CH665124A5

CH665124A5 - Verfahren zur herstellung von tabletten mit regulierter wirkstoffabgabe.

Info

Publication number: CH665124A5
Application number: CH5287/84A
Authority: CH
Inventors: Denes Bezzegh; Pal Dr Fekete; Zoltan Toth; Ilona-Baumgartner Bor; Erzsebet-Koehalmi Fellner
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1983-11-11
Filing date: 1984-11-05
Publication date: 1988-04-29
Also published as: BE901007A; SE8405615D0; HUT34892A; FI78614B; SE8405615L; FR2554717B1; DD229030A5; GB2149413B; FI844405A0; JPS60222413A; NL8403447A; SE455571B; FR2554717A1; HU190619B; JPH0751497B2; FI78614C; GB2149413A; DE3441308C2; UA5328A1; SU1577684A3

Description

BESCHREIBUNG Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Tabletten mit einer verzögerten Wirkstoffabgabe. Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Matrixtabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe, welche ein Gemisch eines Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Kopolymers und einer mit Polyallylsaccharose vernetzten Polyacrylsäure enthalten.

Die Tabletten des hydrophilen Matrix-Typs mit verzögerter Wirkstoffauslösung bilden eine wichtige Gruppe der pharmazeutischen Präparate mit regulierter Wirkstoffabgabe. Bei den einfachen und eine weniger einheitliche Wirkstoffabgabe gewährleistenden Vertretern solcher Präparate werden als Matrixstoff wasserlösliche hochmolekulare polymere Substanzen bzw. Gemische davon verwendet. In der US Patentschrift Nr. 3 362 881 wird u.a. die Anwendung von Carboxymethylcellulosenatrium und Polyacrylsäure beschrieben. In den US Patentschriften Nr. 3 590 117 und 3 870 790 wird die Anwendung von Cellulosederivaten (Hy-droxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Äthylcellulose, Carboxymethylcellulose und deren Mischungen) vorgeschlagen.

Eine mehr einheitliche Wirkstoffabgabe kann mit solchen Präparaten erreicht werden, welche als Matrix an sich wasserlösliche, jedoch in wässrigem Medium miteinander unlösbare, einen gummiartigen Komplex bildende Polymere enthalten. Derartige Präparate werden in den US Patentschriften Nr. 3 458 622 und 3 634 584 beschrieben. Im matrixbildenden Komplex wird als «saure» Komponente mit Polyallylsaccharose vernetzte Polyacrylsäure (d.h. ein Carb-oxyvinylpolymer bzw. Carboxypolymethylen) vorgeschlagen. Die Herstellung dieser Polymere wird in der US Patentschrift Nr. 2 909 462 beschrieben und die Polymere werden unter den Handelsnamen Carbopol 934, Carbopol 940 und Carbopol 941 durch die Firma B.F. Goodrich Chemical Co. in den Verkehr gebracht. Als «basische» Komponente — welche mit der obigen «sauren» Komponente einen in wässrigem Medium unlösbaren Komplex bildet — werden nach der US Patentschrift Nr. 3 458 622 Polyvinylpyrrolidon und nach der US Patentschrift Nr. 3 634 584 Polyoxyäthylenpo-lymere verwendet.

Die auf der obigen Komplexbildung beruhenden Matrixtabletten sind den «einfachen» hydrophilen Matrixtabletten in jener Hisicht überlegen, dass diese eine vom pH-Wert des wässrigen Mediums bzw. in vivo des Magendarmtraktes unabhängige, einheitliche Wirkstoffabgabe gewährleisten. Das bei der Wirkstoffabgabe der hydrophilen Matrixtabletten beobachtete Problem ist jedoch auch hier anwesend; die die Wirkstoffauslösung verlangsamende Matrix wird nämlich bei der Eindringung des auslösenden Mediums in die Tablette gebildet und deshalb ist am Anfang die Auslösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes verhältnissmässig gross (in der ersten Stunde über 40%).

Nach der ungarischen Patentschrift Nr. 175 540 wird dieses Problem so behoben, dass die Tabletten mit einem, aus dem Gemisch von wasserlöslichen und wasserunlösbaren Polymeren bestehenden Überzug versehen werden. Dieser Überzug wird in wässrigem Medium nur langsam gelöst, verhält sich bis Auflösung als eine semipermeabile Membrane, lässt nur das Wasser zum Matrixmaterial durch, verhindert jedoch die Auslösung des Wirkstoffes. Dadurch verlangsamt die Barrierwirkung des Filmüberzuges die Auslösung des Wirkstoffes bis der Komplex gebildet wird.

Das schwerste Problem des auf einer Komplexbildung beruhenden Herstellungsverfahrens der hydrophilen Matrixtabletten besteht in der Herstellung von Granalien mit einer geeigneten Teilchengrösse und einer guten Tablettierbar-keit. Nach den bisher bekannten Verfahren werden die wirkstoffenthaltenden Matrixgranalien am vorteilhaftesten nach dem trockenen Granulierungsverfahren hergestellt. Nach diesem Verfahren werden die komplexbildenden polymeren Substanzen, die Wirkstoffe und die gegebenenfalls eingesetzten weiteren Hilfsstoffe in Pulverform vermischt, durch Pressen und Brikettierung komprimiert und schliesslich durch Mahlen in Granalien überführt.

Wie es aus der ungarischen Patentschrift Nr. 175 540 hervorgeht, ist das in der pharmazeutischen Industrie am meisten verbreitet verwendete nasse Granulierungsverfahren zur Herstellung von Matrixgranalien nicht gut geeignet. Nach diesem Verfahren wird das Pulvergemisch, welches die Komponenten des Matrixmaterials, den Wirkstoff und gegebenenfalls weitere Hilfsstoffe enthält, mit der granulierenden

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Flüssigkeit (z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Dichlor-äthan, Trichloräthylen, Äthanol oder Isopropanol oder Hilfsstoffe — wie Äthylcellulose, Shellact usw. — enthaltende Lösungen dieser Lösungsmittel) zusammengeknetet, über ein geeignetes Sieb dispergiert, getrocknet und wieder gesiebt. Dieses Verfahren ist mit der Schwierigkeit verbunden, dass der bei dem Kneten mit Alkohol gebildete Komplex die Dispergierung des Aggregats (Pressen durch das Sieb) erheblich erschwert bzw. unmöglich macht; bei der Anwendung von chlorierten Lösungsmitteln wird während des Knetens kein Komplex gebildet, dieses Verfahren ist jedoch im Hinblick auf Umweltschutz und Arbeitshygiene sehr nachteilig.

Ein weiterer Nachteil der als «basische» Komponente Polyvinylpyrrolidon enthaltenden hydrophilen Matrixtabletten besteht darin, dass wegen der stark hygroskopischen Eigenschaften des Polyvinylpyrrolidons die Lagerfähigkeit der Tabletten bei einem höheren Feuchtigkeitsgehalt (relative Feuchtigkeitsgehalt über 75%) unbefriedigend ist, unter solchen Bedingungen wird die Oberfläche der Tabletten klebrig und unästhetisch.

Das Ziel der Erfindung ist die Behebung der obigen Nachteile der auf einer Komplexbildung beruhenden Herstellungsverfahren der hydrophilen Matrixtabletten. Das Ziel der Erfindung ist also durch Herabsetzung der Wirkstoffauslösung in der ersten Stunde die Verbesserung der Einheitlichkeit der Auslösung, die Sicherung der Herstell-barkeit von Matrixgranalien nach dem in der pharmazeutischen Industrie verbreitet verwendeten nassen Granulierungsverfahren und die Verbesserung der Lagerfähigkeit der Matrixtabletten auch im Raum mit einem höheren relativen Feuchtigkeitsgehalt.

Es wurde überraschenderweise gefunden, dass man Matrixtabletten mit wesentlich verbesserten Eigenschaften auch im Betrieb günstig herstellen kann, indem man ein Matrix verwendet, welche als «saure» Komponente eine Polyacrylsäure des Carbopol 934 Typs und als «basische» Komponente ein Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Kopolymer enthält und die Granulierung in einer Lösung eines aliphatischen Alkohols — vorteilhaft Isopropylalkohol —, welche eine «basische» Komponente und eine fettartige Substanz enthält, durchführt, vorzugsweise mit Hilfe eines Fluidisationssprüh-granulierungsverfahrens.

Als «basische» Komponente kann vorteilhaft ein 60% Vinylpyrrolidon und 40% Vinylacetat enthaltendes Kopolymer eingesetzt werden.

Der auf das Mass der Polymerisation charakteristische K-Wert beträgt etwa 30. Zu diesem Zweck haben sich Piasdon VA 630 der Firma GAF sowie Kollidon VA 64 und Lu-viskol VA 64 (Handelsnamen) der Firma BASF als besonders vorteilhaft erwiesen.

Das obige Vinylpyrrolidon-Vinylacetat Kopolymer kann auch als «basische» Komponente (Bindemittel) in der alkoholischen granulierenden Lösung dienen. Zu diesem Zweck können jedoch auch die folgenden Produkte eingesetzt werden: Polyoxyäthylen (Polyäthylenglykol; z.B. Carbowax); Polyvinylpyrrolidon bzw. Hydroxycellulose (z.B. Klucel LF; Hydroxypropylcellulose); Methocel E50 (Hydroxypropyl-methylcellulose), Tylose (Hydroxyäthylcellulose) usw.

Es ist wichtig, dass die alkoholische granulierende Lösung neben der «basischen» komplexbildenden Komponente zwecks Verbesserung der Granulierbarkeit auch 0,5—10 Gew.% — auf die granulierende Substanz berechnet — einer fettartigen Komponente enthalten soll. Zu diesem Zweck können in Alkohol ausreichend lösbare Fette, Fettsäuren, Fettalkohole oder mit Ci_3 Alkoholen gebildete Ester von Fettsäuren eingesetzt werden (z.B. hydriertes Rizinusöl, Stearinsäure, Cetylalkohol, Cetylstearylalkohol, Iso-propylpalmitat usw). Zur Förderung der Auflösung der fett665 124

artigen Komponente kann die granulierende Lösung gelegentlich auf 40 — 60 CC erwärmt werden.

Das Mengenverhältnis der zur Matrixbildung eingesetzten «sauren» und «basischen» Komponenten kann zwischen 5:1 und 1:5 liegen, der vorteilhafte Wert beträgt 1:1. Die Menge des in der granulierenden Lösung gelösten basischen Polymers beträgt 0,5 — 10%, vorteilhaft 2 —6%, auf das Gesamtgewicht des Präparats bezogen. Die Gesamtmenge der Komplexbildnerpolymere muss mindestens 10% des Gesamtgewichtes der Tablette ausmachen.

Die Matrix kann neben dem Wirkstoff, den komplexbildenden Polymeren und den Granuliersubstanzen übliche Füllstoffe der Tablettenproduktion in einer Menge von

0 — 79% — auf das Gesamtgewicht der Tablette berechnet — enthalten. Als Füllstoff kann vorteilhaft Milchsäure oder mikrokristalline Cellulose oder Polyvinylbutyral (Mowital B 30T) verwendet werden. Das Gesamtgewicht der fertigen Tabletten beträgt höchstens 1 g; der besseren Verzehrbarkeit halber ist es jedoch vorteilhaft, Tabletten mit einem Gewicht unter 0,75 g herzustellen.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können pharmazeutische Präparate mit regulierter Wirkstoffauslösung unter Anwendung der verschiedensten, oral verabreichbaren Wirkstoffe hergestellt werden. Die genaue Zusammensetzung der Tablette hängt von verschiedenen Faktoren ab (Wirkstoffdosis, physikalische Eigenschaften des Wirkstoffes usw.), die Bestimmung davon stellt jedoch dem Fachmann keine Schwierigkeiten dar und benötigt nur einige Routineversuche.

Einige Beispiele der nach dem erfindungsgemässen Verfahren vorteilhaft verwendbaren Wirkstoffe werden wie folgt aufgezählt:

Nitroglycerin;

N-(p-Chlor-benzyl)-N-(2-pyridyl)-N',N'-dimethyl-äthylen-diamin;

Pyridin-2-carbonsäure-(4-benzyl)-piperazin, N-a-(benzyl-carbamoyl-äthyl)-isonicotinhydrazid, ( ± )-1 -Isopropylamino-3-[p-(2-methoxyäth.yl)-phenoxy]-2-propanol,

5-(3-Dimethylamino-2-methyl-propyl)-10,1 l-dihydro-[5H]-

dibenz[b,b]azepin,

2-Methyltlüo-10-[2-( 1 -methyl-2-piperidyl)-äthyl]-phenothiazin,

5-(3-Dimethylaminopropyl)-10,11 -dihydro-[5H]-dibenz-[b,b]azepin,

2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin, 2-Äthylthio-10-[3-(4-methyl-l-piperazinyl)-propyl]-phenothiazin,

1 -(3,5-Dihydroxy-phenyl)-2-(tert. butylamino)-äthanol,

1-Methyl-[2-(-3-methyl-p-chlor-benzhydryloxy)-äthyl]-pyrrolidin,

N,N-Dimethyl-3-[(l-(phenylmethyl)-cycloheptyl)-oxy]-propanamin,

1 -(1 H-Indol-4-yl-oxy)-3-( 1 -methyläthyl)-amino-2-propanol,

2-Amino-3,5-dibrom-N-cyclohexyl-N-methyl-benzol-methanamin (Bromhexin),

3-(Aminosulfonyl)-4-chlor-N-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)-benzamid,

N,N-Dimethyl-3-[dibenzo[c,d]-1,4-cycloheptadien-5-

ylidenj-propylamin, 2-Methyl-2-n-propyl-trimethylen-dicarbamat, l-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-5-äthyl-7,8-dimethoxy-4-methyl-

5H-2,3-benzodiazepin,

Acetylsalicylsäure, 4-Hydroxy-acetanilid,

Chinidinsulfat, Eisensulfat, Theophyllin, ( - )-3-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-2-methyl-alanin usw.

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Die durch das erfindungsgemässe Verfahren erreichten Vorteile — mehr einheitliche Wirkstoffabgabe, sichere Anwendbarkeit des nassen Granulierungsverfahrens auch im Betrieb, bessere Lagerfahigkeit — können nach unseren Voraussetzungen den folgenden Verhältnissen zugeschrieben werden, ohne den Schutzumfang auf diese theoretischen Prinzipien einzuschränken:

Die mehr einheitliche Wirkstoffabgabe — d.h. die anfängliche Herabsetzung der Auslösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes — wird wahrscheinlich dadurch erreicht, dass die Granulierung mit der Lösung der «basischen» Komponente des matrixbildenden polymeren Gemisches durchgeführt wird und dadurch während der Granulierung ein, aus der «basischen» Polymerkomponente bestehender, auch die Teilchen der «sauren» Polymerkomponente überziehender Film gebildet wird, welcher unter Einwirkung des auslösenden Mediums schneller in die Lösung geht und mit der oberflächlichen Schicht der Teilchen der «sauren» Komponente schneller und mehr einheitlich reagiert, als wenn die Polymerteilchen der beiden Matrixbildner als eine physikalische Mischung in Matrix anwesend wären.

Die günstige Anwendbarkeit auch im Betrieb der nassen Granulierung ist der Verwendung des Polivinylpyrrolidon-Polyvinylacetat-Copolymers und der Anwesenheit der in der granulierenden Lösung gelösten fettartigen Substanzen zuzuschreiben. Die unter Einwirkung der granulierenden Flüssigkeit stattfindende Komplexbildung wird nämlich gegenüber dem Polyvinylpyrrolidon verlangsamt; bei der mit Kneten durchgeführten Granulierung wird das Sieben des feuchten Aggregats einfacher und im Falle der Fluidisations-sprühgranulierung kann die Bildung der zu grossen Teilchen (einige cm grosse Partikel) vermieden werden. Nach dem erfindungsgemässen Verfahren kann die Granulierung der Pulvermischung der komplexbildenden Polymere auch dann verwirklicht werden, wenn der Pulvermischung neben den matrixbildenden Stoffen kein Wirkstoff oder inerte Füllstoffe zugegeben werden.

Nach dieser Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden keinen Wirkstoff enthaltende s. g. «matrixbildende Placebogranalien» hergestellt, aus welchen durch Zugabe von pulverförmigen Wirkstoffen in einer niedrigen therapeutischen Dosis (unter 100 mg) pharmazeutische Präparate mit einer regulierten und verzögerten Wirkstoffabgabe einfach hergestellt werden können.

Die obigen, keinen Wirkstoff enthaltenden Granalien können neben den «basischen» und «sauren» Komponenten auch inerte Tablettierungshilfsstoffe (Füllstoffe) enthalten. Diese Hilfsstoffe können die Löslichkeit in wässrigem Medium, den hydrophilen bzw. hydrophoben Charakter und die retardierende Wirkung der Matrixgranalien beeinflussen.

Die Herstellung und Anwendung der keinen Wirkstoff enthaltenden Matrixgranalien ist mit dem Vorteil verbunden, dass die keinen Wirkstoff enthaltenden Matrixgranalien als retardierender Hilfsstoff auch im Betrieb kontinuierlich hergestellt und zur Verfügung gestellt werden können und dadurch bei den zur Produktion erforderlichen Fluidisati-onsgranulierungseinrichtungen die Produktionsausfälle, welche beim Übertritt von einer Fabrikation zu der anderen verursacht werden, eliminiert werden können.

Die günstigere Lagerfahigkeit kann ebenfalls der Wirkung des Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Kopolymers zugeschrieben werden. Dieses Kopolymer besitzt eine wesentlich geringere Hygroskopizität als das bisher in erster Reihe verwendete Vinylpyrrolidon-Homopolymer und deshalb kann das Präparat auch in einem Raum mit einem grösseren relativen Feuchtigkeitsgehalt gelagert werden.

(Nach den Mitteilungen der die Herstellerfirma BASF beträgt die Wasseraufnahmekapazität der Vinylpyrrolidon-

homopolymere bei einem relativen Feuchtigkeitsgehalt von 75% etwa 28%; dagegen ist der entsprechende Wert eines 40% Vinylacetat enthaltenden Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Kopolymers (Luviskol VA 64) nur 17%. Bei einem relativen Feuchtigkeitsgehalt von 90% betragen die entsprechenden Werte 60% bzw. 38% [Technisches Merkblatt, Luviskol VA-Marken, Badische Anilin und Sodafabrik AG, Juni 1972]).

Die günstigen hygroskopischen Eigenschaften der erfindungsgemässen Präparate werden durch die folgenden Vergleichsversuche nachgewiesen. Die Feuchtigkeitsaufnahme der Polivinylpyrrolidon bzw. Luviskol enthaltenden Matrixmaterialien bzw. Präparate wird miteinander verglichen.

Die nach Beispiel 3 hergestellten Matrixgranalien werden an sich bzw. auf die im Beispiel angegebene Weise mit Nitroglycerin enthaltendem Milchzucker zu Tabletten mit einem Durchmesser von 6 mm und einem Gewicht von 80 mg ge-presst. Nach Bestimmung der Trocknungsverluste werden die Tabletten in offenem Gefäss in einen Raum mit einem relativen Feuchtigkeitsgehalt von 75% bzw. 90% gesetzt. Die Gewichtszunahme der Tabletten wird so lange gemessen bis das Äquilibrum des Feuchtigkeitsgehaltes einsteht. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zu-sammengefasst.

Aus Matrixgranalien gepresste Tabletten

Messung des Trocknungsverlustes: 105°C, 2 Stunden.

Ausgangs- Äquilibriumswert wert

75% 90% r.F.

Polyvinylpyrrolidon enthaltende Matrix 7,4% 17,3% 22,1% Luviskol enthaltende

Matrix 3,8% 13,4% 19,8% Nitroglycerintablette

Messung des Trocknungsverlustes: 80°C, 3 Stunden Ausgangs- Äquilibriumswert wert

75% 90% r.F.

Polyvinylpyrrolidon enthaltende Matrix 3,8% 9,1% 14,2% Luviskol enthaltende

Matrix 2,1% 7,8% 11,5%

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von nicht mehr als 800 mg Wirkstoff enthaltenden Tabletten mit regulierter Wirkstoffabgabe nach dem nassen Granulierungsverfahren, vorzugsweise nach dem Fluidisati-onsgranulierungsverfahren, indem man ein Gemisch eines Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Kopolymers und eines mit Polyallylsaccharose vernetzten Acrylsäurepolymers mit einem Mengenverhältnis von 5:1 — 1:5 in einer Menge von mindestens 10% — auf das Gesamtgewicht berechnet — und gegebenenfalls inerte Träger verwendet, und als granulierende Lösung eine Q _5 Alkanollösung einsetzt, welche ein mit dem Acrylsäurepolymer einen in wässrigem Medium unlösbaren Komplex bildendes Polymer und eine fettartige Substanz enthält, und dadurch wirkstoffhaltige Granalien bildet oder den Granalien den Wirkstoff separat zugibt.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Tabletten mit einer regulierten verzögerten Wirkstoffab-gabe besitzen im Vergleich mit den nach den bekannten Methoden hergestellten Tabletten die folgenden Vorteile:

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— einfachere Wirkstoffabgabe;

— geringere Hygroskopizität;

— keine Aggregation der verwendeten Polymere.

Weitere Einzelheiten des erfindungsgemässen Verfahrens sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken. Die günstige Wirkung des in der granulierenden Lösung gelösten «basischen» komplexbildenden Polymers auf die Auslösungsgeschwindigkeit wird durch Vergleichsversuche nachgewiesen. Die allgemeine Anwendbarkeit des Verfahrens wird an Hand von verschiedenen Wirkstoffen veranschaulicht. In den Beispielen wird die Herstellung von Präparaten, welche

Chlorpyramin [N-(p-Chlor-benzyl)-N-(2-pyridyl)-N',N'-

dimethyläthylendiamin);

Nitroglycerin;

Bencyclan [N,N-Dimethyl-3-[[l-p(phenylmethyl)-cyclo-

heptyl]oxy]-propanamin]; Trelibet(Pyridin-2-carbonsäure-4-benzyl-piperazid); Eisensulfat;

Melipramin und

Theophylin enthalten, und von Granalien, die keinen Wirkstoff enthalten, illustriert.

Beispiel 1

Herstellung von Tabletten, welche als Wirkstoff Chlorpiramin-hydrochlorid enthalten In den Behälter einer Fluidisationssprühgranulierungs-einrichtung (Typ Glatt WSG 1) werden die folgenden Substanzen eingewogen:

700 g Chlorpiramin-hydrochlorid 350 g Carbopol 934 350 g Luviskol VA 64

Die Granulierung wird unter Anwendung der folgenden granulierenden Lösungen durchgeführt;

Komponente

Versuch 1 Versuch 2 Versuch 3 (erfindungs- (Vergleichsversuche) gemäss)

Isopropanol 600 ml 600 ml 600 ml

Stearinsäure 50 g 50 g

Polyäthylenglykol" 50 g - -

Hydroxypropyl-

cellulosexx 50 g - -

x = Carbowax 6000 xx = KJucel LF

Die Granulierung wird unter den folgenden Bedingungen durchgeführt:

Temperatur der zur Fluidisierung verwendeten Luft: 25 °C; Einführungsgeschwindigkeit der granulierenden Flüssigkeit: 25 ml/Min; Sprühdruck: 0,5 Bar.

Bei dem Versuch 3 ist es uns nicht gelungen, zu einer Weiterverarbeitung geeignete Granalien herzustellen, weil bei dem Einsprühen des Isopropanols keine Granalien mit einer Teilchengrösse von einigen Zahntel mm, sondern Aggregate mit einer Partikelgrösse von einigen cm entstanden. Den nach den Versuchen 1 und 2 erhaltenen Granalien wird 1% Magnesiumstearat und 2% Talk zugemischt und aus dem erhaltenen Homogenisat werden auf einer Exzentertablettierungsmaschine (Fette EXI: mit einem Rand versehenes flaches Presswerkzeug, Durchmesser 8 mm) mit einer Presskraft von 1500 °N Tabletten gepresst (Gewicht: 0,17 g, Wirkstoffgehalt: 75 mg). Die Auslösung des Wirkstoffes wird in einem Zersetzungsbestimmungsapparat USP XX unter Anwendung einer 0,1 N Salzsäurelösung bei 37 °C bestimmt. In den Auslösungsbehälter des Apparats werden 700 ml der auslösenden Flüssigkeit gefüllt. In den Auslösungskorb werden 6 Tabletten gesetzt. Der Korb wird in der auslösenden Flüssigkeit auf die übliche Weise bewegt. Aus s der Flüssigkeit werden stündlich Muster genommen, dessen Wirkstoffgehalt spektrophotometrisch bestimmt wird.

Die erhaltenen Wirkstoffauslösungsergebnisse werden in der nachstehenden Tabelle angegeben.

10 Auslösungszeit Versuch 1 Versuch 2

(Stunden) (erfmdungsgemäss) (Vergleichsversuch)

1

2

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7

23,8% 41,0% 54,2% 66,6% 79,7% 87,7% 92,5%

38,8% 60,9% 80,6% 86,5% 93,5% 98,0%

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Beispiel 2

Herstellung von keinen Wirkstoff enthaltenden Granalien Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Fluidisations-sprühgranulierungsverfahren werden keinen Wirkstoff enthaltende, matrixbildende Granalien folgender Zusammensetzung hergestellt:

Zusammensetzung der zu granulierenden Pulvermischungen

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Nummer des Versuches

Komponente 1

Luviskol

VA 64 750 g

Carbopol 934 750 g AvicelPH 101 -Milchzucker -Mowital

750 g 750 g

450 g 450 g 450 g 450 g 600 g -

600 g

450 g 450 g

600 g

Zusammensetzung der zu granulierenden Lösungen

40 -

Nummer des Versuches Komponente 1 2 3 4 5

Isopropanol 800 ml 800 ml 800 ml 800 ml 800 ml 45 Luviskol

VA 64 - 150 g 150 g 150 g 150 g

Stearin 50 g 50 g - 50 g -

Cetylstearyl-

alkohol - - 50 g - 50 g

50

Die bei dem Versuch 1 verwendete granulierende Flüssigkeit enthält kein «basisches» komplexbildendes Polymer; Versuch 1 ist ein Vergleichsversuch, welcher zur Auswertung der erfindungsgemässen Versuche 2 — 5 dienen kann, ss Den nach den so hergestellten Placebomatrixbildenden Granalien werden 10% Nitroglycerin enthaltender Milchzucker und Lubrikante zugegeben. Aus der so erhaltenen Pulvermischung werden Tabletten (Durchmesser: 6 mm; Gewicht: 80 mg; Nitroglyceringehalt: 2,5 mg) gepresst.

Komponente

Versuche 1-5

10% Nitroglycerin enthaltender

Milchzucker 50 g - 50 g es Matrixgranalien/Versuche 1-5/ 100 g -100 g Aerosil 200 2 g - 2 g Magnesiumstearat 3,2 g- 3,2 g Talk 4,8 g- 4,8 g

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Die Wirkstoffabgabe der Tabletten wird in einem Zerset-zungsbestimmungsapparat (USP XX) nach der «half change» Methode gemessen. In den Auslösungsbehälter der Einrichtung werden 700 ml künstlicher Magensaft gefüllt und in den Auslösungskorb je 6 Tabletten gesetzt. Die Hälfte der auslösenden Flüssigkeit wird jede Stunde durch künstlichen Magensaft ersetzt. Die Menge des ausgelösten Nitroglycerins wird durch spektrophotometrische Bestimmung der durch alkalische Hydrolyse gebildeten Zersetzungsprodukte gemessen.

Die erhaltenen Auslösungsergebnisse werden in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst:

Zeit pH-Wert (Stun- der den) Lösung

Nummer der Versuche 1 2 3

1

2

3

4

5

6

7

1,1

2.1 5,5 6,3 6,7 7,0

7.2 7,2

37,3% 40,0% 62,8% 83,2% 100%

26,9% 32,1% 39,4% 48,2% 58,7% 70,6% 75,0% 83,6%

32,1% 44,6% 55,0% 61,2% 67,4% 73,6% 79,8% 86,1%

31,1% 40,4% 61,1% 78,7% 96,8%

20,5% 30,8% 40,1% 56,7% 67,0% 74,3% 83,6% 89,0%

Beispiel 3

Herstellung von Tabletten, welche als Wirkstoff Nitroglycerin enthalten In den Behälter eines Fluidisationssprühgranulierungs-apparates (Glatt WSG 120) werden 25,0 kg Luviskol VA 64 und 25,0 kg Carbopol 934 eingewogen, worauf die Pulvermischung mit einer Lösung von 2,7 kg Carbowax 6000,2,7 kg Stearinsäure und 32 kg Isopropanol (40 °C) granuliert wird. Die granulierende Flüssigkeit wird mit einer Geschwindigkeit von 1000 ml/Min. zugegeben, der bei der Besprühung verwendete Druck beträgt 3 bar, die Strömungsgeschwindigkeit der Luft beträgt 1000—1200 m3/h und die Eintrittstemperatur der Luft ist 40 °C. Die gebildeten Granalien werden zu einem Feuchtigkeitsgehalt von 4% getrocknet und auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise mit 10% Nitroglycerin enthaltendem Milchzucker homogenisiert.

Aus dem erhaltenen Homogenisat werden Tabletten mit einem Durchmesser von 6 mm, einem Nitroglyceringehalt von 2,5 mg und einem Gesamtgewicht von 80 mg gepresst. Die Auslösung des Nitroglycerins aus den Tabletten wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise nach der «half change» Methode bestimmt. Die Menge des ausgelösten Nitroglycerins wird zwischen der ersten und der achten Stunde stündlich gemessen. Die erhaltenen Ergebnisse werden in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst.

Stunde 1 2 3 4 5 6 7 8

Ausgelöstes Nitroglycerin, %

21,1 29,9 46,6 60,7 73,4 91,0 100

Beispiel 4

Herstellung von Tabletten, welche als Wirkstoff Benzcyclan enthalten 200 Gew.-Teile Benzcyclan-fumarat, 57,5 Gew.-Teile Kollidon VA-64 und 57,5 Gew.-Teile Carbopol 934 werden vermischt und mit einer Lösung von 9 Gew.-Teilen Carbowax 6000, 9 Gew.-Teilen Stearinsäure und 80 Gew.-Teilen Isopropanol einheitlieh gefeuchtet. Das erhaltene feuchte Aggregat wird durch ein Sieb (Maschweite 0,9 mm) geführt, getrocknet, und wieder gesiebt. Nach Zugabe von 7 Gew.-

Teilen Magnesiumstearat und 10 Gew.-Teilen Talk werden aus dem erhaltenen Homogenisat Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 200 mg, einem Gesamtgewicht von 350 mg und einem Durchmesser von 10 mm gepresst. Die Wirkstoffabgabe wird in einem Zersetzungsbestimmungsapparat (USP XX) nach der «half change» Methode geprüft. Die erhaltenen Ergebnisse werden in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst:

io Stunde

1

4

Ausgelöster

Wirkstoff,

%

30,0 42,4 44,7 50,7 59,0 68,7 77,4 84,8

15

Beispiel 5

Herstellung von Tabletten, welche als Wirkstoff Trelibet enthalten 80 Gew.-Teile Trelibet, 33,6 Gew.-Teile Piasdon VA 630 20 und 33,6 Gew.-Teile Carbopol 934 werden vermischt und mit einer Lösung von 3,2 Gew.-Teilen Carbowax 6000, 1,6 Gew.-Teilen Stearinsäure und 50 Gew.-Tèilen Äthanol gründlich gefeuchtet. Das feuchte Aggregat wird durch ein Sieb (Maschweite 1,2 mm) geführt, getrocknet und wieder 25 gesiebt (Maschweite 0,9 mm). Die Granalien werden mit 4,8 Gew.-Teilen Talk und 3,2 Gew.-Teilen Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten mit einem Gewicht von 160 mg, einem Wirkstoffgehalt von 80 mg und einem Durchmesser von 8 mm gepresst.

30 Die Wirkstoffabgabe der Tabletten wird nach der «half change» Methode auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, zwischen der ersten und achten Stunde bestimmt. Die Ergebnisse sind der nachstehenden Tabelle zu entnehmen:

35 Stunde

1

Ausgelöster

Wirkstoff, %

30,8 44,3 53,8 61,8 70,5 79,4 84,5 92,0

40

Beispiel 6

Herstellung von Tabletten, welche als Wirkstoff Eisensulfat und Vitamin C enthalten Zu 1,00 kg der nach Beispiel 3 hergestellten Placeboma-45 trixgranalien werden 3,200 kg FeS04-l,5H20,0,200 kg Poly-vinylbutyral (Mowital B30T), 0,400 kg Ascorbinsäure (Vitamin C), 0,15 kg Talk und 0,05 kg Magnesiumstearat gegeben. Aus dem Homogenisat werden auf einer Rundlaufta-blettierungsmaschine (B3B Manesty) Tabletten mit einem so Gesamtgewicht von 0,500 g, einem Fe2+ Gehalt von 100 mg, einem Vitamin C Gehalt von 40 mg und einem Durchmesser von 12 mm hergestellt. Die Fe2+ Auslösung der Tabletten wird nach der «half change» Methode mit einer Drehschau-felauslösungsbestimmungseinrichtung (USP XX) bei einer 55 Umdrehungszahl von 100 U/Min. bestimmt. Die Ergebnisse sind der nachstehenden Tabelle zu entnehmen:

Stunde

1

so Ausglöster

Wirkstoff, %

42,4 62,2 75,0 79,5 82,5 85,5

Beispiel 7

Melipramin als Wirkstoff enthaltende Tabletten 100,00 g Melipramin pulvis, 75,0 g Luviskol VA 64 und 75,0 g Carbopol 934 werden homogenisiert und mit einer auf 40 °C erwärmten Lösung von 5,0 g Carbowax 6000 (Poly-

7

665 124

äthylenglykol), 5,0 g Stearinsäure und 60,0 ml Isopropanol einheitlich gefeuchtet. Die feuchte Substanz wird auf einem säurefesten Sieb (Maschweite 18) granuliert und die feuchten Granalien werden bei 40 °C zu einem Feuchtigkeitsgehalt unter 1% getrocknet.

Die trockenen Granalien werden wiedergranuliert und danach mit 6,0 g Talk und 4,0 g Magnesiumstearat homogenisiert. Aus dem Homogenisat werde Tabletten mit einem Gesamtgewicht von 0,135 g und einem Durchmesser von 7 mm gepresst. Die Auslösungsgeschwindigkeit der so hergestellten Tabletten wird nach der «half change» Methode bestimmt. Die Ergebnisse werden in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst.

Stunde - 1 2 3 4 5 6

Ausgelöster Wirkstoff,

% 30-35 45-55 55-65 65T75 75-85 85-95

Beispiel 8

Herstellung von Tabletten, welche als Wirkstoff Theophyllin enthalten Unter Anwendung der nach Beispiel 2 Versuch 4 hergestellten Placebomatrixgranalien wird eine Pulvermischung folgender Zusammensetzung bereitet:

Komponente Menge, g

Theophyllin 200,0

Placebo Matrix 117,5

Carbowax 6000 15,0

Magnesiumstearat 7,0

Talk 10,5

Gesamtgewicht: 350,0

Aus der Pulvermischung werden Tabletten mit einem Gesamtgewicht von 0,350 g und einem Durchmesser von 10 mm gepresst. Die Wirkstoffauslösung wird nach der «half change» Methode bestimmt und die erhaltenen Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

Stunde 1 2 3 4 5 6

Ausgelöster Wirkstoff,

% 20-25 28-33 34-40 50-55 65-70 80-90

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Claims

665 124

1. Verfahren zur Herstellung von nicht mehr als 800 mg Wirkstoff enthaltenden Tabletten mit regulierter Wirkstoffabgabe nach dem nassen Granulierungsverfahren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Gemisch eines Vinylpyrroli-don-Vinylacetat-Kopolymers und eines mit Polyallylsaccha-rose vernetzten Acrylsäurepolymers mit einem Mengenverhältnis von 5:1 — 1:5 in einer Menge von mindestens 10% — auf das Gesamtgewicht berechnet — verwendet, und als granulierende Lösung eine Q _5 Alkanollösung einsetzt, welche ein mit dem Acrylsäurepolymer einen in wässrigem Medium unlösbaren Komplex bildendes Polymer und eine fettartige Substanz enthält, und dadurch wirkstoffhaltige Granalien bildet oder den Granalien den Wirkstoff separat zugibt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Vinylpyrrolidon-Vinylacetat Kopolymer ein 60% Vinylpyrrolidon und 40% Vinylacetat enthaltendes Kopolymer verwendet.

2

PATENTANSPRÜCHE

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als granulierende Lösung

0,5—10 Gew.% eines Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Kopoly-mers und/oder Polyoxyäthylen und 0,5 — 10 Gew.% Stearinsäure und/oder Cetylstearylalkohol in einer Isopropanollö-sung, auf das Gesamtgewicht der Tablette berechnet, verwendet.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1—3, dadurch gekennzeichnet, dass man als inerten Hilfstoff mikrokristalline Cellulose und/oder Pólyvinylbutyral verwendet.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 —4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Wirkstoff N-(p-Chlorbenzyl)-N-(2-pyridyl)-N',N'-dimethyläthylendiamin verwendet.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1—4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Wirkstoff Nitroglycerin verwendet.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 —4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Wirkstoff N,N-Dimethyl-3-[[l-(phenylmethyl)-cycloheptyl]-oxy]-propanamin verwendet.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 —4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Wirkstoff Pyridin-2-carbon-säure-4-benzylpiperazid verwendet.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Granalien ohne Wirkstoff herstellt.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Gemisch eines Vinylpyrrolidon-Vinylace-tat-Copolymers und eines Acrylsäurepolymers mit einem Mengenverhältnis von 5:1 — 1:5, vernetzt mit Polyallylsac-charose, gegebenenfalls zusammen mit inerten Trägern verwendet.

11. Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe, hergestellt nach dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 —10.