DE2201533C3

DE2201533C3 - Osmotische Vorrichtung zur Abgabe von aktivem Mittel

Info

Publication number: DE2201533C3
Application number: DE2201533A
Authority: DE
Inventors: Harold Murray Mountain View Calif. Leeper
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1971-01-13
Filing date: 1972-01-13
Publication date: 1981-05-07
Also published as: AT336192B; IL38539A0; ES398828A1; AU469578B2; BE778005A; ATA28072A; CH577825A5; FR2121830A1; IL38539A; AR193633A1; NL160726C; DE2201533A1; NL7200509A; SE398976B; BR7200199D0; AU3785772A; GB1385272A; JPS5649883B1; DE2201533B2; NL160726B

Description

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Die Erfindung bezieht sich auf eine osmotische Vorrichtung gemäß dem Oberbegriff des Patentan

spruchs Der Ausdruck »aktives Mittel«, wie er hier verwendet ist, umfaßt irgendwelche Arzneimittel, Zusammensetzungen, die in irgendeiner Weise irgendeine biologische Gesamtheit beeinflussen. Substanzen, die Nährwirkung oder stimulierende Wirkung haben, wachstumshemmende Substanzen, die das Pflanzenwachstum hemmen oder in irgendeiner Weise steuern. Substanzen, die von irgendeinem Organismus, beispielsweise einem menschlichen Organismus, einem tierischen Organismus oder einem niedrigeren Organismus assimiliert werden für Ernährung oder Steuerung des Wachstums, Substanzen, die irgendeine der oben genannten Wirkungen hervorrufen und direkt am Sitz, der engen oder weiteren Umgebung irgendeines der oben genannten Organismen angelegt oder aufgebracht werden, und Substanzen, die irgendeine andere Wirkung an irgendeiner anderen Stelle oder Umgebung, insbesondere in wäßriger Umgebung haben.

Daher umfassen geeignete aktive Mittel zur Verwendung mit der Abgabevorrichtung gemäß der Erfindung diejenigen Mittel, die in der Lage sind,

1. nicht normale und pathologische Bedingungen des lebenden Körpers zu verhindern, zu mildern, zu behandeln oder zu heilen, und zwar durch Zerstören eines parasitären Organismus oder durch Begrenzen der Wirkung der Krankheit oder der Abnormität durch chemisches Ändern der Physiologie des Parasiten, und

2. einen physiologischen Körper oder eine Pflanzenfunktion aufrechtzuerhalten, zu verbessern, zu vergrößern oder zu erhöhen, zu verringern oder zu erniedrigen, zu begrenzen oder zu zerstören, beispielsweise Vitaminzusammensetzungen, Geschlechtssterilisierungsmittel, Fruchtbarkeitshemmer, Fruchtbarkeitsunterstützer oder -hilfsmittel, Wachstumshilfsmittel und dergleichen, und

3. einen physiologischen Zustand oder eine solche Bedingung zu diagnostizieren, und

4. eine Umgebung oder einen lebenden Körper zu steuern oder zu schützen durch Anziehen, Unwirksammachen, Hemmen, Töten, Modifizieren, Zurückstoßen oder Verzögern eines tierischen oder eines Mikroorganismus, wie Nahrungsmittelköder oder Nichtnahrungsmittelköder, Lockmittel, Bioeide, Pesticide, Algicide, Parasiticide, Rodenticide, Insecticide, Fungicide und dergleichen, und

5. Desinfektion oder Sterilisation beizubehalten oder zu konservieren, und

6. eine Umgebung allgemein zu steuern oder zu beeinflussen, beispielsweise durch Einführen eines Katalysatoren oder abgemessene Zugabe eines Reaktionsteilnehmers in ein reagierendes chemisches System, oder durch Hervorrufen irgendeines chemischen Prozesses darin wie Fermentierung, einschließlich Ausbreitung und/oder Schwächung eines Mikroorganismus.

Die Ausdrücke nähere Umgebung, weitere Umgebung, Sitz usw., wie sie hier verwendet werden, bezeichnen irgendeine aussichtsreiche oder voraussichtliche Stelle oder Anordnung für die osmotische Abgabevorrichtung gemäß der Erfindung, oder wenigstens für die wasserdurchlässige Membran der Abgabevorrichtung, die genügend Wasser für Absorption in die Vorrichtung umfaßt oder genügend solches Wasser liefert, um den benötigten osmotischen Druck aufzubauen, von welchem ihre Antriebskraft abhängt. Diese Bezeichnungen sind implizite in der vorgenannten

Definition des aktiven Mittels enthalten, eines Mittels, welches seine Wirkung bei Vorhandensein einer solchen näheren oder weiteren Umgebung oder eines solchen Sitzes entwickelt, oder ein Mittel, welches seine Wirkung an einer entfernt liegenden und/oder anderen Umgebung entwickelt, die nicht wäßrig zu sein braucht, wie es nachstehend beschrieben und dargestellt ist.

Bei einer bekannten osmotischen Vorrichtung der einleitend genannten Art (»Rose und Nelson«, Australien, I. exp. Biol, 33, Seiten 415 bis 419,1955) ist der erste Raum durch einen den osmotisch wirksamen Lösungsstoff enthaltenden, teilweise zusammengefallenen biegsamen Beutel gebildet, dessen offenes Er.de für den Durchtritt von Wasser mit einer scheibenförmigen durchlässigen Cellophanmembran verschlossen ist. Dieses Gebilde ist in den zweiten Raum eingesetzt, der durch eine Glasampulle gebildet ist, wobei zum Bilden eines dichten Abschlusses das vorstehende Ende des den ersten Raum bildenden Beutels über das offene Ende der Glasampulle umgelegt ist derart, daß dij scheibenförmige Membran in dem offenen Ende der Glasampulle angeordnet ist Auf diese Weise bildet die Glasampulle mit der scheibenförmigen Membran ein wasserdurchlässiges starres Gehäuse. Weiterhin ist ein Wasser enthaltender Beutel an der Glasampulle so befestigt, daß sein offenes Ende mit der Membran in Verbindung steht, so daß Wasser in den den osmotisch wirksamen Lösungsstoff enthaltenden Beutel eindringen kann. Die bekannte Vorrichtung hat einen vergleichsweise komplizierten Aufbau. Außerdem besteht bei der bekannten Vorrichtung der Nachteil, daß für jede Dosierung eine Vorrichtung anderer Größe erforderlich ist

Aufgabe der Erfindung ist es, eine Vorrichtung der einleitend genannten Art so auszuführen, daß bei einfacherer Gestaltung größere Flexibilität der Vorrichtung erhalten wird.

Gelöst wird diese Aufgabe mit der Erfindung, wie sie im Patentanspruch 1 unter Schutz gestellt ist.

Bei einer Vorrichtung gemäß der Erfindung können innerhalb eines starren Gehäuses gleicher Größe durch Verwendung unterschiedlich großer, das aktive Mittel enthaltender Beutel der erste und der zweite Raum unterschiedlich groß gemacht werden, wobei, wenn der den osmotisch wirksamen Lösungsstoff enthaltende Raum vergrößert wird, sich eine vergrößerte Berührungsfläche zwischen dem wasserdurchlässigen Gehäuse und dem den osmotisch wirksamen Lösungsstoff enthaltenden Raum ergibt, weil eine beliebig große Fläche des starren Gehäuses wasserdurchlässig ausgebildet sein kann. Dies ermöglicht die Auswahl eines wasserdurchlässigen Materials aus einer größeren Anzahl solcher Materialien unterschiedlicher Durchlässigkeit wodurch größere Einstellungsmöglichkeiten für die osmoische Wirkung und damit für die Verdrängung oder Abgabe des aktiven Mittels gegeben sind. Es können somit mit einer Vorrichtung einer einzigen Größe verschiedene Dosierungen des aktiven Mittels erhalten werden.

Weitere Merkmale der Erfindung sind in weiteren Ansprüchen unter Schutz gestellt.

Die Erfindung wird nachstehend anhand der Zeichnung beispielsweise erläutert.

F i g. 1 ist eine Querschnittsansicht einer osmotischen Abgabevorrichtung gemäß der Erfindung,

F i g. 2 ist eine teilweise im Querschnitt gehaltene schaubildliche Teilansicht einer intravaginalen Vorrichtung, an der die Prinzipien der osmotischen Abgabevorrichtung gemäß F i g. 1 verkörpert sind,

Fig.3 ist eine Querschnittsansicht einer anderen osmotischen Abgabevorrichtung gemäß der Erfindung,

F i g. 4 ist eine Querschnittsansicht einer grundlegenden osmotischen Abgabevorrichtung gemäß der Erfindung,

Fig.4a ist eine Oberansicht der osmotischen Abgabevorrichtung gemäß F i g. 4,

F i g. 5 ist eine Querschnittsansicht tiner anderen osmotischen Abgabevorrichtung gemäß der Erfindung,

Fig.6 ist eine Querschnittsansicht einer noch anderen osmotischen Abgabevorrichtung gemäß der Erfindung,

F i g. 7 ist eine Querschnittsansicht einer noch anderen osmotischen Abgabevorrichtung gemäß der Erfindung,

Fig.8 ist eine auseinandergezogene Ansicht der Abgabevorrichtung gemäß F i g. 7,

F i g. 9 ist eine schematische Ansicht der Ausführung und Herstellung einer noch anderen osmotischen Abgabevorrichtung gemäß der Erfindung, die als Minipumpen-Ausführung bezeichnet ist

Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung, wie sie in F i g. 1 dargestellt ist, umfaßt eine osmotische Abgabevorrichtung 10 einen wasserdurchlässigen Gehäuseteil bzw. einen porösen Mantel 12, der vorteilhaft starr ist und der im wesentlichen in paralleler Konfiguration einen ersten biegsamen Beutel 14 aus verhältnismäßig undurchlässigem Material, und einen zweiten Beutel 16 mit gegenüber Feuchtigkeit gesteuerter Durchlässigkeit umgrenzt. Der erste biegsame Beutel 14 enthält die Abstimmung oder Formulierung 18 des aktiven Mittels, vorzugsweise in Gelzustand, Pastenzustand oder anderem halbfesten Zustand. Der zweite Beutel 16 enthält eine Lösung 20 aus einem osmotisch wirksamen aufgelösten Stoff, der gegenüber Wasser einen osmotischen Druckgradienten zeigt. Anfänglich enthält der Beutel 16 vorteilhaft eine gesättigte wäßrige Lösung des aufgelösten Stoffs und überschüssigen festen Stoff 22. Eine aktives Mittel freigebende Einrichtung 24 schafft Verbindung von dem Inneren des Beutels 14 zur Außenseite der Vorrichtung 10, und bei diesem Beispiel umfaßt die Einrichtung 24 einen sich verengenden Hals in dem porösen Mantel 12 und einen Auslaß in dem Beutel 14, der an dem sich verengenden Hals in dem Mantel 12 konzentrisch befestigt ist. Der Beutel 16 ist von geschlossener Ausführung und er ist anfänglich in dem Mantel 12 teilweise zusammengefallen, wobei er, wenn er vollständig ausgedehnt ist, den Mantel 12 im wesentlichen ausfüllt.

Um die osmotische Abgabevorrichtung für aktive Mittel gemäß Fig. 1, in der die verschiedenen Beutel in paralleler Konfiguration angeordnet sind, zu benutzen, wird die Vorrichtung, wenn das aktive Mittel ein Arzneimittel oder ein anderes Mittel zum Behandeln usw. eines lebenden Organismus ist, entweder körperlich eingesetzt oder chirurgisch eingepflanzt, und zwar in dem Körper des Organismus, oder sie wird über den Magen-Darm-Trakt verabreicht. Wenn sie sich einmal in ihrer Stellung befindet, dehnt sich der zweite Beutel 16 über Absorption von Wasser entweder vom Körpergewebe oder von Körperflüssigkeit aufgrund des porösen Mantels 12 aus in dem Bestreben, osmC'sches Gleichgewicht zu erreichen. Wenn der umgrenzte Beutel 16 sich ausdehnt, übt er Druck gegen das in gleicher Weise umgrenzte Arzneimittel aus, welches in dem ersten biegsamen Beutel 14 enthalten ist.

Dieser Druck dient dazu, den Arzneimittelinhalt 18 des Beutels 14 durch die Leitung 24 herauszudrücken. Es ist demgemäß eine allmähliche und gesteuerte Freigabe des Arzneimittels oder eines ähnlichen Mittels geschaffen, und zwar direkt zu dem Körper oder dem beeinflußten Organ des Körpers und während einer längeren Zeitperiode. Da etwa die Hälfte des Beutels )6 der Feuchtigkeu ausgesetzt ist, können relativ schnelle Geschwindigkeiten der Arzneimittelfreigabe erhalten werden. Außerdem wird durch die Verwendung eines halbfesten Arzneimittelträgers das Bestreben zur Freigabe des Arzneimittels oder irgendeines anderen wirksamen oder aktiven Mittels durch Auslaugen verringert und es wird ermöglicht, hohe Konzentrationen des Arzneimittels od. dgl. in der Vorrichtung zu haben.

Wenn das aktive Mittei ein anderes Mittel als ein Arzneimittel oder ein ähnliches Mittel ist, oder wenn es für eine andere Verwendung als die in einem lebenden Organismus vorgesehen ist, wird die Vorrichtung in die gewünschte wäßrige Umgebung eingeführt, um die gewünschte Wirkung zu erzeugen, und zwar genau so, wie es bei irgendeiner der bekannten Einrichtungen zum Erzielen des gleichen Ergebnisses sein würde. Und dies ist allgemein eine lediglich körperliche Einsetzung, beispielsweise durch Anordnen einer ein Pesticid enthaltenden Vorrichtung in einem Fluß oder Strom oder das Anordnen einer einen Katalysator enthaltenden Vorrichtung in einem wäßrigen Reaktionsmedium.

Wenn es gewünscht wird, kann der lange biegsame Schlauch aus Polyäthylen od. dgl. zur Außenseite der Vorrichtung von dem Inneren des Beutels 14 durch die Mittel verlängert werden, die von dem sich verengenden Hals des Mantels 12 und dem Auslaß des Beutels 14 (siehe F i g. 3) gebildet sind Auf diese Weise kann die Vorrichtung an einer Stelle entfernt von der gewünschten Anwendungsstelle angeordnet werden und ihr Inhalt an aktiven Mitteln kann dennoch durch den Schlauch direkt an die gewünschte Stelle freigegeben werden. Dies ermöglicht Anordnung der Abgabevorrichtung in einer wäßrigen Umgebung und Freigabe des aktiven Mittels in eine andere Umgebung, die nicht wäßrig zu sein braucht.

In F i g. 2 ist eine intravaginale Vorrichtung 30, die ringförmig ist, dargestellt, die in ihrem Aufbau im wesentlichen der Vorrichtung gemäß F i g. 1 entspricht

An im Abstand voneinander befindlichen Stellen ist der Beutel 14 (Fig.2) mit kanalartigen feinen rohrförmigen oder röhrchenförmigen Verbindungen durch den äußeren Mantel 12 versehen, um Freigabe des Arzneimittels 18 zu ermöglichen, und diese Verbindungen sind in der Zeichnung als Freigabeöffnungen 24 dargestellt. Beispielsweise können diese feinen Röhrchenverbindungen die Form einer Mehrzahl von harten Kapillarnippeln an dem Beutel 14 haben, die sich durch den Mantel 12 erstrecken.

Die Ausführungsform gemäß F i g. 2 wird verwendet, indem sie rund um die Cervix angeordnet wird unter Anwendung üblicher Techniken zum Anordnen eines Cervixringes, und, wenn die Vorrichtung sich einmal in ihrer Stellung befindet, gibt sie das Arzneimittel oder ein Gemisch aus Arzneimitteln in eng oder genau gerichteter konstanter Menge oder Geschwindigkeit ab. Demgemäß ist ersichtlich, daß vom Mechanismus herdie Ausführungsform gemäß Fig.2 der osmotischen Abgabevorrichtung gemäß F i g. 1 funktionell äquivalent ist.

Weiterhin ist ersichtlich, daß. während in F i g. 2 eine inteavaginale Abgabevorrichtung dargestellt ist, die auf dem Prinzip der osmotischen Abgabevorrichtung gemäß F i g. 1 beruht, das genannte Prinzip der Erfindung gleichfalls beispielsweise bei einer Vorrichtung angewendet werden kann, die solche Größe, Gewicht und Gestalt hat, daß sie in dem ersten Magen von mehrere Mägen aufweisenden Tieren gehalten werden kann, um Arzneimittel oder ein ähnliches Mittel in sorgfältig gesteuerter Menge abzugeben. Eine

ίο Vorrichtung gemäß Fig. 1 ist in bewundernswerter Weise für die kontinuierliche Verabreichung von antibiotischem Oxytetracyclin an Rinder von dem Magen geeignet. Andere Variationen des grundsätzlichen Prinzips sind für den Fachmann bequem ersichtlich. Obwohl besondere Konfigurationen für spezielle Körperanwendungen gestaltet werden können, ist jede dieser Konfigurationen in anderen Umgebungen anwendbar.
In F i g. 3 ist eine andere osmotische Abgabevorrichtung 40 zur Abgabe von aktiven Mitteln dargestellt, die der Vorrichtung gemäß F i g. 1 ähnlich ist mit der Ausnahme, daß an Stelle der mehr oder weniger parallelen Anordnung zweier getrennter Beutel eine konzentrische Gestaltung vorhanden ist Eine solche konzentrische Gestaltung ist wirksamer und leichter herzustellen. Bei der Ausführungsform gemäß F i g. 3 ist ein innerer erster biegsamer Beutel 14 aus relativ undurchlässigem Material vorhanden, der das aktive Mittel 18 (oder aktive Mittel) entweder als Lösung, konzentrierte Lösung oder vorzugsweise als halbfestes Gel, halbfeste Paste oder halbfesten Creme enthält, wobei das aktive Mittel darin suspendiert oder aufgelöst ist Der Beutel 14 ist in einem zweiten Beutel 16 angeordnet, der gegenüber Feuchtigkeit gesteuerte Durchlässigkeit hat, und der Ringraum zwischen den Beuteln 14,16 ist mit der Lösung 20 aus dem osmotisch wirksamen aufgelösten Stoff gefüllt um den benötigten osmotischen Druckgradienten bzw. das Druckdifferential zu schaffen. Dieses Material, welches bei Anwendüngen für Arzneimittel oder ähnliche Mittel ungiftig sein muß, ist vorzugsweise teilweise als wäßrige Lösung und teilweise als Feststoff 22 vorhanden. Es ist ersichtlich, daß bei der Benutzung, wenn Wasser von der äußeren wäßrigen Umgebung durch den porösen Mantel und in den Ringraum absorbiert wird, der Inhalt des Beutels 14 zur Außenseite der Vorrichtung gedruckt wird, und zwar über einen langen Kunststoffschlauch 24, dessen Länge zu der Verringerung des oben erwähnten Auslaugeffektes direkt proportional ist

so In gewissen Fällen hat die Vorrichtung nicht ausreichende spezifische Schwerkraft, um die Anordnung an der gewünschten Stelle aufrechtzuerhalten. In diesen Fällen kann in der Vorrichtung ein Gewicht oder Ballast angeordnet werden. Für diesen Zweck können Eisenteile, Eisenerzteile, Messingteile oder Keramikteile verwendet werden. Bei Verwendung im Rindermagen sollte das Gewicht ausreichend sein, derart, daß ein wirksames spezifisches Gewicht von höher als 13 geschaffen ist

Wahlweise kann ein Separator aus porösem Papier, Stoff od. dgL zwischen dem porösen äußeren Gehäuse und dem die halbdurchlässige Membran darstellenden Beutel angeordnet werden. Dies verhindert, daß die Membran durchlöchert wird oder in zu dichte Berührung mit dem Gehäuse gezogen wird, wodurch gewährleistet ist, daß die gesamte Membran der wäßrigen Umgebung ausgesetzt ist

Der undurchlässige Beutel 14 der osmotischen

Abgabevorrichtung gemäß den Figuren, der die Zusammensetzung des aktiven Mittels enthält, sollte im wesentlichen sowohl gegenüber Wasser als auch gegenüber anderen Elementen der Umgebung undurchlässig sein, in der eine Vorrichtung dieser Art angeordnet werden soll. Weiterhin sollte der Beutel gegenüber dem osmotisch wirksamen aufgelösten Stoff und den Komponenten der Zusammensetzung des aktiven Mittels undurchlässig sein. Typische Materialien zur Verwendung für den undurchlässigen Beutel 14 umfassen Polyäthylen, Polyäthylenterephthalat, weichgemachtes Polyvinylchlorid, Schichtgebilde aus Metallfolie und Polyäthylen, Neoprenkautschuk, natürlicher Kautschuk und Kautschukhydrochlorid. Diese Materialien sind zusätzlich biegsam, unlöslich und mit dem darin 1 ■-, aufzunehmenden aktiven Mittel chemisch verträglich, und im Faii der Schaffung eines Arzneitniiteldeputs od. dgl. in dem Körper eines lebenden Organismus sind sie biologisch inert, für die Körpergewebe nicht störend und nicht allergieerzeugend.

Die Membran bzw. der zweite Beutel 16 kann aus einer großen Vielzahl von Materialien gebildet sein, die gegenüber Lösungsmittel (Wasser) durchlässig oder halbdurchlässig sind, jedoch gegenüber dem aufgelösten Stoff nicht durchlässig sind, d. h., es können die Materialien verwendet werden, die für die Ausführung einer osmotischen Zelle geeignet sind. Für beste Ergebnisse sollte die Membran gegenüber dem Durchgang des osmotisch wirksamen aufgelösten Stoffs im wesentlichen undurchlässig sein, um einen Verlust an jo aufgelöstem Stoff zu verhindern. Typische Membranen sind isotropische Membranen wie Membranen aus nicht weichgemachtem Zelluloseacetat, weichgemachtem Zelluloseacetat, verstärktem Zelluloseacetat, Zellulosediacetat, Zellulosetriacetat, Äthylzellulose, ferner aniso- trope Membranen für umgekehrte Osmose, die typisch aus Zelluloseacetat, Silikonkautschuk, Polyurethan, natürlichem Kautschuk und wasserfreigemachten Äthylen- Vinyl-Acetat-Mischpolymerisaten gebildet sind. Isotrope Membranen haben geringere Wasserdurchlässig- keit als anisotrope Membranen. Weiterhin führt bei beiden Arten von Membranen die Erhöhung des Acetatgehaltes des Zelluloseacetatpolymerisats zu einer Verringerung der Wasserdurchlässigkeit. Bei einer besonderen Ausführungsform bestand die verwendete Membran aus einem isotropen Zelluloseacetat ohne Weichmacher mit einer Acetatsubstitution von 2.4 mit einer Dicke von 76 μΐη, wobei gegen eine gesättigte Lösung aus Magnesiumsulfat einer Temperatur von 39°C Wasser in einer Menge von 70 mg/cm² je Tag hindurchging. Diese Membranen sind ebenfalls unlöslich und mit der Salzlösung und dem überschüssigen Stoff darin sowie mit dem Material in dem Ringraum zwischen den beiden Beuteln (Fig.3) chemisch verträglich.

Für Arzneimitteldepotanwendungen, wie sie oben beschrieben sind, sind diese Membranen auch biologisch inert, stören die Körpergewebe nicht und sie führen nicht zu Allergien. Für Vorrichtungen, die dazu bestimmt sind, während einer begrenzten Zeitperiode &o aktive Mittel verhältnismäßig schnell abzugeben, werden Membranen mit gesteuerter großer Wasserdurchlässigkeit angegeben. Membranen mit geringer Wasserdurchlässigkeit werden dazu verwendet, langsamer und während längerer Zeitperioden abzugeben. 6s Wenigstens bei der Ausführungsform gemäß F i g. 1, bei welcher mechanische Kraft durch Ausdehnung des Beutels 16 ausgeübt wird, sollte die verwendete Membran wenigstens in einem solchen Ausmaß biegsam sein, daß eine solche Ausdehnung und die Übertragung solcher mechanischer Kräfte ermöglicht ist. Dies ist bei der Ausführungsform gemäß F i g. 3 nicht notwendig, jedoch annehmbar. Beispielsweise kann der Beutel 16 wenigstens teilweise mit dem porösen Mantel 12 als Schichtgebilde ausgeführt sein.

Auch das poröse Gehäuse ist unlöslich und kann aus perforiertem Polystyrol, perforiertem Polyäthylen, perforiertem Polypropylen, perforiertem Polyvinylchlorid, perforiertem Polymethylmethacrylat usw., perforiertem Metallblech beispielsweise aus Aluminium, Kupfer, Stahl usw.), perforiertem galvanisierten Rohr, perforiertem verstärktem Epoxyharz, Metallsieb, gesintertem Messungrohr, porösem Styrol/Acrylnitrilmischpolymerisat, porösem gesinertem Polyäthylen od. dgl. gebildet sein. Es ist nicht beabsichtigt, daß das poröse Gehäuse oder der Pumpenkörper als Sperre für den Transport von Wasser wirkt. Für Arzneimitteldepotanwendungen ist der Mantel wiederum biologisch inert, stört die Körpergewebe nicht und erzeugt keine Allergien. Bei der Ausführungsform gemäß F i g. 2 besteht der ringförmige Mantel 12 vorteilhaft aus porösem hartem Kunststoffmaterial, vorzugsweise mit glattem äußerem Finish, um Reizung zu verringern. Es ist ersichtlich, daß das poröse Gehäuse bzw. der Mantel nur in einem solchen Ausmaß starr sein muß oder auf andere Weise seine Gestalt beibehalten muß, indem genügend Umgrenzung für die beiden Beutel geschaffen ist, derart, daß, wenn das Volumen eines Beutels zunimmt, der erforderliche entsprechende Druck bzw. die erforderliche entsprechende Kraft für Ausstoßen oder Herausdrücken des aktiven Mittels auf den anderen Beutel übertragen oder an diesem erzeugt wird. Es ist auf diese Weise weiterhin ersichtlich, daß es im Rahmen der Erfindung liegt, eine osmotische Abgabevorrichtung zu schaffen, die den Gehäuseteil nicht aufweist, solange wie die Beutel so ausgeführt und körperlich relativ zueinander angeordnet sind, daß die vorgenannte Druckerzeugung und Druckübertragung ermöglicht ist wobei beispielsweise ein seine Gestalt haltender Ballon vorhanden sein kann, der mittels einer biegsamen Membran in zwei Beutel oder Räume unterteilt ist. Bei dieser Ausführungsform würde die das aktive Mittel enthaltende Hälfte des Ballons mit einem geeigneten Abgabekopf versehen sein, und die andere Hälfte würde die Lösung des osmotisch wirksamen Stoffs enthalten und sie würde wenigstens teilweise aus halbdurchlässigen Materialien hergestellt sein.

Viele andere Materialien einschließlich derjenigen, die biologisch akzeptierbar sind, sind für die Herstellung der verschiedenen Teile der Vorrichtung gemäß der Erfindung geeignet Während die verschiedenen Teile der Vorrichtung gemäß der Erfindung zuvor so beschrieben sind, daß sie unter den Bedingungen und in der Umgebung der beabsichtigten Benutzung unlöslich sind, liegt es weiterhin im Rahmen der Erfindung, daß solche Materialien nur während der Periode der beabsichtigten Benutzung unlöslich sind, wonach sie sich in der Umgebung der Vorrichtung auflösen. Demgemäß wird von der Erfindung eine Abgabevorrichtung umfaßt die durch ihre Umgebung unbeeinflußt bleibt d. h. an der Stelle ihrer Benutzung nicht lösbar ist oder die während der Periode der beabsichtigten Benutzung nur geringfügig lösbar ist derart, daß, wenn der Inhalt an aktivem Mittel einmal abgegeben ist die Vorrichtung sich auflöst oder erodiert so daß kein zu beanstandender Rest oder leerer Behälter an der Benutzungsstelle

verbleibt.

Es liegt weiterhin im Rahmen der Erfindung, wahlweise die Abgabevorrichtung mit einer abgeschlossenen Wasserzufuhr oder mit einem getrennten Wasserraum zu versehen, wie es in der einleitend erwähnten Veröffentlichung beschrieben ist, und zwar zusätzlich.

Die relative Dicke der verschiedenen Membranen, welche die verschiedenen Beutel gemäß der Erfindung umfassen, und auch die relative Dicke des porösen Mantels können sich im großen Ausmaß ändern und sie stellt keine Begrenzung der Erfindung dar. Typisch jedoch hat der das aktive Mittel enthaltende biegsame Beutel eine Wanddicke von 0,0127 bis 1,27 mm, und der wasserdurchlässige Membranbeutel hat eine Wanddikke von 0,0254 bis 0,254 mm.

Eine besondere Ausführungsforrn einer Abgabevorrichtung, die gemäß der Gestaltung nach F i g. 1 hergestellt ist, und die mit einem biegsamen Beutel 14 für das aktive Mittel einer Wandstärke von 2 mils und einem halbdurchlässigen Membranbeutel 16 einer Wandstärke von 0,0762 mm versehen ist, die beide in einem porösen Kupfermantel 12 einer Dichte von wenigstens 2,77 umgrenzt sind, hatte folgende nachstehende Abmessungen und Eigenschaften:

Außendurchmesser

der Vorrichtung 2,7 cm

Wanddicke

des porösen Mantels 0,2 cm

Innendurchmesser

des porösen Mantels 2,3 cm

Gesamtlänge 6,5 cm

Außenvolumen 37,2 cm

Innenvolumen 25,3 cm

Gesamtdichte der Vorrichtung 1,75

Verfügbare Membranfläche 44,1cm²

Volumen des aktiven Mittels 20,2 cm³

Dichte des aktiven Mittels 12

Aktives Mittel:

etwa 60% Tetracyclinhydrochlorid dispergiert in 40% Kakaobuttermedium,

Osmotische Lösung:

gesättigte wäßrige Lösung aus K₂SO*, die genügend überschüssigen Lösungsstoff in fester Form enthielt, um die Lösung während wenigstens drei Tagen gesättigt zu halten.

Wasserdurchlässige Membran:

Zellulosediacetat mit einem Grad an Acetylsubstitution von 2,4,

Beutel für das aktive Mittel:
Polyäthylen.

Eine solche Vorrichtung ist in der Lage, 5 mg des aktiven Arzneimittels je Tag abzugeben, und zwar über eine Periode von drei Tagen, bei Verabreichung an den Magen eines etwa 230 kg schweren Kalbes, wobei die Vorrichtung über den Magen-Darm-Trakt zurückgealten ist

Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung, wie sie in F i g. 4 dargestellt ist, umfaßt eine osmotische Abgabevorrichtung 10 einen starren Kanister 12, bei dem wenigstens ein Teil der Wandteile die gleiche gesteuerte Durchlässigkeit gegenüber Wasser zeigt wie es nachstehend vollständig beschrieben wird. In den Kanister 12 ist ein biegsamer Beutel 14 aus relativ undurchlässigem Material aufgenommen. Der biegsame Beutel 14 enthält eine Formulierung oder Abstimmung 18 eines aktiven Mittels, vorzugsweise eines Arzneimittels, vorzugsweise in einem Gel, einer Paste oder in anderem halbfestem Zustand (obwohl eine Lösung oder konzentrierte Lösung des aktiven Mittels manchmal ausreichend ist), und das aktive Mittel wird, wenn es ein Arzneimittel ist, vorzugsweise gewöhnlich einer ölphase getragen, beispielsweise in Kakaobutter. Das Volumen des Kanisters 12, welches von dem Beutel 14 und dessen Inhalt 18 an aktivem Mittel nicht

ίο eingenommen ist, ist von einer Lösung 20 eines osmotisch wirksamen Lösungsstoffes eingenommen, welche gegenüber Wasser einen osmotischen Druckgradienten zeigt. Das offene Ende des Kanisters 12 ist dicht abgeschlossen mit einem starren undurchlässigen Abgabekopf, Abgabestöpsel oder mit einer Abgabekappe 26, wobei das offene Ende des biegsamen Beutels 14 dazwischen konzentrisch befestigt ist (siehe auch Fig.4a). Auf diese Weise ist eine dichte Barriere zwischen und unter der Phase 18 des aktiven Mittels in dem biegsamen Beutel 14, dem osmotischen Medium 18 in dem Kanister 12 und der äußeren Umgebung der Vorrichtung 10 aufrechterhalten. Ohne diese dichte Sperre könnte sich eine unerwünschte Verunreinigung ergeben. Der Abgabekopf 26 ist vorzugsweise mit Schnappsitz oder Preßsitz in seiner Stellung angeordnet, wobei der biegsame Beutel 14 entweder bereits auf dem Umfang fest daran befestigt ist oder an dem oberen inneren Umfang des Kanisters 12. Alternativ können diese drei Elemente zweckmäßig miteinander heißversiegelt werden und, als Unterstützung zum Aufrechterhalten der festen oder dichten Sperre, kann ein mit Anphasung oder Abschrägung versehener Haltering 28 aus Polycarbonat wahlweise mit Preßsitz um das Oberende der Vorrichtung 10 angeordnet werden. Die Einrichtung 24 für Freigabe des aktiven Mittels schafft Verbindung vom Inneren des biegsamen Beutels 14 zur Außenseite der Vorrichtung 10, und in diesem Beispiel ist die Einrichtung 24 ein Kapillarkanal oder eine Kapillaröffnung, die in den Abgabekopf 26 gebohrt ist

•»o Der Kanal hat vorteilhaft einen Durchmesser von annähernd 1,59 mm.

Um die osmotische Abgabevorrichtung für aktives Mittel gemäß F i g. 4 zu benutzen, wird die Vorrichtung, wenn das aktive Mittel ein Arzneimittel oder ein anderes Mittel zum Behandeln usw. eines lebenden Organismus ist in den Körper des Organismus chirurgisch eingepflanzt oder sie wird über den Magen-Darm-Trakt verabreicht Hier wird wif die Beschreibung der Benutzung der Ausführungsform gemäß F i g. 1 verwiesen. Wenn die Vorrichtung sich einmal in ihrer Stellung befindet wird aus dem Körpergewebe oder aus Körperflüssigkeiten Wasser in die Vorrichtung absorbiert wobei das Volumen der Lösung 20 vergrößert und entsprechender Druck gegen den umgrenzten biegsamen Beutel 14 ausgeübt wird, der die Arzneimittelzusammensetzung 18 enthält Dieser Druck dient dazu, den Arzneimittelinhalt 18 des Beutels 14 durch die Leitung 24 in osmotisch gesteuerter und konstanter Menge in die äußere Umgebung zu drücken.

Demgemäß ist allmähliche und gesteuerte konstante Abgabe des Arzneimittels oder des ähnlichen Mittels direkt zu dem Körper oder dem beeinflußten Körperor-' gan während einer verlängerten Zeitperiode geschaffen. Weiterhin wird durch die Verwendung irgendeines halbfesten Arzneimittelträgers das Bestreben der Freigabe des Arzneimittels oder irgendeines anderen aktiven Mittels hierfür, durch Auslaugen verringert und es wird ermöglicht daß hohe- Konzentrationen des

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Mittels in der Vorrichtung vorhanden sein können.

Die Gestaltung des Kanisters 12 ist derart, daß eine gegebene Fläche der den Kanister bildenden Wandteile Durchlässigkeit gegenüber Wasser in osmotisch gesteuerter Menge von den Außenflächen zu seinem Innenraum zeigt. Der Kanister 12 ist daher entweder eine Einheit oder eine zusammengesetzte Ausführung, und er umfaßt vorteilhaft eine halbdurchlässige Membran, die entweder einen einheitlichen Wandteil des Kanisters oder eine Auskleidung des Kanisters oder die in irgendeiner Weise als Schicht an dem Kanister gebildet ist oder in anderer Weise in der gewünschten funktionellen Lage oder in dem gewünschten funktionellen Verhältnis angeordnet ist.

In Fig. 5 ist eine osmotische Abgabevorrichtung 10 für aktive Mittel dargestellt, bei welcher der Kanister 12 einen starren, undurchlässiger, zylindrischer. Kunststoffseitenwandteil 30 und einen damit einheitlich verbundenen Bodenwandteil 32 aufweist. In die Bodenwand 32 sind eine Mehrzahl von Öffnungen oder Kanälen 34 gebohrt, deren jeder vorzugsweise einen Durchmesser von etwa 1,58 mm hat. Es ist somit ersichtlich, daß nur die Bodenwand 32 des Kanisters 12, die im großen Ausmaß porös ist, in der Lage ist, Wasser in die Vorrichtung zuzulassen, und der zylindrische Seitenwandteil 30 bleibt für Wasser undurchdringbar. Über oder am Oberende des perforierten Bodenwandteiles 32 ist eine flache Membranscheibe 36 sicher befestigt und abgestützt, die gegenüber Wasser gesteuerte Durchlässigkeit zeigt Die Membran 36 kann beispielsweise in ihrer Stellung festgeklebt sein oder sie kann als Auskleidung gebildet sein oder als Schicht angebracht sein oder sie kann aus Lösung am Oberende oder über dem Seitenwandteil 32 gegossen sein. Das vorgenannte Gießen der porösen Wand 32 wird vorteilhaft dadurch vervollkommnet, daß die Folie oder die Scheibe aus einer Lösung aus membranbildendem Material in einem Lösungsmittel angelagert wird, beispielsweise eine 20%ige Lösung aus Zelluloseacetat in einem gemischten Lösungsmittel aus Aceton, Äthanoläthyl und Laktat in Verhältnissen 65%, 20% bzw. 15%. Beim Gießen der Folie sollte Sorgfalt angewendet werden dahingehend, daß die Poren des Wandteiles 32 nicht verstopft werden. Es ist selbstverständlich beabsichtigt, daß die Abdichtung zwischen der Membran 36 und der porösen Wand 32 wasserdicht ist. derart, daß Wasser ins Innere der Vorrichtung nur dadurch eintreten kann, daß es mitteis Osmose durch die Membran 36 hindurchdiffundiert. Wie weiterhin ersichtlich, ist es auch möglich, daß die Membran 36 auf der Unterseite des Bodenwandteiles 32 befestigt ist Die Gestaltung gemäß F i g. 5 ist weiterhin insofern neuartig, daß sie relativ zu den Gesamtabmessungen des Kanisters eine Membran mit nur begrenzter Fläche erfordert Dies ergibt sich zufolge der bequemen Verfügbarkeit von im großen Ausmaß wasserdurchlässigen Zelluloseacetatmembranen, die dazu bestimmt sind, bei Verfahren mit umgekehrter Osmose für Wasserentsalzung verwendet zu werden. Diese Membranen, die typisch und vorzugsweise anisotrope Membranen sind, sind gegenüber Wassei stark durchlässig (ermöglichen den Durchgang von Wasser mit relativ hohen Geschwindigkeiten), jedoch sind siegegenüber Salz relativ undurchlässig, so daß ihre Benutzung in Vorrichtungen mit relativ kleinen freiliegenden Flächen ermöglicht ist Wasser wandert in die Abgabevorrichtung nur an der Stelle des Freiliegens der Membran 36 zur Außenumgebung über die Kanäle 34 ein.

Wahlweise kann bei einer abgewandelten Ausführungsform der Erfindung ein aus porösem Papier, Stoff od. dgl. gebildeter Separator zweckmäßig zwischen dem Bodenwandteil 32 und der Membran 36 angeordnet werden. Dies verhindert ein Durchlöchern der Membran oder ein Ziehen der Membran in zu dichte Berührung mit dem Kanister 12, wodurch gewährleistet ist, daß die gesamte Membran eier wäßrigen Umgebung ausgesetzt ist. Die unmittelbar zuvor angegebene

ίο Abwandlung kann auch bei einer Vorrichtung gemäß Fig.6 angewendet werden. Weiterhin unterstützt die Verwendung des porösen Separators bei der vorgenannten Ausführungsform, bei der die Membran aus Lösung gegossen wird, das Gießen der Membran, weil er eine aufnahmebereite Form- oder Gießfläche bildet, wobei keine Gefahr besteht, daß die Öffnungen 34 zugesetzt oder verstopft werden.

In Fig.6 ist eine osmotische Vorrichtung 10 zur Abgabe aktiven Mitteis dargestellt, die eine größere verfügbare freiliegende Fläche der Membran 36 schafft, wobei bei dieser Gestaltung ein Vorteil daraus gezogen wird, daß eine viel größere Anzahl von Membranen verfügbar ist als die halbdurchlässigen anisotropen Zelluloseacetatmembranen derjenigen Art, wie sie bei

.'5 der Wasserentsalzung mittels umgekehrter Osmose verwendet werden. Bei dieser Ausführungsform ist es der starre undurchlässige zylindrische Kunststoffseitenwandtei! 30, der mit der Mehrzahl von Öffnungen oder Kanälen 34 versehen ist, die wiederum jeweils vorzugsweise einen Durchmesser von etwa 1,58 mm haben. Es ist auch diese perforierte Wand 30, die wie in F i g. 5 mit der Membran 36 dicht verbunden ist, und bei diesem Beispiel hat die Membran zylindrische Gestalt. Viele abgewandelte Gestaltungen, die in der Ausführung zwischen den Ausführungen gemäß Fig.5 und gemäß Fig.6 liegen, soweit es die verfügbare freiliegende Membianfläche betrifft liegen selbstverständlich im Rahmen der Erfindung.
Wiederum haben in einigen Fällen die Abgabevorrichtungen gemäß den F i g. 4 bis 6 nicht ausreichendes spezifisches Gewicht um die Vorrichtung an der gewünschten Stelle zu halten. Beispielsweise sollte bei Verwendung im Magen von mehreren Mägen aufweisenden Tieren das Gewicht genügend groß sein, um ein spezifisches Gewicht von wenigstens 1,5 zu schaffen. In den Fällen ungenügenden spezifischen Gewichtes kann daher ein Gewicht oder Ballast in der Vorrichtung angeordnet werden, beispielsweise eine Stahlkugel 38, wie sie in Fig.6 dargestellt ist Andere geeignete

so Gewichte umfassen Eisenteile, Eisenerzteile, Messingteile, keramische Teile od. dgl.

Wenn das aktive Mittel kein Arzneimittel oder ähnliches Mitte! ist oder wenn es nicht für einen lebenden Organismus verwendet werden so'l, wird die Vorrichtung gemäß den Fig.4 bis 6 ebenfalls in die gewünschte wäßrige Umgebung eingeführt, um die gewünschte Wirkung zu erzeugen, genauso, wie es bei irgendwelchen der bekannten Mittel zum Erzielen eines gleichen Ergebnisses sein würde Dies ist allgemein lediglich ein körperliches Einsetzen, wobei beispielsweise eine ein Pesticid enthaltende Vorrichtung in einen Fluß oder Strom angeordnet wird, oder eine einen Katalysator enthaltende Vorrichtung in ein wäßriges Reaktionsmedium eingesetzt wird.

Wenn es gewünscht wird, kann der lange biegsame Schlauch aus Polyäthylen oddgL ebenfalls von dem Abgabekopf der Vorrichtung gemäß den F i g. 4,5 und 6 verlängert werden. Auf diese Weise kann die Vorrich-

tung an einer von der gewünschten AnwendungssteUe entfernt liegenden Stelle angeordnet werden, und es kann dennoch ihr aktives Mittel durch den Abgabekopf und dann durch den Schlauch direkt an die AnwendungssteUe abgegeben werden. Dies ermöglicht Anordnung der Abgabevorrichtung in einer wäßrigen Umgebung und Freigabe des aktiven Mittels in eine andere Umgebung, die nicht wäßrig zu sein braucht Der Abgabekopf kann auch mit einem Rückschlagventil versehen sein, beispielsweise einem Einweg-Kugelventil, um Rückfluß aktiven Mittels oder anderen Materials von der äußeren Umgebung in die Vorrichtung zu verhindern.

Weiterhin ist eine Vorrichtung gemäß F i g. 4, 5 oder Fig.6 in bewundernswerter Weise geeignet für kontinuierliche Verabreichung antibiotischen Oxytetracyclins an Rinder aus dem Rindermagen. Dies ergibt sich, weil diese Vorrichtungen mit einer Größe, einem Gewicht und einer Gestalt derart hergestellt werden können, daß sie in dem Magen von mehrere Mägen aufweisenden Tieren zurückgehalten werden können, um ein Arzneimittel oder ein ähnliches Mittel in sorgfältig gesteuerter Menge abzugeben. Andere Abwandlungen des grundsätzlichen Prinzips sind für den Fachmann bequem ersichtlich. Obwohl besondere Gestaltungen für spezielle Körperanwendungen getroffen werden können, ist jede dieser Gestaltungen für Verwendung in anderen Umgebungen geeignet

Die Membran 36 gemäß den F i g. 5 und 6, und der Teil der den Kanister 12 gemäß Fig.4 bildenden Wandteile, der gegenüber Wasser gesteuerte Durchlässigkeit zeigt, kann wie der Beutel 16 gemäß F i g. 1 aus einer großen Vielzahl von Materialien gebildet werden, die gegenüber Lösungsmittel (Wasser) durchlässig oder halbdurchlässig sind, die jedoch gegenüber aufgelöstem Stoff oder Lösungsstoff nicht durchlässig sind. Das heißt, es können die Materialien verwendet werden, die für die Ausführung einer osmotischen Zelle geeignet sind. Für beste Ergebnisse sollte die Membran gegenüber dem Durchgang des osmotisch wirksamen aufgelösten Stoffs im wesentlichen undurchlässig sein, um einen Verlust dieses Stoffes zu verhindern. Typische Membranen sind isotrope Membranen wie Membranen aus nicht weichgemachtem Zelluloseacetat, weichgemachtem Zelluloseacetat, verstärktem Zelluloseacetat, Zellulosediacetat, Zellulosetriacetat, Äthylzellulose, anisotrope Membranen für umgekehrte Osmose, die typisch gebildet sind aus Zelluloseacetat, Silikonkautschuk, Polyurethan, Naturkautschuk und wasserfreigemachten Äthylen/Vinylacetat-Misohpolymerisaten. Isotrope Membranen haben geringere Wasserdurchlässigkeit als anisotrope Membranen. Weiterhin wird bei beiden Membranarten bei Erhöhung des Acetatgehalts des Zelluloseacetatpolymerisats die Wasserdurchlässigkeit verringert. Da, wie zuvor beschrieben, bei einer Vorrichtung gemäß Fig.5 die Fläche der Membran verhältnismäßig begrenzt ist, wird es bevorzugt, bei dieser allgemeinen Kategorie von Abgabevorrichtungen halbdurchlässige Membranen zu verwenden, die verhältnismäßig schnellen Wasserdurchgang ermöglichen. Demgemäß werden bei solchen Ausführungsformen anisotrope Membranen bevorzugt. Eine Zelluloseacetatmembran, die für diese begrenzte Fläche geeignet ist, ist eine Membran, die eine Nennleistung von 1,5 bis 2 cmVcm² und Tag bei Atmosphärendruck an Durchlässigkeit gegen eine gesättigte Lösung von K2SO4 bei 39° C hat. Ein besonderes Beispiel der Gestaltung gemäß Fig.5 mit einem Abgabekopf aus Polymethylmethacrylat und mit einen» Innendurchmesser von 1,9 cm kann je Tag 4 bis 6 cm³ eines aktiven Mittels, vorteilhaft eines Arzneimittels, abgeben. Bei einer besonderen Ausführungsform einer Abgabevorrichtung der in Fig.6 dargestellten Art war die verwendete Membran aus isotropem Zelluloseacetat gebildet ohne Weichmacher und mit einer Acetatsubstitution von 2,4 und einer Dicke von 0,0762 mm, wobei je Tag 70 mg je cm² Wasser gegen eine gesättigte Magnesiumsulfatlösung von 39° C hindurchgelassen wurden. Die Membranen sind auch unlöslich und mit der Salzlösung und jedem darin befindlichen überschüssigem Lösungsstoff chemisch verträglich. Für Arzneimilteldepotanwendungen, wie sie oben beschrieben sind, sind die Membranen auch biologisch inert, reizen die Körpergewebe nicht und erzeugen keine Allergien. Für Vorrichtungen, die dazu gestaltet sind, aktive Mittel während einer begrenzten Zeitperiode relativ schnell abzugeben, werden Membranen mit gesteuerter großer Durchlässigkeit für Wasser angegeben. Membranen mit niedriger Wasserdurchlässigkeit werden dazu verwendet, während längerer Zeitperioden langsamer abzugeben. Der undurchlässige Beutel 14 der osmotischen Abgabevorrichtungen gemäß den F i g. 4 bis 6, der die Zusammensetzung des aktiven Mittels enthält, sollte ebenfalls gegenüber Wasser und den anderen Elementen der Umgebung, in der eine Vorrichtung dieser Art angeordnet werden soll, gegenüber dem osmotisch wirksamen Lösungsstoff und Komponenten der Zusammensetzung des aktiven Mittels undurchlässig sein. Typische Materialien für die Verwendung als undurchlässiger Beutel umfassen Polyäthylen, Polyäthylenterephthalat (»Mylar«), weichgemachtes Polyvinylchlorid,

3^ri Schichtstoff aus Metallfolie und Polyäthylen, Neoprenkautschuk, natürlicher Gummikautschuk, und Kautschukhydrochlorid. Diese Materialien sind zusätzlich biegsam, unlöslich und mit dem darin befindlichen aktiven Mittel chemisch verträglich, und im Fall der Schaffung eines Arzneimitteldepots oder eines ähnlichen Depots in dem Körper eines lebenden Organismus sind sie biologisch inert, reizen die Körpergewebe nicht und erzeugen keine Allergien. Der undurchlässige Kunststoffkanister 12 gemäß den Fig.5 und 6 und die undurchlässigen Teile des Kanisters 12 gemäß F i g. 4 sind ebenfalls unlöslich und können gebildet werden aus Polystyrol, Polyäthylen, Polypropylen, Polyvinylchlorid, verstärktem Epoxyharz, Polymethylmethacrylat usw., Metallblech (beispielswei se aus Aluminium, Kupfer, Stahl usw.), galvanisiertem Rohr, oder aus Styrol/Acrylnitril-Mischpolymerisat Es ist selbstverständlich beabsichtigt daß ein solches Gehäuse oder ein solcher Mantel als Sperre für den Transport von Wasser wirkt mit Ausnahme an den perforierten Flächen. Wiederum sind diese Materialien für Arzneimitteldepotanwendungen vorteilhaft biologisch inert, reizen die Körpergewebe nicht und erzeugen keine Allergien. Der Abgabekopf 26 und dei Haltering 28 können aus Materialien gebildet sein, die den Materialien identisch sind, die für die Herstellung der Kanister 12 verwendet werden, wobei Polycarbonai zusätzlich für den Ring 28 gut geeignet ist Von der vorgenannten Materialien werden undurchlässige odei hitzebeständige Kunststoffe besonders bevorzugt.

hi Viele andere Materialien einschließlich solcher, die biologisch akzeptierbar sind, sind für die Herstellunj der verschiedenen Teile der Vorrichtungen gemäß der F i g. 4 bis 6 geeignet. Während die verschiedenen Teile

der Vorrichtung gemäß der Erfindung zuvor als unter den Bedingungen und in der Umgebung der beabsichtigten Benutzung unlöslich beschrieben sind, liegt es weiterhin im Rahmen der Erfindung, daß solche Materialien nur während der Periode der beabsichtigten Benutzung unlöslich sind, so daß sie sich danach in der Umgebung der Vorrichtung auflösen können. Demgemäß ist auch eine Abgabevorrichtung von der Erfindung umfaßt, die bezüglich der Lösbarkeit an der Benutzungsstelle durch ihre Umgebung unbeeinflußt ist, oder die während der Periode der beabsichtigten Benutzung nur geringfügig lösbar ist derart daß, wenn einmal der Inhalt an aktivem Mittel abgegeben ist, sie sich auflöst oder erodiert und keinen zu beanstandenden Rest oder einen leeren Behälter an der Benutzungsstelle hinterläßt.

Es liegt weiterhin im Rahmen der Erfindung, wahlweise die Abgabevorrichtung gemäß den F i g. 4, 5 und 6 mit einer abgeschlossenen Wasserzufuhr oder einem getrennten Wasserraum zu schaffen, wie es in der einleitend erwähnten Literaturstelle beschrieben ist

Die relative Dicke der verschiedenen Membranen der Vorrichtungen gemäß den F i g. 4 bis 6 sowie die relative Dicke der verschiedenen Kanister können sich in weitem Ausmaß ändern und sie stellen keine Begrenzungen der Erfindung dar. Typisch jedoch hat jeder Kanister eine Wanddicke von etwa 0,0127 bis 1,27 mm, vorzugsweise von 0,127 bis 1,27 mm, und die wasserdurchlässigen Membranen haben eine Wanddicke von etwa 0,0254 bis etwa 0,254 mm.

Eine besondere Ausführungsform einer Abgabevorrichtung, die gemäß der Erfindung hergestellt ist und in den F i g. 7 und 8 hergestellt ist, und die mit einer halbdurchlässigen Membran 36 einer Dicke von 0,0762 mm und mit einem biegsamen Beutel 14 für aktives Material einer Dicke von etwa 0,0508 mm versehen ist, hat folgende Abmessungen und Eigenschaften:

Außendurchmesser	28,575 mm
der Abgabevorrichtung	3,175 mm
Wanddicke des Kanisters 12
Innendurchmesser	22,22 mm
der Abgabevorrichtung	63,5 mm
Gesamtlänge	4,04 cm3
Außenvolumen	2,04 cm*
Innenvolumen	1,5
Gesamtdichte der Vorrichtung	2,84 cm*
Verfügbare Membranfläche	15,5 cm*
Volumen des aktiven Mittels	1,2
Dichte des akiven Mittels

Kanister 12:	weiches
	Polyäthylen
Gewindeendkappe 32:	weiches
	Polyäthylen

Abgabekappe 26:

Beutel 14

für das aktive Mittel:

Angeschrägter Ring 28: Membranabstützung 40: Durchmesser

der Abgabeöffnung 24:

Durchmesser der Öffnungen

in der Kappe 32:

Durchmesser der öffnungen

im Träger 40:

Aktives Mittel:

etwa 60% Tetracyclinhydrochlorid dispergiert in 40% Polyäthylenglycolmedium,

Osmotische Lösung:

gesättigte wäßrige Lösung aus K2SO4, die genügend Überschuß an Lösungsstoff in fester Form enthält, um die Lösung wahrend einer Periode von wenigstens drei Tagen gesättigt zu halten,

Wasserdurchlässige Membran:

Zellulosediacetat mit einem Grad an Acetylsubstitution von 2,4,

weiches Polyäthylen,

Polyäthylen, Polycarbonat, Polystyrol

etwa 1,59 mm etwa 1 ,59 mm 3,175 mm

Eine solche Vorrichtung ist in der Lage, während einer Periode von drei Tagen täglich 5 mg des aktiven Arzneimittels abzugeben, wenn sie in den Magen eines Kalbes eines Gewichtes von etwa 230 kg eingebracht ist, wo sie über den Magen-Darm-Trakt zurückgehalten wird. Es ist zu bemerken, daß die Gestaltung der Vorrichtung gemäß den F i g. 7 und 8 der Gestaltung der Vorrichtung gemäß Fig.5 sehr ähnlich ist, wobei die ausgeprägtesten Unterschiede zwischen ihnen bei der Vorrichtung gemäß den F i g. 7 und 8 in der Ausführung der perforierten Endkappe 32 liegen, die auf den Kanister 12 geschraubt und mit einem aus Kautschuk bestehenden O-Ring 42 versehen ist, um Auslecken an der Stelle des Gewindesitzes zu verhindern. Die Kappe 32 nimmt die Membran 36 und einen Membranträger 40 auf. Selbstverständlich ist, je größer der freie Raum oder die gesamte offene Fläche der Mehrzahl von in die Endkappe 32 gebohrten Kanälen ist, desto größer der Teil oder das Ausmaß der Membran 36, welcher bzw. welches der wäßrigen Umgebung ausgesetzt ist. In gleicher Weise diffundiert Wasser leichter in den Raum 24, je größer die offene Fläche der Mehrzahl von in dem Membranträger 40 gebohrten Kanälen ist. Wie bei der Ausführung gemäß den F i g. 5 und 6 kann wiederum wahlweise ein Separator aus porösem Papier, Stoff od. dgl. zwischen dem Membranträger 40 und der Endkappe 32 und/oder der halbdurchlässigen Membran 36 oder zwischen beiden angeordnet sein. Die Membran wird dadurch, wie oben erwähnt, gegen Durchlöcherung oder gegen Ziehen in zu feste Berührung mit ihrem Gehäuse geschützt, wodurch zusätzlich gewährleistet ist, daß die gesamte Membran der wäßrigen Umgebung ausgesetzt ist.

Bei einer noch anderen Ausführungsform gemäß der Erfindung, die nachstehend als Minipumpe bezeichnet und in Fig.9 schematisch dargestellt ist, ist eine modulare oder modulartige osmotische Abgabevorrichtung für aktives Mittel ausgeführt, die vom Konzept her den Vorrichtungen gemäß den F i g. 4 bis 6 ähnlich ist. Für die Herstellung des Arzneimittelbeutels für die Minipumpe entsprechend dem Beutel 14 gemäß Fig.4 werden zuerst die Rohmaterialien ausgewählt, die aus dünnwandigem Polyäthylenschlauch einer Größe in Übereinstimmung mit dem geforderten Arzneimittelvolumen, zwei identischen aus Polyäthylen bestehenden Abgabe- und Füllschläuchen (deren jeder beispielsweise einen Außendurchmesser von etwa 1,09 mm und einen Innendurchmesser von etwa 0,381 mm hat und aus beispielsweise einem Nadelreiniger oder Drahtreiniger einer Abmessung von etwa 0,254 mm bestehen. Es wird hier auf den Schritt I gemäß Fig.9 verwiesen. Als nächstes wird, wie in F i g. 9 als Schritt II dargestellt, der Draht in den Schläuchen aus Polyäthylen angeordnet und die sich ergebende Ausführung wird gemäß der Darstellung in dem Arzneimittelbeutel angeordnet. Die

Abgabe- und Füllschläuche werden dann an jedem Ende des Polyäthylenschlauchs des größeren Arzneimittelbeutels durch Heißvcrsiegelung angebracht, und der Arzneimittelbeutel wird mit der Arzneimittelzusammensetzung gefüllt, und zwar entweder in Lösungsform oder in anderer Form. Ein hinzugefügter Oberlaufschlauch fängt die verdrängte Arbeitsmittelzusammensetzung auf und hält sie zurück, wenn das Unterende der Vorrichtung verschlossen wird. Der Oberlaufschlauch wird dann entfernt und der Abgabeschlauch wird an seinem Ende verschlossen. Die endgültige Herstellung des Arzneimittelbeutels ist in Schritt IV dargestellt, gemäß welchem der Füllschlauch durch Abtrennen entfernt wird, die verschiedenen Abdichtungen oder Abschlüsse getrimmt werden, um ihre Größe zu minimieren, und gemäß welchem der Abgabeschlauch mit Sandpapier aufgerauht wird. Zu diesem Zeitpunkt der Arbeitsvorgänge wird der die Arzneimittelzusammeiwtzung enthaltende Arzneimittelbeuiel zweckmäßig druckgeprüft durch einfaches Drücken oder Quetschen.

Die Minipumpenausführung wird letzlich vervollständigt durch die Arbeitsschritte gemäß den Schritten V bis VII gemäß Fig.9. Der erste Schritt ist eine Salzeinschließung, d. h. eine nicht dargestellte Form wird mit einer Gelatine-Salz-Matrix gefüllt (mit »Salz« ist hier irgendein osmotisch wirksamer Lösungsstoff gemäß nachstehender Beschreibung gemeint), wonach der zuvor hergestellte Arzneimittelbeutel in der Form angeordnet wird und diese durch irgendwelche nicht dargestellte zweckmäßige Mittel zusammengedrückt wird, beispielsweise mittels einer typischen C-Klemme. Danach werden die Form, der Beutel und die Gelatine-Salz-Matrix eingefroren. Die Hälfte der Form wird dann entfernt und die die Pumpe enthaltende Hälfte wird über Nacht in einem Ofen getrocknet. Hierzu wird auf den Schritt V hinsichtlich des Aussehens der Minipumpe nach der Einschließung verwiesen. Wahlweise kann, siehe Schritt VI, der mit Salz eingeschlossene Arzneimittelbeutel mit einer dünnen Schicht aus Gelatine überzogen werden, durch einfaches Eintauchen des Beutels in eine Gelatinelösung und mittels Trocknens des Überzuges bis zur Härtung, um eine glatte Fläche zu bilden, die für den Membranüber-. zugsvorgang gemäß Schritt VII empfänglicher ist Im Schritt VII wird die Ausführung der Minipumpe vervollständigt durch Überziehen des Gebildes gemäß Schritt V oder Schritt VI mit einer Schicht aus Membranmaterial der oben beschriebenen Art. Beipielsweise können solche Gebilde zweckmäßig überzogen werden durch einfaches Eintauchen in beispielsweise eine Zelluloseacetatlösung, wobei zwischen aufeinanderfolgenden Eintauchungen eine Stunde verstreichen gelassen wird, wonach die mit Membranüberzug versehene Ausführung während etwa 48 Stunden getrocknet wird. Der Membranüberzug ist ausreichend starr und ist an sich derart, daß, wenn Wasser aus einer äußeren wäßrigen Umgebung durch den durchlässigen Membranüberzug hindurchtritt und durch Osmoue in das Salz einwandert, so daß eine osmotisch wirksame Lösung damit gebildet wird, welche die Erscheinung der Osmose zufolge des Bestrebens in Richtung osmotischem Gleichgewicht mit der Umgebung einleitet, der Membranüberzug in der Lage ist, dieser Volumenvergrößerung in der Minipumpe zu widerstehen, so daß gleichlaufend damit eine mechanische Entleerungskraft erzeugt wird, die auf den biegsamen Arzneimittelbeutel wirkt und die ihrerseits das aktive Mittel aus der Abgabevorrichtung, drückt oder ausstößt, und zwar während einer verlängerten Zeitperioe in osmotisch gesteuerter Menge.

Die Vorrichtung gemäß Fig.9 wird genauso verwendet wie die zuvor beschriebenen Abgabevorrichtuiigen, wobei zusätzlich die Vorteile der kleinen Größe erhalten werden, (die Darstellungen gemäß F i g. 9 sind etwa doppelt so groß wie die tatsächliche Größe). Beispielsweise kann das freie Ende des Abgabeschlau ches mit einem Skalpell zweckmäßig abgeschnitten werden und in die Abgabeumgebung gebracht, eingepflanzt oder verabreicht werden. Die Pumpe gibt dann ihren Inhalt vollständig ab. Die verschiedenen Materialien, welche die Minipumpe bilden, entsprechen

is weiterhin im wesentlichen den Materialien, einschließlich äquivalenter und entsprechender Komponenten, die bei den zuvor beschriebenen osmotischen Abgabevorrichtungen verwendet sind. Um die Lösung gesättigt zu halten und daher während des Arbeitens der Abgabevorrichtung konstanten osmotischen Druck zu erzielen, enthalten die Membran, der Beutel oder der Kanister, welche die Lösung enthalten, ebenfalls überschüssigen Lösungsstoff in fester Form. Verschiedene osmotisch wirksame Lösungsstoffe können verwendet werden. Diese umfassen Magnesiumchlorid, Magnesiumsulfat, Natrium, Chlorid, Kaliumsulfat, Natriumcarbonat, Natriumsulfid, Natriumsulfat, Natriumbicarbonat, Kaliumphthalatsäure, Kalziumbicarbonat, Kaliumphosphatsäure, Raffino- se, Weinsäure, Bernsteinsäure, Kalziumsuccinat, Kalziumlaktat und Magnesiumsuccinat Der überschüssige feste Lösungsstoff kann in Form dispergierter Partikel oder vorzugsweise in Form eines Pellets vorhanden sein. Die Lösung kann anfänglich «.!ne Lösung aus dem gleichen oder einem anderen osmotisch wirksamen Lösungsstoff als der feste überschüssige Lösungsstoff sein.

Die osmotische Abgabevorrichtung kann in irgendeiner zweckmäßigen Gestalt für entweder körperliches Einführen oder Einpflanzen in den Körper oder für Verabreichung über den Magen-Darm-Trakt, oder für Einführung in irgendeine gewünschte Umgebung hergesteüt werden. Die Abmessungen irgendeiner Vorrichtung können sich demgemäß im großen Ausmaß ändern und sie sind nicht von steuernder Wichtigkeit. Die untere Grenze der Größe der Vorrichtung ist durch die Menge des besonderen aktiven Mittels bestimmt, die an die Umgebung abgegeben werden soll, um das gewünschte Ansprechen hervorzurufen und auch durch

so die Form der Dosierungseinheit, beispielsweise in Fällen besonderer Körperanwendungen in Form einer Einpflanzung, eines Kugelkörpers, bei Intrauterusanwendungen, Intravaginalanwendungen ein Vaginalring, eine Uteruskapsel für Fruchtbarkeitsunterdrückung, ein künstlicher Steg bzw. eine künstliche Brücke, eine

Prothese, ein Pessar, ein Suppositorium und dergleichen. Ähnliches gilt in bezug auf die obere Grenze der Größe

der Vorrichtung.

Bei einer besonderen Ausführungsform kann die

Abgabevorrichtung eine solche Größe haben, daß 1 bis 2 cm³ der Arzneimittelzusammensetzung je Tag abgegeben werden und daß eine Gesamtmenge von 5 bis 10 cm³ der Arzneimittelzusammensetzung während einer Periode von 5 bis 10 Tagen abgegeben werden. Bei alternativer Auswahl von Membranen mit geringerer Durchlässigkeit kann die Pumpe Arzneimittel langsamer in einem Zeitaum bis zu einem Jahr und über ein Jahr hinaus abgegeben. Es wird bevorzugt, daß die

Ausführung der Abgabevorrichtung und der das aktive Mittel freigebenden Vorrichtung derart ist, daß der osmotische Antriebsdruck, der entwickelt wird, wenigstens zehnmal größer als der Rückdruck ist der von der Zusammensetzung des aktiven Mittels erzeugt ist

Die Erfindung schafft auf diese Weise in einer osmotischen Abgabevorrichtung eine zuverlässige Einrichtung, um wirksame Konzentration an wirksamem Mittel oder aktivem Mittel, die in ihr enthalten sind, an den Körper eines lebenden Organismus freizugeben, oder zu i.-gendeiner anderen Umgebung freizugeben

und zwar in osmotisch gesteuertem Ausmaß und während einer verlängerten Zeitperiode. Zusätzlich bestehen primäre Vorteile irgendeiner Abgabevorrichtung gemäß der Erfindung darin, daß sie von einfacher Ausführung ist und alle die praktischen Vorteile der lang^eitigen kontinuierlichen Verabreichung verschiedener aktiver Mittel an Menschen, Tieren und an anderen Umgebungen zeigt und daß das darin enthaltene aktive Mittel nicht das Bestreben zeigt aus der Vorrichtung ausgelaugt zu werden.

Hierzu 4 Blatt Zeichnungen

Claims

Patentansprüche:

1. Osmotische Vorrichtung zur Abgabe von aktivem Mittel,

a) mit einem ersten Raum, der gegenüber Wasser gesteuerte Durchlässigkeit hat und einen osmotisch wirksamen Lösungsstoff enthält, der, wenn er sich in Lösung befindet, gegenüber Wasser einen osmotischen Druckgradienten zeigt,

b) mit einem zweiten Raum, der aus relativ undurchlässigem Material besteht und ein aktives Mittel enthält sowie mit einer Einrichtung zum Freigeben des aktiven Mittels zur Außenseite der Abgabevorrichtung versehen ist,

c) wobei der erste und der zweite Raum innerhalb eines gemeinsamen wasserdurchlässigen starren Gehäuses angeordnet sind und

d) körperlich relativ zueinander derart angeordnet sind, daß bei Volumenvergrößerung des ersten Raumes über Absorption von Wasser das Volumen des zweiten Raumes unter Abgabe von aktiven Mitteln verkleinert wird, und so das aktive Mittel während einer verlängerten Zeitperiode und in osmotisch gesteuerter Menge kontinuierlich aus der Vorrichtung herausgedrückt wird,

dadurch gekennzeichnet, daß der zweite Raum, der das aktive Mittel (18) enthält, aus einem biegsamen Beutel (14) gebildet ist

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der erste Raum eine ihre Gestalt beibehaltende Kammer ist und der biegsame Beutel (14) innerhalb dieser Kammer angeordnet ist

3. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der eiste Raum, der eine Lösung (20) eines osmotisch wirksamen Lösungsstoffes enthält, ein zweiter Beutel (16) mit gegenüber Wasser gesteuerter Durchlässigkeit ist.

4. Vorrichtung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die beiden Räume oder Beutel (14,16) in paralleler Konfiguration angeordnet sind.

5. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Beutel (14), der das aktive Mittel (18) enthält, innerhalb des Beutels (16) angeordnet ist.

6. Vorrichtung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß der osmotisch wirksame Lösungsstoff (20) in Form einer Schicht vorhanden ist, welche den das aktive Mittel (18) enthaltenden biegsamen Beutel (14) umschließt.

7. Vorrichtung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der osmotisch wirksame Lösungsstoff (20) Gelatine enthält und daß die aus ihm gebildete Schicht mit dem das aktive Mittel (18) enthaltenden biegsamen Beutel (14) in Berührung steht.

8. Vorrichtung nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß die den ersten Raum begrenzende Wand die genannte Lösungsstoffschicht auf deren Außenseite eng umgibt.