DE2709356A1 - Durch osmose wirksame vorrichtung zur abgabe eines wirkstoffs - Google Patents

Description

DR. ING. P. WUKSTHOFP DR. Κ.». PKOHMANN DR. ING. D. BBHRENS

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Anmelder: ALZA CORPORATION

950 Page Mill Road

Palo Alto, California 94304, USA

Titel: Durch Osmose wirksame Vorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffs

(Zusatz zu Hauptpatent ... (Patentanmeldung P 23 28 409.5))

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OR. ING. F. WITESTHOFF DR. K. τ. PECHMANN DR. IMO. D. BEHRENS DIPL. ING. R. GOETZ FATCNTAN VTA LT K

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1A-49 051 2709356

Beschreibung

Gegenstand des Hauptpatents ist eine durch Osmose wirksame Vorrichtung bzw. ein Wirkstoffspender zur Abgabe eines Wirkstoffs mit gesteuerter Abgabegeschwindigkeit über einen längeren Abgabezeitraum aus einem Kern bzw. einer Wirkstoffkammer, in der ein zur Abgabe ausreichender überdruck durch sich auf einer Seite einer semipermeablen Wand aufgrund eines Osmosvorgangs erhöhenden Drucks erzeugt wird, die dadurch gekennzeichnet ist, daß die Wand der Wirkstoffkammer aus einem semipermeablen Material hergestellt ist, das während des Abgabezeitraumes erhalten bleibt und für den Durchtritt einer an der Anwendungsstelle vorhandenen Außenflüssigkeit durchlässig, jedoch für den Durchtritt des Wirkstoffes im wesentlichen undurchlässig ist, daß in der Kammer eine osmotisch wirksame gelöste Substanz eingeschlossen ist, und daß zur Freisetzung von Wirkstoff aus dem Spender wenigstens.ein vorbestimmter (vorgeformter) kleiner Durchlaß die Verbindung zwischen der Kammer und der Umgebung des Spenders herstellt, und nach dem Einsetzen des Spenders in die Anwendungsstelle aus dieser kommende Außenflüssigkeit durch die semipermeable Wand mit einer durch den osmotischen Druckunterschied in dieser bestimmten Geschwindigkeit in die Kammer dringt und in der Kammer den erforderlichen Überdruck erzeugt, der den Wirkstoff mit der bestimmten Geschwindigkeit über den längeren Zeitraum durch den Durchlaß in die Anwendungsstelle drängt.

Es hat sich nun gezeigt, daß besonders vorteilhafte Ergebnisse erzielt werden können, wenn die Wand der Vorrichtung aus einem Material besteht, das solche Eigenschaften oder Schwachstellen besitzt, daß die Wand unter dem entstehenden osmotischen Druck aufbricht und die Durchlässe in situ gebildet werden.

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Die Erfindung betrifft eine durch Osmose wirksame Vorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffs, die in einer wasserhaltigen Umgebung angewandt werden kann und die eine Lösung des Wirkstoffs wie eines Arzneimittels mit einer vorbestimmten konstanten Geschwindigkeit abgibt. Die Vorrichtung besitzt die Form einer beschichteten Tablette, umfassend einen Kern aus einem osmotisch wirksamen Mittel und eine undehnbare Wand, die den Kern umschließt, eine geregelte Durchlässigkeit fUr Wasser und Eigenschaften,wie Brüchigkeit oder Stellen struktureller Schwäche, besitzt, die auf den in der Vorrichtung durch Einsaugen von Wasser aus der Umgebung auftretenden Druck ansprechen und zumindest einen,üblicherweise mehrere Durchgänge in der Wand in situ bilden, durch die der Wirkstoff in Lösung osmotisch mit einer Geschwindigkeit herausgepumpt wird, die im wesentlichen von der Geschwindigkeit abhängt, mit der Wasser in die Vorrichtung eingesogen wird.

Die erfindungsgemäße Vorrichtung ist eine Abwandlung der osmotischen Abgabevorrichtung, wie sie in der DT-OS 23 28 409 beschrieben ist. Die Vorrichtung nach dieser Anmeldung umfaßt: einen Kern aus einem osmotisch wirksamen Mittel, eine wasserunlösliche Wand, die für das Mittel undurchlässig ist, eine geregelte Durchlässigkeit für Wasser besitzt und den Kern umschließt und einen oder mehrere speziell geformte Durchlässe, die sich durch die Wand nach dem Kern hin erstrecken. Wenn die Vorrichtung in eine wasserhaltige Umgebung, wie den Gastointestinaltrakt, das Auge, die Vagina oder den Uterus, eingeführt wird, wird Wasser aus der Umgebung von dem Mittel durch die Wand hindurchgesaugt, was dazu führt, daß das Mittel gelöst wird und ein Druckgradient zwischen dem Inneren und Äußeren der Vorrichtung entsteht und das gelöste Mittel durch den Durchlaß(Durchlässe ) in die Umgebung gepumpt wird. Die Freisetzung des Wirkstoffs aus dieser Vorrichtung ist kontinuierlich, lang anhaltend, vorbestimmt und im wesentlichen konstant über den Hauptteil der Freisetzungszeit. In

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dieser OS ist angegeben, daß die Durchgänge in der Wand mechanisch, z.B. durch Bohren oder in situ durch Abbau einer biologisch abbaubaren Komponente, die sich in der Wand befindet, erzeugt werden können.

Die vorliegende Erfindung betrifft eine durch Osmose wirkende Vorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffs, die in einer wasserhaltigen Umgebung angewandt werden kann, umfassend einen Kern aus einem osmotisch wirksamen Mittel, eine Wand, die den Kern umschließt und die im wesentlichen nicht dehnbar ist und fUr das wirksame Mittel undurchlässig und für Wasser durchlässig ist, sowie einer Austrittsöffnung in der Wand, durch die der Wirkstoff mit einer im wesentlichen vorbestimmten, im wesentlichen konstanten Geschwindigkeit an die Umgebung abgegeben wird, aufgrund des Druckes, der sich in der Vorrichtung durch Einsaugen von Wasser aus der Umgebung durch die Wand bildet, und die dadurch gekennzeichnet ist, daß die Wand aus einem Material besteht, das aufgrund seiner Eigenschaften oder aufgrund einzelner Schwachstellen dazu führt, daß die Wand unter dem entstehenden Druck in situ einen oder mehrere Durchgänge bildet.

Die beiliegende Zeichnung gibt eine Kurve an, die die Freisetzungsgeschwindigkeit der Vorrichtung nach dem Beispiel zeigt. Dabei ist die Freisetzungsgeschwindigkeit gegen die Zeit aufgetragen.

Wie oben angegeben, stellt die erfindungsgemäße Vorrichtung eine Modifizierung der in der DT-OS 23 28 409 beschriebenen Vorrichtung dar.

Der Unterschied zwischen der Vorrichtung nach dieser Anmeldung und der erfindungsgemäßen Vorrichtung besteht darin, daß die erfindungsgemäße Vorrichtung keine vorgeformten Durchgänge oder eine biologisch abbaubare Komponente in

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der Wand enthält, die In situ abgebaut wird unter Bildung eines Durchgangs, sondern daß die Wand stattdessen aus einem Material hergestellt ist, das die inherenten Eigenschaften oder Stellen struktureller Schwäche besitzt, die dazu führen, daß die Wand unter dem in der Vorrichtung entstehenden osmotischen Druck zumindest einen und üblicherweise mehrere Durchgänge in der Wand in situ bildet. Diese Durchgänge dienen dem gleichen Zweck wie die vorgebildeten oder durch Erosion gebildeten Durchgänge der Vorrichtung nach der erwähnten Anmeldung.

Die Ausdrücke "wäßrige Umgebung", "Wirkstoff bzw. aktives Mittel", "Arzneimittel", "osmotisch wirksam" und "Wand", wie sie hier verwendet werden, haben allgemein die gleiche Bedeutung wie in der DT-OS 23 28 409 angegeben, auf die hier Bezug genommen wird. Auch die Form und Anwendbarkeit der erfindungsgemäßen Vorrichtung kann die gleiche sein, wie diejenige der in der genannten DT-OS beschriebenen Vorrichtung. Auch die zur Herstellung der Wand angewandten Materialien, die Eigenschaften der Wand (mit Ausnahme der Eigenschaften und Stellen der strukturellen Schwäche) und das Verfahren, das angewandt wird zur Herstellung des Kerns und der Hülle, können die gleichen sein wie in der erwähnten DT-OS angegeben.

Wie bei der Vorrichtung nach der DT-OS 23 28 409 ist das wirksame Mittel, das den Kern der erfindungsgemäßen Vorrichtung bildet, ein osmotisch wirksamer löslicher Stoff, dabei kann das Mittel der Wirkstoff sein, der selbst einen solchen osmotisch wirksamen gelösten Stoff darstellt und der rein oder zusammen mit einem Träger vorliegt, der ebenfalls ein solcher löslicher Stoff sein kann oder auch nicht,oder das Mittel ist selbst kein solcher osmotisch wirksamer löslicher Stoff und ist mit einem Träger vermischt, der ein solcher löslicher Stoff ist. In der Rolle als osmotisch wirk-

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samer gelöster Stoff saugt das Mittel Wasser aus der Umgebung durch die Wand der Vorrichtung nach innen. Das eingesaugte Wasser löst das Mittel, und es entsteht eine hydrostatische Druckdifferenz Über die Wand zwischen der Lösung des den Wirkstoff enthaltenden Mittels und der wäßrigen Umgebung. Die Größe und die Bildungsgeschwindigkeit dieser Druckdifferenz hängenjab von der Löslichkeit des Mittels in Wasser, der Anzahl von Ionenarten, die in Lösung gebildet werden und dem Konzentrationsgradienten über die Wand. Die Differenz muß ausreichend groß sein, um zu einem Aufbrechen der Wand und der Bildung der Durchgänge zu führen. Wenn die Durchgänge erst gebildet sind, wird kontinuierlich Wasser in die Vorrichtung gesaugt, aufgrund des osmotischen Druckgradienten über die Wand. Das eingesaugte Wasser drückt umgekehrt die Lösung des Mittels durch den Durchgang oder die Durchgänge in die Umgebung. Folglich sollte der gelöste Stoff einen deutlich höheren osmotischen Druck in Lösung erzeugen als den Druck der wäßrigen Umgebung, in der die Vorrichtung angewandt wird. Zum Beispiel müssen, wenn die Vorrichtung Arzneimittel an Körperflüssigkeiten abgeben soll, lösliche Stoffe angewandt werden, die einen deutlich höheren osmotischen Druck erzeugen als er in diesen Flüssigkeiten herrscht (d.h. deutlich mehr als ungefähr 750 kPa). Gelöste Stoffe, die osmotische Drücke im Bereich von ungefähr 20 000 bis 40 000 kPa erzeugen, werden üblicherweise für Vorrichtungen zur Abgabe von Arzneimitteln angewandt. Der osmotische Druck kann mit einem handelsüblichen Osmometer gemessen werden, das die Dampfdruckdifferenz zwischen reinem Wasser und der das Mittel enthaltenden Lösung mißt. Das Verhältnis des Dampfdruckes kann nach üblichen thermodynamisehen Berechnungen umgewandelt werden in die osmotische Druckdifferenz.

Die Wand der erfindungsgemäßen Vorrichtung ist im wesentlichen nicht dehnbar, ebenso wie die Wand der in der DT-OS 23 28 409 erwähnten Vorrichtung. Das bedeutet, daß im

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wesentlichen keine Volumenzunahme in dem Kern eintreten kann vor oder während der Abgabezeit, ohne Rücksicht auf das Einsaugen von Wasser.

Die Stellen der strukturellen Schwäche in der Wand, die zu ihrem Aufbrechen unter Druck fuhren, können erzeugt werden, indem man entweder Fremdstoffe, z.B. Füllstoffe in das die Wand bildende Polymer einbaut; ein Gemisch aus miteinander nicht verträglichen Polymeren zur Herstellung der Wand anwendet oder,je nach dem Wandmaterial, eine Nachbehandlung der Wand vornimmt und zwar eine thermische,durch Anätzen mit Lösungsmittel 'oder durch Bestrahlung. Die dem Wandmaterial innewohnenden Eigenschaften, die zu dem Aufplatzen der Wand unter Druck führen, können in einerBrüchigkeit des Materials bestehen, von der Zusammensetzung der Wand herrühren (z.B. im Falle eines Polymer! /dessen Kristallinitat, Molekulargewicht, Grad und Art der Vernetzung und Vorhandensein bzw. Struktur von Seitengruppen an der Polymerhauptkette und/oder können von der Art herrühren, in der die Wand hergestellt worden ist.

Die Durchgänge, die aufgrund eines Aufbrechens der Wand gebildet werden, besitzen im allgemeinen eine ungleichmäßige Form und Größe und befinden sich an verschiedenen Stellen und können die Form einzelner (diskreter) Löcher besitzen oder ein Netz von Rissen oder Sprüngen darstellen, die sich über einen Teil oder die gesamte Oberfläche der Vorrichtung erstrecken. Im einzelnen sind die Durchgänge normalerweise sehr klein, üblicherweise mikroskopisch, und sie bilden eine Austrittsöffnung für die Lösung des Wirkstoffs, deren maximale und minimale Größe der in der genannten DT-OS angegebenen entsprechen.

Bei den erfindungsgemäßen Vorrichtungen kann die Dicke der Wand die Bildung von Durchgängen beeinflussen,und in solchen Fällen muß die Dicke der Wand entsprechend den Eigenschaften gewählt werden,um sicherzustellen, daß einer oder mehrere Durchgänge in einer angemessenen Zeit gebildet werden, die die oben erwähnten Begrenzungen bezüglich der minimalen

*) (solvent crazing)

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oder maximalen Größe erfüllen. Üblicherweise wird die Dicke der Wand im Bereich von ungefähr 100 bis ungefähr 500 /um liegen.

Der Wirkstoff wird folgenderweise aus den erfindungsgemäßen Vorrichtungen abgegeben. Wenn die Vorrichtung in eine wäßrigen Umgebung gebracht wird, wird Wasser von dem Kern des wirksamen Mittels durch die Wand gesaugt. Da die Wand im wesentlichen nicht dehnbar ist, führt das eingesaugte Wasser zum Aufbau eines Druckes innerhalb der Vorrichtung. Während dieses Druckaufbaues findet keine Abgabe des Mittels durch osmotische Pumpwirkung statt. Der Druck baut sich auf bis er ausreicht, um zu einem Aufbrechen der

Wand unter Bildung von Durchgängen zu führen. Wenn z.B. die

bzw.Sprödigkeit Brüchigkeit/der Wand zu deren Aufbrechen führt, wird der Druck aufgebaut bis zu dem Punkt, an dem die Wand aufgrund der Sprödigkeit aufbricht. Wenn Stellen struktureller Schwäche in der Wand vorhanden sind, baut sich der Druck bis zu dem Punkt auf, an dem eine solche Stelle bzw. solche Stellen aufbrechen. Die Größe dieses Schwellendruckes variiert mit den speziellen Eigenschaften oder Arten der Stellen und der Dicke der Wand. Sie ist günstigerweise verhältnismäßig niedrig, d.h. liegt im Bereich von ungefähr 50 bis ungefähr 5 000 kPa. Wenn ein oder mehrere Durchgänge gebildet worden sind, bricht der Druck zusammen, und es beginnt ein osmotisches Herauspumpen bzw. der Lösung. Nach einer kurzen Zeit sind Gleichgewichtsbedingungen erreicht, und die Lösung des Wirkstoffs wird durch die in situ gebildeten Durchgänge mit im wesentlichen konstanter Geschwindigkeit nach außen gepumpt. Die Größe dieser konstanten Geschwindigkeit hängt in erster Linie von der Geschwindigkeit ab, mit der Wasser in die Vorrichtung gesaugt wird, und ist unabhängig von der Größe der Durchgänge, vorausgesetzt, daß diese Größe innerhalb der oben angegebenen Grenzen liegt. Diese im wesentlichen konstante Geschwindigkeit bleibt über den Hauptteil der Abgabezeit erhalten. Nachdem das wirksame

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MIttel soweit abgegeben 1st, daß keine gesättigte Lösung des Mittels mehr In der Vorrichtung vorliegt, nimmt die Abgabegeschwindigkeit in dem Maße ab, in dem die Konzentratipn an Wirkstoff in der Lösung innerhalb der Vorrichtung abnimmt.

Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel näher erläutert:

Beispiel

Dieses Beispiel zeigt eine Ausführungsform einer erfindungsgemäBen Vorrichtung, die angewandt werden kann, um den Wirkstoff Kaliumchlorid abzugeben. Soweit nicht anders angegeben, sind unter % Gew.-# zu verstehen.

Es wurden Kerne aus Kaliumchlorid, enthaltend 5 % des * wasserlöslichen Farbstoffs FD&C Blau Nr. 1, in Form von Tabletten hergestellt mit einer Manesty-Rotationstablettierungsmaschine mit konkaven Standardstempeln mit einem Durchmesser von 0,95 cm auf eine Härte von 8 kg. Ein Gemisch aus Celluloseacetat (E-320 der Eastman Kodak) mit einem Acetylgehalt von 32 % und dem wasserunlösliche! Aluminium-(lake)-Farbstoff FD&C Gelb Nr. 5 in einem Gewichtsverhältnis von 99:1 wurde zu einer 5-#igen Lösung in Aceton/Wasser (88,5:11,3 %) gelöst. Diese Lösung wurde mit Hilfe einer Luftsprühvorrichtung nach Wurster auf die Kaliumchloridkerne aufgebracht unter Bildung einer 125 /um dicken Wand oder Membran.

Die theoretische Abgabegeschwindigkeit von Kaliumchlorid im Gleichgewichtszustand aus den überzogenen Tabletten wurde zu 45 mg/h berechnet, bezogen auf eine Wandoberfläche von 2,3 cm , eine KCl-Löslichkeit von 360 mg/ml und einen Durchgang durch die Wand von 0,27 cm χ mil/cm χ h. Zur Durchführung dieser Berechnungen wurden die in der DT-OS 23 28 409 angegeben Formeln angewandt.

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Fünf der beschichteten Tabletten wurden in bekannte Mengen von Wasser von 37°C gegeben. Nach einer kurzen Zeit war ein bzw. waren mehrere Durchgänge in Jeder Tablette an der Stelle bzw. den Stellen der strukturellen Schwäche in der Wand entstanden, die durch das Vorhandensein des gelben Farbstoffs gebildet waren, wie durch das Entstehen von blauen Punkten an den Wänden der Tabletten sichtbar wurde. Es wurden gleiche Anteile von Wasser in Intervallen von einer Stunde entnommen, beginnend eine halbe Stunde nachdem die Tabletten in das Wasser gegeben worden waren. Der KCl-Gehalt Jeder Probe wurde durch Standard-Analyseverfahren für KCl bestimmt. Aus diesen Bestimmungen wurde die Freisetzungsgeschwindigkeit für KCl aus den Tabletten berechnet. Die mittlere Freisetzungsgeschwindigkeit von fünf Tabletten ist gegen die Zeit aufgetragen in der beiliegenden Zeichnung angegeben. Wie aus der Zeichnung hervorgeht, war die Freisetzungsgeschwindigkeit zwischen 1 und 9 Stunden in vitro im wesentlichen konstant und entsprach ungefähr der vorausberechneten theoretischen Geschwindigkeit.

Modifikationen der erfindungsgemäßen Vorrichtung sind für den Pharmazeuten und/oder Chemiker offensichtlich.

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Claims (6)

1. Patentansprüche

   Iy Durch Osmose wirksame Vorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffs an eine Anwendungsstelle über einen längeren Zeitraum, umfassend einen Kern aus einem osmotisch wirksamen Mittel, eine Wand, die den Kern umfaßt, die im wesentlichen für das aktive Mittel undurchlässig und für die Außenflüssigkeit durchlässig ist, und Austrittsöffnungen in der Wand, durch die das aktive Mittel mit im wesentlichen vorbestimmter im wesentlichen konstanter Geschwindigkeit aufgrund des in der Vorrichtung durch Einsaugen von Flüssigkeit aus der Umgebung entstehenden osmotisehen Druckes abgegeben wird nach Hauptpatent 2 328 409, dadurch gekennzeichnet , daß die Wand aus einem Material besteht, das solche Eigenschaften oder Schwachstellen besitzt, die dazu führen, daß die Wand unter dem entstehenden Druck unter Bildung von Durchgängen aufbricht.
2. 2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das wirksame Mittel ein Arzneimittel ist.
3. 3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die strukturellen Schwachstellen durch Einbau von Fremdstoffen in das Wandmaterial, durch Herstellung der Wand aus miteinander nicht verträglichen Polymeren, durch anschließende Behandlung der Wand durch Erwärmen, Lösungsmittelbehandlung oder Bestrahlung gebildet worden sind.
4. 4. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß durch den Druck mehrere Durchgänge mit ungleichmäßiger Form und Größe und Lage entstehen.

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   ../2 ORIGINAL INSPECTED
5. 5. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Durchgänge ein Netzwerk von Rissen bilden, das sich zumindest Über einen Teil der Oberfläche erstreckt.
6. 6. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet , daß die Durchgänge eine Vielzahl einzelner Löcher bilden.

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