CH630257A5

CH630257A5 - Sustained release formulation

Info

Publication number: CH630257A5
Application number: CH277676A
Authority: CH
Inventors: Prabhakar Ranchhordas Sheth; Jacques Levon Tossounian
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1975-03-17
Filing date: 1976-03-05
Publication date: 1982-06-15
Also published as: DE2611041A1; PT64907A; DK113676A; IE43083L; FR2304354A1; PT64907B; GB1546448A; DK148344C; FR2304354B1; ES446075A1; NL190313C; NL7602776A; SE7603325L; MC1101A1; DD124102A5; CA1073358A; AU1204976A; DE2611041C2; AT353415B; NZ180321A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine feste pharmazeutische Formulierung mit Retard-Effekt, die zur oralen Verabreichung geeignet ist und welche hydrodynamisch ausgeglichen ist, so dass die Massendichte dieser Formulierung in Kontakt mit Magensaft weniger als 1 ist, wobei die Formulierung auf dem Magensaft schwimmt und darauf schwimmen bleibt, bis praktisch das gesamte darin enthaltene Medikament freigegeben wird, in Form einer homogenen Mischung enthaltend mindestens einen therapeutischen Wirkstoff, bis zu 80 Gew.-% therapeutisch inerter, pharmazeutisch annehmbarer Hilfsstoffe, bis zu 60 Gew.-% eines fettartigen Materials mit einem spezifischen Gewicht kleiner als 1 und einem solchen Anteil eines der Formulierung im wesentlichen in trockener Form einverleibten Hydrocolloids oder eines Gemisches von Hydrocolloiden, dass nach Kontakt mit dem Magensaft eine wasserundurchlässige Schicht an der Oberfläche dieser homogenen Mischung entsteht. The present invention relates to a solid pharmaceutical formulation with a sustained release effect which is suitable for oral administration and which is hydrodynamically balanced so that the mass density of this formulation in contact with gastric juice is less than 1, the formulation floating on and floating on the gastric juice remains until practically all of the medicament contained therein is released, in the form of a homogeneous mixture containing at least one therapeutic active ingredient, up to 80% by weight of therapeutically inert, pharmaceutically acceptable excipients, up to 60% by weight of a fatty material with a specific Weight less than 1 and such a proportion of a hydrocolloid incorporated in the formulation essentially in dry form or a mixture of hydrocolloids that a water-impermeable layer is formed on the surface of this homogeneous mixture after contact with the gastric juice.

Der Vorteil der Verabreichung einer Einzeldosis eines Medikamentes, welches den Wirkstoff über einen verlängerten Zeitraum freisetzt im Gegensatz zur Verabreichung einer Anzahl Einzeldosen zu bestimmten Intervallen ist in der pharmazeutischen Kunst längst bekannt. Der Vorteil für Patient und Kliniker, welcher darin besteht, dass über einen verlängerten Zeitraum ein beständiger und einheitlicher Blutspiegel der Medikation besteht, ist ebenfalls bekannt. Bei den meisten Retard-Formulierungen, die in der pharmazeutischen Technik bekannt sind, wird der Wirkstoff entweder mit verschiedenen Dicken gewisser Sorten von relativ unlöslichem Material beschichtet oder in ein steifes Gitter von harzigem Material eingebettet. Der Hauptzweck solcher Zubereitungen ist die kontinuierliche Absorption des Wirkstoffs in der Blutbahn durch Ersatz des verbrauchten Materials, wobei die Arzneiform den gastrointestinalen Trakt des Patienten passiert. The advantage of administering a single dose of a medicament which releases the active ingredient over a prolonged period of time, in contrast to the administration of a number of single doses at specific intervals, has long been known in pharmaceutical art. The advantage for patient and clinician, which consists in the fact that there is a constant and uniform blood level of the medication over a prolonged period, is also known. In most sustained-release formulations known in pharmaceutical technology, the active ingredient is either coated with different thicknesses of certain types of relatively insoluble material or embedded in a rigid grid of resinous material. The main purpose of such preparations is the continuous absorption of the active substance in the bloodstream by replacing the used material, the pharmaceutical form passing through the gastrointestinal tract of the patient.

Die oben kurz geschilderten herkömmlichen Wege zur Herstellung von Formulierungen mit Retard-Wirkung können nachteilig sein, indem gewisse Klassen von Aktivsubstanzen aufgrund ihrer physiochemischen Eigenschaften und/oder geeigneten Absorptionsorten für die Absorption während der Passage durch den Gastrointestinaltrakt nicht geeignet sind. Beispielsweise werden die meisten sauren Medikamente grundsätzlich vom Magen absorbiert, während die meisten basischen Medikamente in erster Linie von den Därmen absorbiert werden. Die meisten Medikamente verändern bei der Passage von den stark sauren Bedingungen des Magens zu den neutralen bis alkalischen Bedingungen der Därme den Grad ihrer Löslichkeit. So z.B. sind Eisensalze im Magen besser löslich als in den Därmen. Schliesslich gibt es Medikamente, z.B. Antacida, welche im Magen wirken sollen und daher ihre heilsamen Eigenschaften verlieren, wenn sie in die Därme übertreten. The conventional ways of producing sustained-release formulations briefly described above can be disadvantageous in that certain classes of active substances are not suitable for absorption during passage through the gastrointestinal tract due to their physiochemical properties and / or suitable absorption sites. For example, most acidic drugs are basically absorbed by the stomach, while most basic drugs are primarily absorbed by the intestines. Most drugs change their degree of solubility when passing from the strongly acidic conditions of the stomach to the neutral to alkaline conditions of the intestines. So e.g. iron salts are more soluble in the stomach than in the intestines. Finally there are drugs, e.g. Antacids, which are said to work in the stomach and therefore lose their healing properties when they enter the intestines.

Im Hinblick auf die obigen Ausführungen wird klar, dass eine grosse Zahl von Medikamenten für herkömmliche Retard-Formulierungen, welche nicht im Magen behalten werden und welche das Medikament in den Därmen freisetzen, nicht geeignet sind. Es ist ebenfalls klar, dass eine Retard-Formulierung, welche im Magen verbleibt und welche das Medikament über einen verlängerten Zeitraum im Magen freigibt für derartige Wirkstoffe ausgezeichnet geeignet ist. Eine derartige Retard-Formulierung wird durch die vorliegende Erfindung geschaffen. In view of the above, it is clear that a large number of medications are not suitable for conventional slow-release formulations which are not kept in the stomach and which release the medication in the intestines. It is also clear that a sustained-release formulation which remains in the stomach and which releases the medicament in the stomach over an extended period of time is excellently suitable for such active substances. Such a sustained release formulation is created by the present invention.

Das Retard-Prinzip, welches die pharmazeutische Formulierung der vorliegenden Erfindung charakterisiert, ist einzigartig, d.h. die Formulierung bleibt für eine ausgedehnte Zeit frei schwimmend auf dem Magensaft, während welcher Zeit praktisch das gesamte Medikament freigesetzt wird. Obwohl mehrere Retard-Mechanismen bekannt sind und auch das Konzept einer schwimmenden Formulierung bekannt ist, existiert kein Anhaltspunkt für die Anwendung des Schwimmeffektes für Retard-Formulierungen, wie dies bei der vorliegenden Erfindung der Fall ist. The sustained release principle which characterizes the pharmaceutical formulation of the present invention is unique, i.e. the formulation remains floating on the gastric juice for an extended period of time, during which time virtually all of the medicament is released. Although several sustained release mechanisms are known and the concept of a floating formulation is also known, there is no evidence for the use of the floating effect for sustained release formulations, as is the case with the present invention.

Beispielsweise wird im US-Patent 3 418 999 eine Tablette erwähnt, welche schwimmend ist. Die Schwimmfähigkeit dieser Tablette ist jedoch nur erwähnt als Hilfsmittel zum Schlucken, und es ist kein Anhaltspunkt enthalten, dieses Schwimmprinzip bei Retard-Formulierungen anzuwenden. Darüber hinaus müssen die Tabletten gemäss dem erwähnten US-Patent eine ursprüngliche Dichte von weniger als 1 haben, wogegen die Tabletten gemäss der vorliegenden Erfindung nicht derart limitiert sein müssen. For example, U.S. Patent 3,418,999 mentions a tablet that is floating. However, the buoyancy of this tablet is only mentioned as an aid to swallowing, and there is no evidence to apply this floating principle to sustained-release formulations. In addition, the tablets according to the US patent mentioned must have an original density of less than 1, whereas the tablets according to the present invention need not be so limited.

Das Konzept einer Tablette, welche in Kontakt mit Magensaft aufquillt, ist ebenfalls bekannt. Beispielsweise werden im US-Patent 3 574 820 Tabletten beschrieben, welche im Kontakt mit Magensaft zu einer Grösse aufschwellen, dass sie den Pylorus nicht passieren können und deshalb im Magen verbleiben. Es ist ganz klar, dass diese Tabletten nicht schwimmen, denn falls sie schwimmen würden, wäre ihre Grösse bezüglich der Passage des Pylorus ohne Konsequenz. The concept of a tablet that swells in contact with gastric juice is also known. For example, US Pat. No. 3,574,820 describes tablets which swell to such a size in contact with gastric juice that they cannot pass through the pylorus and therefore remain in the stomach. It is quite clear that these tablets do not swim, because if they did swim, their size would have no consequence with regard to the passage of the pylorus.

Die Einverleibung eines quellbaren Hydrocolloids in eine Retard-Tablette ist ebenfalls bekannt. Im US-Patent 3 147 187 wird die Einverleibung eines quellbaren Gummis oder eines proteinhaltigen Materials in eine Retard-Tablette beschrieben, wobei diese Massnahme bei der Auflösung der Tablette helfen soll, damit eine grössere Oberfläche zur Verdauung kommt. Im genannten US-Patent ist jedoch keine Angabe, dass diese Tabletten zum Schwimmen bestimmt sein sollen. Dies wird weiter durch die Tatsache klar, dass alle Bestandteile in einer Schmelze vereinigt werden, welche The incorporation of a swellable hydrocolloid into a prolonged-release tablet is also known. US Pat. No. 3,147,187 describes the incorporation of a swellable gum or a protein-containing material into a prolonged-release tablet, this measure being intended to help dissolve the tablet so that a larger surface area is digested. However, there is no indication in the U.S. patent mentioned that these tablets are intended for swimming. This is further illustrated by the fact that all the components are combined in one melt, which ones

2 2nd

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nachher gekühlt und granuliert wird. Das Hydrocolloid wird demnach in der Art herkömmlicher Tablettenbindemittel formuliert, ganz im Gegensatz zur vorliegenden Erfindung, wo das Hydrocolloid in trockener einheitlicher Form zur Formulierung gegeben wird, wobei es die Funktion erfüllt, die Schwimmfähigkeit der Tablette zu fördern. is then cooled and granulated. The hydrocolloid is thus formulated in the manner of conventional tablet binders, in contrast to the present invention, where the hydrocolloid is added to the formulation in a dry, uniform form, serving the purpose of promoting the buoyancy of the tablet.

Schliesslich wird im US-Patent 3 065 143 die Verwendung eines Hydrocolloides in Retard-Tabletten beschrieben, bei denen an der Oberfläche der Tablette eine wasserundurchlässige Schicht entsteht, welche nach und nach erodiert und so den Wirkstoff über einen verlängerten Zeitraum freigibt. Im erwähnten US-Patent ist jedoch kein Anhaltspunkt zu finden, dass dieses Phänomen dazu verwendet werden könne, eine hydrodynamisch ausgeglichene Tablette zu erzielen, welche während einer ausgedehnten Zeit auf dem Magensaft schwimmt, wie dies gemäss vorliegender Erfindung der Fall ist. Finally, US Pat. No. 3,065,143 describes the use of a hydrocolloid in sustained release tablets in which a water-impermeable layer is formed on the surface of the tablet, which gradually erodes and thus releases the active ingredient over a prolonged period. However, there is no evidence in the aforementioned U.S. patent that this phenomenon can be used to achieve a hydrodynamically balanced tablet that floats on the gastric juice for an extended period of time, as is the case with the present invention.

Gemäss vorliegender Erfindung werden feste Formulierungen mit Retard-Effekt zur oralen Verabreichung geschaffen, welche hydrodynamisch ausgeglichen sind und im Kontakt mit Magensaft eine Massendichte (spezifisches Gewicht) von weniger als 1 aufweisen und deshalb auf dem Magensaft, welcher ein spezifisches Gewicht von zwischen 1,004 und 1,010 aufweist, schwimmen. Die Retard-Formulierun-gen gemäss vorliegender Erfindung umfassen eine homogene Mischung eines oder mehrerer Medikamente mit einem oder mehreren hydrophilen Hydrocolloiden, welche in Kontakt mit dem Magensaft bei Körpertemperatur eine weiche gelatinöse Masse an der Oberfläche des Gemisches bilden, wobei sich die Mischung leicht ausdehnt und so eine Massendichte (spezifisches Gewicht) von weniger als 1 erreicht. Der Wirkstoff wird von der Oberfläche dieser gelatinösen Masse langsam freigesetzt, wobei die Masse aufgrund ihrer Schwimmfähigkeit auf dem Magensaft schwimmen bleibt. Nachdem schliesslich praktisch das gesamte Medikament freigesetzt worden ist, verschwindet die gelatinöse Masse. Die Retard-Formulierung gemäss vorliegender Erfindung wird oral in Form von Tabletten oder Kapseln, z.B. Hartoder Weichgelatinekapseln, verabreicht. According to the present invention, solid formulations with a sustained release effect for oral administration are created, which are hydrodynamically balanced and have a mass density (specific weight) of less than 1 in contact with gastric juice and therefore on the gastric juice, which has a specific weight of between 1.004 and 1.010 has swimming. The sustained-release formulations according to the present invention comprise a homogeneous mixture of one or more medicaments with one or more hydrophilic hydrocolloids which, in contact with the gastric juice at body temperature, form a soft gelatinous mass on the surface of the mixture, the mixture expanding slightly and a mass density (specific weight) of less than 1 is achieved. The active ingredient is slowly released from the surface of this gelatinous mass, the mass remaining on the gastric juice due to its buoyancy. After practically all of the medication has been released, the gelatinous mass disappears. The sustained-release formulation according to the present invention is administered orally in the form of tablets or capsules, e.g. Hard or soft gelatin capsules.

Nach der oralen Einnahme von pharmazeutischen Formulierungen gemäss der vorliegenden Erfindung wird eine vorhandene Kapselhülle oder Tablettenfilmschicht aufgelöst, wobei der Inhalt in Kontakt mit dem Magensaft gelangt. Nach dem Kontakt mit dem Magensaft wird das äus-serste hydrophile Colloid hydratisiert und bildet eine äussere Schicht, welche die Kapselform oder die Tablette zusammenhält und deshalb die Zerstörung der Masse verhindert. Diese hydratisierte Schicht wird nachher langsam gelöst und lässt Wirkstoff frei. Eine Freisetzung von Wirkstoff ist auch gegeben durch ein Auslaugen an oder bei der Oberfläche der Masse. Sobald eine neue Oberfläche dem Magensaft ausgesetzt wird, erfolgt Hydratisierung, wobei die Einheit der Schicht beibehalten wird. Dieses Verfahren wird kontinuierlich wiederholt, bis praktisch der gesamte Wirkstoff ausgelaugt ist. Darauflöst sich die verbleibende Matrix, welche nach wie vor auf dem Magensaft schwimmt und verschwindet. After oral administration of pharmaceutical formulations according to the present invention, an existing capsule shell or tablet film layer is dissolved, the contents coming into contact with the gastric juice. After contact with the gastric juice, the outermost hydrophilic colloid is hydrated and forms an outer layer, which holds the capsule shape or the tablet together and therefore prevents the destruction of the mass. This hydrated layer is then slowly released and releases the active ingredient. A release of active ingredient is also given by leaching on or at the surface of the mass. As soon as a new surface is exposed to gastric juice, hydration takes place while maintaining the unity of the layer. This process is repeated continuously until practically all of the active ingredient has been leached out. Then the remaining matrix dissolves, which still floats on the gastric juice and disappears.

Es wurde gefunden, dass das mit der Retard-Formulierung gemäss vorliegender Erfindung erreichte Freisetzungsverhalten und die erzielten Blutspiegel gegenüber bekannten Retard-Mechanismen Vorteile aufweisen. Dies insbesondere wenn die enthaltenen Medikamente hauptsächlich im Magen oder Duodenum absorbiert werden bzw. dort ihre therapeutische Wirksamkeit entfalten. Retard-Formulierungen, hergestellt gemäss vorliegender Erfindung, bringen unerwarteterweise optimale Blutspiegel mit gewissen Medikamenten, wie z. B. Chlordiazepoxyd. Die Resultate mit Chlordiazep-oxyd waren bekannten Retard-Formulierungen, welche frü630 257 It has been found that the release behavior and the blood levels achieved with the sustained-release formulation according to the present invention have advantages over known slow-release mechanisms. This is particularly the case if the medicines contained are mainly absorbed in the stomach or duodenum or develop their therapeutic effectiveness there. Retard formulations, produced according to the present invention, unexpectedly bring optimal blood levels with certain medications, such as. B. Chlordiazepoxide. The results with chlordiazep oxide were known slow release formulations, which were early 630 257

her untersucht wurden, überlegen, indem die früheren Formulierungen ungenügende Blutspiegel bewirkten. Darüber hinaus schafft die Retard-Formulierung gemäss vorliegender Erfindung überraschenderweise ein ausgezeichnetes Mittel für die Verabreichung von Antacida über einen verlängerten Zeitraum. were investigated, because the previous formulations caused insufficient blood levels. In addition, the sustained-release formulation according to the present invention surprisingly provides an excellent agent for the administration of antacids over an extended period of time.

Für die Retard-Formulierung gemäss vorliegender Erfindung geeignete Hydrocolloide umfassen ein oder mehrere natürliche, teilweise oder ganz synthetische anionische oder vorzugsweise nichtionische hydrophile Gummis, modifizierte celluloseartige Substanzen oder proteinartige Substanzen wie z.B. Acacia, Tragacanthgummi, Guargummi, Karayagummi, Agar, Pektin, Carrageen, lösliche und unlösliche Al-ginate, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyäthylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Carboxypolymethylen (Carbopol-Cabot Corporation), Gelatine, Casein, Zein, Bentonit, Veegum (R.T. Vanderbilt Co,) und dergleichen. Ein gemäss vorliegender Erfindung bevorzugtes Hydrocolloid ist Hydroxypropylmethylcellulose. Die Verwendung dieses Materials in pharmazeutischen Zubereitungen ist bekannt. So z. B. wird im US-Patent 3 555 151 die Verwendung derartiger Hydrocolloide in Antacida Retard-Formulierungen beschrieben. Hydrocolloids suitable for the sustained-release formulation according to the present invention comprise one or more natural, partially or completely synthetic anionic or preferably nonionic hydrophilic rubbers, modified cellulose-like substances or proteinaceous substances such as e.g. Acacia, tragacanth gum, guar gum, karaya gum, agar, pectin, carrageenan, soluble and insoluble alginates, methyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, carboxypolymethylene (Carbopol-Cabot Corporation), gelatin, casein, Zegum, RT, Vendum, Bentonit ,) and the same. A preferred hydrocolloid according to the present invention is hydroxypropylmethyl cellulose. The use of this material in pharmaceutical preparations is known. So z. For example, U.S. Patent 3,555,151 describes the use of such hydrocolloids in antacid sustained release formulations.

Um die vorliegende Erfindung erfolgreich zu vollziehen, muss üblicherweise das verwendete Hydrocolloid in saurem Medium, z.B. in Magensaft mit einem pH gleich wie 0,1N Salzsäure, d.h. einen pH von ungefähr 1,2, hydratisieren. Weiterhin ist wichtig, dass - obwohl die ursprüngliche Massendichte der Formulierung gemäss vorliegender Erfindung grösser als 1 sein kann - die Formulierung hydrodynamisch ausgeglichen ist und in Kontakt mit dem Magensaft eine Massendichte von weniger als 1 aufweist, damit die Schwimmfähigkeit garantiert ist. Es bestehen eine Menge von Methoden, mit denen die Freigaberate des Wirkstoffes aus der Retard-Formulierung gemäss vorliegender Erfindung eingestellt werden kann. Eine erste Methode besteht in der Wahl eines bestimmten Hydrocolloids oder eines Gemisches von Hydrocolloiden, welche die Freigaberate beeinflussen. So z.B. hydratisieren hochviskose Hydrocolloide, z. B. Methylcellulose 60 HG, 4000 cps, langsamer als niederviskose Hydrocolloide, z.B. Methylcellulose 60 HG, 10 cps, und behalten daher über eine längere Zeit eine weiche Masse. Weiter werden der Formulierung pharmazeutisch inerte fettartige Materialien mit einem spezifischen Gewicht von weniger als 1 beigefügt, wobei die hydrophilen Eigenschaften der Formulierungen vermindert und deshalb die Schwimmfähigkeit der Formulierung erhöht werden. Beispiele solcher Materialien umfassen: eine gereinigte Qualität von Bienenwachs; Fettsäuren; langkettige Fettalkohole wie z.B. Cetyl-alkohol, Myristylalkohol, Stearylalkohol, Glyceride wie Glycerylester von Fettsäuren oder hydrierten aliphatischen Säuren wie z.B. Glycerylmonostearat, Glyceryldistearat, Glycerylester von hydriertem Castoröl und dergleichen; Öle wie Mineralöl und dergleichen. In order to successfully practice the present invention, the hydrocolloid used usually has to be in an acid medium, e.g. in gastric juice with a pH equal to 0.1N hydrochloric acid, i.e. hydrate to a pH of about 1.2. It is also important that - although the original mass density of the formulation according to the present invention can be greater than 1 - the formulation is hydrodynamically balanced and has a mass density of less than 1 in contact with the gastric juice so that buoyancy is guaranteed. There are a number of methods with which the release rate of the active ingredient can be adjusted from the slow-release formulation according to the present invention. A first method is to choose a specific hydrocolloid or a mixture of hydrocolloids that affect the release rate. So e.g. hydrate highly viscous hydrocolloids, e.g. B. methyl cellulose 60 HG, 4000 cps, slower than low-viscosity hydrocolloids, e.g. Methyl cellulose 60 HG, 10 cps, and therefore keep a soft mass for a long time. Furthermore, pharmaceutically inert fat-like materials with a specific weight of less than 1 are added to the formulation, the hydrophilic properties of the formulations being reduced and therefore the floatability of the formulation being increased. Examples of such materials include: a cleaned quality of beeswax; Fatty acids; long chain fatty alcohols such as Cetyl alcohol, myristyl alcohol, stearyl alcohol, glycerides such as glyceryl esters of fatty acids or hydrogenated aliphatic acids such as e.g. Glyceryl monostearate, glyceryl distearate, glyceryl ester of hydrogenated castor oil and the like; Oils such as mineral oil and the like.

Den Retard-Formulierungen gemäss vorliegender Erfindung werden auch nichttoxische Ingredienzien, welche bei der Zubereitung pharmazeutischer Formulierungen bekannt sind, einverleibt, wie z. B. Excipientien, Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Tablettierungsgleitmittel und dergleichen. Wahl und Anteil solcher zu verwendender Materialien liegen im Bereich des Wissens des Fachmanns. Es muss jedoch beachtet werden, dass solche herkömmliche pharmazeutische Hilfsstoffe, welche einen negativen Einfluss auf das hydrodynamische Gleichgewicht der Retard-Formulierung gemäss vorliegender Erfindung haben könnten, für die Zwecke der vorliegenden Erfindung nicht geeignet sind. The sustained-release formulations according to the present invention also incorporate non-toxic ingredients which are known in the preparation of pharmaceutical formulations, such as. B. excipients, preservatives, stabilizers, tableting lubricants and the like. The choice and proportion of such materials to be used are within the knowledge of the person skilled in the art. However, it must be noted that such conventional pharmaceutical excipients which could have a negative influence on the hydrodynamic balance of the sustained-release formulation according to the present invention are not suitable for the purposes of the present invention.

Der Anteil an Wirkstoff oder an Wirkstoffgemischen in der Retard-Formulierung gemäss vorliegender Erfindung The proportion of active ingredient or of active ingredient mixtures in the sustained-release formulation according to the present invention

3 3rd

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

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630 257 630 257

kann über einen weiten Bereich variieren, d.h. von ungefähr 0,1 bis ungefähr 90 Gew.-%. Der Anteil an Wirksubstanzen ist gewöhnlich zwischen ungefähr 5 bis 50 Gew.-%. Die Faktoren, welche den Anteil der Wirksubstanzen in der Retard-Formulierung gemäss vorliegender Erfindung bestimmen, sind z.B. der Anteil, der erforderlich ist, um die volle therapeutische Dosierung zu gewähren, die Massendichte davon, die hydrophilen oder hydrophoben Eigenschaften davon, die Stabilität davon und dergleichen. Diese Eigenschaften sind bekannt oder für den Fachmann leicht feststellbar. Die Formulierungsrichtlinien, die zu beachten sind, um irgendeinen therapeutisch aktiven Stoff in eine Retard-Formulierung gemäss vorliegender Erfindung einzuverleiben, liegen ebenfalls im Wissen des Fachmanns. can vary over a wide range, i.e. from about 0.1 to about 90% by weight. The proportion of active substances is usually between about 5 to 50% by weight. The factors which determine the proportion of active substances in the slow-release formulation according to the present invention are e.g. the proportion required to provide the full therapeutic dosage, the bulk density thereof, the hydrophilic or hydrophobic properties thereof, the stability thereof and the like. These properties are known or easily ascertainable for the person skilled in the art. The formulation guidelines to be followed in order to incorporate any therapeutically active substance into a sustained-release formulation according to the present invention are also within the knowledge of the person skilled in the art.

Der Anteil des vorhandenen Hydrocolloidbestandteils in der Retard-Formulierung gemäss vorliegender Erfindung kann ebenfalls über einen weiten Bereich, d.h. von ungefähr 5 bis ungefähr 99,9 Gew.-% variieren. Der Anteil an Hy-drocolloidingrediens, welcher verwendet wird, variiert in Relation zu Anteil und Eigenschaften von Wirkstoff und inerten pharmazeutischen Hilfsstoffen. Im allgemeinen beträgt der Anteil an Hydrocolloid zwischen ungefähr 20 und ungefähr 75 Gew.-%. The proportion of the hydrocolloid component present in the slow-release formulation according to the present invention can also be used over a wide range, i.e. vary from about 5 to about 99.9% by weight. The proportion of hydrocolloiding ingredients used varies in relation to the proportion and properties of the active ingredient and inert pharmaceutical excipients. Generally, the level of hydrocolloid is between about 20 and about 75 percent by weight.

Fettartiges Material in der Retard-Formulierung gemäss vorliegender Erfindung in Mengen bis zu ungefähr 60 Gew.-% der gesamten Formulierung, ist im allgemeinen in einem Anteil von ungefähr 5 bis ungefähr 30 Gew.-% vorhanden. Der Anteil des fettartigen Materials, welches verwendet wird, wird gesteuert durch den Anteil und die physikalischen Charakteristika von sowohl dem Wirkstoff wie dem Hydrocolloid mit dem Ziel, eine hydrodynamisch ausgeglichene Formulierung zu erzielen, d.h. eine Formulierung, welche im Magensaft eine Massendichte (spezifisches Gewicht) von weniger als 1 erreicht. Fatty material in the sustained release formulation of the present invention in amounts up to about 60% by weight of the total formulation is generally present in an amount from about 5 to about 30% by weight. The proportion of the fat-like material used is controlled by the proportion and physical characteristics of both the active ingredient and the hydrocolloid with the aim of achieving a hydrodynamically balanced formulation, i.e. a formulation that reaches a mass density (specific weight) of less than 1 in gastric juice.

Der Anteil von gegebenenfalls vorhandenen, essbaren, inerten pharmazeutischen Hilfsstoffen in der Retard-For-mulierung gemäss vorliegender Erfindung variiert ebenfalls im Zusammenhang mit den Anteilen und physikalischen Eigenschaften der andern Ingredienzien. Materialien, welche ihrerseits eine Massendichte von weniger als 1 aufweisen, werden die Schwimmfähigkeit der Formulierung erhöhen. Viel wichtiger ist, dass es möglich ist, durch die Wahl von inerten pharmazeutischen Hilfsstoffen die Freisetzungsrate der Formulierung zu modifizieren. So z.B. erhöhen flüssige Excipientien, z.B. Lactose, Mannit und dergleichen, die Freisetzungsrate, wogegen unlösliche Excipientien, z.B. Di-calciumphosphat, Terra-alba und dergleichen, eine Verminderung bewirken. Solche pharmazeutischen Hilfsstoffe in der Formulierung gemäss vorliegender Erfindung verwendet, können bis zu 80 Gew.-% der endgültigen Formulierung ausmachen. Im allgemeinen sind solche konventionelle pharmazeutische Hilfsstoffe in Anteilen von ungefähr 5 bis ungefähr 60 Gew.-% der Formulierung vorhanden. Verwendung und Wahl solcher Materialien liegen im Wissen des Fachmanns, doch müssen die Prinzipien der vorliegenden Erfindung angewendet werden. The proportion of any edible, inert pharmaceutical auxiliaries present in the sustained-release formulation according to the present invention also varies in connection with the proportions and physical properties of the other ingredients. Materials which in turn have a bulk density of less than 1 will increase the floatability of the formulation. It is much more important that it is possible to modify the release rate of the formulation by choosing inert pharmaceutical excipients. So e.g. increase liquid excipients, e.g. Lactose, mannitol and the like, the rate of release, whereas insoluble excipients, e.g. Di-calcium phosphate, terra-alba and the like cause a reduction. Such pharmaceutical excipients used in the formulation according to the present invention can make up up to 80% by weight of the final formulation. Generally, such conventional pharmaceutical excipients are present in amounts from about 5 to about 60% by weight of the formulation. The use and choice of such materials are within the knowledge of those skilled in the art, but the principles of the present invention must be applied.

Die hydrodynamisch ausgeglichenen Retard-Formulie-rungen gemäss vorliegender Erfindung werden in der Regel nach an sich bekannten Methoden hergestellt. Sofern die Formulierung gemäss der Erfindung in Form von Kapseln verabreicht werden, ist lediglich erforderlich, dass man alle Ingredienzien gut mischt und mahlt oder verkleinert, um ein homogenes Gemisch von relativ kleiner Partikelgrösse zu erhalten. Um ein sauberes Füllgewicht in der Kapsel zu erreichen, muss jedoch gelegentlich die konventionelle Technik des Zusammenklumpens, Nassgranulierens oder Extrudierens angewendet werden. Das erhaltene Gemisch wird dann in geeignete pharmazeutische Kapseln gefüllt, wobei Hartgelatinekapseln bevorzugt sind. Die Kapsel sollte vollständig gefüllt sein. Die Richtlinien zur Erzielung dieses Effektes liegen im Wissen des Fachmanns. The hydrodynamically balanced slow-release formulations according to the present invention are generally produced by methods known per se. If the formulation according to the invention is administered in the form of capsules, all that is required is to mix all the ingredients well and to grind or reduce them in order to obtain a homogeneous mixture of relatively small particle size. In order to achieve a clean filling weight in the capsule, however, the conventional technique of clumping together, wet granulating or extruding has to be used occasionally. The mixture obtained is then filled into suitable pharmaceutical capsules, hard gelatin capsules being preferred. The capsule should be completely filled. The guidelines for achieving this effect are in the knowledge of the expert.

Sofern die Formulierungen gemäss vorliegender Erfindung in Form von Tabletten verabreicht werden, werden diese Tabletten in an sich bekannter Weise hergestellt. In vielen Fällen ist es notwendig, die Technik der nassen Granulierung mit anschliessender Pressung der Tabletten zu benutzen. Sofern jedoch die physikalischen Eigenschaften der Bestandteile dies erlauben, können Tabletten auch durch direktes Verpressen einer homogenen Mischung der Ingredienzien hergestellt werden. Solche Tabletten enthalten konventionelle Tablettierungsgleitmittel und können ebenfalls andere pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten, sofern diese die früher erwähnten Kriterien erfüllen. Es ist zu beachten, dass viele der Hydrocolloide, welche gemäss der Praxis der vorliegenden Erfindung verwendet werden, auch herkömmlicherweise bei der Zubereitung pharmazeutischer Formulierungen als Tablettenbindemittel verwendet werden und als solche in Form einer Lösung oder Dispersion in einem geeigneten Lösungsmittel der Tablettenformulierung einverleibt werden. If the formulations according to the present invention are administered in the form of tablets, these tablets are produced in a manner known per se. In many cases it is necessary to use the wet granulation technique followed by pressing the tablets. However, if the physical properties of the components allow it, tablets can also be produced by directly compressing a homogeneous mixture of the ingredients. Such tablets contain conventional tabletting lubricants and can also contain other pharmaceutical adjuvants, provided that they meet the criteria mentioned earlier. It should be noted that many of the hydrocolloids which are used in accordance with the practice of the present invention are also conventionally used in the preparation of pharmaceutical formulations as tablet binders and as such are incorporated in the tablet formulation in the form of a solution or dispersion in a suitable solvent.

Gemäss Praxis der vorliegenden Erfindung wird jedoch der Hydrocolloidbestandteil der Formulierung in trockener Form einverleibt und von der nassen Granulierungstechnik - sofern diese verwendet wird - ausgeschlossen. Ein kleiner Prozentsatz an Hydrocolloidbestandteil kann jedoch in Übereinstimmung mit herkömmlichen Techniken als Tablettenbindemittel verwendet werden. Sofern ein solches Hydrocolloid in herkömmlicher Weise als Tablettenbindemittel verwendet wird und in Form einer Lösung mit der Formulierung vereinigt wird, erleichtert ein solches Hydrocolloid die Schwimmfähigkeit der so hergestellten Tabletten nicht. According to the practice of the present invention, however, the hydrocolloid component of the formulation is incorporated in dry form and is excluded from the wet granulation technique - if it is used. However, a small percentage of the hydrocolloid component can be used as a tablet binder in accordance with conventional techniques. If such a hydrocolloid is used conventionally as a tablet binder and is combined with the formulation in the form of a solution, such a hydrocolloid does not facilitate the buoyancy of the tablets produced in this way.

Tabletten gemäss der vorliegenden Erfindung können auf herkömmlichen Tablettierungsmaschinen hergestellt werden. Kritisch ist jedoch, dass die Tabletten nicht zu einem Grad von Härte verpresst werden, dass sie in Kontakt mit Magensaft nicht mehr eine Massendichte von weniger als 1 erreichen. Gemäss der vorliegenden Erfindung schwimmen auch Tabletten auf dem Magensaft, welche ursprünglich eine Dichte von grösser als 1 aufweisen. Diese Schwimmfähigkeit ist das Resultat der Kombination von einerseits der Erhöhung des Massenvolumens der Tablette, wenn sie in Kontakt mit dem Magensaft kommt bedingt durch das Hydratisieren und Aufschwellen der Hydrocolloidpartikel an der Tablettenoberfläche einerseits und der Tatsache, dass die im Tablettenzentrum entstehenden internen Lücken durch die von den Hydrocolloidpartikeln geformten Schicht trocken bleiben. Es ist deshalb kritisch, dass die Tabletten nicht zu einem solchen Grad von Härte verpresst werden, dass die Porosität stofflich reduziert wird und dass die Hydrocolloidpartikel an der Tablettenoberfläche nicht so dicht zusammengedrängt werden, dass eine rasche Hydratisierung verzögert wird. Es ist zu beachten, dass die maximale Härte, welche erforderlich ist, um eine Tablette mit einer Initialdichte von grösser als 1 zu erreichen, sowohl von gesagter Initialdichte dieser Tablette sowie von der Grösse der Tablette abhängt. Die Härte für eine Tablette liegt zwischen dem Maximum, bei welchem eine schwimmende Tablette gemäss Lehre der vorliegenden Erfindung hergestellt werden kann und einem Minimum, welches durch pharmazeutischen Stabilitätstest während des Versands und dergleichen bedingt ist. Dieser Härtebereich kann durch pharmazeutische Standard-Härtemessungen leicht bestimmt werden, wobei gleichzeitig die Schwimmfähigkeit von Tablettenproben verschiedener Härte im Magensaft getestet werden kann. Solche Bestimmungen gehören zum Wissen des Fachmanns. Tablets according to the present invention can be made on conventional tableting machines. It is critical, however, that the tablets are not compressed to a degree of hardness, that they do not reach a mass density of less than 1 in contact with gastric juice. According to the present invention, tablets which originally have a density of greater than 1 also float on the gastric juice. This buoyancy is the result of the combination of, on the one hand, the increase in the mass volume of the tablet when it comes into contact with the gastric juice due to the hydration and swelling of the hydrocolloid particles on the tablet surface, on the one hand, and the fact that the internal gaps that arise in the tablet center are caused by the the layer formed by the hydrocolloid particles remain dry. It is therefore critical that the tablets are not compressed to such a degree of hardness, that the porosity is reduced, and that the hydrocolloid particles on the tablet surface are not pressed together so tightly that rapid hydration is delayed. It should be noted that the maximum hardness required to achieve a tablet with an initial density of greater than 1 depends both on the said initial density of this tablet and on the size of the tablet. The hardness for a tablet is between the maximum at which a floating tablet can be manufactured according to the teaching of the present invention and a minimum which is caused by pharmaceutical stability tests during shipping and the like. This hardness range can be easily determined by standard pharmaceutical hardness measurements, while the floatability of tablet samples of different hardness in gastric juice can be tested. Such determinations belong to the knowledge of the expert.

4 4th

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

Als Wirkstoff oder Wirkstoffkombination für die Retard-Formulierung gemäss vorliegender Erfindung kommen alle in Frage, welche für orale Administration geeignet sind und für welche eine Retard-Therapie medizinisch empfehlenswert ist. Es ist klar, dass die vorliegende Erfindung nicht auf bestimmte Wirkstoffe oder Klassen von Wirkstoffen begrenzt ist. Im weitern ist die Retard-Formulierung gemäss vorliegender Erfindung nicht beschränkt auf Medikamente, welche hauptsächlich im Magen absorbiert werden, da gefunden wurde, dass die Formulierung ebenfalls wirksam ist mit Medikamenten, welche von den Därmen absorbiert werden, wie z.B. Chlorpheniraminmaleat. Die Retard-Formulierung gemäss vorliegender Erfindung kann klarerweise nicht bei Medikamenten verwendet werden, welche säureempfindlich sind. Zu den verschiedenen Klassen von Wirkstoffen, welche vorteilhafterweise in Retard-Form verabreicht werden, gehören z. B. die Antibiotika, z. B. Penicillin, Cephalosporin und Tetracyclin, Catacholamine, wie z. B. Epinephrin und die Amphetamine, Analgetika, z.B. Aspirin, Sedativa, z.B. die Barbiturate, Antikonvulsiva, Antibrech-mittel, Muskelrelaxantien, Hypotensiva, die Vitamine und dergleichen. Es wird in der Literatur berichtet, dass die durch Aspirin verursachte Magenreizung durch den Kontakt dieser sehr sauren Substanz mit den Magenwänden bedingt ist. Aus diesem Grund ist die Formulierung gemäss vorliegender Erfindung besonders geeignet für die Verabreichung von Aspirin, da die Formulierung auf dem Magensaft schwimmend bleibt. As an active ingredient or combination of active ingredients for the slow-release formulation according to the present invention, all are suitable which are suitable for oral administration and for which slow-release therapy is medically recommended. It is clear that the present invention is not limited to specific active substances or classes of active substances. Furthermore, the sustained-release formulation according to the present invention is not limited to medicaments which are mainly absorbed in the stomach, since it has been found that the formulation is also effective with medicaments which are absorbed by the intestines, such as e.g. Chlorpheniramine maleate. The sustained-release formulation according to the present invention clearly cannot be used with drugs that are sensitive to acids. The different classes of active ingredients, which are advantageously administered in sustained release form, include, for. B. the antibiotics, e.g. B. penicillin, cephalosporin and tetracycline, catacholamines, such as. B. epinephrine and the amphetamines, analgesics, e.g. Aspirin, sedatives, e.g. the barbiturates, anticonvulsants, anti-vomiting agents, muscle relaxants, hypotensives, the vitamins and the like. It is reported in the literature that the gastric irritation caused by aspirin is due to the contact of this very acidic substance with the stomach walls. For this reason, the formulation according to the present invention is particularly suitable for the administration of aspirin, since the formulation remains floating on the gastric juice.

Eine Klasse von Wirkstoffen, welche für die Retard-For-mulierung gemäss vorliegender Erfindung besonders geeignet ist, sind die Benzodiazepine, z. B. Chlordiazepoxyd, Diazepam, Oxazepam, Bromazepam und dergleichen. Es ist beachtenswert, dass nach einer Anzahl erfolgloser Versuche mjt bekannten Retard-Mechanismen überlegene Resultate mit Chlordiazepoxyd erzielt wurden unter Verwendung der Formulierung gemäss vorliegender Erfindung. Bei den Benzodiazepinen wird die Formulierung gemäss vorliegender Erfindung vorzugsweise in die Form einer Kapsel gebracht. A class of active substances which is particularly suitable for the slow-release formulation according to the present invention are the benzodiazepines, e.g. B. Chlordiazepoxyd, diazepam, oxazepam, bromazepam and the like. It is noteworthy that after a number of unsuccessful attempts by known sustained release mechanisms, superior results were achieved with chlorodiazepoxide using the formulation of the present invention. In the case of the benzodiazepines, the formulation according to the present invention is preferably brought into the form of a capsule.

Die Retard-Formulierung gemäss vorliegender Erfindung ist ebenfalls besonders geeignet bei der Verabreichung von Wirkstoffen, welche nur im Magen oder dem oberen Teil der Därme absorbiert werden, wie z.B. Eisensalze, wie Eisenfumarat, oder für Wirkstoffe, welche ihren therapeutischen Einfluss im Magen ausüben, wie z.B. Antacida wie Oxyde, Hydroxyde und Carbonate von Magnesiumalumi-niumhydroxyd, Magnesiumtrisilikat und dergleichen. Sofern solche Substanzen Kohlendioxyd erzeugen, werden die Blasen durch die hydratisierte äussere Schicht eingefangen und erhöhen so die Schwimmfähigkeit der Formulierung. Anteile an Kohlendioxyd erzeugenden Basen können auch in nicht Antacida-Formulierungen verwendet werden, um die Schwimmfähigkeit zu erhöhen. Es liegt weiterhin im Rahmen der vorliegenden Erfindung, die hydrodynamisch ausgeglichene Formulierung gemäss vorliegender Erfindung als eine Schicht einer Zweischichttablette zu verabreichen. Die andere Schicht enthält den Wirkstoff in einer konventionellen Formulierung frei von die Wirkstoffabgabe verzögernden Ingredienzien. Diese einzigartige Tablette bewirkt nach Einnahme eine sofortige Freisetzung von Wirkstoff und die Bildung einer schwimmenden Schicht, welche den freizusetzenden Wirkstoff enthält und über eine Zeitperiode im Magen zurückbehalten wird. Eine solche einzigartige Zweischichttablette ist besonders geeignet für die Verabreichung von Antacida. The sustained-release formulation according to the present invention is also particularly suitable for the administration of active substances which are only absorbed in the stomach or the upper part of the intestines, e.g. Iron salts, such as iron fumarate, or for active substances which exert their therapeutic influence in the stomach, e.g. Antacids such as oxides, hydroxides and carbonates of magnesium aluminum hydroxide, magnesium trisilicate and the like. If such substances produce carbon dioxide, the bubbles are captured by the hydrated outer layer and thus increase the floatability of the formulation. Portions of carbon dioxide-generating bases can also be used in non-antacid formulations to increase buoyancy. It is also within the scope of the present invention to administer the hydrodynamically balanced formulation according to the present invention as a layer of a two-layer tablet. The other layer contains the active ingredient in a conventional formulation free of ingredients that delay the release of the active ingredient. This unique tablet causes an immediate release of active ingredient after ingestion and the formation of a floating layer which contains the active ingredient to be released and is retained in the stomach for a period of time. Such a unique two-layer tablet is particularly suitable for the administration of antacids.

Es wurde gefunden, dass die Retard-Formulierung gemäss vorliegender Erfindung auf dem Magensaft schwimmend bleibt, ungeachtet davon, ob Tenside oder Nahrungs630257 It has been found that the sustained-release formulation according to the present invention remains floating on the gastric juice, regardless of whether it is surfactants or food630257

mittel vorhanden sind. Weiter wurde gefunden, dass die Wirksamkeit eines Wirkstoffes bei Verwendung der Retard-Formulierung gemäss vorliegender Erfindung unabhängig vom Absorptionsort des einzelnen Wirkstoffes ist. Bei Hunden, welchen Bariumsulfat enthaltende Kapseln in der Formulierung gemäss vorliegender Erfindung verabreicht wurden, konnte durch Röntgenstrahltechnik gezeigt werden, dass die Formulierung auf dem Magensaft schwimmen bleibt und nicht an den Magenwänden klebt. medium are available. It was further found that the effectiveness of an active ingredient when using the slow-release formulation according to the present invention is independent of the absorption site of the individual active ingredient. In dogs to which capsules containing barium sulfate were administered in the formulation according to the present invention, it could be shown by X-ray technology that the formulation remains floating on the gastric juice and does not stick to the stomach walls.

Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung. The following examples illustrate the invention.

Beispiel 1 example 1

Eine Chlordiazepoxyd enthaltende Kapsel wird wie folgt hergestellt: A capsule containing chlordiazepoxide is made as follows:

Ingredienzien mg/Kapsel Ingredients mg / capsule

Chlordiazepoxyd 30,6 Chlorodiazepoxide 30.6

Hydroxypropylmethylcellulose, 4000 cps 100,4 Hydroxypropylmethyl cellulose, 4000 cps 100.4

Lactose wasserfrei 30,0 Lactose anhydrous 30.0

Sterotex K* 58,0 Sterotex K * 58.0

Talk 50,0 Talk 50.0

Magnesiumstearat 6,0 Magnesium stearate 6.0

Gesamtgewicht 275,0 Total weight 275.0

* Ein hydriertes Baumwollsamenöl, hergestellt durch Capital City Products, Columbus, Ohio. * A hydrogenated cottonseed oil manufactured by Capital City Products, Columbus, Ohio.

Das Chlordiazepoxyd, die Methylcellulose und die Lactose werden in einem geeigneten Mischer homogen vermischt, worauf die Mischung bei hoher Geschwindigkeit durch eine Verkleinerungsmaschine geleitet wird. Hierauf wird das Sterotex K, der Talk und das Magnesiumstearat zur Mischung gegeben, worauf während weiteren 5 Minuten vermischt wird. Die Mischung wird dann bei hoher Geschwindigkeit durch eine Verkleinerungsmaschine geleitet. Das Misch- und Mahlvorgehen wird wiederholt und die Mischung wird in undurchsichtige rosa Kapseln der Grösse 2 gefüllt. Die so erhaltenen Kapseln wurden zur Bestimmung der Freisetzungsraten in vitro in künstlichem Magensaft nach der «rotating bottle technique» geprüft. Die Ergebnisse dieser Tests gehen aus der folgenden Tabelle I hervor. The chlorodiazepoxide, methyl cellulose and lactose are mixed homogeneously in a suitable mixer, whereupon the mixture is passed through a reduction machine at high speed. Then the Sterotex K, the talc and the magnesium stearate are added to the mixture, after which it is mixed for a further 5 minutes. The mixture is then passed through a reduction machine at high speed. The mixing and grinding procedure is repeated and the mixture is filled into opaque pink size 2 capsules. The capsules thus obtained were tested in vitro in artificial gastric juice using the rotating bottle technique to determine the release rates. The results of these tests are shown in Table I below.

Tabelle I Prozent an freigesetztem Wirkstoff Table I percent active ingredient released

Zeit (Stunden) Magensaft (pH 1,2) Time (hours) gastric juice (pH 1.2)

0 0 0 0

1 39 1 39

2 61 3,5 86 5 94 7 100 2 61 3.5 86 5 94 7 100

Beschleunigte chemische Stabilitätstests bei 55 °C, im Lichttest und bei 37°C/85% relativer Luftfeuchtigkeit in beiden Fällen in bernsteinfarbenen und Polyäthylenflaschen mit einem Silicagelstopfen zeigten, dass die Kapseln eine annehmbare Stabilität aufweisen. Accelerated chemical stability tests at 55 ° C, in the light test and at 37 ° C / 85% relative humidity in both cases in amber and polyethylene bottles with a silica gel stopper showed that the capsules have an acceptable stability.

Proben der oben erwähnten Kapseln wurden im Vergleich mit drei herkömmlichen Kapseln je enthaltend 10 mg Chlordiazepoxyd und bei 0,4 und 8 Stunden verabreicht in vivo an Menschen getestet. Die Resultate gehen aus der Tabelle II hervor. Samples of the capsules mentioned above were tested in humans in comparison with three conventional capsules each containing 10 mg of chlordiazepoxide and administered at 0.4 and 8 hours. The results are shown in Table II.

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

630257 630257

6 6

Tabelle!! Table!!

Retard-Kapsel 30 mg Mittelwert Bereich Retard capsule 30 mg mean range

Anzahl Test-Personen 10-mg-Kapseln bei 0,4 und 8 Stunden eingenommen Mittelwert Bereich Number of test subjects taking 10 mg capsules at 0.4 and 8 hours mean range

Anzahl Test-Personen Number of test persons

Zeit zur Erzielung Blutspiegel-Höhe Gesamtfläche maximaler Blutspiegel (gamma/ml) unter der Time to achieve blood level height Total area of maximum blood level (gamma / ml) below the

(Stunden) Blutspiegelkurve (Hours) blood level curve

9,6 1,06 27,2 9.6 1.06 27.2

(4-15) (0,064-1,87) (20,2-34,0) (4-15) (0.064-1.87) (20.2-34.0)

6 6 6 6 6 6

9,4 1,04 24,5 9.4 1.04 24.5

(5,5-15) (0,64-1,73) (10,1-60,6) (5.5-15) (0.64-1.73) (10.1-60.6)

17 17 17 17 17 17

Aus den obigen Daten wird klar, dass die Retard-Kapsel im Resultat sehr gut übereinstimmt mit der Verabreichung von Einzeldosiskapseln. It is clear from the above data that the prolonged-release capsule corresponds very well to the administration of single-dose capsules.

Claims

630 257 PATENT CLAIMS

1. Solid pharmaceutical formulation with sustained release effect, which is suitable for oral administration and which is hydrodynamically balanced, so that the mass density of this formulation in contact with gastric juice is less than 1, the formulation floating on the gastric juice and floating on it until practically all of the medicament contained therein is released, in the form of a homogeneous mixture containing at least one therapeutic active ingredient, up to 80% by weight of therapeutically inert, pharmaceutically acceptable excipients, up to 60% by weight of a fat-like material with a specific weight less than 1 and such a proportion of a hydrocolloid incorporated in the formulation essentially in dry form or a mixture of hydrocoloids that after contact with the gastric juice a water-impermeable layer is formed on the surface of this homogeneous mixture.

2. Composition according to claim 1, which contains 5 to 99.9 wt .-% hydrocolloid.

3. Composition according to claim 1, which contains 20 to 75 wt .-% hydrocolloids.

4. Composition according to claim 1, which contains 5 to 30 wt .-% fat-like material.

5. Composition according to claim 1, which contains as hydrocolloid methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose or mixtures thereof.

6. Composition according to claim 5, which contains hydroxypropylmethyl cellulose as the hydrocolloid.