnittligt mikroporöst laminat. bestående i huvudsak av 45% cellulosaacetat med ett acetylínnehåll på 39,82 och 55% cimetidinhydrokloridmonohydrat och ett yttre vattenlösligt laminat bestående huvudsakligen av 80% cimetidinhydrokloridmonohydrat och 20% hydroxipropylmetyl- cellulosa. Diametern på passagen var 0.26 mm. Frigöríngs- mängden per tidsenhet från avgivningsanordningen belyses i fig. 19. Det erhållna laninatet enligt uppfinningen visas i fig, 20. bestående av ett semípermeabelt laminat 47. mikro- poröst laminat 48 bestående av semipermeabelt laminat 47, míkroporöst laminat 48 och vattenlösligt laminat 49. Laminatet 48 och laminatet 49 innehåller omedelbart frigöríngsbart läke- medel 50. Pig. 21 belyser laminatet bestående av ett semi- permeabelt laminat 51. ett mikroporöst laminat 52 och det vattenlösliga laminatet 53 innehållande läkemedel S4. 459 847 38 ßXemgel ll _ Ovanstående förfarande upprepades med samtliga procedurer som beskrivits med undantag av att läkemedelsreservoaren och laminatet innehöll ranitidinhydroklorid.

Föreliggande uppfinning tillhandahåller många fördelar till medicinen och veterinärkonsten som ovan beskrevs i detalj.

Föreliggande uppfinning tillhandahåller ett förfarande för att minska läkemedelsförlusten i ett djur som kräver läkemedel för att erhålla en första stöt av läkemedel för minskning av läke- medelsförlusterna som uppstår vid överföring av läkemedel från gastrointestinalområdet och för minskning av förluster av läkemedel som uppstår ur metabolism av läkemedel i levern.

Samtidigt tillhandahåller uppfinningen ett förfarande för ökning av den terapeutiskt effektiva mängden läkemedel till- gängligt för framställning av en fysiologiskt eller farmako- logiskt biologiskt påverkande resultat i ett djur genom till- handahâllande av läkemedel för minskning av in vivo-förluster- na vanligen tillskrivna en första passerande effekt. under det att samtidigt tillhandahållas läkemedel för att ge de avsedda läkemedelsresultaten vid behandling av hälsa och sjukdom.

Uppenbarligen kan många modifikationer och variationer av föreliggande uppfinning vara möjliga i ljuset av ovanstående information. Det bör därför förstås att inom ramen för beskrivning och bifogade krav kan uppfinningen praktiseras på annat sätt än som här i detalj beskrivas.

Claims (9)

39 459 847 Patentkrav

1. Osmotisk avgivningsanordning för avgivande av ett väl- görande medel tíll en användningsomgivning, bestående av en vägg bildad av åtminstone till en del av ett material som är genomtränglígt för passage av en i användningsomgivningen närvarande vätska och i huvudsak ogenomtränglig för passage av en lösning av det välgörande medlet. ett hålrum innehål- lande det välgörande medlet och en passage genom väggen emellan hâlrummet och omgivningen för avgívande av det väl- görande medlet till användningsomgivningen. k ä n n e - t e c K n a d av att väggen dessutom innefaštar en mängd välgörande medel som kan frigöras när anordndngen placeras i användningsomgivningen. f

2. Osmotisk avgivningsanordning för avgivan av välgörande medel enligt krav 1. k ä n n e t e c k n axd av att väggen är bildad av ett semipermeabelt material indehållande ett välgörande medel som frigöres i en stötmängd, f

3. Osmotisk avgivningsanordníng för avgivanie av ett väl- görande medel enligt krav 1. k ä n n e t e¥c k n a d av att väggen utgöres av ett laminat som omger rummet och består av ett semipermeabelt laminat och ett mikroporöšt laminat. -: 9

4. Osmotísk avgivningsanordning för avgivanëe av ett väl- görande medel enligt krav l. x ä n n e t ešc k n a d av att väggen är ett laminat som omger rummet och Éestâr av ett semipermeabelt laminat och ett vattenlösligt laminat vilket vattenlöslíga laminat innehåller ett välgörande medel som frigöres í en stötmängd.

5. Osmotisk avgivningsanordning för avgivande av ett väl- görande medel enlígt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att väggen utgöres av ett laminat som omger rummet och består av ett semípermeabelt laminat, ett mikroporöst laminat och ett 459 847 " n, yttre vattenlösligt laminat innehållande välgörande medel som frigöres under en kort tidsperiod.

6. Osmotisk avgivningsanordning för avgivande av välgörande medel enligt krav 1. k ä n n e t e c K n a d av att väggen utgöres av ett laminat som omger rummet och består av ett laminat bildat av ett semipermeabelt material. ett laminat bildat av ett mikroporöst material innehållande välgörande medel och ett laminat bildat av ett vattenlösligt material innehållande välgörande medel.

7. Osmotisk avgivníngsanordning för reglerad avgivning av ett välgörande medel enligt krav l, k ä n n e t e c K n a d av att väggen utgöres åtminstone till en del av ett semiperme~ abelt material vilket består av cellulosaacylat. cellulosadi- acylat. cellulosatriacylat, cellulosaacetat. cellulosadí- acetat. cellulosatriacetat och blandningar därav. l. Osmotisk avgivningsanordning för reglerad avgivning av ett välgörande medel enligt4krav 7.

8. K ä n n e t e c k n a d av att det semipermeabla materialet ytterligare innehåller ett ämne valt ur gruppen bestående av hydroxi-lägre alkylcellu- losa. hydroxi-lägre alkyllâgrealkylcellulosa, hydroxipropyl- metylcellulosa, hydroxipropylcellulosa, hydroxietylcellulosa och metylcellulosa.

9. Osmotisk avgivningsanordning för reglerad avgivning av ett välgörande medel enligt krav 6. K ä u n e t e c k n a d av att laminatet bildas av vattenlösligt material som innehåller polyvínylpyrrolidon eller polyvinylalkohol. l A f*~"' I