[go: up one dir, main page]

CZ287551B6 - Derivatives of arylsulfonyl hydroxamic acid and pharmaceutical preparations based thereon - Google Patents

Derivatives of arylsulfonyl hydroxamic acid and pharmaceutical preparations based thereon Download PDF

Info

Publication number
CZ287551B6
CZ287551B6 CZ19961130A CZ113096A CZ287551B6 CZ 287551 B6 CZ287551 B6 CZ 287551B6 CZ 19961130 A CZ19961130 A CZ 19961130A CZ 113096 A CZ113096 A CZ 113096A CZ 287551 B6 CZ287551 B6 CZ 287551B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
formula
pharmaceutically acceptable
aryl
Prior art date
Application number
CZ19961130A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ113096A3 (en
Inventor
Anthony D Piscopio
James P Rizzi
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of CZ113096A3 publication Critical patent/CZ113096A3/cs
Publication of CZ287551B6 publication Critical patent/CZ287551B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)

Description

Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny a farmaceutické prostředky na jejich bázi
Oblast techniky
Vynález stýká derivátů arylsulfonylhydroxamové kyseliny, které jsou inhibitory matričních metalloproteináz nebo produkce faktoru nekrózy nádorů (dále „TNF“) a jako takové jsou užitečné při léčbě choroby zvolené ze souboru zahrnujícího artritis, rakovinu, ulcerace tkání, restenosu, periodontální chorobu, epidermolysis bullosa, scleritis a jiné choroby charakterizované aktivitou matriční metalloproteinázy, jakož i AIDS, sepsi, septický šok a jiné choroby zahrnující produkci TNF.
Vynález se také týká farmaceutických prostředků na bázi těchto sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Existuje řada enzymů, které způsobují rozklad strukturních proteinů a které jsou strukturně příbuzné metalloproteasám. Metalloproteinázy degradující matrici, jako je želatinasa, stromelysin a kolagenáza, se podílejí na degradaci tkáňové matrice (například na zhroucení kolagenu) a jsou uváděny do souvislosti s mnoha patologickými stavy, které zahrnují abnormální metabolismus pojivové tkáně a základní membránové matrice, jako je artritis (například osteoartritis a rheumatoidní artritis), ulcerace tkáně (například komeální, epidermální a gastrická ulcerace), abnormální hojení ran, periodonální choroba, choroba kostí (například Pagetova choroba a osteoporosa), metastázy nebo invaze nádorů, jakož i infekce HIV (J. Leuk. Biol. 52(2): 244 až 248, 1992).
O faktoru nekrózy nádorů je známo, že se podílí na mnoha infekčních a autoimunitních chorobách (W. Friers, FEBS Letters, 1992, 285, 199). Kromě toho bylo ukázáno, že TNF je prvotním mediátorem inflamatomí odpovědi pozorované při sepsi a septickém šoku (C. E. Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology, 1992 62 SI 1).
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny obecného vzorce I
kde přerušovaná čára představuje případnou přídavnou vazbu;
-1 CZ 287551 B6 představuje atom uhlíku;
představuje atom uhlíku, kyslíku, nebo atom dusíku;
R3, R4, R5, R6, R7 a R8 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou zbytkem zvoleným ze souboru zahrnujícího alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, pyridylskupinu, aryloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, pyridyloxyskupinu, acylaminoskupin se 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, arylalkenylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, aiylalkinylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 6 atomy uhlíku v alkinylové části, pyridylalkinylskupinu s 2 až 6 atomy uhlíku v alkinylové části, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, piperidylskupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce R13 alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R13 představuje acylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, nebo acylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové skupině nebo skupinu vzorce
kde n představuje číslo 0 až 6;
Z představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce NR14R15, kde R14 a R15 představují nezávisle vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou zbytkem zvoleným ze souboru zahrnujícího alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperidylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, pyridylskupinu, arylarylskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku v každé zarylových částí a cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; piperidylskupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperidylskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, acylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, pyridylskupinu, arylarylskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku v každé z aiylových částí, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce R16alkyl se 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl(CHR16)alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, kde R16 představuje hydroxyskupinu, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, piperazinoskupinu, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, acylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, nebo skupinu CH(R18)COR19, kde R18 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alky lam inoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, bis(alkylamino)alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí,
-2CZ 287551 B6 skupinu vzorce R20R2lNCOalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo R20OCOalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R20 a R21 představují nezávisle vždy vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; a R 9 představuje skupinu vzorce R22O nebo R22R23N, kde R22 a R23 představuje nezávisle vždy vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo pyridylaikylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; nebo
15 20 21 22 23
R a R nebo R a R nebo R a R dohromady tvoří azetidinylový, pyrrolidinylový nebo morfolinylový zbytek; nebo
R3 a R4 nebo R5 a R6 dohromady tvoří oxoskupinu;
nebo
R3 a R4 nebo R5 a R6 nebo R7 a R8 dohromady tvoří cykloalkylový kruh se 3 až 6 atomy uhlíku nebo oxacyklohexylový, thiocyklohexylový, indanylový nebo tetralinylový kruh nebo skupinu obecného vzorce
kde
R24 představuje vodík, acylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a
Ar představuje arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku nebo pyridylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aryloxyskupinou se 6 až 10 atomy uhlíku;
přičemž,
R7je odlišný od vodíku pouze v tom případě, když R8 je odlišný od vodíku;
R6je odlišný od vodíku pouze v tom případě, když R5 je odlišný od vodíku;
R3je odlišný od vodíku pouze v tom případě, když R4 je odlišný od vodíku;
když Y představuje atom kyslíku nebo atom dusíku a když jedna nebo více ze skupin R3, R4, R7 a R8 nezávisle představuje substituent obsahující heteroatom, nemůže být tento heteroatom přímo vázán od polohy 3 nebo 5;
když Y představuje atom dusíku, R4 chybí;
když Y představuje atom kyslíku, potom R5 a R6 chybějí;
když Y představuje atom dusíku, R6 chybí;
když přerušovaná čára představuje přídavnou vazbu, R4 a R6 chybějí;
-3CZ 287551 B6 když R3 a R5 nezávisle představuje vždy substituent obsahující heteroatom, pokud přerušovaná čára představuje přídavnou vazbu, potom tento heteroatom nemůže být přímo vázán k X a Y; a když R3, R4, R5, R6, R7 a R8 představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, potom buď Y představuje atom kyslíku, nebo atom dusíku, nebo přerušovaná čára představuje přídavnou vazbu;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Pod pojmem „alkyl“, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí, pokud není uvedeno jinak, nasycené jednovazné uhlovodíkové zbytky s řetězcem přímým, rozvětveným nebo cyklickým nebo jejich kombinace.
Pod pojmem „alkoxy“, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí skupiny vzorce O-alkyl, kde alkyl má shora uvedený význam.
Pod pojmem „aryl, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí, pokud není uvedeno jinak, organické zbytky odvozené od aromatických uhlovodíků odstraněním jednoho atomu vodíku. Jako příklady aiy lskupinu je možno uvést fenylskupinu nebo naftylskupinu.
Pod pojmem „acyl“, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí, pokud není uvedeno jinak, zbytek obecného vzorce RCO, kde R představuje alkylskupinu, alkoxyskupinu nebo fenylskupinu.
Pod pojmem „acyloxy“, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí O-acylskupina, kde „acyl“ má význam uvedený výše.
Polohy v kruhu sloučenin obecného vzorce I jsou číslovány následujícím způsobem:
U sloučenin obecného vzorce I se dává přednost konformaci, kdy zbytek hydroxamové kyseliny je uspořádán axiálně v poloze 2.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat centra chirality, a proto se vyskytují v různých enantiomerických formách. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny optické isomery a stereoisomery sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi.
Přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde Y představuje kyslík nebo dusík.
Dalšími přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde Ar představuje 4methoxyfenylskupinu nebo 4—fenoxyfenylskupinu.
Dalšími přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R8 představuje arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, pyridylskupinu, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, pyridylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku
-4CZ 287551 B6 v alkylové části, karboxyskupinu nebo skupinu karboxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části.
Dalšími přednostními sloučeninami jsou deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny obecného vzorce I definované výše a jejich farmaceuticky vhodné soli, kde R3, R6, R7 a R9 představují atomy vodíku.
Větší přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde Y představuje uhlík, Ar představuje 4-methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinu a R8 představuje aiylakinylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo pyridylalkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkinylové části.
Větší přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde Y představuje kyslík, Ar představuje 4-methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinu a R8 představuje arylakinylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo pyridylalkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkinylové části.
Větší přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde Y představuje uhlík, Ar představuje 4—methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinu a R8 představuje karboxyskupinu nebo karboxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části.
Větší přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde Y představuje kyslík, Ar představuje 4-methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinu a R8 představuje karboxyskupinu nebo karboxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části.
Y představuje kyslík, Ar představuje 4-methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinu a R8 představuje skupinu karboxylové kyseliny nebo skupinu (karboxylová kyselina)alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části.
Větší přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde Y představuje uhlík, Ar představuje 4-methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinu a R5 představuje arylakinylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo pyridylalkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkinylové části.
Větší přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde Y představuje kyslík, Ar představuje 4-methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinu a R5 představuje arylakinylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo pyridylalkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkinylové části.
Větší přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde Y představuje uhlík, Ar představuje 4-methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinu a R5 představuje karboxyskupinu nebo karboxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části.
Větší přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde Y představuje uhlík, Ar představuje 4-methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinu a R5 představuje karboxyskupinu nebo karboxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části.
Větší přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde Y představuje uhlík, Ar představuje 4-methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinu a R5 představuje alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Větší přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde Y představuje kyslík, Ar představuje 4-methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinu a R8 představuje alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
-5CZ 287551 B6
Specifickými přednostními sloučeninami obecného vzorce I jsou:
(2R,3S)-N-hydroxy-3-ethinyl-l-(4-methoxybenzensulfonyl)piperidin-2-karboxamid;
(2R,3S)-N-hydroxy-l-(4-methoxybenzensulfonyl)-3-(5-methoxythiofen-2-ylethinyl)piperidin-2-karboxamid;
(2R,3R)-N-hydroxy-l-(4-methoxybenzensulfonyl)-3-(3-pyridin-3-ylprop-2-inyl)piperidin2-karboxamid;
(2S,3R)-N-hydroxy-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-pyridin-3-ylmorfolin-3-karboxamid;
(2S,3R)-N-hydroxy-2-hydroxykarbamoyM-(4-methoxybenzensulfonyl)morfolin-3-karboxamid;
(2R,3R)-N-hydroxy-2-hydroxykarbamoyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)piperidin-2karboxamid;
(2R,3S)-N-hydroxy-l-(4—methoxybenzensulfonyl)-3-(4-fenyl-pyridin-2-yl)piperidin-2karboxamid;
(2S,3R)-N-hydroxy-l-(4-methoxybenzensulfonyi)-2-(4-fenyl-pyridin-2-yl)morfolin-2karboxamid;
(2R,3S)-N-hydroxy-N-hydroxy-3-(2-chlor—4-fluorfenyl)-l-(4-methoxybenzensulfonyl)piperidin-2-karboxamid a (2S,3R)-N-hydroxy-2-(2-chlor-4-fluorfenyl)-l-(4-methoxybenzensulfonyl)piperidin-3karboxamid.
Předmětem vynálezu je dále také farmaceutický prostředek a) pro léčbu choroby zvolené ze souboru zahrnujícího artritis, rakovinu, ulcerace tkání, restenosu, periodonální chorobu, epidermolysis bullosa, scleritis a jiné choroby charakterizované aktivitou matriční metalloproteinázy, jakož i AIDS, sepsi, septický šok a jiné choroby zahrnující produkci faktoru nekrózy nádorů (TNF) nebo b) pro inhibici matričních metalloproteináz nebo produkce faktoru nekrózy nádorů (TNF) u savců, včetně člověka, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje derivát arylsulfonylhydroxamové kyseliny obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství, které je účinné pro takovou léčbu nebo inhibici a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu jsou dále také deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny nebo jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití pro inhibici a) matričních metalloproteináz nebo b) produkce faktoru nekrózy nádorů (TNF) u savců, včetně člověka.
Předmětem vynálezu jsou dále také deriváty aiylsulfonylhydroxamové kyseliny nebo jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití pro léčbu choroby zvolené ze souboru zahrnujícího artritis, rakovinu, ulcerace tkání, restenosu, periodonální chorobu, epidermolysis bullosa, scleritis a jiné choroby charakterizované aktivitou matriční metalloproteinázy, jakož i AIDS, sepsi, septický šok a jiné choroby zahrnující produkci faktoru nekrózy nádorů (TNF) u savců, včetně člověka.
Následuje podrobný popis tohoto vynálezu.
Výroba sloučenin podle vynálezu je ilustrována v následujících reakčních schématech. Pokud není uvedeno jinak, mají symboly R, R3, R4, R5, R6, R7, R8, n a Ar v těchto reakčních schématech a v připojené diskusi výše uvedený význam a R1, R2 a R9 představují atomy vodíku.
-6CZ 287551 B6
Preparace 1
XVI
Preparace 2
-7CZ 287551 B6
Schéma 1
III
-8CZ 287551 B6
Schéma 2
vJOgfit' IX
VIII
VII
-9CZ 287551 B6
Schéma 3
XI
NHOH
-10CZ 287551 B6
Schéma 4
XXI
-11CZ 287551 B6
Schéma 4 - pokračování
XX
XIX
XIII
-12CZ 287551 B6
Schéma 5
XXVI
XXIV
-13CZ 287551 B6
Schéma 5 - pokračování
XXIV
XIV
-14CZ 287551 B6
Při reakci podle preparace 1 se sloučenina obecného vzorce XVI převede na odpovídající hydroxyesterovou sloučeninu obecného vzorce VI tak, že se sloučenina obecného vzorce XVI nejprve nechá reagovat s arylsulfonylhalogenidem za přítomnosti triethylaminu a aprotického rozpouštědla, jako je methylenchlorid, tetrahydrofuran nebo dioxan, při teplotě v rozmezí od asi 20 do asi 30 °C, přednostně při teplotě místnosti. Takto vzniklá sloučenina se potom nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce
kde R25 představuje benzyloxykarbonylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy, benzylskupinu, allylskupinu nebo terc.butylskupinu, za přítomnosti natriumhexamethyldisilazanu a rozpouštědlové směsi tetrahydrofuran/trimethylformamid při teplotě v rozmezí od asi -20 do asi 20 °C, přednostně při asi 0 °C, za vzniku hydroxyesterové sloučeniny obecného vzorce VI.
Při reakci 2 v preparaci 2 se aminosloučenina obecného vzorce XVIII, kde R25 má výše uvedený význam, převede na odpovídající arylsulfonylaminovou sloučeninu obecného vzorce XVII tak, že se 1) sloučenina obecného vzorce XVIII nechá reagovat s arylsulfonylhalogenidem za přítomnosti triethylaminu a aprotického rozpouštědla, jako je methylenchlorid, tetrahydrofuran nebo dioxan, při teplotě v rozmezí od asi 20 do asi 30 °C, přednostně při teplotě místnosti a potom se 2) takto získaná sloučenina nechá reagovat se sloučeninou vzorce
za přítomnosti natriumhexamethyldisilazanu a v rozpouštědlové směsi tetrahydrofuran/dimethylformamid při teplotě v rozmezí od asi -20 do asi 20 °C, přednostně při asi 0 °C a potom se 3) takto vzniklá sloučenina nechá reagovat s ozonem v roztoku v methylenchloridu a methanolu při teplotě v rozmezí od asi -90 do asi -70, přednostně při asi -78 °C. Takto vzniklá nestálá ozonidová sloučenina se potom nechá reagovat s trifenylfosfmem, a tak se získá arylsulfonylaminová sloučenina obecného vzorce XVII. Při reakci 2 v preparaci 2 se arylsulfonylaminová sloučenina vzorce XVII převádí na odpovídající hydroxyesterovou sloučeninu vzorce VI postupem, při němž se na sloučeninu vzorce XVII působí sloučeninou obecného vzorce
kde W představuje lithium, hořčík, měď nebo chrom.
Při reakci 1 podle schématu 1 se sloučenina vzorce VI, kde chránící skupinou R25 je benzyloxykarbonylskupinu, alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupina, allylskupina nebo terc.butylskupina, převádí na odpovídající morfolinonovou sloučeninu vzorce V laktonizací a následujícím Claisenovým přesmykem sloučeniny obecného vzorce VI. Tato reakce se usnadní odštěpením chránící skupiny R25 ze sloučeniny obecného vzorce VI, což se provádí za podmínek, které jsou vhodné pro konkrétně přítomné chránící skupiny R25. Tyto podmínky zahrnují: a) zpracování vodíkem za přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jako je 10% palladium na
-15CZ 287551 B6 uhlíku, v případě že R25 představuje benzyloxykarbonylskupinu; b) zmýdelnění, pokud R25 představuje nižší alkylskupinu; c) hydrogenolýzu, pokud R25 představuje benzylskupinu; d) zpracování silnou kyselinou, jako je kyselina trifluoroctová nebo kyselina chlorovodíková, pokud R25 představuje terc.butylskupinu nebo e) zpracování tributylstannihydridem a kyselinou octovou za přítomnosti katalytického chloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého, pokud R25 představuje allylskupinu.
Při reakci 2 podle schématu 1 se morfolinová sloučenina obecného vzorce V převede na derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce IV reakcí sloučeniny vzorce V s lithiumhexamethyldisilazanem v aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě v rozmezí od asi -90 do asi -70, přednostně při asi -78 °C. Ke vzniklé reakční směsi se potom přidá trimethylsilylchlorid a rozpouštědlo (tetrahydrofuran) se odpaří za sníženého tlaku a nahradí toluenem. Vzniklá reakční směs se zahřeje na teplotu v rozmezí od asi 100 do asi 120 °C, přednostně na asi 110°C a působí se na ni kyselinou chlorovodíkovou za vzniku derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce IV.
Při reakci 3 podle schématu 1 se derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce IV převede na odpovídající sloučeninu hydroxamové kyseliny obecného vzorce III tak, že se na sloučeninu vzorce IV působí l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidem a 1-hydroxybenztriazolem v polárním rozpouštědle, jako je dimethylformamid a ke vzniklé reakční směsi se po uplynutí přibližně 15 minut až 1 hodiny, přednostně asi 30 minut přidá hydroxylamin. Tento hydroxylamin se přednostně vytváří in šitu ze své solné formy, jako je hydroxylaminhydrochlorid, za přítomnosti báze, jako je N-methylmorfolin. Alternativně se může použít chráněného derivátu hydroxy lam inu nebo jeho solné formy, v němž je hydroxy lová skupina chráněna vytvořením terc.butyl-, benzyl- nebo allyletheru, za přítomnosti (benzotriazol-1yloxy)tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu a báze, jako je N-methylmorfolin. Odštěpení chránící skupiny hydroxylaminu se provádí hydrogenolýzou benzylové chránící skupiny nebo - v případě terc.butylové chránící skupiny - působením silné kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová. Allylovou chránící skupinu je možno odstranit působením dibutylstannihydridu a kyseliny octové za přítomnosti chloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého. Jako chráněného derivátu hydroxylaminu se také může použít N,O-bis(4-methoxybenzyl)hydroxylaminu, a v tomto případě se deprotekce provádí za použití směsi kyseliny methansulfonové a kyseliny trifluoroctové.
Při reakci 4 podle schématu 1 se sloučenina hydroxamové kyseliny obecného vzorce III popřípadě převede na odpovídající piperidinovou sloučeninu obecného vzorce II tak, že se sloučenina vzorce III nechá reagovat s vodíkem za přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jako je 10% palladium na uhlíku.
Při reakci 1 podle schématu 2 se arylsulfonylpiperazinová sloučenina obecného vzorce IX, kde R26 představuje benzyloxykarbonylskupinu, benzylskupinu nebo terc.-butoxykarbonylskupinu, převádí na sloučeninu obecného vzorce VIII. Při tom se sloučenina obecného vzorce IX uvádí do reakce s chráněným derivátem hydroxylaminu obecného vzorce
R27ONH2.HC1 kde R27 představuje terc.butylskupinu, benzylskupinu nebo allylskupinu, za přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu, dimethylaminopyridinu a aprotického rozpouštědla, jako je methylenchlorid. Chrániči skupina R26 se volí tak, aby ji bylo možno snadno odštěpit za přítomnosti chránící skupiny R27, aniž by došlo také k odštěpení skupiny R27. Proto nemůže být skupina R26 shodná se skupinou R27. Odštěpování chránící skupiny R26 ze sloučeniny obecného vzorce IX se provádí za podmínek vhodných pro konkrétně použitou skupinu R26. Tyto podmínky zahrnují: a) zpracování vodíkem za přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jako je 10% palladium na uhlíku, v případě že R26 představuje benzyloxykarbonylskupinu; b) hydrogenolýzu, pokud R26 představuje
-16CZ 287551 B6 benzylskupinu; nebo c) zpracování silnou kyselinou, jako je kyselina trifluoroctová nebo kyselina chlorovodíková, pokud R26 představuje terc.butoxykarbonylskupinu.
Při reakci 2 podle schématu 2 se sloučenina obecného vzorce VIII převádí na odpovídající sloučeninu hydroxamové kyseliny obecného vzorce VII, kde R5 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Pokud R5 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, může se sloučenina obecného vzorce VIII uvést do reakce s příslušným alkylhalogenidem. Následující odštěpení hydroxylaminové chránící skupiny R27 se provádí hydrogenolýzou (v případě benzylové chránící skupiny) nebo působením silné kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová (v případě terc.butylové chránící skupiny). Allylovou chránící skupinu je možno odštěpit působením tributylcínhydridu a kyseliny octové za přítomnosti chloridu bis(trifenylfosfin)palladnaného, jako katalyzátoru.
Při reakci 1 podle schématu 3 se arylsulfonylaminová sloučenina obecného vzorce XII, kde R25 má výše uvedený význam, převádí na odpovídající piperazinovou sloučeninu obecného vzorce XI. Při tom se na sloučeninu obecného vzorce XII působí karbodiimidem a bází, jako je triethylamin. Získaná sloučenina obecného vzorce XI se potom dále zpracovává na požadovanou sloučeninu hydroxamové kyseliny obecného vzorce X způsobem popsaným výše, v souvislosti s reakcí 3 podle schématu 1.
Při reakci 1 podle schématu 4 se provádí odštěpování chránící skupiny 28 a následující reduktivní aminace sloučeniny obecného vzorce XXII, kde Y představuje kyslík, síru nebo uhlík, za vzniku odpovídající iminové sloučeniny obecného vzorce XXI. Přitom se pracuje za podmínek vhodných pro konkrétně použitou chránící skupinu R28. Tyto podmínky jsou stejné jako podmínky uvedené výše v souvislosti s odštěpováním chránící skupiny R26 při reakci 1 podle schématu 2.
Při reakci 2 podle schématu 4 se iminová sloučenina obecného vzorce XXI převádí na odpovídající piperidinovou sloučeninu obecného vzorce XX. Přitom se na sloučeninu obecného vzorce XXI působí nukleofilním činidlem obecného vzorce R2M, kde M představuje lithium, mangesiumhalogenidový zbytek nebo ceriumhalogenidový zbytek. Reakce se provádí v etherových rozpouštědlech, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran, při teplotě přibližně v rozmezí od -78 do 0 °C. Přednostně se pracuje při asi -70 °C.
Při reakci 3 podle schématu 4 se piperidinová sloučenina obecného vzorce XX sulfonuje na odpovídající arylsulfonylpiperidinovou sloučeninu obecného vzorce XIX. Přitom se sloučenina obecného vzorce XX nechá reagovat s arylsulfonylhalogenidem za přítomnosti triethylaminu a aprotického rozpouštědla, jako je metheronchlorid, tetrahydrofuran nebo dioxan, při teplotě přibližně v rozmezí od 20 do 30 °C, přednostně při teplotě místnosti.
Při reakci 4 podle schématu 4 se arylsulfonylpiperidinová sloučenina obecného vzorce XIX převádí na sloučeninu hydroxamové kyseliny obecného vzorce XIX způsobem popsaným výše v souvislosti s reakcí 3 podle schématu 1.
Při reakci 1 podle schématu 5 se sloučenina obecného vzorce XXVI, kde každá z chránících skupin R29 a R31 je nezávisle zvolena ze souboru zahrnujícího benzyloxykarbonylskupinu, benzylskupinu a terc.butoxykarbonylskupinu a R30 představuje benzyloxykarbonylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinu, allylskupinu nebo terc.butylskupinu, převádí na odpovídající iminovou sloučeninu obecného vzorce XXV odštěpením chránící skupiny R29 a následující reduktivní aminací sloučeniny obecného vzorce XXVI. Chrániči skupina R29 se volí tak, aby ji bylo možno selektivně odštěpit za přítomnosti chránící skupiny R31, aniž by došlo také k odštěpení skupiny R31. Odštěpování chránící skupiny R29 ze sloučeniny obecného vzorce XXVI se provádí za podmínek vhodných pro konkrétně použitou chránící skupinu R29, při nichž nedochází k ovlivnění chránící skupiny R31. Tyto podmínky zahrnují: a) zpracování vodíkem za přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jako je 10% palladium na uhlíku, v případě že R29
-17CZ 287551 B6 představuje benzyloxykarbonylskupinu a R31 představuje terc.butylskupinu; b) zmýdelnění, v případě, že R29 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R31 představuje terc.butylskupinu; c) hydrogenolýzu, pokud R29 představuje benzylskupinu a R31 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo terc.butylskupinu; nebo d) zpracování silnou kyselinou, jako je 5 kyselina trifluoroctová nebo kyselina chlorovodíková, pokud R29 představuje terc.butylskupinu a
R31 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo allylskupinu; nebo e) zpracování s tributylcínhydridem a kyselinou octovou za přítomnosti chloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého, jako katalyzátoru, pokud R29 představuje allylskupinu a R31 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo terc.butylskupinu. Chránící skupinu R30 ío je možno volit tak, že také dochází k jejímu odštěpení v reakčním stupni, v němž se odštěpuje chránící skupina R29.
Při reakci 2 podle schématu 5 se iminová sloučenina obecného vzorce XXV převádí na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXIV. Přitom se na sloučeninu obecného vzorce XXV 15 působí nukleofilním činidlem obecného vzorce R2M, kde M představuje lithium, mangesiumhalogenidový zbytek nebo kalciumhalogenidový zbytek. Reakce se provádí v etherových rozpouštědlech, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran, při teplotě přibližně v rozmezí od -78 do 0 °C. Přednostně se pracuje při asi -70 °C.
Při reakci 3 podle schématu 5 se piperidinová sloučenina obecného vzorce XXIV sulfonuje na odpovídající arylsulfonylpiperidinovou sloučeninu obecného vzorce III. Tato reakce se provádí postupem popsaným výše v souvislosti s reakcí 3 podle schématu 4.
Při reakci 4 podle schématu 5 se arylsulfonylpiperidinová sloučenina obecného vzorce XXIII 25 převádí na sloučeninu hydroxamové kyseliny obecného vzorce XIV tak, že se 1) odštěpí chránící skupina R31 a popřípadě R30 ze sloučeniny obecného vzorce XXIII a potom se 2) sloučenina obecného vzorce XXIII podrobí reakci popsané výše v souvislosti s reakcí 3 podle schématu 1.
Odštěpování chránících skupin R30 a R31 ze sloučeniny obecného vzorce XXIII se provádí za podmínek, které jsou vhodné pro konkrétně použité chránící skupiny R30 a R31. Tyto podmínky 30 zahrnují podmínky uvedené výše v souvislosti s odštěpováním chránící skupiny R25 při reakci 1 podle schématu 1.
Farmaceuticky vhodné soli kyselých sloučenin podle vynálezu jsou soli utvořené s bázemi, tj. soli s kationty alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako je sodík, lithium, draslík, vápník, 35 hořčík, dále též soli amonia, jako amoniové, trimethylamoniové, diethylamoniové a tris(hydroxymethyl)methylamoniové soli.
Pokud je součástí struktury sloučenin podle vynálezu také bazická skupina, jako například pyridylskupina, jsou také možné adiční soli s kyselinami, jako s minerálními kyselinami, 40 organickými karboxylovými kyselinami a organickými sulfonovými kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou, methansulfonovou a maleinovou.
Schopnost sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodných solí (tyto látky jsou v tomto popisu souhrnně označovány názvem „sloučeniny podle vynálezu“) inhibovat matriční 45 metalloproteinázy nebo produkci faktoru nekrózy nádorů (TNF), a tedy účinnost sloučenin podle vynálezu při léčbě chorob, které jsou charakteristické uplatňováním matriční metalloproteinázy nebo produkcí faktoru nekrózy nádorů, je demonstrována v následujících in vitro zkušebních postupech.
Biologické zkoušky
Inhibice humánní kolagenázy (MMP-1)
Humánní rekombinantní kolagenáza se aktivuje trypsinem při poměru 10 mg trypsinu na 100 mg 55 kolagenázy. Trypsin a kolagenáza se inkubují při teplotě místnosti po dobu 10 minut a potom se
-18CZ 287551 B6 k inkubační směsi přidá pětinásobný nadbytek (50pg/10pg trypsinu) sojového inhibitoru trypsinu.
Za použití dimethylsulfoxidu se vyrobí zásobní roztoky inhibitorů o 10 mM koncentraci a potom se provede jejich ředění podle následujícího schématu:
mM -> 120 μΜ -> 12 μΜ -> 1,2 μΜ -» 0,12 μΜ
Vždy 25 μΐ roztoku ο každé koncentraci se potom přidá (3 replikace) do příslušných jamek 96jamkové misky microfluor. Konečná koncentrace inhibitoru po přidání enzymu a substrátu je snížena v poměru 1 : 4. V jamkách Dl až D6 jsou umístěny pozitivní kontrolní vzorky (enzym, ale žádný inhibitor) a v jamkách D7 až D12 jsou umístěny slepé pokusy (žádný enzym, žádný inhibitor).
Kolagenáza se zředí na koncentraci 4 ng/ml a do příslušných jamek misky microfluor se přidá vždy 25 μΐ zředěného přípravku. Konečná koncentrace kolagenázy při této zkoušce je 100 ng/ml.
Substrát (DNP-Pro-Ch-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) se vyrobí jako 5 mM zásobní roztok dimethylsulfoxidu a potom zředí zkouškovým pufrem na 20 μΜ koncentraci. Zkouška se zahájí přídavkem 50 μΐ substrátu do jamky misky microfluor, čímž se dosáhne 10 μΜ koncové koncentrace.
V čase 0 a potom ve 20-minutových intervalech se odečítají hodnoty fluorescence (excitace 360 nm a emise 460 nm). Zkouška se provádí při teplotě místnosti, přičemž její obvyklé trvání je 3 hodiny.
Jak pro slepé pokusy, tak pro pokusy zahrnující vzorky s kolagenázou se potom vynese do grafu závislost fluorescence na čase (data z třech replikací se zprůměrují). Pro stanovení hodnot IC50 se zvolí časový bod, který poskytuje dobrý signál (slepý pokus) a který se nalézá v lineární části křivky (obvykle okolo asi 120 minut). Hodnoty v čase 0 se používá v případě všech koncentrací všech sloučenin jako referenční hodnoty, která se odečítá od dat v čase 120 minut. Data se vynášejí do grafu jako koncentrace inhibitoru proti procentickému potlačení (podíl fluorescence inhibitoru a fluorescence samotné kolagenázy vynásobený číslem 100). Hodnoty IC50 se určí z koncentrace inhibitoru, která poskytuje signál představující 50% potlačení.
Pokud jsou uvedené hodnoty IC50 nižší než 0,03 μΜ, potom se inhibitory zkoušejí v koncentracích 0,3 μΜ, 0,03 μΜ, 0,003 μΜ a 0,0003 μΜ.
Průměrné hodnoty IC50 pro některé reprezentativní sloučeniny podle vynálezu jsou uvedeny dále:
IC50 (nM)
(±)-(2R*,3R*)-(N-hydroxy)-l-(4-methoxybenzensulfonyl)-3-methyl- l,2,3,6-tetrahydropyridin-2-karboxamid (příklad 1) 12
N-hydroxy-l-(4-methoxybenzensulfonyl)-3-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-2-karboxamid (příklad 2) 12
(±)-(2R*,3R*)-N-hydroxy-l-(4-methoxybenzensulfonyl}-3-fenylpiperidin-2-karboxamid (příklad 3) 6
(±)-N-hydroxy-l-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-piperazinkarboxamid (příklad 4) 350
N-hydroxy-l-(4-methoxybenzen sulfonyl)-5-oxopiperazin-2-karboxamid (příklad 5) 140
N-hydroxy-l-(4-methoxybenzensulfonyl)morfolin-2-karboxamid (příklad 6) 29
-19CZ 287551 B6
Tabulka - pokračování
IC50 (nM)
N-hydroxy-3-benzyl-l-(4-methoxybenzensulfonyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-2-karboxamid 7
N-hydroxy-3-(2-chlor-4-fluor fenyl)-l-(4-methoxybenzensulfonyl)-l ,2,- 3,6-tetrahydropyridin-2-karboxamid 4
N-hydroxy-1 -(4-methoxybenzensulfony 1)-1,2,3,4,5,6-hexahydro[3,3'b]pyridyl-2-karboxamid 9
N-hydroxy-3-benzyloxymethyl-l-(4-methoxybenzensulfonyl)-l, 2,3,6tetrahydropyridin-2-karboxamid 4
N-hydroxy-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-fenyl)morfolin-3-karboxamid 120
N-hydroxy-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-fenylmorfolin-3-karboxamid 1200
N-hydroxy-l-(4-fenoxybenzensulfonyl)piperidin-2-karboxamid 2
N-hydroxy-3-ethinyl-l-(4-methoxybenzensulfonyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-2-karboxamid 10
ethylester (2R,3S)-2-hydroxykarbamoyl-l-(4-methoxybenzensulfonyl)piperidin-3-karboxylové kyseliny 1500
methylester (2R,4R)-2-hydroxykarbamoyl-l-(4-methoxybenzensulfonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny 19
(2R,4R)-2-hydroxykarbamoyl-l-(4-methoxybenzensulfonyl)piperidin- 4-karboxylová kyselina 32
ethylester (2R,4R)-2-hydroxykarbamoyl-l-(4-methoxybenzensulfonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny 12
N-hydroxy-(2R,4R)-4-am ino-1 -(4-methoxy benzensulfony l)p iperi d in— 2-karboxamid 20
isopropylester (2R,3 S)-[ 1 -(4-butoxybenzensulfonyl)-2-hydroxykarbamoylpiperidin-3-yl]karbamové kyseliny 9
isopropylester (2R,3 S)-{ l-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-2-hydroxykarbamoylpiperidin-3-yl} karbamové kyseliny 2
methylester (2R,4R)-1 -(4-butoxybenzensulfonyl)-2-hydroxykarbamoyl- piperidin-4-karboxylové kyseliny 95
(2R,4R)-l-(4-butoxybenzensulfonyl)-2-hydroxykarbamoylpiperidin- 4-karboxylová kyselina 119
Inhibice želatinasy (MMP-2)
Inhibice aktivity želatinasy se provádí za použití substrátu Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-HisAla-Lys(NMA)-NH2 (10 μΜ) za stejných podmínek, jaké jsou popsány výše v souvislosti se zkouškou inhibice humánní kolagenázy (MMP-1).
Zelatinasa (72 kD) se aktivuje 1 mM ΑΡΜΑ (p-aminofenylmerkuriacetát) 15 hodin při 4 °C a potom se zředí na koncovou zkouškovou koncentraci 100 mg/ml. Inhibitory se zředí stejným způsobem jako při zkoušce inhibice humánní kolagenázy (MMP-1), takže se dosáhne koncových zkouškových koncentrací 30 μΜ, 3 μΜ, 0,3 μΜ a 0,03 μΜ. Každá koncentrace se zkouší se třemi replikacemi. Fluorescence (excitace 360 nm, emise 460 nm) se odečítá v čase 0 a potom ve 20-minutových intervalech po dobu 4 hodin.
Hodnoty IC50 se stanoví tak, jako při zkoušce inhibice humánní kolagenázy (MMP-1). Pokud se uvádí koncentrace IC50 nižší než 0,03 μΜ, zkoušejí se inhibitory při konečné koncentraci 0,3 μΜ, 0,03 μΜ, 0,003 μΜ a 0,0003 μΜ.
Inhibice aktivity stromelysinu (MMP-3)
-20CZ 287551 B6
Zkouška inhibice aktivity stromelysinu představuje modifikovanou spektrofotometrickou zkoušku, kterou popsali Weingarten a Feder (Weingarten H. a Fader J., Spectrophotometric Assay for Vertebrate Collagenase, Anal. Biochem., 147, 437 až 440 (1985)). Hydrolýza thipeptolidového substrátu [Ac-Pro-Leu-Gly-SCH[CH2CH(CH3)2]CO-Leu-Gly-OC2H2] poskytuje merkaptanový fragment, který lze monitorovat za přítomnosti Ellmanova činidla.
Humánní rekombinantní prostromelysin se aktivuje trypsinem při poměru 1 μΐ trypsinového zásobního roztoku o koncentraci 10 mg/ml na 26 pg stromelysinu. Trypsin a stromelysin se inkubují při teplotě 37 °C po dobu 15 minut a potom se na inkubační směs působí po dobu 10 minut při 37 °C 10 μΐ sojového inhibitoru trypsinu o koncentraci 10 mg/ml, za účelem eliminace trypsinové aktivity.
Zkoušky se provádějí v celkovém objemu zkouškového pufru (200 mM chlorid sodný, 50 mM MES a lOmM chlorid vápenatý, pH6,0) 250 μΐ v 96-jamkových mikrotitrových miskách. Aktivovaný stromelysin se zředí zkouškovým pufrem na koncentraci 25 pg/ml. Ellmanovo činidlo (3-karboxy—4-nitrofenyldisulfid) se vyrobí jako 1 M zásobní roztok v dimethylformamidu a potom zředí na 1 M zásobní roztok v dimethylformamidu a potom zředí na 5 mM koncentraci zkouškovým pufrem. Do každé jamky se takto získaný zředěný roztok přidá v množství 50 μΐ, takže koncová koncentrace je lmM.
Za použití dimethylsulfoxidu se vyrobí zásobní roztoky inhibitorů o lOmM koncentraci a potom se provede jejich sériově ředění zkouškovým pufrem tak, aby se při přídavku 50 μΐ příslušného zředěného roztoku do vhodné jamky dosáhlo konečné koncentrace 3 μΜ, 0,3 μΜ, 0,003 μΜ a 0,0003 μΜ. Při všech podmínkách se zkoušky provádějí vždy se třemi replikacemi.
Dimethylsulfoxidový zásobní roztok peptidového substrátu o koncentraci 300 mM se zkouškovým pufrem zředí n a 15mM koncentraci. Zkouška se zahájí přídavkem 50 μΐ takto získaného zředěného roztoku do každé jamky (dosažená koncová koncentrace substrátu je tedy 3mM). Jamky se slepými pokusy obsahují peptidový substrát a Ellmanovo činidlo bez enzymu. Tvorba produktu se monitoruje při 405 nm za použití zařízení Molecular Devices UVmax Plate Reader.
Hodnoty IC50 se stanoví stejným způsobem jako při zkoušce inhibice kolagenázy.
Inhibice MMP-13
Humánní rekombinantní MMP-13 se aktivuje 2 mM ΑΡΜΑ (p-aminofenylmerkuriacetát) po dobu 1,5 hodiny při 37 °C a potom se zředí zkouškovým pufrem (50 mM Tris, pH 7,5, 200 mM chlorid sodný, 5mM chlorid vápenatý, 20 μΜ chlorid zinečnatý, 0,02 % povrchově aktivní látka Brij) na koncentraci 400 mg/ml. Do každé jamky v 96-jamkové misce microfluor se přidá 25 μΐ zředěného enzymu. V jamce se enzym při zkoušce ještě zředí v poměru 1 : 4 přídavkem inhibitoru a substrátu, takže jeho konečná koncentrace při zkoušce je 100 mg/ml.
Vyrobí se dimethylsulfoxidové zásobní roztoky inhibitorů o koncentraci lOmM, které se pak zředí zkouškovým pufrem za použití systému ředění inhibitoru, který je uveden ve zkoušce inhibice humánní kolagenázy (MMP-1). Do jamek misky microfluor se přidá vždy 25 μΐ roztoku o každé koncentraci (3 replikace). Konečná koncentrace při zkoušce je 30 μΜ, 3 μΜ, 0,3 μΜ a 0,03 μΜ.
Substrát (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) se zpracuje tak, jako při zkoušce inhibice humánní kolagenázy (MMP-1) a do každé jamky se přidá vždy 50 μΐ vzniklého roztoku, čímž se dosáhne koncové zkouškové koncentrace 10 μΜ. Fluorescence (excitace 360 nm, emise 450 nm) se odečítá v čase 0 a potom každých 5 minut po dobu 1 hodiny.
-21CZ 287551 B6
Pozitivní kontrolní vzorky obsahují enzym a substrát bez inhibitoru, zatímco slepé vzorky obsahují samotný substrát.
Hodnoty IC50 se stanoví stejným způsobem jako při zkoušce inhibice humánní kolagenázy (MMP-1). Pokud jsou uvedené hodnoty IC50 nižší než 0,03 μΜ, potom se inhibitory zkoušejí v konečných koncentracích 0,3 μΜ, 0,03 μΜ, 0,003 μΜ a 0,0003 μΜ.
Inhibice produkce TNF
Schopnost sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky vhodných solí inhibovat produkci TNF, a tedy jejich použitelnost pro léčbu chorob, při nichž dochází k produkci TNF, je demonstrována následující zkouškou in vitro.
Z anti-koagulované humánní krve se izolují humánní jednojademé buňky za použití jednostupňového separačního postupu Ficoll-hypaque. Jednojademé buňky se třikrát promyjí v Hanksově vyváženém solném roztoku (HBSS) s dvojmocnými kationty a resuspendují na hustotu 2xl06/ml v HBSS s obsahem 1% BSA. Diferenciální počty stanovené za použití analyzátoru Abbott Cell Dyn 3500 ukazují, že v těchto přípravcích monocyty tvoří 17 až 24 % celkového počtu buněk.
Do 96-jamkových misek s plochým dnem (Costar) se umístí vždy 180 μΐ vzniklé suspenze buněk. Přídavkem zkoušené sloučeniny a LPS (koncová koncentrace 100 ng/ml) se objem v každé jamce upraví na hodnotu 200 μΐ. Zkoušky se za všech podmínek provádějí se třemi replikacemi. Po čtyřhodinové inkubaci při 37 °C v inkubátoru se zvlhčenou atmosférou obsahující oxid uhličitý se misky vyjmou a provede se centrifugace (10 minut při asi 250 x g). Supematanty se oddělí a analyzují na TNF-α za použití soupravy R&D ELISA.
Pro podávání člověku za účelem inhibice matričních metalloproteináz nebo produkce faktoru nekrózy nádorů (TNF) se může použít různých konvenčních cest, jako například orálního, parenterálního a topického podávání. Obvykle se bude účinná sloučenina podávat orálně nebo parenterálně v dávce v rozmezí od asi 0,1 do asi 25 mg/kg tělesné hmotnosti léčebného subjektu za den, přičemž přednostní denní dávka bude ležet přibližně v rozmezí od 0,3 do 5 mg/kg. V závislosti na stavu léčeného subjektu bude nutně docházet k určitým variacím dávkování. Vhodnou dávku pro individuálního pacienta stanoví v každém případě ošetřující lékař.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat v podobě široké palety různých dávkovačích forem, v nichž budou terapeuticky účinné sloučeniny podle vynálezu přítomny v koncentraci v rozmezí od asi 5,0 do asi 70 % hmotnostních.
Pro orální podávání je možno použít tablet obsahujících různé excipienty, jako je mikrokrystalická celulosa, citrát sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycin spolu s různými bubřidly, jako je škrob (přednostně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), kyselina alginová a určité komplexní křemičitany a také granulačními pojivý, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a klovatina. Často jsou pro tabletování také velmi užitečná lubrikační činidla, jako je stearan hořečnatý, laurylsulfát sodný a mastek. Pevných směsí podobného typu je také možno použít jako náplně pro želatinové kapsle; jako přednostní látky je v této souvislosti možno uvést také laktosu a vysokomolekulámí polyethylenglykoly. Když se má pro orální podávání použít vodných suspenzí a/nebo elixírů, mísí se účinná přísada s různými sladidly nebo ochucovadly, pigmenty nebo barvivý a je-li to zapotřebí, emulgátory a/nebo suspenzními činidly, jakož i s takovými ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich různé směsi.
Pro parenterální podávání (intramuskulámí, intraperitoneální, subkutánní a intravenosní podávání) se obvykle používá sterilních injekčních roztoků účinných přísad. Při tom se může použít roztoků terapeuticky účinné sloučeniny podle vynálezu buď v sezamovém, nebo arašídovém oleji nebo také ve vodném propylenglykolu. Hodnota pH vodných roztoků by měla
-22CZ 287551 B6 být, pokud je to zapotřebí, vhodným způsobem nastavena a pufrována, přednostně na hodnotu vyšší než je 8 a kapalné ředidlo by mělo být nejprve isotonizováno. Takové vodné roztoky se hodí pro podávání ve formě intravenosních injekcí. Olejové roztoky se hodí pro intraartikulámí, intramuskulámí a subkutánní injekční podávání. Všechny tyto roztoky se vyrábějí za sterilních podmínek v souladu se standardními farmaceutickými technologiemi, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známé.
Sloučeniny podle vynálezu je dále také možno podávat topicky, například při léčbě inflamatomích chorob kůže. Ktomu se hodí krémy, želé, gely, pasty a masti, které se také vyrábějí standardními farmaceutickými postupy.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (±)-(2R*,3R*)-(N-Hydroxy)-l-(4-methoxybenzensulfonyl)-3-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-2-karboxamid (a) K roztoku (E)-l-amino-3-penten-2-olu (2,0 g, 10,0 mmol) v methylenchloridu (50 ml) se přidá triethylamin (160 μΐ, 11,0 mmol) a poté 4-methoxybenzensulfonylchlorid (2,07 g, 10,0 mmol). Získaná směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti a zředí ethylacetátem. Zředěná směs se promyje vodou, 10% kyselinou citrónovou, vysuší síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje. Surový produkt se přečistí chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 2:1, jako elučního činidla. Získá se N-(2-hydroxypent-3enyl)-4-methoxybenzensulfonamid.
(b) K roztoku (±)-(E)-N-(2-hydroxypent-3-enyl)-4-methoxybenzensulfonamidu (1,2 g, 4,42 mmol) ve směsi tetrahydrofuranu a dimethylformamidu (10 ml, asi 3 : 1) se při 0 °C přidá natriumbis(trimethylsilyl)amid (4,9 ml, 1,0 M roztok v tetrahydrofuranu). Ke vzniklé směsi se po 10 minutách přidá terc.butylbromacetát (786 ml, 4,83 mmol). Získaná směs se zahřeje na teplotu místnosti, míchá 1 hodinu a rozloží nasyceným roztokem chloridu amonného. Zředěná směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se vysuší síranem sodným, přefiltrují a zkoncentrují. Surový produkt se přečistí chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 1 : 1, jako elučního činidla. Získá se terc.butylester [(2-hydroxypent-3-enyl)-(4methoxybenzensulfonyl)amino]octové kyseliny.
(c) K roztoku terc.butylesteru (±)-(E)-(2-hydroxypent-3-enyl)-4-methoxybenzensulfonyl)aminojoctové kyseliny (900 mg, 2,43 mmol) v benzenu (10 ml) se přidá trifluoroctová kyselina (56 μΐ, 0,73 mmol). Získaný roztok se 3 hodiny zahřívá na 80 °C, ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje. Získá se (±)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-6-propenylmorfolin-2-on, kterého se použije bez dalšího přečištění.
(d) K roztoku lithiumbis(trimethylsilyl)amidu (2,67 mmol, 1,0 M v tetrahydrofuranu) v tetrahydrofuranu (5,0 ml) se při -78 °C přidá roztok surového (±)-(E)-4-(4—methoxybenzensulfonyl)-6-propenylmorfolin-2-onu získaného podle předchozího stupně. Ke směsi se po 15 minutách přidá trimethylsilylchlorid (1,53 ml, 12,15 mmol) a získaná směs se zahřeje na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a nahradí toluenem (10 ml). Získaná směs se 3 hodiny zahřívá na 110 °C, ochladí na teplotu místnosti a smísí s 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Získaná směs se míchá 10 minut a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se vysuší síranem sodným, přefiltrují a zkoncentrují. Surový produkt se přečistí
-23CZ 287551 B6 chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 2 : 1 s 1 % kyseliny octové, jako elučního činidla. Získá se (±)-(2R*,3R*)-l-(4-methoxybenzensulfonyl)-3-methyl1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-karboxylová kyselina.
(e) K roztoku (±)-(2R*,3R*)-l-(4-methoxybenzensulfonyl)-3-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-2-karboxylové kyseliny (100 mg, 0,36 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) se přidá hydroxybenztriazol (53 mg, 0,39 mmol) a hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu (75 mg, 0,39 mmol). K získané směsi se po 1 hodině přidá hydrochlorid hydroxylaminu (75 mg, 1,08 mmol) a poté triethylamin (150 μΐ, 1,08 mmol). Získaná směs se míchá přes noc, zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se vysuší, přefiltrují a zkoncentrují. Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 2 : 1 s 1 % kyseliny octové, jako elučního činidla. Získá se (±)~ (2R*,3R*)-(N-hydroxy)-l-(4-methoxybenzensulfonyl)-3-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin2-karboxamid ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 173 °C (za rozkladu).
Hmotnostní spektrum (termosprej): m/Z 326 (m-C(0)N(H)0H, 100%, (m, 7%), (m+H, 30%), (m+NHLt, 10%).
*H NMR (CDCh, 250 MHz, ppm): δ 7,72 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,66 (dq, J = 13,0, 2,7 Hz, 1H), 5,45 (dd, 13,0, 1,9 Hz), 4,37 (d, 7,0 Hz, 1H), 4,06 - 3,82 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,43 - 3,30 (m, 1H), 2,62 - 2,31 (m, 1H), 0,97 (d, 7,5 Hz, 3H).
Příklad 2
N-Hydroxy-1 -(4-methoxybenzensulfony l)-3-feny 1-1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-karboxam id (a) K roztoku terc.butylesteru glycinu (5,0 g, 29,82 mmol) v methylenchloridu (50 ml) se přidá triethylamin (6,65 ml, 62,63 mmol) a poté 4-methoxybenzensulfonylchlorid (29,82 mmol, 6,2 g). Získaný roztok se míchá 24 hodin, zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se vysuší síranem sodným, přefiltrují a zkoncentrují. Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 6 : 2, jako elučního činidla. Získá se terc.butylester (4-methoxybenzensulfonylamino)-octové kyseliny.
(b) K roztoku terc.butylesteru (4-methoxybenzensulfonylamino)octové kyseliny (3,0 g, 10 mmol) ve směsi tetrahydrofuranu a dimethylformamidu (ml, asi 3 : 1) se při 0 °C přidá natriumbis(trimethylsilyl)amid (10,0 ml, 1,0 M roztok v tetrahydrofuranu). Po 10 minutách se ke směsi přidá 4-brom-2-methyl-2-buten (1,27 μΐ, 11,0 mmol). Získaná směs se zahřeje na teplotu místnosti, míchá 1 hodinu, rozloží nasyceným roztokem chloridu amonného a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se vysuší síranem sodným, přefiltrují a zkoncentrují. Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 1 : 1, jako elučního činidla. Získá se terc.butylester [(4-methoxybenzensulfonyl)-(3-methylbut2-enyl)amino]octové kyseliny.
(c) Směsí terc.butylesteru [(4-methoxybenzensulfonyl)-(3-methylbut-2-enyl)amino]octové kyseliny (2,0 g, 5,4 mmol) ve směsi methylenchloridu a methanolu (50 ml, asi 1 : 1) se při 78 °C vede proud ozonu až do stálého modrého zabarvení. Ke směsi se přidá trifenylfosfín (4,24 g, 16,2 mmol), získaný roztok se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a zkoncentruje. Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 1 : 1, jako elučního činidla. Získá se terc.butylester [(4-methoxybenzensulfonyl)-(2oxoethyl)amino]octové kyseliny.
(d) K suspenzi chloridu chromnatého (1,3 g, 10,49 mmol) v dimethylformamidu (20 ml) se přidá suspenze chloridu nikelnatého (0,026 mmol, 1 mg) v dimethylformamidu (1 ml) a poté směs (trans)~p-jodstyrenu (1,20 g, 5,24 mmol) a terc.butylesteru [(4-methoxybenzensulfonyl)-(2
-24CZ 287551 B6 oxoethyl)amino]octové kyseliny (900 mg, 2,62 mmol) v dimethylformamidu (5 ml). Získaný roztok se míchá 3 hodiny, zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a zkoncentrují. Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3 : 2, jako elučního činidla. Získá se terc.butylester (±)-(E)-[(2-hydroxy-4-fenylbut-3-enyl)-(4methoxybenzensulfonyl)amino]octové kyseliny.
(e) Terc.butylester (±)-(E)-[(2-hydroxy-4-fenylbut-3-enyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)aminojoctové kyseliny se podrobí postupu za podmínek popsaných v příkladu lc. Surový produkt se překrystaluje z chloroformu. Získá se (±)-(E)-4-(4-methoxybenzensulfonyl)-6styrylmorfolin-2-on.
(f) (±)-(E)-4-(4-Methoxybenzensulfonyl)-6-styrylmorfolin-2-on se podrobí postupu za podmínek popsaných v příkladu ld. Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1 s 1 % kyseliny octové. Získá se (±)-(2R*,3R*)-l-(4-methoxybenzensulfonyl)-3-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-2-karboxylová kyselina.
(g) (±)~(2R*,3R*)-l-(E-methoxybenzensulfonyl)-3-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-2-karboxylová kyselina se podrobí reakci za podmínek popsaných v příkladu le. Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 s 1 % kyseliny octové, jako elučního činidla. Získá se N-hydroxy-l-(4-methoxybenzensulfonyl)-3fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-2-karboxamid ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 151 až 154 °C (za rozkladu).
Hmotnostní spektrum [PBMS w/C.I. (NH3)j: m/Z 388 (M+NH4, 100%).
'H NMR (CD3OD): δ 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,38 - 7,12 (m, 5H), 7,04 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,91 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,89 (s, H2O), 4,57 (d, 6,8 Hz, 1H), 4,07 (ABq, JAB = 18,0 Hz, delta v AB = 39,1 Hz, 2H), 3,85 (o, 3H), 3,39 (bs, CD3OD).
Příklad 3 (±)-(2R*,3R*)-N-Hydroxy-l-(4-methoxybenzensulfonyl)-3-fenylpiperidin-2-karboxamid (a) K roztoku (±)-(2R*,3R*)-l-(4-methoxybenzensulfonyl)-3-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-2-karboxylové kyseliny (65 mg, 0,17 mmol, z příkladu 2) se přidá hydrochlorid benzylhydroxylaminu (32 mg, 0,20 mmol), dicyklohexylkarbodiimid (41 mg, 0,20 mmol) a dimethylaminopyridin (27 mg, 0,22 mmol). Získaná směs se míchá přes noc, zředí ethylacetátem, přefiltruje přes Celíte® a odpaří. Surový produkt se přečisti chromatografií za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se (±)-(2R*,3R*)-Nbenzyloxy-l-(4-methoxybenzensulfonyl)-3-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-2-karboxamid.
(b) K roztoku (±)-(2R*,3R*)-N-benzyloxy-l-(4-methoxybenzensulfonyl)-3-fenyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-2-karboxamidu (35 mg, 0,073 mmol) v ethanolu (5 ml) se přidá 10% palladium na uhlíku (10 mg, 5 mmol). Baňka se evakuuje a znovu naplní vodíkem (tento postup se dvakrát opakuje). Reakční směs se poté 1 hodinu míchá, přefiltruje přes Celíte® a filtrát se zkoncentruje. Shromáždí se produkt, (±)-(2R*,3R*}-N-hydroxy-l-(4-methoxybenzensulfonyl)-3-fenyl-piperidin-2-karboxamid, ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 163 °C (za rozkladu).
Hmotnostní spektrum [PBMS w/C.I. (NH3)]: m/Z 390 (m+H2, (m+NH4).
-25CZ 287551 B6 'H NMR (CD3OD): δ 7,73 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,31 - 7,37 (m, 9H), 7,04 (d, 8,9 Hz, 2H), 4,89 (s, H2O), 4,34 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,74 - 3,63 (m, 2H), 3,31 (bs, CD3OD), 2,99 - 2,90 (m, 1H), 2,58-2,52 (m, 1H), 1,94- 188 (m, 1H), 1,67- 16,0 (m, 2H).
Příklad 4
Hydrochlorid (±)-N-hydroxy-l-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-piperazinkarboxamidu (a) K roztoku (±)-4-benzyloxykarbonyl-2-piperazinkarboxylové kyseliny (1,90 g, 7,2 mmol) ve směsi dioxanu a vody (10 ml, asi 1 : 1) se přidá 1 N roztok hydroxidu sodného (15 ml, 15 mmol) a poté 4-methoxybenzensulfonylchlorid. Získaný roztok se míchá 1 hodinu, okyselí 1 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se vysuší síranem sodným, přefiltrují a zkoncentrují. Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 2 : 1 s 1 % kyseliny octové, jako elučního činidla. Získá se (±)-l-(4-methoxybenzensulfonyl)-4-benzyloxykarbonyl-2-piperazinkarboxylová kyselina.
(b) K roztoku (±)-l-(4-methoxybenzensulfonyl)-4-benzyloxykarbonyl-2-piperazinkarboxylové kyseliny (100 mg, 0,23 mmol) v methylenchloridu (5 ml) se přidá hydrochlorid Oterc.butylhydroxylaminu (35 mg, 0,28 mmol), dimethylaminopyridin (37 mg, 0,30 mmol) a dicyklohexylkarbodiimid (57 mg, 0,28 mmol). Získaná směs se míchá přes noc, zředí hexany a vysrážená pevná látka se odfiltruje. Získaný roztok se zkoncentruje a surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 2 : 1 s 1 % kyseliny octové, jako elučního činidla. Získá se (±)-N-(terc.butyloxy)-l-(4-methoxybenzensulfonyl)-4benzyloxykarbonyl-2-piperazinkarboxamid.
(c) K roztoku (±)-N-terc.butyloxy)-l-(4-methoxybenzensulfonyl)-4-benzyloxykarbonyl-2piperazinkarboxamidu (68 mg, 0,134 mmol) v methanolu (6 ml) se přidá 10% palladium na uhlí (7 mg). Baňka se evakuuje a znovu naplní vodíkem (tento postup se dvakrát opakuje). Reakční směs se poté míchá 1 hodinu, přefiltruje přes Celíte® a filtrát se zkoncentruje. Získaného produktu, (±)-N-(terc.butyloxy)-l-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-piperazinkarboxamidu, se použije dále bez dalšího přečištění.
(d) K roztoku (±)-N-(terc.butyloxy)-l-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-piperazinkarboxamidu (30 mg, v dichlormethanu) se přidá ethanol (1 kapka). Získaný roztok se ochladí na -10 °C a nechá se jím 5 minut probublávat plynný chlorovodík. Reakční nádoba se uzavře a směs se míchá 24 hodin, načež se odpařením její objem sníží na 1/3. Vysrážená pevná látka se odfiltruje a vysuší za vakua. Získá se hydrochlorid (±)-N-hydroxy-l-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-piperazinkarboxamidu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 167 °C (za rozkladu).
Hmotnostní spektrum (termosprej): m/z 343 (m + 1,100%).
'H NMR (CD3OD, 250 MHz, ppm): δ 7,76 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,87 (bs, H2O), 4,19 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 5,58 (bd, J = 6,2 Hz, 1H), 3,42 (bd, J = 6,1 Hz, 1H), 3,30 (bs, CD3OD), 3,16 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 2,87 (bd, J = 13,3 Hz, 1H), 2,69 (dd, J = 13,3, 3,0 Hz, 1H), 2,51 (dt, J = 12,5, 3,8 Hz, 1H).
Příklad 5
N-Hydroxy-l-(4-methoxybenzensulfonyl)-5-oxopiperazin-2-karboxamid (a) K roztoku (±)-benzyloxykarbonylamino-2-terc.butoxykarbonylaminopropionátu (2,8 g, 7,9 mmol) v methylenchloridu (25 ml) se při 0 °C přidá roztok plynného chlorovodíku v dioxanu
-26CZ 287551 B6 (25 ml). Získaný roztok se míchá 4 hodiny při 0 °C a poté zkoncentruje. Surového produktu, hydrochloridu methylesteru 3-benzyloxykarbonylamino-2-aminopropionové kyseliny, se použije bez dalšího přečištění.
(b) Hydrochlorid methylesteru 3-benzyloxykarbonylamino-2-aminopropionové kyseliny se podrobí reakci za podmínek popsaných v příkladu la. Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1, jako elučního činidla. Získá se methylester (±)-3-benzyloxykarbonylamino-2-(4-methoxybenzensulfonylamino)propionové kyseliny.
(c) Methylester (±)-3-benzyloxykarbonylamino-2-(4-methoxybenzensulfonylamino)propionové kyseliny se podrobí reakci za podmínek popsaných v příkladu 1. Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 3 : 2, jako elučního činidla. Získá se methylester (±)-3-benzyloxykarbonylamino-2-[terc.-butoxykarbonylmethyl(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionové kyseliny.
(d) Methylester (±)-3-benzyloxykarbonylamino-2-[terc.-butoxykarbonylmethyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionové kyseliny se podrobí reakci za podmínek popsaných v příkladu 4c. Získaného produktu, methylesteru 3-amino-2-[terc.butoxykarbonylmethyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-propionové kyseliny, se použije bez dalšího přečištění.
(e) K roztoku methylesteru 3-amino-2-[terc.butoxykarbonylmethyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionové kyseliny (2,46 g, 6,1 mmol) v methylenchloridu (20 ml) se při 0 °C přidá trifluoroctová kyselina (5 ml). Získaný roztok se míchá 12 hodin při 0 °C a poté zkoncentruje. Surového produktu, methylesteru 3-amino-2-[karboxymethyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionové kyseliny ve formě soli s trifluoroctovou kyselinou, se použije bez dalšího přečištění.
(f) K roztoku methylesteru 3-amino-2-[karboxymethyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionové kyseliny ve formě soli s trifluoroctovou kyselinou (2,11 g, 6,1 mmol) v methylenchloridu (5 ml) se přidá hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (1,76 g, 9,2 mmol) a triethylamin (3,4 ml, 24,4 mmol). Získaná směs se míchá přes noc, zředí ethylacetátem a promyje 1 N kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje. Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se methylester l-(4-methoxybenzensulfonyl)5-oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny.
(g) K roztoku methylesteru l-(4-methoxybenzensulfonyl)-5-oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny (200 mg, 0,61 mmol) ve směsi methanolu, tetrahydrofuranu a vody (5 ml, asi 6 : 2 : 1) se při 0 °C přidá hydroxid lithný (64 mg, 1,53 mmol). Získaná směs se míchá 30 minut, okyselí 1 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se vysuší síranem sodným, přefiltrují a zkoncentrují. Surového produktu, l-(4-methoxybenzensulfonyl)-5oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny, se použije bez dalšího přečištění.
(h) K roztoku l-(4-methoxybenzensulfonyl)-5-oxopiperazin-2-karboxylové kyseliny (166 mg, 0,53 mmol) v methylenchloridu (5 ml) se přidá hydrochlorid O-benzylhydroxylaminu (255 mg, 1,6 mmol), hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (153 mg, 0,8 mmol) a triethylamin (370 μΐ, 2,65 mmol). Získaná směs se míchá přes noc, zředí ethylacetátem a promyje IN kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje. Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití 5% methanolu v methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se N-(benzyloxy)-l-(4-methoxybenzensulfonyl)-5-oxopiperazin-2-karboxamid.
-27CZ 287551 B6 (i) N-(benzyloxy)-l-(4-methoxybenzensulfonyl)-5-oxopiperazin-2-karboxamid se podrobí reakci za podmínek popsaných v příkladu 4c, čímž se získá N-hydroxy-l-(4-methoxybenzensulfonyl)-5-oxopiperazin-2-karboxamid ve formě bílé pevné látky.
Hmotnostní spektrum (termosprej): m/Z 343 (M+H, 60%), (m+NH», 17%).
*H NMR (CD3OD), 250 MHz, ppm: δ 7,79 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,90 (s, H2O), 4,47 (dd, J = 5,0, 3,2 Hz, 1H), (4,03, s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,47 (dd, J = 13,4, 3,2 Hz, 1H), 3,35 - 3,30 (m, 1H), 3,30 (s, CD3OD).
Příklad 6
N-Hydroxy-l-(4-methoxybenzensulfonyl)morfolin-2-karboxamid (a) Morfolin-2-karboxylová kyselina se podrobí reakci za podmínek popsaných v příkladu 4a, čímž se získá l-(4-methoxybenzensulfonyl)morfolin-2-karboxylová kyselina.
(b) l-(4-methoxybenzensulfonyl)morfolin-2-karboxylová kyselina se podrobí reakci za podmínek popsaných v příkladu 5h, čímž se získá N-benzyloxy-l-(4-methoxybenzensulfonyl)morfolin-2-karboxamid.
(c) N-benzyloxy-l-(4-methoxybenzensulfonyl)morfolin-2-karboxamid se podrobí reakci za podmínek popsaných v příkladu 4c, čímž se získá N-hydroxy-l-(4-methoxybenzensulfonyl)morfolin-2-karboxamid ve formě bílé pěny.
Hmotnostní spektrum (termosprej): m/Z 343 (m+H, 100%) [a]D: +57° (c = 0,60, CHC3) 'HNMR (CDC13), 250 MHz, ppm: δ 7,78 (bd, J= 8,0 Hz, 2H), 7,38 (bs, 1H), 7,01 (bd, J = 8,0 Hz, 2H), 4,34 (bs, J = 2H), 3,87 (s, 3H), 3,85 - 3,30 (m, 3H), 3,30 - 3,15 (m, 2H).

Claims (19)

1. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny obecného vzorce I (I),
-28CZ 287551 B6 kde přerušovaná čára představuje případnou přídavnou vazbu;
X představuje atom uhlíku;
Y představuje atom uhlíku, kyslíku, nebo atom dusíku;
R3, R4, R5, R6, R7 a R8 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou zbytkem zvoleným ze souboru zahrnujícího alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, pyridylskupinu, aryloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, pyridyloxyskupinu, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, aiylalkenylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, arylalkinylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 6 atomy uhlíku v alkinylové části, pyridylalkinylskupinu s 2 až 6 atomy uhlíku v alkinylové části, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, piperidylskupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce R13alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R13 představuje acylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, nebo acylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové skupině nebo skupinu vzorce kde n představuje číslo 0 až 6;
Z představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce NRI4R15, kde R14 a R15 představují nezávisle vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou zbytkem zvoleným ze souboru zahrnujícího alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperidylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v aiylové části, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, pyridylskupinu, arylaiylskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí a cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; piperidylskupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperidylskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, acylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, pyridylskupinu, arylarylskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce Rl6alkyl se 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl(CHR16)alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, kde R16 představuje hydroxyskupinu, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, piperazinoskupinu, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, acylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové
-29CZ 287551 B6 části, nebo skupinu CH(R18)COR19, kde R18 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alky lam inoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, bis(alkylamino)alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupinu vzorce R20R21NCOalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo R20OCOalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R20 a R21 představují nezávisle vždy vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; a R19 představuje skupinu vzorce R22O nebo R22R23N, kde R22 a R23 představuje nezávisle vždy vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo pyridylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; nebo
R14 a R15 nebo R20 a R21 nebo R22 a R23 dohromady tvoří azetidinylový, pyrrolidinylový nebo morfolinylový zbytek; nebo
R3 a R4 nebo R5 a R6 dohromady tvoří oxoskupinu;
nebo
R3 a R4 nebo R5 a R6 nebo R7 a R8 dohromady tvoří cykloalkylový kruh se 3 až 6 atomy uhlíku nebo oxacyklohexylový, thiocyklohexylový, indanylový nebo tetralinylový kruh nebo skupinu obecného vzorce kde
R24 představuje vodík, acylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a
Ar představuje arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku nebo pyridylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aryloxyskupinou se 6 až 10 atomy uhlíku;
přičemž,
R7 je odlišný od vodíku pouze v tom případě, když R8 je odlišný od vodíku;
R6 je odlišný od vodíku pouze v tom případě, když R5 je odlišný od vodíku;
R3 je odlišný od vodíku pouze v tom případě, když R4 je odlišný od vodíku;
když Y představuje atom kyslíku nebo atom dusíku a když jedna nebo více ze skupin R3, R4, R7 a R8 nezávisle představuje substituent obsahující heteroatom, nemůže být tento heteroatom přímo vázán do polohy 3 nebo 5;
když Y představuje atom dusíku, R4 chybí;
když Y představuje atom kyslíku, potom R5 a R6 chybějí;
-30CZ 287551 B6 když Y představuje atom dusíku, R6 chybí;
když přerušovaná čára představuje přídavnou vazbu, R4 a R6 chybějí;
když R3 a R5 nezávisle představuje vždy substituent obsahující heteroatom, pokud přerušovaná čára představuje přídavnou vazbu, potom tento heteroatom nemůže být přímo vázán k X a Y; a když R3, R4, R5, R6, R7 a R8 představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, potom buď Y představuje atom kyslíku, nebo atom dusíku, nebo přerušovaná čára představuje přídavnou vazbu;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
2. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli, kde Y představuje kyslík nebo dusík.
3. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli, kde Ar představuje 4-methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinu.
4. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli, kde R8 představuje arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, pyridylskupinu, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, pyridylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyskupinu nebo skupinu karboxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části.
5. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli, kde R3, R6, R7 a R9 představují atomy vodíku.
6. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli, kde Y představuje uhlík, Ar představuje 4-methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinu a R8 představuje arylakinylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo pyridylalkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkinylové části.
7. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli, kde Y představuje kyslík, Ar představuje 4-methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinu a R8 představuje arylakinylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo pyridylalkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkinylové části.
8. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli, kde Y představuje uhlík, Ar představuje 4-methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinu a R8 představuje karboxyskupinu nebo karboxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části.
9. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli, kde Y představuje kyslík, Ar představuje 4-methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinu a R8 představuje karboxyskupinu nebo karboxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části.
10. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli, kde Y představuje uhlík, Ar představuje 4-methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinu a R5 představuje arylakinylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo pyridylalkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkinylové části.
-31CZ 287551 B6
11. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli, kde Y představuje kyslík, Ar představuje 4-methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinu a R5 představuje arylakinylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo pyridylalkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkinylové části.
12. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli, kde Y představuje uhlík, Ar představuje 4-methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinu a R5 představuje karboxyskupinu nebo karboxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části.
13. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli, kde Y představuje kyslík, Ar představuje 4-methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinu a R5 představuje karboxyskupinu nebo karboxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části.
14. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli, kde Y představuje uhlík, Ar představuje 4-methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinu a R5 představuje alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
15. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli, kde Y představuje kyslík, Ar představuje 4-methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinu a R8 představuje alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
16. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 1, zvolené ze souboru zahrnujícího (2S,3R)-N-hydroxy-2-hydroxykarbamoyl-4-(4-methoxybenzensulfonyl)morfolin-3karboxamid a (2R,3R)-N-hydroxy-2-hydroxykarbamoyl—4-(4-methoxybenzensulfonyl)piperidin-2karboxamid.
17. Farmaceutický prostředek pro léčbu choroby zvolené ze souboru zahrnujícího artritis, rakovinu, ulcerace tkání, restenosu, periodontální chorobu, epidermolysis bullosa, scleritis a jiné choroby charakterizované aktivitou matriční metalloproteinázy, jakož i AIDS, sepsi, septický šok a jiné choroby zahrnující produkci faktoru nekrózy nádorů (TNF) nebo pro inhibici matričních metalloproteináz nebo produkce faktoru nekrózy nádorů (TNF) u savců, včetně člověka, vyznačující se tím, že obsahuje derivát arylsulfonylhydroxamové kyseliny obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl podle nároku 1 v množství, které je účinné pro takovou léčbu nebo inhibici a farmaceuticky vhodný nosič.
18. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodné soli podle nároku 1 pro použití pro inhibici a) matričních metalloproteináz nebo b) produkce faktoru nekrózy nádorů (TNF) u savců, včetně člověka.
19. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodné soli podle nároku 1 pro použití pro léčbu choroby zvolené ze souboru zahrnujícího artritis, rakovinu, ulcerace tkání, restenosu, periodontální chorobu, epidermolysis bullosa, scleritis a jiné choroby charakterizované aktivitou matriční metalloproteinázy, jakož i AIDS, sepsi, septický šok a jiné choroby zahrnující produkci faktoru nekrózy nádorů (TNF) u savců, včetně člověka.
CZ19961130A 1995-04-20 1996-04-19 Derivatives of arylsulfonyl hydroxamic acid and pharmaceutical preparations based thereon CZ287551B6 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/IB1995/000279 WO1996033172A1 (en) 1995-04-20 1995-04-20 Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives as mmp and tnf inhibitors
CA002218503A CA2218503C (en) 1995-04-20 1995-04-20 Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ113096A3 CZ113096A3 (en) 1996-11-13
CZ287551B6 true CZ287551B6 (en) 2000-12-13

Family

ID=25679732

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19961130A CZ287551B6 (en) 1995-04-20 1996-04-19 Derivatives of arylsulfonyl hydroxamic acid and pharmaceutical preparations based thereon

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5861510A (cs)
EP (1) EP0821671B1 (cs)
JP (1) JP3053222B2 (cs)
KR (1) KR100219976B1 (cs)
CN (2) CN1123566C (cs)
AR (1) AR020861A2 (cs)
AT (1) ATE198326T1 (cs)
AU (1) AU694635B2 (cs)
BR (1) BR9602001A (cs)
CA (1) CA2218503C (cs)
CZ (1) CZ287551B6 (cs)
DE (1) DE69519751T2 (cs)
DK (1) DK0821671T3 (cs)
ES (1) ES2153031T4 (cs)
FI (1) FI973974L (cs)
GR (1) GR3035347T3 (cs)
IL (1) IL117868A (cs)
MX (1) MX9708026A (cs)
NO (1) NO306253B1 (cs)
NZ (1) NZ286417A (cs)
PL (1) PL184847B1 (cs)
PT (1) PT821671E (cs)
RU (1) RU2146671C1 (cs)
SG (1) SG43350A1 (cs)
TR (1) TR199600322A2 (cs)
TW (1) TW418197B (cs)
WO (1) WO1996033172A1 (cs)
ZA (1) ZA963130B (cs)

Families Citing this family (351)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6500948B1 (en) 1995-12-08 2002-12-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof
GEP20012388B (en) * 1995-12-08 2001-03-25 Agouron Pharma Metalloproteinase Inhibitors, Pharmaceutical Compositions on Their Base, Use and Methods for Obtaining and Intermediates
AU713174C (en) * 1995-12-22 2002-05-02 Warner-Lambert Company Aromatic keto-acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
GB9612884D0 (en) * 1996-06-20 1996-08-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO1998008827A1 (en) * 1996-08-28 1998-03-05 The Procter & Gamble Company Heterocyclic metalloprotease inhibitors
US6872742B2 (en) 1996-08-28 2005-03-29 The Procter & Gamble Company Substituted cyclic amine metalloprotease inhibitors
JP3541043B2 (ja) 1996-08-28 2004-07-07 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー 置換環状アミンメタロプロテアーゼ阻害剤
JP3347331B2 (ja) * 1996-08-28 2002-11-20 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー 複素環式メタロプロテアーゼ阻害剤
US5962481A (en) * 1996-10-16 1999-10-05 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US5929097A (en) * 1996-10-16 1999-07-27 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US5977408A (en) * 1996-10-16 1999-11-02 American Cyanamid Company Preparation and use of β-sulfonamido hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US6548524B2 (en) 1996-10-16 2003-04-15 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US6228869B1 (en) 1996-10-16 2001-05-08 American Cyanamid Company Ortho-sulfonamido bicyclic hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
DE69718038D1 (de) * 1996-10-16 2003-01-30 American Cyanamid Co Herstellung und verwendung von ortho-sulfonamido-heteroarylhydroxamsäuren als matrix-metalloproteinase und tace inhibitoren
ATE212619T1 (de) * 1996-10-22 2002-02-15 Upjohn Co Alpha-amino sulfonyl hydroxamsäure als matrix metalloproteinase inhibitoren
US6008243A (en) * 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
US6174915B1 (en) 1997-03-25 2001-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
JP2001506257A (ja) * 1996-12-17 2001-05-15 藤沢薬品工業株式会社 Ｍｍｐまたはｔｎｆ阻害剤としてのピペラジン化合物
IL131123A0 (en) 1997-02-11 2001-01-28 Pfizer Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
DE19719621A1 (de) 1997-05-09 1998-11-12 Hoechst Ag Sulfonylaminocarbonsäuren
ES2165640T3 (es) 1997-05-09 2002-03-16 Hoechst Ag Acidos diaminocarboxilicos sustituidos.
DE19719817A1 (de) * 1997-05-13 1998-11-19 Hoechst Ag Substituierte 6- und 7-Aminotetrahydroisochinolincarbonsäuren
KR100352316B1 (ko) 1997-07-31 2002-09-12 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 메탈로프로테아제억제제로서사용되는술포닐아미노치환히드록삼산유도체
US6335329B1 (en) 1997-12-19 2002-01-01 Amgen Inc. Carboxylic acid substituted heterocycles, derivatives thereof and methods of use
US6107291A (en) * 1997-12-19 2000-08-22 Amgen Inc. Azepine or larger medium ring derivatives and methods of use
BR9910678A (pt) * 1998-05-14 2001-10-02 Du Pont Pharm Co Composto, composição farmacêutica, método para traramento ou prevenção de uma doença inflamatória, método para tratamento de uma condição ou uma doença mediada por mmps, tnf, agrecanase, ou um composto dos mesmos, em um mamìfero, método de redução de nìveis de tnf em pacientes, sem a inibição de mmps, método para tratamento de uma condição ou uma doença e uso de um novo composto
EP1087937A1 (en) * 1998-06-17 2001-04-04 Du Pont Pharmaceuticals Company Cyclic hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
UA59453C2 (uk) * 1998-08-12 2003-09-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні гідроксипіпеколат гідроксамової кислоти як інгібітори матричних металопротеїназ
US6509337B1 (en) * 1998-09-17 2003-01-21 Pfizer Inc. Arylsulfonyl Hydroxamic Acid derivatives as MMP and TNF inhibitors
WO2000023443A1 (fr) * 1998-10-22 2000-04-27 Akzo Nobel N.V. Derives de tetrahydropyridopyridine, et produits intermediaires permettant de produire lesdits derives
US6225311B1 (en) * 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
AR022423A1 (es) * 1999-01-27 2002-09-04 American Cyanamid Co Compuestos derivados de acidos 2,3,4,5-tetrahidro-1h-[1,4]benzodiazepina-3-hidroxamicos, composicion farmaceutica que los comprenden, y el uso de losmismos para la manufactura de un medicamento
US6358980B1 (en) 1999-01-27 2002-03-19 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
AR035313A1 (es) * 1999-01-27 2004-05-12 Wyeth Corp Inhibidores de tace acetilenicos de acido hidroxamico de sulfonamida a base de alfa-aminoacidos, composiciones farmaceuticas y el uso de los mismos para la manufactura de medicamentos.
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6544984B1 (en) 1999-01-27 2003-04-08 American Cyanamid Company 2,3,4,5-tetrahydro-1H-(1,4)benzodiazepine-3-hydroxamic acids
CN1349498A (zh) 1999-03-03 2002-05-15 宝洁公司 含有链烯基和炔基的金属蛋白酶抑制剂
RU2001126719A (ru) 1999-03-03 2004-02-20 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани (US) Дигетерозамещенные ингибиторы металлопротеазы
US20020077276A1 (en) * 1999-04-27 2002-06-20 Fredeking Terry M. Compositions and methods for treating hemorrhagic virus infections and other disorders
US6387901B1 (en) * 1999-07-06 2002-05-14 Pfizer Inc Alkyne containing metalloproteinase inhibitors
EP1081137A1 (en) * 1999-08-12 2001-03-07 Pfizer Products Inc. Selective inhibitors of aggrecanase in osteoarthritis treatment
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
US6808902B1 (en) 1999-11-12 2004-10-26 Amgen Inc. Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules
US7141607B1 (en) 2000-03-10 2006-11-28 Insite Vision Incorporated Methods and compositions for treating and inhibiting retinal neovascularization
US6458822B2 (en) 2000-03-13 2002-10-01 Pfizer Inc. 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamide compounds that inhibit matrix metalloproteinases
EP1138680A1 (en) 2000-03-29 2001-10-04 Pfizer Products Inc. Gem substituted sulfonyl hydroxamic acids as MMP inhibitors
KR100372757B1 (ko) * 2000-04-07 2003-02-17 삼성전자주식회사 메트릭스 메탈로프로테이나제의 저해제로서의 설폰아미드유도체
GB0011409D0 (en) * 2000-05-11 2000-06-28 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
JP2001322977A (ja) * 2000-05-12 2001-11-20 Kotobuki Seiyaku Kk ピペコリン酸誘導体及びその製造方法並びにこれを含有する医薬組成物
EP1712239A3 (en) * 2000-05-12 2007-08-22 Immunex Corporation Interleukin-1 inhibitors in the treatment of diseases
IL145209A0 (en) 2000-09-06 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical combinations for the treatment of stroke and traumatic brain injury
SE0003795D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Pharmaceutically useful compounds
GEP20084484B (en) 2001-01-05 2008-09-25 Pfizer Antibodies to insulin-like growth factor i receptor
FR2819252A1 (fr) * 2001-01-11 2002-07-12 Servier Lab Nouveaux derives d'acide hydroxamique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
MXPA01013326A (es) 2001-02-14 2002-08-26 Warner Lambert Co Bifenil sulfonamidas utiles como inhibisdores de metaloproteinasa de matriz.
JP4365102B2 (ja) * 2001-04-26 2009-11-18 コーロン ライフ サイエンス インク 新規なスルホンアミド誘導体、その中間体化合物、及びその製造方法、並びにスルホンアミド誘導体を含む薬剤学的組成物
AU2002345792A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
PT2087908T (pt) 2001-06-26 2018-07-16 Amgen Inc Anticorpos contra opgl
MXPA04004010A (es) 2001-11-01 2004-07-23 Wyeth Corp Acidos hidroxamicos de aril sulfonamida alenicos como inhibidores de tace y metaloproteinasa de matriz.
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
WO2003074529A2 (en) * 2002-03-01 2003-09-12 Pfizer Inc. iNDOLYL-UREA DERIVATIVES OF THIENOPYRIDINES USEFUL AS ANTI-ANGIOGENIC AGENTS
EP2275102B1 (en) 2002-03-13 2015-07-29 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
GB0208176D0 (en) 2002-04-09 2002-05-22 Novartis Ag Organic compounds
EP2428509A1 (en) 2002-06-12 2012-03-14 Symphony Evolution, Inc. Human adam-10 inhibitors
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
US20040186160A1 (en) * 2002-12-13 2004-09-23 Sugen, Inc. Hexahydro-cyclohepta-pyrrole oxindole as potent kinase inhibitors
SI1585743T1 (sl) * 2002-12-19 2007-08-31 Pfizer Spojine 2-(1H-indazol-6-ilamino)-benzamida kot inhibitorji protein-kinaz, uporabnih pri zdravljenju očesnih bolezni
US7199155B2 (en) 2002-12-23 2007-04-03 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid TACE and matrix metalloproteinase inhibitors
EP1585555A2 (en) * 2002-12-27 2005-10-19 Angiotech International Ag Compositions and methods of using collagen and mmpi
ATE457716T1 (de) 2002-12-30 2010-03-15 Angiotech Int Ag Wirkstofffreisetzung von schnell gelierender polymerzusammensetzung
EP1603570B9 (en) 2003-02-26 2013-10-23 Sugen, Inc. Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
AU2004226586B2 (en) * 2003-04-03 2008-12-11 Pfizer Inc. Dosage forms comprising AG013736
US7892563B2 (en) 2003-05-20 2011-02-22 Wyeth Holdings Corporation Methods for treatment of severe acute respiratory syndrome (SARS)
HN2004000285A (es) 2003-08-04 2006-04-27 Pfizer Prod Inc ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET
EA200600234A1 (ru) 2003-08-13 2006-08-25 Пфайзер Продактс Инк. Модифицированные igf - 1r антитела человека
BRPI0414011A (pt) * 2003-08-29 2006-10-24 Pfizer naftalencarboxamidas e seus derivados úteis como novos agentes antiangiogênicos
MXPA06002296A (es) * 2003-08-29 2006-05-22 Pfizer Tienopiridina-fenilacetamidas y sus derivados utiles como nuevos agentes antiangiogenicos.
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
AR045563A1 (es) * 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
JP4842137B2 (ja) 2003-11-19 2011-12-21 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ｍｅｋのヘテロ環系阻害剤及びその使用方法
US7671072B2 (en) * 2003-11-26 2010-03-02 Pfizer Inc. Aminopyrazole derivatives as GSK-3 inhibitors
DE102004004974A1 (de) * 2004-01-31 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Thieno-Iminosäure-Derivate als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen
AU2005229009A1 (en) * 2004-03-23 2005-10-13 Amgen, Inc. Monoclonal antibodies specific for human OX40L (CD 134L)
WO2005094830A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Pfizer Products Inc. Combinations of signal transduction inhibitors
US7680596B2 (en) * 2004-04-06 2010-03-16 Honda Motor Co., Ltd. Route calculation method for a vehicle navigation system
EP1802341A1 (en) * 2004-07-16 2007-07-04 Pfizer Products Inc. Combination treatment for non-hematologic malignancies using an anti-igf-1r antibody
ME01788B (me) * 2004-08-26 2011-02-28 Pfizer Enantiomerno čista aminoheteroaril jedinjenja kao inhibitori protein kinaza
PL1784396T3 (pl) * 2004-08-26 2011-05-31 Pfizer Związki aminoheteroarylowe podstawione pirazolem jako inhibitory kinazy białkowej
MX2007001986A (es) * 2004-08-26 2007-05-10 Pfizer Compuestos de aminoheteroarilo como inhibidores de proteina quinasa.
US20060107555A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-25 Curtis Marc D Universal snow plow adapter
MY146381A (en) 2004-12-22 2012-08-15 Amgen Inc Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
PL2364973T3 (pl) 2005-05-18 2014-12-31 Array Biopharma Inc Heterocykliczne inhibitory MEK i sposoby ich stosowania
WO2009018238A1 (en) 2007-07-30 2009-02-05 Ardea Biosciences, Inc. Combinations of mek inhibitors and raf kinase inhibitors and uses thereof
US8101799B2 (en) * 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
ES2374450T3 (es) 2005-09-20 2012-02-16 OSI Pharmaceuticals, LLC Marcadores biológicos predictivos de respuesta anticancerígena para inhibidores de cinasa del receptor del factor de crecimiento 1 similar a insulina.
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
WO2007121269A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Ardea Biosciences, Inc. N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors
DE602007009663D1 (de) 2006-04-18 2010-11-18 Ardea Biosciences Inc Pyridonsulfonamide und pyridonsulfamide als mek-hemmer
EP2121626A1 (en) 2006-12-15 2009-11-25 Pfizer Products Inc. Benzimidazole derivatives
EP2121620B1 (en) 2007-01-19 2015-06-17 Ardea Biosciences, Inc. Inhibitors of mek
DK2146779T3 (en) 2007-04-18 2016-11-28 Pfizer Prod Inc Sulfonylamid derivatives to treat abnormal cell growth.
US8509487B2 (en) * 2007-04-19 2013-08-13 Avago Technologies General Ip (Singapore) Pte. Ltd. System and method for optically measuring a parameter of an object
US8530463B2 (en) * 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
US20080279784A1 (en) * 2007-05-07 2008-11-13 Questcor Pharmaceuticals, Inc. Nasal administration of benzodiazepines
RU2441004C1 (ru) 2007-12-19 2012-01-27 Дженентек, Инк. 5-анилиноимидазопиридины и способы их применения
KR20100099185A (ko) 2007-12-21 2010-09-10 제넨테크, 인크. 아자인돌리진 및 이용 방법
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
KR101897881B1 (ko) 2008-01-04 2018-09-12 인텔리카인, 엘엘씨 특정 화학 물질, 조성물 및 방법
EP2252293B1 (en) 2008-03-14 2018-06-27 Intellikine, LLC Kinase inhibitors and methods of use
AU2009228093B2 (en) 2008-03-28 2014-08-07 Neurelis, Inc. Administration of benzodiazepine compositions
EP2671891A3 (en) 2008-06-27 2014-03-05 Amgen Inc. Ang-2 inhibition to treat multiple sclerosis
AU2009268611B2 (en) 2008-07-08 2015-04-09 Intellikine, Llc Kinase inhibitors and methods of use
JP5836125B2 (ja) 2008-10-16 2015-12-24 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション 高分子量メラノーマ関連抗原に対する完全ヒト抗体およびその使用
US8476282B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
ES2604668T3 (es) 2009-02-05 2017-03-08 Immunogen, Inc. Nuevos derivados de benzodiacepina
CN102307875A (zh) * 2009-02-09 2012-01-04 苏伯俭股份有限公司 吡咯并嘧啶基axl激酶抑制剂
EP2400985A2 (en) 2009-02-25 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination of an either an anti-igf-1r antibody or an igf binding protein and a small molecule igf-1r kinase inhibitor
JP2012519170A (ja) 2009-02-26 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 生体内の腫瘍細胞のｅｍｔステータスをモニターするためのｉｎｓｉｔｕ法
TW201035088A (en) 2009-02-27 2010-10-01 Supergen Inc Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US8642834B2 (en) 2009-02-27 2014-02-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2401613A2 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2411366B8 (en) 2009-03-27 2015-07-15 Ardea Biosciences, Inc. Dihydropyridin sulfonamides and dihydropyridin sulfamides as mek inhibitors
CA2760791C (en) 2009-05-07 2017-06-20 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2011014726A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Mtor inhibitor and angiogenesis inhibitor combination therapy
SG10201404886PA (en) 2009-08-17 2014-10-30 Intellikine Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2011027249A2 (en) 2009-09-01 2011-03-10 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
KR20120094165A (ko) 2009-10-13 2012-08-23 알로스팀 테라퓨틱스 엘엘씨 질병의 치료에 유용한 신규 ｍｅｋ 억제제
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
SI2496567T1 (en) 2009-11-05 2018-01-31 Rhizen Pharmaceuticals S.A. New benzopiran kinase modulators
WO2011100403A1 (en) 2010-02-10 2011-08-18 Immunogen, Inc Cd20 antibodies and uses thereof
HRP20161742T4 (hr) 2010-02-12 2024-07-05 Pfizer Inc. Soli i polimorfi od 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona
AU2011223655A1 (en) 2010-03-03 2012-06-28 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
JP2013527748A (ja) 2010-03-03 2013-07-04 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー インスリン様増殖因子１受容体キナーゼ阻害剤に対する抗癌反応の予測に役立つ生物学的マーカー
EP3450432A1 (en) 2010-05-17 2019-03-06 Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued - 3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of protein kinases
ES2593256T3 (es) 2010-05-21 2016-12-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Compuestos químicos, composiciones y métodos para las modulaciones de cinasas
ES2695899T3 (es) 2010-06-16 2019-01-11 Univ Pittsburgh Commonwealth Sys Higher Education Anticuerpos contra endoplasmina y su uso
WO2012052948A1 (en) 2010-10-20 2012-04-26 Pfizer Inc. Pyridine- 2- derivatives as smoothened receptor modulators
GB201018602D0 (en) 2010-11-04 2010-12-22 Vib Vzw MMP8 inactivating antigen binding proteins
US8901133B2 (en) 2010-11-10 2014-12-02 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3581574A1 (en) 2011-01-10 2019-12-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. A composition for oral administration for use in the treatment of cancer, an inflammatory disease or an auto-immune disease
US20140037642A1 (en) 2011-02-02 2014-02-06 Amgen Inc. Methods and compositions relating to inhibition of igf-1r
KR20190089048A (ko) 2011-02-15 2019-07-29 이뮤노젠 아이엔씨 컨쥬게이트의 제조방법
US20120214830A1 (en) 2011-02-22 2012-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
WO2012142164A1 (en) 2011-04-12 2012-10-18 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (igf) i and ii
US20140178368A1 (en) 2011-04-19 2014-06-26 Leslie Lynne SHARP Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer
EP2702173A1 (en) 2011-04-25 2014-03-05 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
HUE042322T2 (hu) 2011-05-04 2019-06-28 Rhizen Pharmaceuticals S A Új proteinkináz szabályozó vegyületek
CN103796656A (zh) 2011-06-14 2014-05-14 哈尔生物药投资有限责任公司 苯二氮卓的投与
CN103930422A (zh) 2011-07-19 2014-07-16 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
JP6027611B2 (ja) 2011-07-19 2016-11-16 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環式化合物及びその使用
EP3409278B8 (en) 2011-07-21 2020-11-04 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
CN103998442B (zh) 2011-08-29 2016-09-14 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
MX2014003501A (es) 2011-09-22 2014-07-22 Pfizer Derivados de pirrolopirimidina y purina.
US9630979B2 (en) 2011-09-29 2017-04-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
ES2654160T3 (es) 2011-10-04 2018-02-12 Igem Therapeutics Limited Anticuerpos de IgE anti-HMW-MAA
CA2856149A1 (en) 2011-11-08 2013-05-16 Pfizer Inc. Methods of treating inflammatory disorders using anti-m-csf antibodies
US9452215B2 (en) 2012-02-22 2016-09-27 The Regents Of The University Of Colorado Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof
WO2013126617A1 (en) 2012-02-22 2013-08-29 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof
JP6192708B2 (ja) 2012-03-30 2017-09-06 ライゼン・ファーマシューティカルズ・エスアー Ｃ−ｍｅｔプロテインキナーゼ調節物質としての新規３，５−二置換−３ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン化合物および３，５−二置換−３ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン化合物
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2859017B1 (en) 2012-06-08 2019-02-20 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
US9732161B2 (en) 2012-06-26 2017-08-15 Sutro Biopharma, Inc. Modified Fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use
WO2014031566A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
ES2728864T3 (es) 2012-08-31 2019-10-29 Sutro Biopharma Inc Aminoácidos modificados que comprenden un grupo azido
US9394257B2 (en) 2012-10-16 2016-07-19 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 modulators and methods for their use
NZ708563A (en) 2012-11-01 2019-02-22 Infinity Pharmaceuticals Inc Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
JP6423804B2 (ja) 2013-02-28 2018-11-14 イミュノジェン・インコーポレーテッド 細胞結合剤及び細胞毒性剤を含む複合体
EP3566750A3 (en) 2013-02-28 2020-04-08 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
CA2905993C (en) 2013-03-14 2022-12-06 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Substituted 4-amino-pyrimidinyl-2-amino-phenyl derivatives and pharmaceutical compositions thereof for use as jak2 and alk2 inhibitors
NZ629037A (en) 2013-03-15 2017-04-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
EP2968340A4 (en) 2013-03-15 2016-08-10 Intellikine Llc COMBINING KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF
EP2970121B1 (en) 2013-03-15 2017-12-13 Araxes Pharma LLC Covalent inhibitors of kras g12c
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
WO2014143659A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the gtpase k-ras g12c
WO2014194254A1 (en) 2013-05-30 2014-12-04 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
WO2015006555A2 (en) 2013-07-10 2015-01-15 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
AU2014331628B2 (en) 2013-10-03 2018-08-30 Kura Oncology, Inc. Inhibitors of ERK and methods of use
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3964507A1 (en) 2013-10-04 2022-03-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
TWI659021B (zh) 2013-10-10 2019-05-11 亞瑞克西斯製藥公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑
UA119971C2 (uk) 2013-10-10 2019-09-10 Араксіс Фарма Ллк Інгібітори g12c kras
EP3055298B1 (en) 2013-10-11 2020-04-29 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
US20160244452A1 (en) 2013-10-21 2016-08-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
US20170050958A1 (en) 2014-04-30 2017-02-23 Pfizer Inc. Cycloalkyl-Linked Diheterocycle Derivatives
CN110526912B (zh) 2014-06-19 2023-02-14 武田药品工业株式会社 用于激酶抑制的杂芳基化合物
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
EP3177320B1 (en) 2014-07-31 2021-01-06 The Government of the United States of America as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services Human monoclonal antibodies against epha4 and their use
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
WO2016049568A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of ras
JP2017528498A (ja) 2014-09-25 2017-09-28 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ変異体タンパク質のインヒビター
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2016097918A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 Pfizer Inc. Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors
CN107849022A (zh) 2015-04-10 2018-03-27 亚瑞克西斯制药公司 取代的喹唑啉化合物和其使用方法
ES2856880T3 (es) 2015-04-15 2021-09-28 Araxes Pharma Llc Inhibidores tricíclicos condensados de KRAS y métodos de uso de los mismos
CN107995863A (zh) 2015-04-20 2018-05-04 特雷罗药物股份有限公司 通过线粒体分析预测对阿伏西地的应答
EP3288957A4 (en) 2015-05-01 2019-01-23 Cocrystal Pharma, Inc. NUCLEOSIDE ANALOGUE FOR THE TREATMENT OF VIRUSES OF THE FLAVIVIIDAE FAMILY AND CANCER
KR102608921B1 (ko) 2015-05-18 2023-12-01 스미토모 파마 온콜로지, 인크. 생체 이용률이 증가된 알보시딥 프로드러그
EP3302057A4 (en) 2015-06-04 2018-11-21 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins
AR104020A1 (es) 2015-06-04 2017-06-21 Kura Oncology Inc Métodos y composiciones para inhibir la interacción de menina con proteínas mill
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
KR20180034538A (ko) 2015-08-03 2018-04-04 톨레로 파마수티컬스, 인크. 암의 치료를 위한 병행 요법
WO2017058728A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356359B1 (en) 2015-09-28 2021-10-20 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10875842B2 (en) 2015-09-28 2020-12-29 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058915A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356351A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10730867B2 (en) 2015-09-28 2020-08-04 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058902A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017070256A2 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Araxes Pharma Llc Method for screening inhibitors of ras
EA038635B9 (ru) 2015-11-16 2021-10-26 Араксис Фарма Ллк 2-замещенные соединения хиназолина, содержащие замещенную гетероциклическую группу, и способы их применения
CA3006743A1 (en) 2015-12-03 2017-06-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Mat2a inhibitors for treating mtap null cancer
WO2017100546A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
WO2017132617A1 (en) 2016-01-27 2017-08-03 Sutro Biopharma, Inc. Anti-cd74 antibody conjugates, compositions comprising anti-cd74 antibody conjugates and methods of using anti-cd74 antibody conjugates
SG11201807834WA (en) 2016-03-16 2018-10-30 Kura Oncology Inc Bridged bicyclic inhibitors of menin-mll and methods of use
BR112018068703B1 (pt) 2016-03-16 2024-02-06 Kura Oncology, Inc. Inibidores substituídos de menin-mll e métodos de uso
WO2017172979A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
JP2019516700A (ja) 2016-05-12 2019-06-20 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ａｓｈ１ｌ阻害剤及びそれを用いた治療方法
US11118233B2 (en) 2016-05-18 2021-09-14 The University Of Chicago BTK mutation and ibrutinib resistance
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
AU2017321973B2 (en) 2016-09-02 2024-09-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating B cell disorders
US10280172B2 (en) 2016-09-29 2019-05-07 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2018068017A1 (en) 2016-10-07 2018-04-12 Araxes Pharma Llc Heterocyclic compounds as inhibitors of ras and methods of use thereof
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
CA3047557A1 (en) 2016-12-19 2018-06-28 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Profiling peptides and methods for sensitivity profiling
RS62456B1 (sr) 2016-12-22 2021-11-30 Amgen Inc Derivati benzizotiazola, izotiazolo[3,4-b]piridina, hinazolina, ftalazina, pirido[2,3-d]piridazina i pirido[2,3-d]pirimidina kao kras g12c inhibitori za tretman raka pluća, pankreasa ili debelog creva
EP3573970A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
US11274093B2 (en) 2017-01-26 2022-03-15 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
CA3051512A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Zlip Holding Limited Cd47 antigen binding unit and uses thereof
US11059819B2 (en) 2017-01-26 2021-07-13 Janssen Biotech, Inc. Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
WO2018140513A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
WO2018140599A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
EP3573966A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused n-heterocyclic compounds and methods of use thereof
US11944627B2 (en) 2017-03-24 2024-04-02 Kura Oncology, Inc. Methods for treating hematological malignancies and Ewing's sarcoma
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
WO2018218069A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras
WO2018218070A2 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of kras
JP2020521741A (ja) 2017-05-25 2020-07-27 アラクセス ファーマ エルエルシー がんの処置のための化合物およびその使用の方法
WO2018226976A1 (en) 2017-06-08 2018-12-13 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins
US20200207859A1 (en) 2017-07-26 2020-07-02 Sutro Biopharma, Inc. Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma
MX2020002502A (es) 2017-09-08 2020-07-20 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y metodos para utilizarlos.
WO2019055579A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Tolero Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR
BR112020005212A2 (pt) 2017-09-18 2020-09-15 Sutro Biopharma, Inc. conjugado de anticorpo, kit, composição farmacêutica, e, métodos de tratamento ou prevenção e de diagnóstico de uma doença ou condição.
EP3684361A4 (en) 2017-09-20 2021-09-08 Kura Oncology, Inc. MENINE-MLL SUBSTITUTE INHIBITORS AND METHODS OF USE
WO2019075367A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 ACTIVATORS IN COMBINATION WITH OXYGEN REACTIVE SPECIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
CA3082086A1 (en) 2017-11-10 2019-05-16 The Regents Of The University Of Michigan Ash1l inhibitors and methods of treatment therewith
CN112040947A (zh) 2017-12-07 2020-12-04 密歇根大学董事会 Nsd家族抑制剂及用其进行治疗的方法
AU2019247498A1 (en) 2018-04-05 2020-11-26 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. AXL kinase inhibitors and use of the same
US11045484B2 (en) 2018-05-04 2021-06-29 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
MA52501A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
MA52564A (fr) 2018-05-10 2021-03-17 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer
EP3802535B1 (en) 2018-06-01 2022-12-14 Amgen, Inc Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP2021527064A (ja) 2018-06-07 2021-10-11 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ｐｒｃ１阻害剤及びそれを用いた治療方法
AU2019284472B2 (en) 2018-06-11 2024-05-30 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors for treating cancer
CA3100390A1 (en) 2018-06-12 2020-03-12 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors encompassing piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
MX2021000977A (es) 2018-07-26 2021-04-12 Sumitomo Pharma Oncology Inc Metodos para tratar enfermedades asociadas con expresion anormal de receptor de activina a tipo 1 (acvr1) e inhibidores de acvr1 para uso en los mismos.
WO2020028706A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Araxes Pharma Llc Heterocyclic spiro compounds and methods of use thereof for the treatment of cancer
JP2022500454A (ja) 2018-09-17 2022-01-04 ストロ バイオファーマ インコーポレーテッド 抗葉酸受容体抗体コンジュゲートによる併用療法
CN113207291A (zh) 2018-10-24 2021-08-03 亚瑞克西斯制药公司 2-(2-丙烯酰基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-6-(1h-吲唑-4-基)苄腈衍生物及相关化合物作为用于抑制肿瘤转移的g12c突变kras蛋白的抑制剂
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7454572B2 (ja) 2018-11-19 2024-03-22 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤及びその使用方法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
CA3120383A1 (en) 2018-11-29 2020-06-04 Araxes Pharma Llc Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer
KR20210099066A (ko) 2018-12-04 2021-08-11 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. 암의 치료를 위한 작용제로서 사용하기 위한 cdk9 억제제 및 그의 다형체
JP2022513967A (ja) 2018-12-20 2022-02-09 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
ES2997190T3 (en) 2018-12-20 2025-02-14 Amgen Inc Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
KR20210106474A (ko) 2018-12-20 2021-08-30 암젠 인크 Kif18a 억제제
JP2022514268A (ja) 2018-12-20 2022-02-10 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤
KR20210146290A (ko) 2019-02-12 2021-12-03 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. 헤테로시클릭 단백질 키나제 억제제를 포함하는 제제
JP2022522778A (ja) 2019-03-01 2022-04-20 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 二環式ヘテロシクリル化合物及びその使用
KR20210146287A (ko) 2019-03-01 2021-12-03 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
WO2020191326A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (aml) with venetoclax failure
EP3941463A1 (en) 2019-03-22 2022-01-26 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
EP3962951A1 (en) 2019-05-03 2022-03-09 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
MX2021014126A (es) 2019-05-21 2022-01-04 Amgen Inc Formas en estado solido.
KR20220028075A (ko) 2019-07-03 2022-03-08 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. 티로신 키나제 비-수용체 1 (tnk1) 억제제 및 그의 용도
JP7640521B2 (ja) 2019-08-02 2025-03-05 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
JP2022542319A (ja) 2019-08-02 2022-09-30 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤
MX2022001295A (es) 2019-08-02 2022-02-22 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
CN114391012A (zh) 2019-08-02 2022-04-22 美国安进公司 作为kif18a抑制剂的吡啶衍生物
US20220402916A1 (en) 2019-09-18 2022-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
TW202126636A (zh) 2019-09-30 2021-07-16 美商阿吉歐斯製藥公司 作為ｍｅｎｉｎ抑制劑之六氫吡啶化合物
CA3155857A1 (en) 2019-10-24 2021-04-29 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
WO2021086833A1 (en) 2019-10-28 2021-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
CN115551500A (zh) 2019-10-31 2022-12-30 大鹏药品工业株式会社 4-氨基丁-2-烯酰胺衍生物及其盐
JP2022553858A (ja) 2019-11-04 2022-12-26 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤
CN114867735A (zh) 2019-11-04 2022-08-05 锐新医药公司 Ras抑制剂
EP4054720A1 (en) 2019-11-04 2022-09-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2021092115A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
AU2020381492A1 (en) 2019-11-14 2022-05-26 Amgen Inc. Improved synthesis of KRAS G12C inhibitor compound
TW202132271A (zh) 2019-11-14 2021-09-01 美商安進公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ抑制劑化合物之改善的合成
JP2023505100A (ja) 2019-11-27 2023-02-08 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有ｒａｓ阻害剤及びその使用
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
JP2023509701A (ja) 2020-01-07 2023-03-09 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド Ｓｈｐ２阻害剤投薬およびがんを処置する方法
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
EP4114852A1 (en) 2020-03-03 2023-01-11 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
WO2021204159A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
WO2021207310A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
US20230181536A1 (en) 2020-04-24 2023-06-15 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
EP4139299A1 (en) 2020-04-24 2023-03-01 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
JP2023530351A (ja) 2020-06-18 2023-07-14 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤への獲得耐性を遅延させる、防止する、及び、治療する方法
JP2023533982A (ja) 2020-07-10 2023-08-07 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ｇａｓ４１阻害剤及びその使用方法
JP7373664B2 (ja) 2020-07-15 2023-11-02 大鵬薬品工業株式会社 腫瘍の治療に使用されるピリミジン化合物を含む組み合わせ
CN116209438A (zh) 2020-09-03 2023-06-02 锐新医药公司 使用sos1抑制剂治疗具有shp2突变的恶性疾病
EP4214209A1 (en) 2020-09-15 2023-07-26 Revolution Medicines, Inc. Indole derivatives as ras inhibitors in the treatment of cancer
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
TW202241885A (zh) 2020-12-22 2022-11-01 大陸商上海齊魯銳格醫藥研發有限公司 Ｓｏｓ１抑制劑及其用途
AU2022257621A1 (en) 2021-04-13 2023-11-23 Nuvalent, Inc. Amino-substituted heterocycles for treating cancers with egfr mutations
KR20240004659A (ko) 2021-04-30 2024-01-11 셀진 코포레이션 감마 세크레타제 억제제(gsi)와 병용하여 항-bcma 항체-약물 접합체(adc)를 사용하는 병용 요법
CN117500811A (zh) 2021-05-05 2024-02-02 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
JP2024517847A (ja) 2021-05-05 2024-04-23 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤
AR125787A1 (es) 2021-05-05 2023-08-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
WO2022250170A1 (en) 2021-05-28 2022-12-01 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Small molecule inhibitors of kras mutated proteins
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023056589A1 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Servier Pharmaceuticals Llc Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
EP4448526A1 (en) 2021-12-17 2024-10-23 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
CN119136806A (zh) 2022-03-08 2024-12-13 锐新医药公司 用于治疗免疫难治性肺癌的方法
TW202412755A (zh) 2022-04-25 2024-04-01 美商耐斯泰德醫療公司 促分裂原活化蛋白激酶（ｍｅｋ）抑制劑
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
US12144869B2 (en) 2022-06-30 2024-11-19 Sutro Biopharma, Inc. Anti-ROR1 antibody conjugates, compositions comprising anti ROR1 antibody conjugates, and methods of making and using anti-ROR1 antibody conjugates
AR129187A1 (es) 2022-07-08 2024-07-24 Nested Therapeutics Inc Inhibidores de proteína quinasas activadas por mitógeno (mek)
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives
WO2024206858A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024211712A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
US20240352038A1 (en) 2023-04-14 2024-10-24 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
TW202446388A (zh) 2023-04-14 2024-12-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑之結晶形式、含有其之組合物及其使用方法
WO2024226579A1 (en) 2023-04-24 2024-10-31 Nested Therapeutics, Inc. Heterocyclic derivative as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitor
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025043187A1 (en) 2023-08-24 2025-02-27 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Fixed dose combinations of cedazuridine and azacitidine

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5552419A (en) * 1993-01-06 1996-09-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
GB9307956D0 (en) * 1993-04-17 1993-06-02 Walls Alan J Hydroxamic acid derivatives
IL123581A (en) * 1995-10-02 2001-09-13 Hoffmann La Roche History of pyrimidine as receptor antagonists - 5HT2C, the process for their preparation and drugs containing them

Also Published As

Publication number Publication date
ZA963130B (en) 1997-10-20
EP0821671B1 (en) 2000-12-27
GR3035347T3 (en) 2001-05-31
IL117868A0 (en) 1996-08-04
CA2218503C (en) 2001-07-24
NZ286417A (en) 1998-06-26
CN1123566C (zh) 2003-10-08
ES2153031T3 (es) 2001-02-16
NO961585D0 (no) 1996-04-19
AU5080296A (en) 1996-10-31
AR020861A2 (es) 2002-05-29
EP0821671A1 (en) 1998-02-04
WO1996033172A1 (en) 1996-10-24
TW418197B (en) 2001-01-11
MX9708026A (es) 1997-11-29
ATE198326T1 (de) 2001-01-15
CN1140165A (zh) 1997-01-15
DE69519751D1 (de) 2001-02-01
PT821671E (pt) 2001-04-30
BR9602001A (pt) 1998-04-07
JP3053222B2 (ja) 2000-06-19
CN1304930A (zh) 2001-07-25
DK0821671T3 (da) 2001-04-23
AU694635B2 (en) 1998-07-23
FI973974A0 (fi) 1997-10-16
JPH10507466A (ja) 1998-07-21
NO961585L (no) 1996-10-21
CA2218503A1 (en) 1996-10-24
NO306253B1 (no) 1999-10-11
ES2153031T4 (es) 2001-05-16
RU2146671C1 (ru) 2000-03-20
SG43350A1 (en) 1997-10-17
US5861510A (en) 1999-01-19
TR199600322A2 (tr) 1996-11-21
DE69519751T2 (de) 2001-04-19
PL184847B1 (pl) 2002-12-31
IL117868A (en) 2001-06-14
FI973974L (fi) 1997-10-16
CZ113096A3 (en) 1996-11-13
KR100219976B1 (ko) 1999-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ287551B6 (en) Derivatives of arylsulfonyl hydroxamic acid and pharmaceutical preparations based thereon
US6599890B1 (en) Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives
US6153609A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
CZ278297A3 (cs) Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky na jejich bázi
IL131042A (en) Derivatives of arylsulfonamic acid hydroxyamic acid and medicinal preparations containing them
US6380219B1 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6509337B1 (en) Arylsulfonyl Hydroxamic Acid derivatives as MMP and TNF inhibitors
KR100194258B1 (ko) 아릴설포닐 하이드록삼산 유도체
US6107337A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
CZ9902833A3 (cs) Deriváty arylsulfonylhydroxamových kyselin, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení
CZ58999A3 (cs) Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení
MXPA99001808A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
CZ267699A3 (cs) Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20040419