DE2919406A1

DE2919406A1 - Verfahren zur herstellung einer nach dem osmoseprinzip arbeitenden abgabevorrichtung

Info

Publication number: DE2919406A1
Application number: DE19792919406
Authority: DE
Inventors: Joseph Luschen
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1979-05-10
Filing date: 1979-05-14
Publication date: 1980-11-27
Also published as: DE2919406C2; JPS55154913A; IT1120987B; FR2460680B1; GB2049469B; IT7968195A0; GB2049469A; FR2460680A1; CH637292A5

Description

Titel: Verfahren zur Herstellung
einer nach dem Osmoseprinzip arbeitenden Abgabevorrichtung Beschreibung Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer na.ch dem Osmoseprinzip arbeitenden Abga.bevorrichtung für einen Wirkstoff (Wirkstoffspender) und insbesondere ein Verfahren zur Erzeugung der Austrittsöffnung in der Wand einer nach dem Osmoseprinzip arbeitenden Abgabevorrichtung, wie sie in der DE-OS 23 28 409 beschrieben ist. Diese Vorrichtung besteht im wesentlichen aus einem inneren Kern a.us einem osmotisch wirksamen, den Wirkstoff enthaltenden Mittel und einer äußeren formbeständigen semipermeablen Wand, die: den inneren Kern umschließt. Diese Wand besitzt eine kleine Öffnung, die als Austrittsöffnung dient, durch die das wirksame Mittel in Lösung abgegeben wird. Diese Vorrichtung wird hergestellt, indem man zunächst den Kern bildet, z.B.
durch Verpressenldiesen mit einem semipermeablen Polymer zur Bildung der Wand übersieht und <fann in der Wand bzw. dem Überzug ein Loch bildet. Zur Erzeugung dieses Loches wurden verschiedene Verfahren angewandt, wie Durchbohren der Wand mit einem Bohrer oder einem Laserstrahl.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der nach dem Osmoseprinzip arbeitenden Abgabevorrichtung wird zunächst aus dem den Wirkstoff enthaltenden osmotisch wirksamen Mittel ein fester Kern hergestellt, auf diesen wird ein semipermeables Material zur Erzeugung der Wand, die den Kern umschließt, aufgesprüht und in dieser Wand eine Austrittsöffnung erzeugt. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man vor dem Aufsprühen der die Wand bildenden Masse in dem wirkstoffhaltigen Kern eine Vertiefung bzw. eine Einkerbung anbringt, die breit und tief genug ist, daß sie beim Aufsprühen der Uberzugsschicht zumindest teilweise frei bleibt.
Die Erfindung wird anhand der beiliegenden Zeichnung und der folgenden Beschreibung naher erläutert. Dabei wird eine erfindungsgemäß hergestellte Abgabevorrichtung mit einer nach dem bekannten Verfahren hergestellten Vorrichtung verglichen. Bei den Zeichnungen ist Fig. 1 ein Teilschnitt durch einen tablettenförmigen Kern einer Abgabevorrichtung, der mit Hilfe einer Preßform und eines Stempels hergestellt wird; Fig. 2 ein Teilschnitt,der die Bildung der Vertiefung in dem Kern der Vorrichtung zeigt; Fig. 3 eine vergrößerte teilweise schematische Aufsicht auf einen Kern einer Abgabevorrichtung, wie er na.ch Fig. 1 erzeugt und überzogen worden ist; Fig. 4 eine vergrößerte Aufsicht auf eine entsprechend den Fig.1 bis 3 hergestellte Abgabevorrichtung; Fig. 5 ein Teilschnitt durch den Kern einer Abga.bevorrichtung, der mit Hilfe einer anderen Preßform und eines anderen Stempels hergestellt worden ist.
Fig. 6 eine vergrößerte teilweise Aufsicht auf den Kern der Abgabevorrichtung, wiener nach Fig.5 hergestellt worden und anschließend überzogen worden ist; Fig. 7 eine vergrößerte Aufsicht auf die fertige Abgabevorrichtung entsprechend den Fig. 5 und 6; Fig. 8 eine Grafik (Blockdiagramm), die die Abgabegeschwindigkeit von Theophyllin gegenüber der Zeit bei einer bekannten Abgabevorrichtung zeigt und Fig. 9 eine Grafik, die die Abgabegeschwindigkeit von Theopyhllin gegen die Zeit, der erfindungsgemäß in dem Beispiel beschriebenen Vorrichtung zeigt.
Die Figuren 1 bis 3 zeigen ein 3-stuSiges erfindungsgemäß es Verfahren zur Herstellung einer tablettenförmigen Abgabevorrichtung, wie sie zur oralen Verabreichung von Arzneimitteln angewandt werden kann. In der ersten in Fig.
1 gezeigten Stufe wird eine osmotisch wirksame, den Wirkstoff enthaltende Masse 10 in den Hohlraum der Preßform 11 gegeben und mit Hilfe des Stempels 12 zu dem festen Kern 13 (Fig. 2) verpreßt. Nachdem der Kern 13 geformt ist, wird der Stempel 12 aus der Preßform entfernt. In der in Fig. 2 gezeigten zweiten Stufe wird ein zweiter Stempel 14 in den Hohlraum der Preßform 11 eingeführt und gegen die Oberseite des Kerns 13 gepreßt, wobei die konische Vertiefung 15 entsteht. Nach Bildung der Vertiefung 15 wird der Stempel 14 entfernt und der Kern 13 aus dem Hohlraum der Preßform 11 entnommen. Die dritte Stufe des Verfahrens ist in Fig. 3 angegeben und umfaßt das Überziehen des mit der Vertiefung versehenen Kerns 13 mit einem semepermeablen Polymer 16.
Das angewandte Verfahren zum Uberziehen ist ein Ubliches Versprühen (air suspension coating) bei dem das Polymer 16 mit Hilfe eines Luftstroms versprüht und der Kern 13 in diesen Luftstrom gebracht wird. Das in dem Luftstrom enthaltene Polymer ist durch die gekrümmten punktierten Linien in der Fig. 3 angegeben. Dieses Polymer verteilt sich gleichmäßig auf der Oberfläche des Kerns 13 mit Ausnahme der Vertiefung 15 unter Bildung der Wand 19 um den Kern 13. Die Dimensionen der Vertiefung 15 sind so gewählt, daß das Polymer 16 nur teilweise in die Vertiefung 15 eindringt. So erreicht das aufgebrachte Polymer 16 nicht den Boden der Vertiefung 15 und die Öffnung der Vertiefung 15 wird nicht vollständig bedeckt. Dadurch entsteht in der Wand 19 ein Loch bzw. eine Öffnung 18 an der Stelle der Vertiefung 15 beim Überziehen.
Die fertige Abgabevorrichtung,die in Fig. 4 als 17 bezeichnet ist,besteht (a.) aus der verpreßten Masse bzw. dem Kern 13 aus dem, den Wirkstoff entha.ltenden,osmotisch wirksamen Mittel 10 das von (b) der Wand 19 aus einem semipermeablen Polymer 16 umschlossen ist und (c) dem Loch bzw. der Austrittsöffnung 18, die sich durch die Wand 19 zu dem Kern 13 an der Stelle der Vertiefung 15 erstreckt.
Die Figuren 5 und 6 zeigen eine alternative Arbeitsweise zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens, die nur zwei Schritte umfaßt. In der ersten in Fig.5 angegebenen Stufe wird das den Wirkstoff enthaltende osmotisch wirksame Mittel 10 in den Hohlraum einer Form 20 gegeben und mit einem Stempel 21 verpreßt, der in die Preßform 20 eingefuhrt wird.
Die Form des Stempels 21 ist so gewählt, daß die Masse 10 zu einem scheibenförmigen festen Kern 22 verpreßt und gleichzeitig in dem Kern 22 eine zylinderförmige Vertiefung 23 gebildet wird. Nachdem der Kern mit der Vertiefung gebildet worden ist, wird der Stempel 21 entfernt und der Kern 22 aus der Preßform entnommen. In der zweiten Stufe, die in Fig.6 angegeben ist, wird der Kern 22,nachdem bei Fig. 3 beschriebenen Verfahren mit dem semipermeablen Polymer 16 überzogen. Die nach der in den Figuren 5 und 6 a.ngegebenen Arbeitsweise erhaltene Abgabe-vorrichtung ist in Fig. 7 gezeigt (24). Diese Vorrichtung 24 besteht aus einem inneren Kern 22 aus dem den Wirkstoff enthaltenden osmotisch wirksamen Mittel 10'das von der äußeren Wand 25 aus dem Polymer 16 umgeben ist. Die Wand 25 besitzt eine Öffnung 26 an der Stelle der Vertiefung 23. Die Öffnung 26 ist auf die gleiche Weise entstanden, wie die Öffnung 18 bei der Vorrichtung 17.
Die Dimensionen der Vertiefung, die vor dem Überziehen in dem Kern gebildet wird, sind ein wichtiger Faktor. Die Breite der Vertiefung ist üblicherweise mehr als zweimal so groß wie die Dicke des a.uf den Kern aufzubringenden Überzugs. Im allgemeinen beträgt sie ungefähr das Fünffache der Dicke des aufzubringenden Überzugs. Die Dicke des Überzugs liegt dblicherweise in der Größenordnung von 100 bis 300 /um. Bei Vertiefungen, deren Breite sich ändert z.B. bei konischen Vertiefungen kann die äußere Weite zur Bestimmung der oben angegebenen Beziehung zur Dicke des Überzugs dienen. Das Verhältnis Tiefe:Breite der Vertiefung beträgt üblicherweise mindestens ungefähr 1,5:1 und insbesondere mindestens ungefahr 2:1. Wieder kann bei Vertiefungen deren Weite variiert die Weite an der äußeren Öffnung der Vertiefung zur Bestimmung dieses Verhältnisses angewandt werden. Die Form der Vertiefung wird nicht als kritisch angesehen.
Der Einfachheithalber besitzt sie üblicherweise eine gleichmäßige Form und ist z.B. zylindrisch, konisch, kegelstumpfförmig, halbkreisförmig oder kubisch. Die Vertiefung oder Einbuchtung kann nach bekannten Verfahren, wie Pressen, Bohren, Laserbohren und ähnlichem hergestellt werden.
Die Zusammensetzung des osmotisch wirksamen wirkstoffhaltigen Mittels, wie es zur Herstellung des Kerns der Vorrichtung angewandt wird und die Zusammensetzung des semipermeablen Ma.terials, das zur Bildung der Wand um den Kern angewandt wird, sind nicht Gegenstand der Erfindung. Geeignete wirkstoffhaltige Mittel und semipermea.ble Substa.nzen sind z.B. in der erwähnten DE-OS 23 28 409 angegeben. Ebenso sollte die Größe der Austrittsöffnung in der Wand der Abgabevorrichtung nach der Erfindung mit den für die Austrittsöffnung in der DE-OS 23 28 409 angegebenen Dimensionen übereinstimmen.
Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel näher erläutert.
Beispiel Es wurden nach dem Osmoseprinzip arbeitende Abgabevorrichtungen zur oralen Verabreichung von Theophyllin hergestellt. Kugelförmige (sphärische) Preßformen mit einem Durchmesser von ungefähr 0,8 cm wurden mit einem Gemisch aus 125 mg Theophyllinmonoäthanolamin einer Spur des kohäsiven Bindemittels Natriumalginat und einer Spur Magnesiumstearat als Gleitmittel gefüllt und das Gemisch zu Kugel verpreßt. Eine zylinderförmige Vertiefung, mit einem Durchmesser von ungefähr 625 /um und einer Tiefe von ungefähr 1 250 /um wurde in die Oberfläche jedes Kernes gebohrt. Anschließend wurden die Kerne in einem Wirbelbett mit 6 % Cellulose in Methylenchlorid : Methanol 80 : 20 (Gew.-%) überzogen. Das Celluloseacetat besaß einen Acetylgehalt von 32 %. Der entstehende Uberzug war ungefähr 170 /um dick. Die Größe (Weite) der Öffnung betrug ungefähr 375 /um an der Stelle der Vertiefung.
Es wurden Kerne wie oben hergestellt, gebohrt und überzogen mit der Ausnahme, daß die Vertiefung einen Durchmesser von ungefähr 940 /um und eine Tiefe von ungefähr 1 775 1um besaß. Nach dem Überziehen besaß der Uberzug bzw. die Wand an der Stelle der Vertiefung eine Öffnung von ungefähr 650 /um. Ferner wurden Kerne wie oben hergestellt, gebohrt und überzogen, wobei die Vertiefung einen Durchmesser von ungefähr 1 320 um und eine Tiefe von ungefähr 2 540 /um besaß. Nach dem Uberziehen war in dem Überzug eine Öffnung von ungefähr 1 060 jum an der Stelle der Vertiefung entstanden.
Die in vitro Freisetzungsgeschwindigkeit von Theophyllin, angegeben als freie Base, aus der beschriebenen Vorrichtung mit einem 650/um großen Öffnung in der Wa.nd wurde bestimmt. Sie ist grafisch in Fig. 9 angegeben. Zum Vergleich ist die in vitro Freisetzungsgeschwindigkeit für eine Vorrichtung, die in Struktur und Zusammensetzung im wesentlichen identisch ist, aber nach dem Verfahren der DE-OS 23 28 409 hergestellt worden ist angegeben. Der Kern der Vergleichsvorrichtung wurde nicht angebohrt und die Auslaßöffnung in dem Überzug wurde mechanisch, nachdem der Überzug auf den Kern aufgebracht worden war, gebohrt.
Die Freisetzungsgeschwindigkeit aus der Vergleichsvorrichtung ist grafisch in Fig. 8 angegeben.

Claims

P a t e n t a s p r ü c h.e 1. Verfahren zur Herstellung einer nach dem Osmoseprinzip arbeitenden Abgabevorrichtung für einen Wirkstoff, durch Verpressen eines den Wirkstoff enthaltenden osmotisch wirksamen Mittels zu einem festen Kern 1Aufsprüiien eines semipermeablen Materials auf diesen Kern unter Bildung einer den Kern umschließenden Wand und Anbringen einer Austrittsöffnung in der Wand, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß man vor dem Aufspruhen des Überzugs in dem Kern eine Vertiefung anbringt, die ausreichend breit und tief ist, daß sie beim Besprühen mit dem semipermeablen Material zumindest teilweise nicht überzogen wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, da.durch g e k e n n -z e i c h n e t, daß die Vertiefung gleichzeitig mit dem Verpressen des Kerns gebildet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t, daß die Breite der Vertiefung mehr als zweimal so groß ist wie die Dicke der Wand und das Verhältnis von Breite zu Tiefe mindestens 1,5:1 beträgt.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t , daß die Breite der Vertiefung mindestens fünfma.l so groß ist, wie die Dicke der Wand und das Verhältnis von Breite zu Tiefe mindestens 2:1 beträgt.