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JP7373664B2 - 腫瘍の治療に使用されるピリミジン化合物を含む組み合わせ - Google Patents

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Description

本発明は、腫瘍の治療に使用されるピリミジン化合物又はその塩と、他の抗腫瘍剤との組み合わせ、及び他の抗腫瘍剤の抗腫瘍効果増強剤に関する。
ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２とも呼ばれる）は、ＥｒｂＢファミリーに属する受容体型チロシンキナーゼである。
ＨＥＲ２は、がん原因遺伝子として考えられ、ＨＥＲ２の遺伝子増幅や過剰発現、変異等が様々ながんで報告されている。非臨床・臨床研究データから、これらＨＥＲ２の遺伝子異常・過剰発現等を伴うがん細胞において、ＨＥＲ２及び下流シグナルの活性化が、がん細胞の生存・増殖等において重要な役割を担っていると考えられている（非特許文献１）。
従って、ＨＥＲ２のキナーゼ活性を制御できる阻害剤は、ＨＥＲ２の遺伝子増幅や過剰発現、変異を有するがん細胞において、ＨＥＲ２及び下流シグナル伝達を阻害することにより抗腫瘍効果を発揮することが想定されるため、がん患者の治療、延命やＱＯＬ向上に有用であると考えられる。
肺癌では約２５－４０％、乳癌では約１５－３０％、その他複数のがんにおいても一定の割合で脳転移を生じるとの報告がある（非特許文献２、３）。実際に、ＨＥＲ２陽性の乳癌では、約２０－３０％が脳転移を生じるとの報告がある（非特許文献４）。
ＨＥＲ２阻害活性を有する化合物としては、ラパチニブ(Ｌａｐａｔｉｎｉｂ)、ネラチニブ(Ｎｅｒａｔｉｎｉｂ)などがＨＥＲ２陽性乳癌に対する治療剤として承認されている。しかしながら、いずれもｐ－ｇｐ、Ｂｃｒｐの基質であることから、非臨床試験では脳移行性は限定的であるとの報告がある（非特許文献５）。実際に、ラパチニブやネラチニブの臨床試験において、脳転移がんに対する十分な効果は得られていない（非特許文献６、７、８、９）。
脳転移巣も含めた病態のコントロールという観点から、ＨＥＲ２に対して阻害活性を持ち、かつ、脳移行性も有するＨＥＲ２阻害剤が望まれている。
ＨＥＲ２変異の一つであるＨＥＲ２ｅｘ２０ｉｎｓ変異は、肺癌等で活性化変異として報告されており（非特許文献１０）、複数の治験が実施されているが、未だ治療法は確立されていない状況である。従って、ＨＥＲ２ｅｘ２０ｉｎｓ変異に対して阻害活性を持つＨＥＲ２阻害剤が求められている。
ＨＥＲ２阻害剤と他の抗腫瘍剤との組み合わせによる抗腫瘍効果は多数報告されている。例えば、トラスツズマブは、パクリタキセル（非特許文献１１）やパクリタキセル／白金化合物（非特許文献１２）等との併用が報告されている。また、ラパチニブは、カペシタビン（非特許文献１３）、５－ＦＵ（非特許文献１４）やＳ－１（非特許文献１５）等との併用が報告されている。
ＥＧＦＲ（「ＥｒｂＢ１」とも呼ばれる）は、ＥｒｂＢファミリーに属する受容体型チロシンキナーゼであり、正常組織においては主に上皮組織においてＥｐｉｄｅｒｍａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ（「ＥＧＦ」とも呼ばれる）と結合し細胞増殖やアポトーシス阻害に寄与するとの報告がある（非特許文献１６）。
ＥＧＦＲは、がん原因遺伝子として考えられ、ＥＧＦＲの遺伝子増幅や過剰発現、変異等が様々ながんで報告されている。非臨床・臨床研究データから、これらＥＧＦＲの遺伝子異常・過剰発現等を伴うがん細胞において、ＥＧＦＲ及び下流シグナルの活性化が、がん細胞の生存・増殖等において重要な役割を担っていると考えられている。例えばＥＧＦＲのエクソン１９領域の７４６～７５０番アミノ酸が欠失した変異（「エクソン１９欠失変異」とも呼ばれる）、エクソン２１領域の８５８番アミノ酸がロイシンからアルギニンへ変異したもの（「Ｌ８５８Ｒ変異」とも呼ばれる）については、ＥＧＦ非依存的にＥＧＦＲを自己リン酸化することでキナーゼ活性を誘導し、がん細胞の生存・増殖に寄与すると考えられている（非特許文献１７）。これらの変異については、東アジアでは非小細胞肺癌の約３０～５０％、欧米では非小細胞肺癌の約１０％に存在するとの報告がある（非特許文献１８）。
従って、ＥＧＦＲのキナーゼ活性を制御できる阻害剤は、ＥＧＦＲの遺伝子増幅、過剰発現、及び／又は変異を有するがん細胞において、ＥＧＦＲ及び下流シグナル伝達を阻害することにより抗腫瘍効果を発揮することが想定されるため、がん患者の治療、延命、及びＱＯＬ向上に有用であると考えられる。
そのため、ＥＧＦＲ阻害剤は、抗がん剤としての研究開発が従来から複数行われ、ＥＧＦＲ変異陽性腫瘍に対する治療に用いられている。例えば、アファチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブといった薬剤がエクソン１９欠失変異やＬ８５８Ｒ変異を有するＥＧＦＲ変異陽性肺癌に対する治療剤として承認されている。また、オシメルチニブについては、エクソン１９欠失変異やＬ８５８Ｒ変異に加え、エクソン２０領域の７９０番アミノ酸がスレオニンからメチオニンへ変異したもの（「Ｔ７９０Ｍ変異」とも呼ばれる）を有するＥＧＦＲ変異陽性肺癌に対する治療剤として承認されている。
エクソン２０領域に一つ以上のアミノ酸が挿入された変異（「エクソン２０挿入変異」とも呼ばれる）も、肺癌等で活性化変異と考えられているが（非特許文献１９）、これらの変異を有するがんについては、複数の既存のＥＧＦＲ阻害剤に低感受性である傾向が報告されている。例えばアファチニブのＥＧＦＲ変異陽性肺癌に対する臨床効果として、エクソン１９欠失変異やＬ８５８Ｒ変異に対する効果と比較して、エクソン２０挿入変異に対する効果は、著しく低い傾向が報告されている（非特許文献２０）。ＥＧＦＲのエクソン２０挿入変異を有する肺癌について複数の治験が実施されているが、未だ治療法は確立されていない状況である。従って、エクソン２０挿入変異に対して阻害活性を持つＥＧＦＲ阻害剤が求められている。
また、ＥＧＦＲの変異の多くは肺癌で報告されているが、その約２５～４０％で脳転移を生じるとの報告がある。
脳転移巣も含めた病態のコントロールという観点から、ＥＧＦＲ変異に対して阻害活性を持ち、かつ、脳移行性も有するＥＧＦＲ阻害剤が望まれている。
ＥＧＦＲ阻害剤と他の抗腫瘍剤との組み合わせによる抗腫瘍効果についても報告がある。例えば、ＥＧＦＲ阻害剤であるＥｒｌｏｔｉｎｉｂとＣＤＤＰの組み合わせに関して、併用効果が認められている（非特許文献２１）。また、ＥｒｌｏｔｉｎｉｂとＲＡＤ００１の組み合わせに関しても、併用効果の報告がある（非特許文献２２）。
国際公開第２０１７／１４６１１６号 国際公開第２０１７／０３８８３８号
Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅｖｉｅｗｓ，４０，ｐ．７７０－７８０（２０１４） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２５，ｐ．Ｓ１０３－Ｓ１１４（２０１８） Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｃｈ，１８（１），８，ｐ．１－９（２０１６） Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２８，ｐ３２７１－３２７７（２０１０） Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５９，ｐ１００３０－１００６６（２０１６） Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６，ｐ２９９９－３００５（２００８） Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２６，ｐ１９９３－１９９９（２００８） Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２８，ｐ１３０１－１３０７（２０１０） Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，３４，ｐ９４５－９５２（２０１６） Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．，１０６，ｐ４７４－４７９（２００９） Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，ｖｏｌ．３４４，ｐｐ７８３－７９２（２００１） Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．，９６，ｐｐ７３９－７４９（２００４） Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ．，ｖｏｌ．２，ｐｐ６１－６５（２００８） Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．，ｖｏｌ．２７，ｐｐ１６３９－１６４５（２０１２） Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．，ｖｏｌ．９，ｐｐ１１９８－１２０７（２０１０） Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ．，ｖｏｌ．６，ｐｐ８０３－８１２（２００６） Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．，ｖｏｌ．１９，ｐｐ１３８９－１４００（２０１３） Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ．，ｖｏｌ．７，ｐｐ１６９－１８１（２００７） Ｓｉｇｎａｌ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔ Ｔａｒｇｅｔ Ｔｈｅｒ．，ｖｏｌ．４：５，ｐｐ．１－１０（２０１９） Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．ｖｏｌ．１６，ｐｐ８３０－８３８（２０１５） Ｎｅｏｐｌａｓｉａ．ｖｏｌ．１７，ｐｐ１９０－２００（２０１５） Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，ｖｏｌ．１３，ｐｐＳ４６２８－４６３１（２００７）
本発明の課題は、ピリミジン化合物又はその塩と他の抗腫瘍剤とを用いた腫瘍の治療方法を提供することにある。
すなわち、本発明の一態様は、次の［１］～［１７］を提供する。
［１］ 下記一般式（Ｉ）
Figure 0007373664000001
 (式中、Ｒ１は、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ４シクロアルキル基を示し；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基を示し;
Ｒ３は、水素原子、又は置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ４は、水素原子、又はＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ５は、フッ素原子及び塩素原子から選択される置換基を１から３個有してもよいフェニル基を示す。)
で表されるピリミジン化合物又はその塩を含む抗腫瘍剤であって、他の抗腫瘍剤と併用投与されるための、抗腫瘍剤。
［２］ 前記ピリミジン化合物が下記一般式（ＩＩ）
Figure 0007373664000002
 (式中、Ｒ１は、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ４シクロアルキル基を示し；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基を示し;
Ｒ３は、水素原子、又は置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ４は、水素原子、又はＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ５は、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選択される置換基を１から３個有してもよいフェニル基を示す。)
で表される化合物である、［１］に記載の抗腫瘍剤。
[３] 前記ピリミジン化合物が、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）中、
Ｒ１は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、１－メチル－１－メトキシエチル基、又はシクロプロピル基であり、
Ｒ２は、メチル基、エチル基、メトキシメチル基、又はエトキシメチル基であり、
Ｒ３は、メチル基、エチル基、又はトリフルオロメチル基であり、
Ｒ４は、水素原子、又はメチル基であり、
Ｒ５は、フェニル基、２－フルオロフェニル基、３－クロロフェニル基、２，３－ジフルオロフェニル基、２，４－ジフルオロフェニル基、又は３，５－ジフルオロフェニル基である、[１]又は[２]に記載の抗腫瘍剤。
[４] 前記ピリミジン化合物が、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）中、
Ｒ１は、メチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、又はシクロプロピル基であり、
Ｒ２は、メチル基、エチル基、又はメトキシメチル基であり、
Ｒ３は、メチル基であり、
Ｒ４は、水素原子であり、
Ｒ５は、フェニル基である、[１]～[３]のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
[５] 前記ピリミジン化合物が、以下の（１）～（３）から選択される化合物である、[１]～[４]のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
（１）７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－６－(プロプ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
（２）７－((３Ｒ，５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(シクロプロピルエチニル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
（３）７－((３Ｒ，５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(３，３－ジメチルブチ－１－イン－１－イル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
[６] 他の抗腫瘍剤が、代謝拮抗剤、分子標的薬、プラチナ系薬剤及びアルカロイド系薬剤から選ばれる少なくとも１種である、[１]～[５]のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
[７] 他の抗腫瘍剤が、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、トリフルリジン、ゲムシタビン、カペシタビン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ エムタンシン、ＡＺＤ８０５５、エベロリムス、ダクトリシブ、ブパルリシブ、タセリシブ、パルボシクリブ、フルベストラント、シスプラチン及びパクリタキセルから選ばれる少なくとも１種である、［１］～［６］のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
［８］ 腫瘍を治療するための、［１］～［７］のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
［９］ 他の抗腫瘍剤を投与された腫瘍患者または他の抗腫瘍剤を投与されるであろう腫瘍患者に前記ピリミジン化合物又はその塩が投与される、［１］～［８］のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
［１０］ 経口投与のための、［１］～［９］のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
［１１］ ピリミジン化合物又はその塩と、他の抗腫瘍剤との組み合わせ医薬であって、
前記ピリミジン化合物が、下記一般式（Ｉ）
Figure 0007373664000003
 (式中、Ｒ１は、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ４シクロアルキル基を示し；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基を示し;
Ｒ３は、水素原子、又は置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ４は、水素原子、又はＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ５は、フッ素原子及び塩素原子から選択される置換基を１から３個有してもよいフェニル基を示す。)
で表される化合物である、組み合わせ医薬。
［１２］ 腫瘍の治療において使用するための、［１１］に記載の組み合わせ医薬であって、前記ピリミジン化合物又はその塩および前記他の抗腫瘍剤が、同時に、逐次的に、又は間隔をあけて投与される、組み合わせ医薬。
［１２ａ］ 前記ピリミジン化合物は、［２］～［５］のいずれかに記載の化合物である、［１１］または［１２］に記載の組み合わせ医薬。
［１２ｂ］ 前記他の抗腫瘍剤は、［６］または［７］に記載されるものである、［１１］、［１２］、または［１２ａ］に記載の組み合わせ医薬。
［１２ｃ］ 前記ピリミジン化合物又はその塩は経口投与される、［１１］、［１２］、［１２ａ］または［１２ｂ］に記載の組み合わせ医薬。
［１３］ ［１］～［１０］のいずれかに記載の抗腫瘍剤または［１１］または［１２］に記載の組み合わせ医薬と、前記ピリミジン化合物又はその塩および前記他の抗腫瘍剤が併用投与されることが記載されている説明書とを含むキット製剤。
［１４］ 腫瘍の治療において、他の抗腫瘍剤と組み合わせて用いられる医薬の製造のための、ピリミジン化合物又はその塩の使用であって、
前記ピリミジン化合物が、下記一般式（Ｉ）
Figure 0007373664000004
 (式中、Ｒ１は、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ４シクロアルキル基を示し；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基を示し;
Ｒ３は、水素原子、又は置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ４は、水素原子、又はＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ５は、フッ素原子及び塩素原子から選択される置換基を１から３個有してもよいフェニル基を示す。)
で表される化合物である、使用。
［１４ａ］ 前記ピリミジン化合物は、［２］～［５］のいずれかに記載の化合物である、［１４］に記載のピリミジン化合物又はその塩の使用。
［１４ｂ］ 前記他の抗腫瘍剤は、［６］または［７］に記載されるものである、［１４］または［１４ａ］に記載のピリミジン化合物又はその塩の使用。
［１４ｃ］ 前記ピリミジン化合物又はその塩は経口投与される、［１４］、［１４ａ］または［１４ｂ］に記載のピリミジン化合物又はその塩の使用。
［１５］ 他の抗腫瘍剤の抗腫瘍効果を増強するための抗腫瘍効果増強剤であって、
下記一般式（Ｉ）
Figure 0007373664000005
 (式中、Ｒ１は、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ４シクロアルキル基を示し；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基を示し;
Ｒ３は、水素原子、又は置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ４は、水素原子、又はＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ５は、フッ素原子及び塩素原子から選択される置換基を１から３個有してもよいフェニル基を示す。)
で表されるピリミジン化合物又はその塩を含む、抗腫瘍効果増強剤。
［１６］ 腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする患者に、［１］～［１０］のいずれかに記載の抗腫瘍剤と他の抗腫瘍剤、または［１１］または［１２］に記載の組み合わせ医薬の有効量を投与することを含む、方法。
［１７］ 他の抗腫瘍剤と併用して腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする患者に、ピリミジン化合物またはその塩の有効量を投与することを含み、
前記ピリミジン化合物が、下記一般式（Ｉ）
Figure 0007373664000006
 (式中、Ｒ１は、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ４シクロアルキル基を示し；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基を示し;
Ｒ３は、水素原子、又は置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ４は、水素原子、又はＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ５は、フッ素原子及び塩素原子から選択される置換基を１から３個有してもよいフェニル基を示す。)
で表される化合物である、方法。
[１８] 他の抗腫瘍剤と併用した腫瘍の治療に使用するための、ピリミジン化合物またはその塩であって、前記ピリミジン化合物が、下記一般式（Ｉ）
Figure 0007373664000007
 (式中、Ｒ１は、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ４シクロアルキル基を示し；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基を示し;
Ｒ３は、水素原子、又は置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ４は、水素原子、又はＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ５は、フッ素原子及び塩素原子から選択される置換基を１から３個有してもよいフェニル基を示す。)
で表される化合物である、ピリミジン化合物またはその塩。
［１９］ 他の抗腫瘍剤と併用した腫瘍の治療のための、ピリミジン化合物またはその塩の使用であって、前記ピリミジン化合物が、下記一般式（Ｉ）
Figure 0007373664000008
 (式中、Ｒ１は、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ４シクロアルキル基を示し；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基を示し;
Ｒ３は、水素原子、又は置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ４は、水素原子、又はＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ５は、フッ素原子及び塩素原子から選択される置換基を１から３個有してもよいフェニル基を示す。)
で表される化合物である、使用。
［２０］ 前記ピリミジン化合物は、［２］～［５］のいずれかに記載の化合物である、［１４］もしくは［１９］に記載の使用、［１５］に記載の抗腫瘍効果増強剤、［１７］に記載の方法、または[１８]に記載のピリミジン化合物またはその塩。
［２１］ 前記他の抗腫瘍剤は、［６］または［７］に記載されるものである、［１４］、［１９］もしくは［２０］に記載の使用、［１５］もしくは［２０］に記載の抗腫瘍効果増強剤、［１７］もしくは［２０］に記載の方法、または[１８]もしくは［２０］に記載のピリミジン化合物またはその塩。
［２２］ 前記ピリミジン化合物又はその塩は経口投与される、［１４］、［１９］、［２０］もしくは［２１］に記載の使用、［１５］、［２０］もしくは［２１］に記載の抗腫瘍効果増強剤、または［１７］、［２０］、もしくは［２１］に記載の方法。、または[１８]、［２０］、もしくは［２１］に記載のピリミジン化合物またはその塩。
本発明は、以下の態様にも関する。
・上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表されるピリミジン化合物又はその塩と、他の抗腫瘍剤とを含む腫瘍の治療のための医薬組成物。
・他の抗腫瘍剤と併用した腫瘍の治療に使用するための、上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表されるピリミジン化合物又はその塩。
・他の抗腫瘍剤と併用した腫瘍の治療のための、上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表されるピリミジン化合物又はその塩の使用。
・上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表されるピリミジン化合物又はその塩と併用した腫瘍の治療に使用するための、他の抗腫瘍剤。
・上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表されるピリミジン化合物又はその塩と併用した腫瘍の治療のための、他の抗腫瘍剤の使用。
・腫瘍の治療において、ピリミジン化合物又はその塩と組み合わせて用いられる医薬の製造のための、他の抗腫瘍剤の使用。
・腫瘍の治療における医薬の製造のための、ピリミジン化合物又はその塩と他の抗腫瘍剤との組み合わせの使用。
・他の抗腫瘍剤の抗腫瘍効果を増強するための、上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表されるピリミジン化合物又はその塩。
・他の抗腫瘍剤の抗腫瘍効果を増強するための、上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表されるピリミジン化合物又はその塩の使用。
・上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表されるピリミジン化合物又はその塩の抗腫瘍効果を増強するための、他の抗腫瘍剤。
・上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表されるピリミジン化合物又はその塩の抗腫瘍効果を増強するための、他の抗腫瘍剤の使用。
・他の抗腫瘍剤の抗腫瘍効果増強剤を製造するための、上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表されるピリミジン化合物又はその塩の使用。
・上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表されるピリミジン化合物又はその塩の抗腫瘍効果増強剤を製造するための、他の抗腫瘍剤の使用。
・上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表されるピリミジン化合物又はその塩と、他の抗腫瘍剤とを組み合わせて、治療に有効な量を患者に投与する工程を含む、腫瘍の治療方法。
・治療に有効な量の上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表されるピリミジン化合物又はその塩を、他の抗腫瘍剤が投与された腫瘍患者に投与する工程を含む、腫瘍の治療方法。
・治療に有効な量の上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表されるピリミジン化合物又はその塩を、他の抗腫瘍剤が投与されるであろう（投与される予定である）腫瘍患者に投与する工程を含む、腫瘍の治療方法。
・治療に有効な量の他の抗腫瘍剤を、上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表されるピリミジン化合物又はその塩が投与された腫瘍患者に投与する工程を含む、腫瘍の治療方法または抗腫瘍効果増強方法。
・治療に有効な量の他の抗腫瘍剤を、上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表されるピリミジン化合物又はその塩が投与されるであろう（投与される予定である）腫瘍患者に投与する工程を含む、腫瘍の治療方法、または抗腫瘍効果増強方法。
・治療に有効な量の上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表されるピリミジン化合物又はその塩を、他の抗腫瘍剤が投与された腫瘍患者に投与する工程を含む、抗腫瘍効果増強方法。
・腫瘍を治療する際に同時に、逐次的に、又は間隔をあけて使用するための組み合わせ製品としての、上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表されるピリミジン化合物又はその塩と、他の抗腫瘍剤とを含む製品。・腫瘍の治療において、同時に、逐次的に、又は間隔をあけて使用するための、上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表されるピリミジン化合物又はその塩と、他の抗腫瘍剤との、組み合わせ。
上述した態様の一実施形態において、前記腫瘍は、ＨＥＲ２過剰発現、ＨＥＲ２遺伝子増幅、又はＨＥＲ２変異を有する悪性腫瘍であって、前記他の抗腫瘍剤は、代謝拮抗剤、Ｈｅｒ２阻害薬、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ阻害薬、ＣＤＫ４／６阻害薬、エストロゲン受容体拮抗薬、プラチナ系薬剤、および植物アルカロイド系薬剤から選択される少なくとも１種である。
上述した態様の一実施形態において、前記腫瘍は、ＥＧＦＲ過剰発現、ＥＧＦＲ遺伝子増幅、又はＥＧＦＲ変異を有する悪性腫瘍であって、前記他の抗腫瘍剤は、代謝拮抗剤、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ阻害薬、ＣＤＫ４／６阻害薬、エストロゲン受容体拮抗薬、プラチナ系薬剤、および植物アルカロイド系薬剤から選択される少なくとも１種である。
上述した態様の一実施形態において、前記腫瘍は、ＨＥＲ２陽性腫瘍であって、前記他の抗腫瘍剤は、代謝拮抗剤、Ｈｅｒ２阻害薬、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ阻害薬、ＣＤＫ４／６阻害薬、エストロゲン受容体拮抗薬、プラチナ系薬剤、および植物アルカロイド系薬剤から選択される少なくとも１種である。
上述した態様の一実施形態において、前記腫瘍は、ＥＧＦＲ陽性腫瘍であって、前記他の抗腫瘍剤は、代謝拮抗剤、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ阻害薬、ＣＤＫ４／６阻害薬、エストロゲン受容体拮抗薬、プラチナ系薬剤、および植物アルカロイド系薬剤から選択される少なくとも１種である。
本発明によれば、ピリミジン化合物又はその塩と他の抗腫瘍剤とを用いた新たな腫瘍の治療方法が提供される。
本発明の抗腫瘍剤は、副作用の発症を抑えつつ、高い抗腫瘍効果（特に、腫瘍縮小効果、腫瘍増殖遅延効果（延命効果））を奏する腫瘍の治療を行うことが可能である。
実施例２の化合物のＬｕｃｉｆｅｒａｓｅ遺伝子導入ＨＥＲ２発現細胞株（ＮＣＩ－Ｎ８７－ｌｕｃ）の脳直接移植モデルに対する抗腫瘍効果を示す。 実施例１１の化合物のＬｕｃｉｆｅｒａｓｅ遺伝子導入ＨＥＲ２発現細胞株（ＮＣＩ－Ｎ８７－ｌｕｃ）の脳直接移植モデルに対する抗腫瘍効果を示す。 実施例１２の化合物のＬｕｃｉｆｅｒａｓｅ遺伝子導入ＨＥＲ２発現細胞株（ＮＣＩ－Ｎ８７－ｌｕｃ）の脳直接移植モデルに対する抗腫瘍効果を示す。 実施例２の化合物のＬｕｃｉｆｅｒａｓｅ遺伝子導入ＨＥＲ２発現細胞株（ＮＣＩ－Ｎ８７－ｌｕｃ）の脳直接移植モデルに対する体重増減率を示す。 実施例１１の化合物のＬｕｃｉｆｅｒａｓｅ遺伝子導入ＨＥＲ２発現細胞株（ＮＣＩ－Ｎ８７－ｌｕｃ）の脳直接移植モデルに対する体重増減率を示す。 実施例１２の化合物のＬｕｃｉｆｅｒａｓｅ遺伝子導入ＨＥＲ２発現細胞株（ＮＣＩ－Ｎ８７－ｌｕｃ）の脳直接移植モデルに対する体重増減率を示す。 Ｈ１９７５－ＥＧＦＲｉｎｓＳＶＤ細胞株の皮下移植モデルに対する実施例２、１１及び１２の化合物の抗腫瘍効果を示す。 Ｈ１９７５－ＥＧＦＲｉｎｓＳＶＤ細胞株の皮下移植モデルに対して実施例２、１１及び１２の化合物を投与した際のマウスの体重変化率を示す。 実施例１１の化合物のＬｕｃｉｆｅｒａｓｅ遺伝子導入エクソン２０挿入変異型ＥＧＦＲ発現細胞株（Ｈ１９７５－ＥＧＦＲｉｎｓＳＶＤ－Ｌｕｃ）の脳直接移植モデルに対する抗腫瘍効果を示す。 Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ遺伝子導入エクソン２０挿入変異型ＥＧＦＲ発現細胞株（Ｈ１９７５－ＥＧＦＲｉｎｓＳＶＤ－Ｌｕｃ）の脳直接移植モデルに対し実施例１１の化合物を投与した際のマウスの生存率を示す。 実施例１１の化合物（Ｅｘａｍｐｌｅ １１）とトラスツズマブ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）との組み合わせの、ヒト胃癌由来の腫瘍細胞に対する治療効果を示す。 実施例１１の化合物（Ｅｘａｍｐｌｅ １１）とトラスツズマブ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ、Ｔ－ｍａｂ）とペルツズマブ（Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ、Ｐ－ｍａｂ）との組み合わせの、ヒト胃癌由来の腫瘍細胞に対する治療効果を示す。 実施例１１の化合物（Ｅｘａｍｐｌｅ １１）とトラスツズマブ エムタンシン（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｅｍｔａｎｓｉｎｅ）との組み合わせの、ヒト胃癌由来の腫瘍細胞に対する治療効果を示す。 実施例１１の化合物（Ｅｘａｍｐｌｅ １１）とカペシタビン（Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）との組み合わせの、ヒト胃癌由来の腫瘍細胞に対する治療効果を示す。 実施例１１の化合物（Ｅｘａｍｐｌｅ １１）とカペシタビン（Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）との組み合わせの、ヒト胃癌由来の腫瘍細胞に対する治療効果を示す。
本発明の一形態は、ピリミジンを基本骨格とする式(Ｉ)で表されるピリミジン化合物又はその塩と、他の抗腫瘍効果を有する化合物（他の抗腫瘍剤）との組み合わせに関する。両者を併用すると、各々を単独で使用するよりも抗腫瘍効果が増強し得、さらに、毒性の増強が抑制され副作用の発生が抑制され得る。したがって、当該組み合わせによれば、副作用の発生を抑えつつ、優れた抗腫瘍効果を奏する腫瘍の治療を行うことが可能となる。
本発明において他の抗腫瘍剤と組み合わせて用いて優れた相乗作用をもたらす化合物は、下記一般式（Ｉ）で表されるピリミジン化合物又はその塩である。
Figure 0007373664000009
（式中、Ｒ１～Ｒ５は前記定義のとおりである。）
本発明の好ましい一形態は、他の抗腫瘍剤と組み合わせて優れた相乗作用をもたらす化合物が、下記一般式（ＩＩ）で表されるピリミジン化合物又はその塩である。
Figure 0007373664000010
（式中、Ｒ１～Ｒ５は前記定義のとおりである。）
本発明の上記一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）で表される化合物は、ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジンを基本構造とする化合物であり、前記のいずれの先行技術文献等にも記載されていない新規な化合物である。以下、上記一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）で表される化合物又はその塩を「本発明のピリミジン化合物又はその塩」ともいう。
本明細書において、「ハロゲン原子」としては、具体的には塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子が挙げられ、好ましくは塩素原子、フッ素原子であり、より好ましくはフッ素原子である。
本明細書において、「アルキル基」とは、直鎖状若しくは分枝状の飽和炭化水素基を示し、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられ、好ましくは炭素数１～４の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基であり、より好ましくはメチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基である。
本明細書において、「ハロアルキル基」とは、直鎖状若しくは分枝状の飽和炭化水素基のうち、１個～全ての水素原子が前記のハロゲン原子で置換された基を示し、具体的にはモノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１－フルオロエチル基、２－フルオロエチル基、１，１－ジフルオロエチル基、１，２－ジフルオロエチル基、２，２－ジフルオロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、モノクロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、１－クロロエチル基、２－クロロエチル基、１，１－ジクロロエチル基等が挙げられ、好ましくは炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状の飽和炭化水素基のうち、１個～３個の水素原子が前記のハロゲン原子で置換された基であり、より好ましくはモノフルオロメチル基である。
本明細書において、「シクロアルキル基」とは、炭素数３～７の単環式若しくは多環式の飽和炭化水素基を示し、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられ、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基である。
本明細書において、「芳香族炭化水素基」とは、不飽和結合を有する炭素及び水素からなる環状の置換基であって、環状のπ電子系に４e＋２個（eは１以上の整数）の電子が含まれる置換基を示す。
本明細書において、「Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基」とは、炭素数６～１４の単環式若しくは多環式の芳香族炭化水素基を示し、具体的にはフェニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、アントラセニル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基である。
本明細書において、「アラルキル基」とは、前記芳香族炭化水素基で置換された前記アルキル基を示し、具体的にはベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基等のＣ７－Ｃ１６アラルキル基が挙げられ、好ましくはベンジル基である。
本明細書において、「不飽和炭化水素基」とは、少なくとも一つの炭素－炭素二重結合若しくは三重結合を含む炭素数２～６の直鎖状若しくは分枝状の炭化水素基を示し、具体的にはビニル基、アリル基、メチルビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、エチニル基、２－プロピニル基等が挙げられ、好ましくはビニル基、アリル基、１－プロペニル基である。
本明細書において、「アルケニル基」とは、少なくとも一つの炭素－炭素二重結合を含む炭素数２～６の直鎖状若しくは分枝状の炭化水素基を示し、具体的にはビニル基、アリル基２－メチル－２－プロペニル基、イソプロペニル基、１－、２－若しくは３－ブテニル基、２－、３－若しくは４－ペンテニル基、２－メチル－２－ブテニル基、３－メチル－２－ブテニル基、５－ヘキセニル基等のＣ２－Ｃ６アルケニル基が挙げられ、好ましくはビニル基、アリル基、１－プロペニル基、２－メチル－２－プロペニル基である。
本明細書において「アルキニル基」としては、三重結合を少なくとも１個（例えば、１～２個、好ましくは１個）有する、直鎖状又は分枝鎖状の不飽和炭化水素基を示し、具体的にはエチニル基、１－若しくは２－プロピニル基、１－、２－若しくは３－ブチニル基、１－メチル－２－プロピニル基等のＣ２－Ｃ６アルキニル基が挙げられ、好ましくはエチニル基、２－プロピニル基である。
本明細書において、「Ｃ３－Ｃ１０環状不飽和炭化水素基」とは、少なくとも一つの炭素－炭素二重結合を含む炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の炭化水素基を示し、具体的にはシクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基、シクロノニル基等が挙げられ、好ましくは少なくとも一つの炭素－炭素二重結合を含む炭素数３～７の単環式若しくは多環式の炭化水素基であり、より好ましくはシクロプロペニル基である。
本明細書において、「アルコキシ基」とは、前記アルキル基を有するオキシ基を示し、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基及びヘキシルオキシ基等のＣ１－Ｃ６アルコキシ基が挙げられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。
本明細書において「ハロアルコキシ基」としては、ハロゲン原子を少なくとも１個（好ましくは１～１３個、より好ましくは１～３個）有する前記アルコキシ基を示し、具体的にはフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、フルオロエトキシ基、１，１，１－トリフルオロエトキシ基、モノフルオロ－ｎ－プロポキシ基、パーフルオロ－ｎ－プロポキシ基、パーフルオロ－イソプロポキシ基等のＣ１－Ｃ６ハロアルコキシ基が挙げられる。
本明細書において「シクロアルコキシ基」としては、前記シクロアルキル基を有するオキシ基を示し、具体的にはシクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基及びシクロヘプチルオキシ基等のＣ３－Ｃ７シクロアルコキシ基が挙げられ、好ましくはシクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基である。
本明細書において「アラルキルオキシ基」としては、前記アラルキル基を有するオキシ基を示し、具体的にはベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、フルオレニルメチルオキシ基等のＣ７－Ｃ２０アラルキルオキシ基が挙げられ、好ましくはベンジルオキシ基である。
本明細書において「アルキルチオ基」としては、前記アルキル基を有するチオキシ基を示し、具体的にはメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ－プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ－ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔｅｒｔ－ブチルチオ基、ｎ－ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ヘキシルチオ基等のＣ１－Ｃ６アルキルチオ基が挙げられ、好ましくはメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ－プロピルチオ基である。
本明細書において「アルコキシアルキル基」としては、前記アルコキシ基を少なくとも１個有する前記アルキル基を示し、具体的にはメトキシメチル基、エトキシエチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基等のＣ１－Ｃ６アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６アルキル基が挙げられる。
本明細書において、「アルキルアミノ基」とは、１個又は２個の水素原子の代わりに炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状の炭化水素基で置換されたアミノ基を示し、具体的にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基等が挙げられ、好ましくは１個又は２個の水素原子の代わりに炭素数１～３の直鎖状若しくは分枝状の炭化水素基で置換されたアミノ基で置換されたアミノ基である。
本明細書において、「モノアルキルアミノ基」とは、１個の水素原子の代わりに直鎖状若しくは分枝状の炭化水素基で置換されたアミノ基を示し、具体的にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ－プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ－ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓｅｃ－ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基等が挙げられ、好ましくは１個の水素原子の代わりに炭素数１～３の直鎖状若しくは分枝状の炭化水素基で置換されたアミノ基である。
本明細書において、「ジアルキルアミノ基」とは、２個の水素原子の代わりに炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状の炭化水素基で置換したアミノ基を示し、具体的にはジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基等が挙げられ、好ましくは２個の水素原子の代わりに炭素数１～３の直鎖状若しくは分枝状の炭化水素基で置換されたアミノ基であり、より好ましくはジメチルアミノ基である。
本明細書において、「アシル基」とは、水素原子の代わりに直鎖状若しくは分枝状の炭化水素基で置換されたホルミル基を示し、具体的にはアセチル基、ｎ－プロパノイル基、イソプロパノイル基、ｎ－ブチロイル基、ｔｅｒｔ－ブチロイル基等が挙げられ、好ましくはホルミル基の水素原子の代わりに炭素数１～３の直鎖状若しくは分枝状の炭化水素基で置換された基であり、より好ましくはアセチル基である。
本明細書において「アシルオキシ基」は、前記アシル基を有するオキシ基を示し、具体的にはアルキルカルボニルオキシ基又はアリールカルボニルオキシ基が挙げられ、好ましくはホルミル基の水素原子の代わりに炭素数１～３の直鎖状若しくは分枝状の炭化水素基で置換されたオキシ基であり、好ましくはアルキルカルボニルオキシ基である。
本明細書において「アルコキシカルボニル基」としては、前記アルコキシ基を有するカルボニル基を示し、具体的にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基及びヘキシルオキシカルボニル基等の（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）カルボニル基が挙げられ、好ましくはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基である。
本明細書において「アラルキルオキシカルボニル基」としては、前記アラルキルオキシを有するカルボニル基を示し、具体的にはベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基、ナフチルメチルオキシカルボニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル基等の（Ｃ６－Ｃ２０アラルキル）オキシカルボニル基が挙げられ、好ましくはベンジルオキシカルボニル基である。
本明細書において「飽和複素環基」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を少なくとも１個（好ましくは１～５個、より好ましくは１～３個）有する単環式若しくは多環式の飽和の複素環基を示し、具体的にはアジリジニル基、アゼチジニル基、イミダゾリジニル基、モルホリノ基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオフェニル基、チアゾリジニル基、オキサゾリジニル基等が挙げられ、好ましくはアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基であり、より好ましくはアゼチジニル基、ピロリジニル基である。
本明細書において「不飽和複素環基」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を少なくとも１個（好ましくは１～５個、より好ましくは１～３個）有する単環式若しくは多環式の完全不飽和又は部分不飽和の複素環基を示し、具体的にはイミダゾリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、トリアゾロピリジル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチエニル基、フラニル基、ベンゾフラニル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ジヒドロベンゾフラニル基等が挙げられ、好ましくはイミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、フラニル基であり、より好ましくはイミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基であり、最も好ましくはイミダゾリル基である。
本明細書において「飽和複素環オキシ基」としては、前記飽和複素環基を有するオキシ基を示し、具体的にはモルホリニルオキシ基、１－ピロリジニルオキシ基、ピペリジノオキシ基、ピペラジニルオキシ基、４－メチル－１－ピペラジニルオキシ基、テトラヒドロフラニルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、テトラヒドロチオフェニルオキシ基、チアゾリジニルオキシ基、オキサゾリジニルオキシ基等が挙げられ、好ましくは１－ピロリジニルオキシ基、ピペリジノオキシ基、ピペラジニルオキシ基である。
本発明の一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）で表される化合物において、Ｒ１は、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ４シクロアルキル基である。
Ｒ１で示される「置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基」における「Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基」としては、好ましくはメトキシ基、又はエトキシ基であり、最も好ましくはメトキシ基である。ここで置換基の個数は、好ましくは１から３個であり、最も好ましくは１個である。置換基が２個以上の場合、置換基は同一又は異なっていても良い。
Ｒ１で示される「置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基」における「Ｃ１－Ｃ４アルキル基」としては、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、又はｔｅｒｔ－ブチル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基、又はｔｅｒｔ－ブチル基であり、最も好ましくはメチル基、又はｔｅｒｔ－ブチル基である。
Ｒ１で示される「置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基」としては、好ましくは置換基としてメトキシ基を１から３個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、又は１－メチル－１－メトキシエチル基であり、最も好ましくはメチル基、又はｔｅｒｔ－ブチル基である。
Ｒ１で示される「Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル基」としては、好ましくはシクロプロピル基、又はシクロブチル基であり、最も好ましくはシクロプロピル基である。
Ｒ１は、好ましくは、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を１から３個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ４シクロアルキル基である。
Ｒ１は、より好ましくは、置換基としてメトキシ基を１から３個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ４シクロアルキル基である。
Ｒ１は、より好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、１－メチル－１－メトキシエチル基、又はシクロプロピル基である。
Ｒ１は、最も好ましくは、メチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、又はシクロプロピル基である。
本発明の一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）で表される化合物において、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基である。
Ｒ２で示される「ハロゲン原子」としては、好ましくはフッ素原子又は塩素原子である。
Ｒ２で示される「置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基」の「Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基」としては、好ましくはメトキシ基、エトキシ基であり、最も好ましくはメトキシ基である。
Ｒ２で示される「置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基」の「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」としては、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、又はｔｅｒｔ－ブチル基であり、最も好ましくはメチル基である。
Ｒ２で示される「置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基」としては、好ましくは置換基としてメトキシ基、エトキシ基又はフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基（具体的には、メチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等）であり、より好ましくはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、又はｔｅｒｔ－ブチル基であり、最も好ましくはメチル基である。
Ｒ２で示される「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」としては、好ましくはメトキシ基、又はエトキシ基であり、最も好ましくはメトキシ基である。
Ｒ２は、好ましくは置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基である。一実施形態において、Ｒ２は、置換基としてメトキシ基、エトキシ基又はフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基である。さらなる実施形態において、Ｒ２は、置換基としてメトキシ基、エトキシ基又はフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、又はｔｅｒｔ－ブチル基（好ましくは、メチル基又はエチル基、より好ましくはメチル基）である。
Ｒ２は、より好ましくは置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基である。一実施形態において、Ｒ２は、置換基としてメトキシ基、エトキシ基をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基である。さらなる実施形態において、Ｒ２は、置換基としてメトキシ基又はエトキシ基をそれぞれ１から５個有しても良いメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、又はｔｅｒｔ－ブチル基（好ましくは、メチル基又はエチル基、より好ましくはメチル基）である。さらなる実施形態において、Ｒ２は、メチル基、エチル基、メトキシメチル基、又はエトキシメチル基である。
Ｒ２は、より一層好ましくはＣ１－Ｃ６アルキル基である。
Ｒ２は、さらに好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、又はｔｅｒｔ－ブチル基である。
Ｒ２は、特に好ましくはメチル基又はエチル基である。
Ｒ２は、最も好ましくはメチル基である。
本発明の一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）で表される化合物において、Ｒ３は、水素原子、置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基である。
Ｒ３で示される「置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基」の「Ｃ１－Ｃ４アルキル基」としては、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、又はｔｅｒｔ－ブチル基であり、より好ましくはメチル基、又はエチル基であり、最も好ましくはメチル基である。
Ｒ３で示される「置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基」としては、好ましくはメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、又はエチル基であり、より好ましくはメチル基、トリフルオロメチル基、又はエチル基であり、最も好ましくはメチル基である。
Ｒ３は、好ましくは、置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基である。
Ｒ３は、より好ましくは、メチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、エチル基、フルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、又はｔｅｒｔ－ブチル基である。
Ｒ３は、より好ましくは、メチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、又はエチル基である。
Ｒ３は、さらに好ましくは、メチル基、トリフルオロメチル基、又はエチル基である。
Ｒ３は、特に好ましくは、メチル基、又はエチル基である。
Ｒ３は、最も好ましくは、メチル基である。
本発明の一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）で表される化合物において、Ｒ４は水素原子、又はＣ１－Ｃ４アルキル基である。
Ｒ４で示される「Ｃ１－Ｃ４アルキル基」としては、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、又はｔｅｒｔ－ブチル基であり、より好ましくはメチル基、又はエチル基であり、最も好ましくはメチル基である。
Ｒ４は、好ましくは水素原子、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、又はｔｅｒｔ－ブチル基である。
Ｒ４は、より好ましくは水素原子、メチル基、又はエチル基である。
Ｒ４は、さらに好ましくは水素原子、又はメチル基である。
Ｒ４は、最も好ましくは水素原子である。
本発明の一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）で表される化合物において、Ｒ５は、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選択される置換基を１から３個有してもよいフェニル基である。
Ｒ５は、好ましくは、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選択される置換基を１又は２個有してもよいフェニル基である。
Ｒ５は、さらに好ましくはフェニル基、２－フルオロフェニル基、３－クロロフェニル基、２，３－ジフルオロフェニル基、２，４－ジフルオロフェニル基、又は３，５－ジフルオロフェニル基である。
Ｒ５は、最も好ましくはフェニル基である。
本発明のピリミジン化合物は、一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）中、Ｒ１は、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ４シクロアルキル基であり、
Ｒ２は、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ３は、置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基であり、
Ｒ４は、水素原子、又はＣ１－Ｃ４アルキル基であり、
Ｒ５は、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選択される置換基を１又は２個有してもよいフェニル基である、化合物又はその塩が好ましい。
より好ましくは、一般式(Ｉ)または一般式（ＩＩ）中、Ｒ１は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、１－メチル－１－メトキシエチル基、シクロプロピル基、又はシクロブチル基であり、
Ｒ２は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、メトキシメチル基、又はエトキシメチル基であり、
Ｒ３は、メチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、エチル基、フルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、又はｔｅｒｔ－ブチル基であり、
Ｒ４は、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基であり、
Ｒ５は、フェニル基、２－フルオロフェニル基、３－フルオロフェニル基、２，４－ジフルオロフェニル基、２，３－ジフルオロフェニル基、３，５－ジフルオロフェニル基、２－クロロフェニル基、３－クロロフェニル基、２，４－ジクロロフェニル基、又は３，５－ジクロロフェニル基である、化合物又はその塩である。
より好ましくは、一般式(ＩＩ)中、Ｒ１は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、１－メチル－１－メトキシエチル基、又はシクロプロピル基であり、
Ｒ２は、メチル基、エチル基、メトキシメチル基、又はエトキシメチル基であり、
Ｒ３は、メチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、又はエチル基であり、
Ｒ４は、水素原子、メチル基、又はエチル基であり、
Ｒ５は、フェニル基、２－フルオロフェニル基、３－クロロフェニル基、２，３－ジフルオロフェニル基、２，４－ジフルオロフェニル基、又は３，５－ジフルオロフェニル基である、化合物又はその塩である。
さらに好ましくは、一般式(ＩＩ)中、Ｒ１は、メチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、又はシクロプロピル基であり、
Ｒ２は、メチル基、エチル基、メトキシメチル基、又はエトキシメチル基であり、
Ｒ３は、メチル基、トリフルオロメチル基、又はエチル基であり、
Ｒ４は、水素原子、又はメチル基であり、
Ｒ５は、フェニル基である、化合物又はその塩である。
さらに好ましくは、一般式(ＩＩ)中、Ｒ１は、メチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、又はシクロプロピル基であり、
Ｒ２は、メチル基、エチル基、又はメトキシメチル基であり、
Ｒ３は、メチル基であり、
Ｒ４は、水素原子であり、
Ｒ５は、フェニル基である、化合物又はその塩である。
特に好ましくは、一般式(ＩＩ)中、Ｒ１は、メチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、又はシクロプロピル基であり、
Ｒ２は、メチル基であり、
Ｒ３は、メチル基であり、
Ｒ４は、水素原子であり、
Ｒ５は、フェニル基である、化合物又はその塩である。
具体的な一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）中の化合物としては、以下の実施例にて製造される化合物が例示できるが、これらには限定されない。
本発明の一実施形態は、以下の（１）～（１９）から選択される化合物、又はその塩である。本発明の一実施形態は、下記の（１）～（１５）から選択される化合物、又はその塩である。
（１）７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－６－(プロプ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
（２）７－((３Ｒ，５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(シクロプロピルエチニル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
（３）７－((３Ｒ，５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(３，３－ジメチルブチ－１－イン－１－イル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
（４）７－（Ｒ）－（（３Ｒ，５Ｓ）－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル）－４－アミノ－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－６－（プロプ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド
（５）７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－Ｎ－(２－フェニルプロパン－２－イル)－６－(プロプ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
（６）７－((３Ｒ，５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルプロピル)－６－(プロプ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
（７）７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－Ｎ－(２－(２－フルオロフェニル)プロパン－２－イル)－６－(プロプ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
（８）７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－Ｎ－((Ｒ)－１－(３－クロロフェニル)エチル)－６－(プロプ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
（９）７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－Ｎ－((Ｒ)－１－(２，４－ジフルオロフェニル)エチル)－６－(プロプ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
（１０）７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(プロプ－１－イン－１－イル)－Ｎ－((Ｓ)－２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
（１１）７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(シクロプロピルエチニル)－Ｎ－(２－フェニルプロパン－２－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
（１２）７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(シクロプロピルエチニル)－Ｎ－((Ｒ)－１－(２，３－ジフルオロフェニル)エチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
（１３）７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(３－メトキシ－３－メチルブチ－１－イン－１－イル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
（１４）７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(ブチ－１－イン－１－イル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
（１５）７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－Ｎ－(２－(２－フルオロフェニル)プロパン－２－イル)－６－(３－メチルブチ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
（１６）７－（（３Ｒ，５Ｓ）－１－アクリロイル－５－エチルピロリジン－３－イル）－４－アミノ－Ｎ－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）－６－（プロプ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド
（１７）７－（（３Ｒ，５Ｓ）－１－アクリロイル－５－エチルピロリジン－３－イル）－４－アミノ－６－（シクロプロピルエチニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド
（１８）７－（（３Ｒ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－４－アミノ－６－（シクロプロピルエチニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド
（１９）７－（（３Ｒ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（エトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－４－アミノ－６－（シクロプロピルエチニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド
好適な一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）中の化合物としては以下の（１）～（３）から選択される化合物、又はその塩が例示できる。
（１）７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－６－(プロプ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
（２）７－((３Ｒ，５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(シクロプロピルエチニル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
（３）７－((３Ｒ，５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(３，３－ジメチルブチ－１－イン－１－イル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
本発明における最も好適なピリミジン化合物は、７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(シクロプロピルエチニル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミドである。
＜式（Ｉ）で表される化合物の製造方法＞
本発明に係わる化合物は、例えば下記の製造方法又は実施例に示す方法により製造することができる。ただし、本発明に係わる化合物の製造方法はこれらの例に限定されるものではない。
本発明のピリミジン化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）は、例えば下記製造方法を用いて製造することができる。
＜製造方法＞
Figure 0007373664000011
 [式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３は、同一または異なって脱離基を示し、Ｐ１、Ｐ２は同一または異なって保護基を示し、その他の記号は前記と同義である]
＜第１工程＞
本工程は、式１で表される化合物と、市販または、公知の方法によって製造できる式２で表される化合物との光延反応により、式３で表される化合物を得る方法である。光延反応は、通常、光延試薬およびホスフィン試薬の存在下で行われる。
式２で表される化合物（式２中Ｐ１はアミノ基の保護基を表す）の使用量は、式１で表される化合物(１モル)に対して、１～１０当量用いることができ、好ましくは１～３当量である。
「アミノ基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、３，４－ジメトキシベンジル基、ｏ－ニトロベンジル基、ｐ－ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、クミル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基等の低級アルカノイル基；例えばベンゾイル基；例えばフェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル基；例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えばｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル基等の低級アルキルスルホニル基等；例えばｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル基等の低級アルキルスルフィニル基等；例えばベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基等のアリールスルホニル基等、例えばフタルイミド基等のイミド基が挙げられ、特にトリフルオロアセチル基、アセチル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、又はクミル基が好ましい。
光延試薬としては、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート等が用いられる。光延試薬の使用量は、式１で表される化合物(１モル)に対して、通常約１～１００モル、好ましくは約１～１０モル程度である。
ホスフィン試薬としては、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフリルホスフィン等が用いられる。ホスフィン試薬の使用量は、式１で表される化合物(１モル)に対して、通常約１～１００モル、好ましくは約１～１０モル程度である。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、エーテル類(例、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等)、アルコール類(例、メタノール、エタノール等)、非プロトン性極性溶媒(例、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等)、水あるいはそれらの混合物等が挙げられる。反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃～１００℃である。
このようにして得られる式３で表される化合物は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
＜第２工程＞
本工程は、式３で表される化合物を、アンモニア又はその塩と反応させることにより、式４で表される化合物を得る方法である。
アンモニア又はその塩としては、その使用量は、式３で表される化合物(１モル)に対して、１～１０００当量用いることができ、好ましくは１～１００当量である。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、エーテル類(例、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等)、アルコール類(例、メタノール、エタノール等)、非プロトン性極性溶媒(例、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等)、水あるいはそれらの混合物等が挙げられる。反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃～１５０℃である。
このようにして得られる式４で表される化合物は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
＜第３工程＞
本工程は、式４で表される化合物を一酸化炭素雰囲気下、例えば、遷移金属触媒、塩基及びアルコール存在下、式５で表される化合物を得る方法である。
本工程に於いて、一酸化炭素の圧力は、通常、１気圧から２０気圧であり、好ましくは１気圧から１０気圧である。
アルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ジエチルアミノエタノール、イソブタノール、４－（２－ヒドロキシエチル）モルホリン、３－モルホリノプロパノール、ジエチルアミノプロパノール等が挙げられる。
アルコールの使用量は、式４で表される化合物（１モル）対して、通常１～１００モル、好ましくは約１～５０モル程度である。
遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（例、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、パラジウム炭素等）等が用いられ、必要に応じて、リガンド（例、トリフェニルホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン等）を添加して用いても良い。遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、化合物４（１モル）に対して、通常約０．０００１～１モル、好ましくは約０．０１～０．５モル程度、リガンドの使用量は、式４で表される化合物（１モル）に対して、通常約０．０００１～４モル、好ましくは約０．０１～２モル程度である。
塩基としては、例えば、有機アミン類（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、１，８－ジアザピシクロ[５，４，０]ウンデカ－７－エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン等)、アルカリ金属塩(例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、金属水素化物（例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド等）、アルカリ金属ジシラジド（例；リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等）等が挙げられる。なかでも、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のアルカリ金属塩、ナトリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類等が好適である。塩基の使用量は、式４で表される化合物（１モル）対して、通常０．１～５０モル、好ましくは約１～２０モル程度である。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、エーテル類（例、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール等）、非プロトン性極性溶媒（例、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、Ｎ－メチルピロリドン等）、水あるいはそれらの混合物等が挙げられる。反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃～１５０℃である。
この反応後に、使用したアルコールに対応したエステル体、又は、エステル体と式５で表される化合物との混合物に対して加水分解反応を行うことにより式５で表される化合物に変換処理を行う事ができる。
塩基としては炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等用いることが好ましく、使用量は、式４で表される化合物(１モル)に対して、通常０．５～１００モル、好ましくは約１～１０モル程度である。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどを単一又は混合して用いることができる。反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃～１００℃である。
このようにして得られる式５で表される化合物は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
＜第４工程＞
本工程は、式５で表される化合物のカルボキシル基に保護基を導入して、式６で表される化合物（式６中Ｐ２がカルボキシル基の保護基を表す）を得る方法である。保護の方法としては、通常公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９９年）に記載の方法、又はそれに準じる方法により行うことができる。
「カルボキシル基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等の低級アルキル基；例えば２，２，２－トリクロロエチル基等のハロ低級アルキル基；例えばアリル基等の低級アルケニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、ｐ－ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基等が挙げられ、特にメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、アリル基、ベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、又はトリメチルシリルエトキシメチル基が好ましい。
本反応においては、例えばｔｅｒｔ－ブチルエステル基、メチルエステル基、エチルエステル基等の保護基を導入することが好ましい。
本反応の保護基化剤は、例えば、２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－ジイソプロピルイソウレア等が挙げられる。これらの保護基化剤の使用量は、式５で表される化合物(１モル)に対して、通常１～５０モル、好ましくは約１～１０モル程度である。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、エーテル類（例、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール等）、非プロトン性極性溶媒（例、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）、水あるいはそれらの混合物等が挙げられる。反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃～１００℃である。
このようにして得られる式６で表される化合物は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
＜第５工程＞
本工程は、式６で表される化合物をハロゲン化し、式７で表される化合物（式７中Ｌ３がハロゲン原子を表す）を得る方法である。ハロゲン化は、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等を用いる方法、Ｎ－クロロスクシンイミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｎ－ヨードスクシンイミド等を用いる方法により行うことができる。本反応においては、Ｎ－クロロスクシンイミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｎ－ヨードスクシンイミド等を用いる方法が好ましい。
Ｎ－クロロスクシンイミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｎ－ヨードスクシンイミド等は式６で表される化合物(１モル)に対して１～１０当量用いることができ、好ましくは１～３当量である。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、エーテル類（例、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール等）、非プロトン性極性溶媒（例、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）、水あるいはそれらの混合物等が挙げられる。反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃～１００℃である。
このようにして得られる式７で表される化合物は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
＜第６工程＞
本工程は、式７で表される化合物のアミノ基の保護基（式７中のＰ１）を脱保護して式８で表される化合物を得る方法である。脱保護の方法としては、通常公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９９年）に記載の方法、又はそれに準じる方法により行うことができる。
保護基としてはｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル等が例示される。例えば、保護基としてｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル基を用いた場合、酸性条件下での脱保護が好ましく、酸としては塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、トシル酸等が挙げられる。
酸の使用量は、式７で表される化合物(１モル)に対して、好ましくは約１～１００当量である。
反応に用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、アルコール類（例、メタノール等）、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、エーテル類（例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなど）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミドなど）、あるいはそれらの混合物が用いられる。反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０～１００℃であり、好ましくは０～５０℃である。
このようにして得られる式８で表される化合物は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
＜第７工程＞
本工程は、式８で表される化合物のアミノ基とアクリル酸ハライド、又はアクリル酸無水物とのアミド化反応により、式９で表される化合物を得る方法である。
アクリル酸ハライド又はアクリル酸無水物を用いる場合、式８で表される化合物（１モル）に対して、アクリル酸ハライド又はアクリル酸無水物を通常０．５～１０モル、好ましくは約１～５モル程度である。なお、当該アクリル酸ハライド又はアクリル酸無水物は、市販品、又は公知の方法に準じて製造することができる。
また、必要に応じて塩基を添加することができる。塩基としては、例えば、有機アミン類（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、１，８－ジアザピシクロ［５，４，０］ウンデカ－７－エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、金属水素化物（例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド等）等が挙げられる。塩基の使用量は、式８で表される化合物（１モル）対して、通常１～１００モル、好ましくは約１～１０モル程度である。
反応に用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、アルコール類（例、メタノール等）炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、ハロゲン化炭化水素類(例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど)、ニトリル類(例えば、アセトニトリルなど)、エーテル類（例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなど)、非プロトン性極性溶媒(例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、など)あるいはそれらの混合物が用いられる。反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃～１００℃である。
このようにして得られる式９で表される化合物は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
＜第８工程＞
本工程は、式９で表される化合物を、市販品または、公知の方法によって製造できるアセチレン誘導体と薗頭反応させることにより、式１０で表される化合物を得る方法である。
アセチレン誘導体としては、その使用量は、式９で表される化合物(１モル)に対して、１～５０当量用いることができ、好ましくは１～１０当量である。
遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒(例、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等)、ニッケル触媒(例、塩化ニッケル等)等が用いられ、必要に応じて、リガンド(例、トリフェニルホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン等)を添加し、銅触媒(例、ヨウ化銅、臭化銅、塩化銅)等を共触媒として用いても良い。遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、式９で表される化合物（１モル)に対して、通常約０．０００１～１モル、好ましくは約０．０１～０．５モル程度、リガンドの使用量は、式９で表される化合物(１モル)に対して、通常約０．０００１～４モル、好ましくは約０．０１～２モル程度、銅触媒の使用量は、式９で表される化合物(１モル)に対して、通常約０．０００１～４モル、好ましくは約０．０１０～２モル程度である。
塩基としては、例えば、有機アミン類(例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、１，８－ジアザピシクロ[５，４，０]ウンデカ－７－エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン等)、アルカリ金属塩(例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、金属水素化物（例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド、（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド等）、アルカリ金属ジシラジド（例、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等）等が挙げられる。なかでも、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のアルカリ金属塩、ナトリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類等が好適である。塩基の使用量は、式９で表される化合物（１モル）対して、通常０．１～１０モル、好ましくは約１～５モル程度である。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、エーテル類（例、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール等）、非プロトン性極性溶媒（例、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）、水あるいはそれらの混合物等が挙げられる。反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃～１５０℃である。
このようにして得られる式１０で表される化合物は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
＜第９工程＞
本工程は、式１０で表される化合物のカルボキシル基の保護基（式１０中のＰ２）を脱保護して式１１で表される化合物を得る方法である。脱保護の方法としては、通常公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９８１年）に記載の方法、又はそれに準じる方法により行うことができる。
保護基としてはｔｅｒｔ－ブチルエステル等が例示される。例えば、保護基としてｔｅｒｔ－ブチルエステル基を用いた場合、酸性条件下での脱保護が好ましく、酸としては塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、トシル酸等が挙げられる。
酸の使用量は、式１０で表される化合物(１モル)に対して、好ましくは約１～１００当量である。
反応に用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、アルコール類（例、メタノール等）、炭化水素類(例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、ハロゲン化炭化水素類(例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど)、ニトリル類(例えば、アセトニトリルなど)、エーテル類(例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなど)、非プロトン性極性溶媒(例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、など)あるいはそれらの混合物が用いられる。反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０～１００℃であり、好ましくは０～５０℃である。
このようにして得られる式１１で表される化合物は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
＜第１０工程＞
本工程は、式１１で表される化合物のカルボキシル基と、市販品または、公知の方法によって製造できるアミンとのアミド化反応により、式（Ｉ）で表される化合物を得る方法である。
アミド化の方法は、従来公知の方法によって行うことが可能であり、縮合剤の存在下で反応させる方法、又カルボン酸部分を従来公知の方法により活性化させ反応性誘導体とし、次いで該誘導体とアミンとをアミド化する方法、が例示される（いずれの方法も、「ペプチド合成の基礎と実験」（泉屋信夫他、丸善株式会社、１９８３年）を参照のこと）。
縮合剤としては、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリスピロリジノホスホニウムホスフェート（ＰｙＡＯＰ）、ブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢｒｏＰ）、クロロトリス（ピロリジン－１－イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＣｒｏＰ）、３－（ジエトキシホスホリロキシ）－１，２，３－ベンゾトリアジン－４（３Ｈ）－オン（ＤＥＰＢＴ）、Ｏ－（アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、４－（５，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリン塩酸塩（ＤＭＴＭＭ）などが挙げられ、そのときの添加剤として１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）等が挙げられる。これらの使用量は、式１１で表される化合物（１モル）対して、通常１～１００モル、好ましくは約１～１０モル程度である。
また、必要に応じて塩基を添加することができる。塩基としては、例えば、有機アミン類(例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、１，８－ジアザピシクロ[５，４，０]ウンデカ－７－エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン等)、アルカリ金属塩(例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)、金属水素化物(例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等)、アルカリ金属アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド等)等が挙げられる。塩基の使用量は、式１１で表される化合物(１モル)対して、通常１～１００モル、好ましくは約１～１０モル程度である。
反応に用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、アルコール類（例、メタノール等）炭化水素類(例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、ハロゲン化炭化水素類(例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど)、ニトリル類(例えば、アセトニトリルなど)、エーテル類(例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなど)、非プロトン性極性溶媒(例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、など)あるいはそれらの混合物が用いられる。反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃～１００℃である。
このようにして得られる化合物(Ｉ)及び（ＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
上記製造方法では、「式５で表される化合物のカルボキシル基に保護基を導入」（第４工程）から「式１１で表される化合物のカルボキシル基と、市販品または、公知の方法によって製造できるアミンとのアミド化反応」（第１０工程）を順番に行っているが、この順番を入れ替えることができる。また、「式５で表される化合物のカルボキシル基に保護基を導入」（第４工程）および「式１０で表される化合物のカルボキシル基の保護基の脱保護」（第９工程）を省略することができる。
具体的には、「式１１で表される化合物のカルボキシル基と、市販品または、公知の方法によって製造できるアミンとのアミド化反応」（第１０工程）、「式６で表される化合物をハロゲン化」（第５工程）、「式７で表される化合物のアミノ基の保護基の脱保護」（第６工程）、「式８で表される化合物のアミノ基とアクリル酸ハライド、又はアクリル酸無水物とのアミド化反応」（第７工程）、「式９で表される化合物のＬ３がハロゲン等の脱離基を有する場合、市販品または、公知の方法によって製造できるアセチレン誘導体との薗頭反応」（第８工程）の順序で各工程を経て、式（Ｉ）及び（ＩＩ）で表される化合物へと導くことができる。各工程の条件は前記の条件と同じである。
本発明のピリミジン化合物が、光学異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体等の異性体を有する場合には、特に明記しない限り、いずれの異性体も混合物も本発明のピリミジン化合物に包含される。例えば、本発明のピリミジン化合物に光学異性体が存在する場合には、特に明記しない限り、ラセミ体及びラセミ体から分割された光学異性体も本発明のピリミジン化合物に包含される。
本発明のピリミジン化合物の塩とは、薬学的に許容される塩を意味し、塩基付加塩又は酸付加塩を挙げることができる。
本発明のピリミジン化合物又はその塩には、そのプロドラッグも含まれる。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明のピリミジン化合物又はその塩に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本発明のピリミジン化合物又はその塩に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして本発明のピリミジン化合物又はその塩に変化する化合物をいう。また、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で本発明のピリミジン化合物又はその塩に変化するものであってもよい。
本発明のピリミジン化合物又はその塩は、アモルファスであっても、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても多形混合物であっても本発明のピリミジン化合物又はその塩に包含される。結晶は、公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。本発明のピリミジン化合物又はその塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも本発明のピリミジン化合物又はその塩に包含される。同位元素（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識された化合物も、本発明のピリミジン化合物又はその塩に包含される。
他の抗腫瘍剤としては、特に制限はされないが、例えば、代謝拮抗剤、分子標的薬、プラチナ系薬剤、植物アルカロイド系薬剤等が挙げられる。他の抗腫瘍剤は１種を単独でまたは複数種を組み合わせて用いることができる。
代謝拮抗剤としては、特に制限されないが、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、５－フルオロ－２’－デオキシウリジン（ＦｄＵｒｄ）、テガフール、テガフール・ウラシル配合剤（例：ユーエフティ（登録商標）、テガフール・ギメラシル・オテラシル配合剤（例：ティーエスワン（登録商標）、トリフルリジン（ＦＴＤ）、トリフルリジン・チピラシル塩酸塩配合剤（例：ロンサーフ（登録商標）、ゲムシタビン、カペシタビン、シタラビン等が挙げられ、好ましくは５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、トリフルリジン（ＦＴＤ）、ゲムシタビン、又はカペシタビンである。代謝拮抗剤は１種を単独でまたは複数種を組み合わせて用いることができる。
分子標的薬としては、例えば、ＥｒｂＢファミリー（ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２、Ｈｅｒ３、Ｈｅｒ４）阻害薬、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ阻害薬、ＣＤＫ４／６阻害薬、エストロゲン受容体拮抗薬等が挙げられる。分子標的薬は１種を単独でまたは複数種を組み合わせて用いることができる。
ＥｒｂＢファミリー（ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２、Ｈｅｒ３、Ｈｅｒ４）阻害薬として、好ましくはＨｅｒ２阻害薬であり、より好ましくはトラスツズマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ エムタンシン、トラスツズマブ デルクステカン、トラスツズマブ デュオカルマジン等の抗Ｈｅｒ２抗体であり、より好ましくはトラスツズマブ、ペルツズマブ、又はトラスツズマブ エムタンシンである。ＥｒｂＢファミリー阻害薬は１種を単独でまたは複数種を組み合わせて用いることができる。一実施形態において、ＥｒｂＢファミリー阻害薬はトラスツズマブおよびペルツズマブである。
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ阻害薬としては、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲのシグナル経路を阻害する化合物であり、例えば、ＡＺＤ５３６３、ＡＺＤ８０５５、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ダクトリシブ（ＢＥＺ２３５）、ブパルリシブ（ＢＫＭ１２０）、タセリシブ（ＧＤＣ－００３２）、ＭＫ２２０６、トランス－３－アミノ－１－メチル－３－［４－（３－フェニル－５Ｈ－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリド［３，４－ｅ］［１，３］オキサジン－２－イル）フェニル］－シクロブタノール等が挙げられ、好ましくはＡＺＤ８０５５、エベロリムス、ダクトリシブ、ブパルリシブ、タセリシブ、又はＭＫ２２０６である。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ阻害薬は１種を単独でまたは複数種を組み合わせて用いることができる。
ＣＤＫ４／６阻害薬としては、例えば、パルボシクリブ、アベマシクリブ等が挙げられ、好ましくはパルボシクリブである。ＣＤＫ４／６阻害薬は１種を単独でまたは複数種を組み合わせて用いることができる。
エストロゲン受容体拮抗薬としては、例えば、フルベストラント、タモキシフェン、メピチオスタン等が挙げられ、好ましくはフルベストラントである。エストロゲン受容体拮抗薬は１種を単独でまたは複数種を組み合わせて用いることができる。
プラチナ系薬剤としては、例えば、オキサリプラチン、カルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチン等が挙げられ、好ましくはシスプラチンである。プラチナ系薬剤は１種を単独でまたは複数種を組み合わせて用いることができる。
植物アルカロイド系薬剤としては、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、エリブリン等の微小管阻害薬、イリノテカン、ノギテカン、エトポシド等のトポイソメラーゼ阻害薬が挙げられ、より好ましくはパクリタキセル、ドセタキセル等のタキサン系微小管阻害薬、イリノテカン、ノギテカン等のトポイソメラーゼＩ阻害薬であり、より好ましくはパクリタキセル、又はイリノテカンである。植物アルカロイド系薬剤は１種を単独でまたは複数種を組み合わせて用いることができる。
他の抗腫瘍剤として、好ましくは代謝拮抗剤、分子標的薬、プラチナ系薬剤、又は植物アルカロイド系薬剤の少なくとも一つであり、より好ましくは代謝拮抗剤、ＥｒｂＢファミリー（ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２、Ｈｅｒ３、Ｈｅｒ４）阻害薬、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ阻害薬、ＣＤＫ４／６阻害薬、エストロゲン受容体拮抗薬、プラチナ系薬剤、又は植物アルカロイド系薬剤の少なくとも一つであり、より好ましくは代謝拮抗剤、Ｈｅｒ２阻害薬、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ阻害薬、ＣＤＫ４／６阻害薬、エストロゲン受容体拮抗薬、プラチナ系薬剤、又は植物アルカロイド系薬剤の少なくとも一つであり、より好ましくは代謝拮抗剤、Ｈｅｒ２阻害薬、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ阻害薬、ＣＤＫ４／６阻害薬、エストロゲン受容体拮抗薬、プラチナ系薬剤、微小管阻害薬、又はトポイソメラーゼＩ阻害薬の少なくとも一つであり、より好ましくは代謝拮抗剤、Ｈｅｒ２阻害薬、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ阻害薬、ＣＤＫ４／６阻害薬、エストロゲン受容体拮抗薬、プラチナ系薬剤、タキサン系微小管阻害薬、又はトポイソメラーゼＩ阻害薬の少なくとも一つであり、より好ましくは５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、５－フルオロ－２’－デオキシウリジン（ＦｄＵｒｄ）、テガフール、テガフール・ウラシル配合剤（例：ユーエフティ(登録商標）、テガフール・ギメラシル・オテラシル配合剤（例：ティーエスワン(登録商標）、トリフルリジン、トリフルリジン・チピラシル塩酸塩配合剤（例：ロンサーフ(登録商標）、ゲムシタビン、カペシタビン、シタラビン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ エムタンシン、トラスツズマブ デルクステカン、トラスツズマブ デュオカルマジン、ＡＺＤ５３６３、ＡＺＤ８０５５、エベロリムス、ダクトリシブ、ブパルリシブ、タセリシブ、ＭＫ２２０６、トランス－３－アミノ－１－メチル－３－［４－（３－フェニル－５Ｈ－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリド［３，４－ｅ］［１，３］オキサジン－２－イル）フェニル］－シクロブタノール、パルボシクリブ、アベマシクリブ、フルベストラント、タモキシフェン、メピチオスタン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチン、パクリタキセル、又はドセタキセルの少なくとも一つであり、より好ましくは５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、トリフルリジン、ゲムシタビン、カペシタビン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ エムタンシン、ＡＺＤ８０５５、エベロリムス、ダクトリシブ、ブパルリシブ、タセリシブ、パルボシクリブ、フルベストラント、シスプラチン、又はパクリタキセルの少なくとも一つであり、特に好ましくはカペシタビン、トラスツズマブ、ペルツズマブ又はトラスツズマブ エムタンシンの少なくとも一つである。
なお、他の抗腫瘍剤には、それらのＤＤＳ製剤も含まれ、例えば、「パクリタキセル」はアルブミン懸濁型パクリタキセル（例：アブラキサン（登録商標）及びパクリタキセルミセル（例：ＮＫ１０５）等、「シスプラチン」はシスプラチンミセル（例：ＮＣ－６００４）等を含む。
本発明の一実施形態において、他の抗腫瘍剤の例には、化学療法剤(例えば、細胞毒性剤)、免疫療法剤、ホルモン剤および抗ホルモン剤、標的治療薬、および抗血管新生剤が含まれる。多くの抗腫瘍剤は、これらの群の1つ以上の中に分類することができる。ある種の抗腫瘍剤は、本明細書中の特定のグループまたはサブグループ内に分類されているが、これらの薬剤の多くは、現在当該技術分野で理解されているように、1つまたは複数の他のグループまたはサブグループ内にも記載することができる。抗腫瘍剤は特に限定されるものではなく、化学療法剤、有糸分裂阻害剤、植物アルカロイド、アルキル化剤、プラチナ製剤アナログ、酵素、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼ阻害剤、レチノイド、アジリジン、抗生物質、ホルモン剤、抗ホルモン剤、抗エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤、抗副腎剤、アンドロゲン、標的治療薬、免疫療法剤、生物学的応答調節剤、サイトカイン阻害剤、腫瘍ワクチン、モノクローナル抗体、免疫チェックポイント阻害剤、抗PD-1剤、抗PD-L1剤、コロニー刺激因子、免疫調節剤、免疫調節性イミド（IMiDs）、抗CTLA4剤、抗LAG1剤、抗OX40剤、GITRアゴニスト、CAR-T細胞、二重特異性T細胞誘導（BiTE）、シグナル伝達阻害剤、増殖因子阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、EGFR阻害剤、 HER2阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、プロテアソーム阻害剤、細胞周期阻害剤、抗血管新生剤、マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP) 阻害剤、肝細胞増殖因子阻害剤、TOR阻害剤、KDR阻害剤、VEGF阻害剤、HIF-1α阻害剤、HIF-2α阻害剤、線維芽細胞増殖因子(FGF) 阻害剤、RAF阻害剤、MEK阻害剤、ERK阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、MCL-1阻害剤、BCL-2阻害剤、SHP2阻害剤、BRAF阻害剤、RAS阻害剤、遺伝子発現調節薬、オートファジー阻害剤、アポトーシス誘導薬、抗増殖薬、解糖系阻害剤が挙げられる。
化学療法剤の非限定的な例としては、有糸分裂阻害剤および植物アルカロイド、アルキル化剤、代謝拮抗剤、プラチナ製剤アナログ、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、レチノイド、アジリジン、および抗生物質が挙げられる。
有糸分裂阻害剤および植物アルカロイドの非限定的な例には、タキサン、例えばカバジタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、パクリタキセル、およびテセタキセル；デメコルシン；エポチロン；エリブリン；エトポシド(VP16) ；エトポシドリン酸塩；ナベルビン；ノスカピン；テニポシド；タリブラスチン；ビンブラスチン；ビンクリスチン；ビンデシン；ビンフルニン；およびビノレルビンが挙げられる。
アルキル化剤の非限定的な例としては、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、シトホスファン、エストラムスチン、イホスファミド、マンノムスチン、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブンビシン、プレドニムスチン、トリス(2-クロロエチル)アミン、トロホスファミド、およびウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファンなどのアルキルスルホネート；カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾトシン、およびTA-07などのニトロソウレア；アルトレタミン、チオテパ、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミド、トリエチレンホスホラミド、トリメチロールメラミンなどのエチレンイミン、およびメチラメラミン；アンバムスチン；ベンダムスチン；ダカルバジン；シクロホスファミド；エトグルシド；イロフルベン；マホスファミド；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；プロカルバジン；テモゾロミド；トレオスルファン；およびトリアジコンが挙げられる。
代謝拮抗剤の非限定的な例としては、アミノプテリン、デノプテリン、エダトレキサート、メトトレキサート、プテロプテリン、ラルチトレキセド、およびトリメトレキサートなどの葉酸アナログ；6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、フルダラビン、フォロデシン、チアミプリン、およびチオグアニンなどのプリンアナログ；5-フルオロウラシル(5-FU)、テガフール/ギメラシル/オテラシルカリウム、テガフール/ウラシル、トリフルリジン、トリフルリジン/チピラシル塩酸塩、6-アザウリジン、アンシタビン、アザシチジン、カペシタビン、カルモフール、シタラビン、デシタビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、ガロシタビン、ゲムシタビン、およびサパシタビンなどのピリミジンアナログ；3-アミノピリジン-2-カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン；ブロクスウリジン；クラドリビン；シクロホスファミド；シタラビン；エミテフル；ヒドロキシウレア；メルカプトプリン；ネララビン；ペメトレキセド；ペントスタチン；テガフール；およびトロキサシタビンが挙げられる。
プラチナ製剤アナログの非限定的な例としては、カルボプラチン、シスプラチン、ジシクロプラチン、ヘプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、およびトリプラチン四硝酸塩が挙げられる。
酵素の非限定的な例としては、アスパラギナーゼおよびペグアスパラガーゼが挙げられる。
トポイソメラーゼ阻害剤の非限定的な例としては、アクリジンカルボキサミド、アモナフィド、アムサクリン、ベロテカン、酢酸エリプチニウム、エキサテカン、インドロカルバゾール、イリノテカン、ルトテカン、ミトキサントロン、ラゾキサン、ルビテカン、SN-38、ソブゾキサン、およびトポテカンが挙げられる。
レチノイドの非限定的な例としては、アリトレチノイン、ベキサロテン、フェンレチニド、イソトレチノイン、リアロゾール、RIIレチナミド、およびトレチノインが挙げられる。
アジリジンの非限定的な例としては、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、およびウレドパウレドーパが挙げられる。
抗生物質の非限定的な例としては、挿入（intercalating）抗生物質；アントラセンジオン；アクラルビシン、アムルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、ノガラマイシン、ピラルビシン、およびバルルビシンなどのアントラサイクリン系抗生物質；6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン；アクラシノマイシン；アクチノマイシン；オースラマイシン；アザセリン；ブレオマイシン；カクチノマイシン；カリケアマイシン；カラビシン；カルミノマイシン；カルジノフィリン；クロモマイシン；ダクチノマイシン；デトルビシン；エソルビシン；エスペラミシン；ゲルダナマイシン；マルセロマイシン；マイトマイシン；マイトマイシンC；ミコフェノール酸；オリボマイシン；ノバントロン；ペプロマイシン；ポルフィロマイシン；ポトフィロマイシン；ピューロマイシン；クエラマイシン；レベッカマイシン；ロドルビシン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；タネスピマイシン；ツベルシジン；ウベニメクス；ジノスタチン；ジノスタチン スチマラマー；およびゾルビシンが挙げられる。
ホルモンおよび抗ホルモン剤の非限定的な例としては、アビラテロン、アパルタミド、ビカルタミド、ダロルタミド、エンザルタミド、フルタミド、ゴセレリン、リュープロリド、およびニルタミドなどの抗アンドロゲン剤；4-ヒドロキシタモキシフェン、アロマターゼ阻害4(5)-イミダゾール、EM-800、ホスフェストロール、フルベストラント、ケオキシフェン、LY 117018、オナプリストン、ラロキシフェン、タモキシフェン、トレミフェン、およびトリオキシフェンなどの抗エストロゲン剤；アミノグルテチミド、デキサミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、およびテストラクトンなどのアンドロゲン；アバレリックス；アナストロゾール；セトロレリックス；デスロレリン；エキセメスタン；ファドロゾール；フィナステリド；ホルメスタン；ヒストレリン（RL 903）；ヒト絨毛性ゴナドトロピン；ランレオチド；LDI 200（Milkhaus）；レトロゾール；リュープロレリン；ミフェプリストン；ナファレリン；ナフォキシジン；オサテロン；プレドニゾン；サイロトロピンアルファ；およびトリプトレリンが挙げられる。
免疫療法剤（すなわち、免疫療法）の非限定的な例としては、生物学的応答調節剤、サイトカイン阻害剤、腫瘍ワクチン、モノクローナル抗体、免疫チェックポイント阻害剤、コロニー刺激因子、および免疫調節剤が挙げられる。
インターフェロンおよびインターロイキンなどのサイトカイン阻害剤(サイトカイン)を含む生物学的応答調節剤の非限定的例としては、インターフェロンアルファ-2、インターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-nl、インターフェロンアルファ-n3、インターフェロンアルファコン-1、ペグインターフェロンアルファ-2a、ペグインターフェロンアルファ-2b、および白血球アルファインターフェロンなどのインターフェロンアルファ；インターフェロンベータ-1a、およびインターフェロンベータ-1bなどのインターフェロンベータ；天然インターフェロンγ-1a、およびインターフェロンγ-1bなどのインターフェロンγ；アルデスロイキン；インターロイキン-1ベータ；インターロイキン-2；オプレルベキン；ソネルミン；タソネルミン；およびビリルジンが挙げられる。
腫瘍ワクチンの非限定的な例は、APC 8015、AVICINE、膀胱癌ワクチン、癌ワクチン（Biomira）、ガストリン17免疫原、丸山ワクチン、メラノーマ溶解物ワクチン、メラノーマ腫瘍融解物ワクチン（New York Medical College）、メラノーマワクチン（New York University）、メラノーマワクチン（Sloan Kettering Institute）、TICE(登録商標) BCG（Bacillus Calmette-Guerin）、およびウイルスメラノーマ細胞溶解物ワクチン（Royal Newcastle Hospital）が挙げられる。
モノクローナル抗体の非限定的な例としては、アガゴボマブ、アデカツムマブ、アフリベルセプト、アレムツズマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブ ベドチン、CA 125 Mab（Biomira）、cancer Mab（Japan Pharmaceutical Development）、ダクリズマブ、ダラツムマブ、デノスマブ、エドレコロマブ、ゲムツズマブ オゾガマイシン、HER- 2 and Fc MAb (Medarex)、イブリツモマブ チウキセタン、イディオタイプ 105AD7 MAb(CRC Technology)、イディオタイプ CEA MAb (Trilex)、イピリムマブ、リンツズマブ、LYM-1 -ヨード131 MAb (Techni clone)、ミツモマブ、モキセツモマブ、オファツムマブ、polymorphic epithelial mucin-yttrium 90 MAb (Antisoma)、ラニビズマブ、リツキシマブ、ベルツズマブ、およびトラスツズマブが挙げられる。
免疫チェックポイント阻害剤の非限定的な例には、セミプリマブ、ニボルマブ、およびペムブロリズマブなどの抗PD-1剤または抗PD-1抗体；アテゾリズマブ、アベルマブ、およびデュルバルマブなどの抗PD-L1剤または抗PD-L1抗体；イピリムマブおよびトレメリムマブなどの抗CTLA-4剤または抗CTLA-4抗体；抗LAG1剤；および抗OX40剤が挙げられる。
コロニー刺激因子の非限定的な例としては、ダルベポエチンアルファ、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、フィルグラスチム、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、レノグラスチム、レリジスチム、ミリモスチム、モルグラモスチム、ナルトグラスチム、ペグフィルグラスチム、およびサルグラモスチムが挙げられる。
さらなる免疫治療薬の非限定的な例としては、BiTE、CAR-T細胞、GITRアゴニスト、イミキモド、免疫調節性イミド（IMiDs）、ミスマッチ二本鎖RNA (Ampligen)、レシキモド、SRL 172、およびサイマルファシンが挙げられる。
標的治療薬には、例えば、モノクローナル抗体および低分子薬物が含まれる。標的治療剤の非限定的な例としては、シグナル伝達阻害剤、増殖因子阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、EGFR阻害剤、HER2阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、プロテアソーム阻害剤、細胞周期阻害剤、血管新生阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)阻害剤、肝細胞増殖因子阻害剤、TOR阻害剤、KDR阻害剤、VEGF阻害剤、線維芽細胞増殖因子(FGF)阻害剤、RAF阻害剤、MEK阻害剤、ERK阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、MCL-1阻害剤、BCL-2阻害剤、SHP2阻害剤、BRAF阻害剤、RAS阻害剤、遺伝子発現調節薬、オートファジー阻害剤、アポトーシス誘導薬、抗増殖薬、および解糖系阻害剤が挙げられる。
シグナル伝達阻害剤の非限定的な例には、チロシンキナーゼ阻害剤、マルチキナーゼ阻害剤、アンロチニブ、アバプリチニブ、アキシチニブ、ダサチニブ、ドビチニブ、イマチニブ、レンバチニブ、ロニダミン、ニロチニブ、パゾパニブ、ペグビソマント、ポナチニブ、バンデタニブ、およびEGFRおよび/またはHER2阻害剤(すなわち、一般式（I）で表されるピリミジン化合物またはその塩以外)が挙げられる。
EGFR阻害剤の非限定的例としては、アファチニブ、ブリガチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ダコミチニブ、バンデタニブ、およびオシメルチニブなどのEGFRの低分子アンタゴニスト；その天然リガンドによるEGFR活性化を部分的または完全に遮断できる任意の抗EGFR抗体または抗体フラグメントを含む抗体ベースのEGFR阻害剤；および特異的アンチセンスヌクレオチドまたはsiRNAが挙げられる。抗体ベースのEGFR阻害剤には、例えば、Modjtahedi, H., et al., 1993, Br. J. Cancer 67:247-253； Teramoto, T., et al., 1996, Cancer 77:639-645；Goldstein et al, 1995, Clin. Cancer Res. 1 : 1311-1318；Huang, S. M., et al., 1999, Cancer Res. 15:59(8): 1935-40；およびYang, X., et al., 1999, Cancer Res. 59: 1236-1243に記載されている阻害剤； monoclonal antibody Mab E7.6.3 (Yang, 1999 supra)；Mab C225 (ATCC Accession No. HB-8508)、またはその結合特異性を有する抗体もしくは抗体；セツキシマブ；マツズマブ；ネシツムマブ；ニモツズマブ;パニツムマブ；およびザルツムマブが挙げられる。
HER2阻害剤の非制限例としては、アファチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、およびツカチニブなどのHER2チロシンキナーゼ阻害剤；およびトラスツズマブ、トラスツズマブ エムタンシン(T-DM1)、ペルツズマブ、マルゲツキシマブ、トラスツズマブ デルクステカン(DS-8201a)、トラスツズマブ デュオカルマジンなどの抗HER2抗体またはその薬物複合体が挙げられる。
ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤の非限定的な例としては、ベリノスタット、パノビノスタット、ロミデプシン、およびボリノスタットが挙げられる。
プロテアソーム阻害剤の非限定的な例としては、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、マリゾミブ(サリノスポラミドa)、およびオプロゾミブが挙げられる。
CDK阻害剤を含む細胞周期阻害剤の非限定的な例としては、アベマシクリブ、アルボシジブ、パルボシクリブ、およびリボシクリブが挙げられる。
抗血管新生剤(または血管新生阻害剤)の非限定的な例としては、マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)阻害剤；VEGF阻害剤；EGFR阻害剤；エベロリムスやテムシロリムスなどのTOR阻害剤；クレノラニブなどのPDGFRキナーゼ阻害剤；PX 478などのHIF-1α阻害剤；ベルズティファン、およびWO2015/035223に記載されているHIF-2α阻害剤などのHIF-2α阻害剤；B-FGFやRG 13577などのFGFまたはFGFR阻害剤；肝細胞増殖因子阻害剤；KDR阻害剤；抗Ang1や抗Ang2阻害剤；Tie2キナーゼ阻害剤；Tekアンタゴニスト(US 2003/0162712；US 6,413,932) ；抗TWEAK剤(US 6,727,225) ；リガンドとの結合に対してインテグリンと拮抗するADAM ディスインテグリンドメイン(US 2002/0042368)；抗eph受容体および/または抗eph抗体または抗原結合領域(US 5,981,245；5,96,110；6,596,852；6,232,447；および6,057,124)；およびPDGF-BBリガンドに特異的に結合する抗PDGF-BBアンタゴニスト、抗体または抗原結合領域が挙げられるが、これらに限定されない。
マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)阻害剤の非限定的な例としては、MMP-2(マトリックスメタロプロテアーゼ2)阻害剤、MMP-9(マトリックスメタロプロテアーゼ9)阻害剤、プリノマスタット、RO 32-3555、およびRS 13-0830が挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤は、例えば、WO 96/33172、WO 98/27583、EP 1004578、WO 98/07697、WO 98/34918、WO 98/33768、WO 98/30566、EP 0606046、EP093178、WO 99/52889、WO 99/29667、WO 1999/007675、EP178675、EP11817、US 2009/0012085、US 5,863,949、US 5,861,510、及びEP 0780386に記載のものが挙げられる。好ましいMMP-2およびMMP-9阻害剤は、MMP-1を阻害する活性がほとんどまたは全くないものである。より好ましいのは、他のマトリックスメタロプロテアーゼ(すなわち、MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP7、MMP8、MMP-10、MMP-11、MMP-12、およびMMP-13)に対してMMP-2および/またはMMP-9を選択的に阻害するものである。
VEGFおよびVEGFR阻害剤の非限定的例としては、ベバシズマブ、セディラニブ、CEP 7055、CP 547632、KRN 633、オランチニブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ペガプタニブオクタソディウム、セマキサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、VEGFアンタゴニスト(Borean, Denmark)、およびVEGF-TRAPTMが挙げられる。
他の抗血管新生剤としては、2-メトキシエストラジオール、AE 941、アレムツズマブ、アルファ-D148 Mab (Amgen、US)、アルファスタチン、アネコルタブ酢酸エステル、アンジオシジン、血管新生阻害剤 (SUGEN、US)、アンジオスタチン、抗Vn Mab (Crucell, Netherlands)、アチプリモド、アキシチニブ、AZD 9935、BAY RES 2690 (Bayer, Germany), BC 1 (Genoa Institute of Cancer Research, Italy)、ベロラニブ、ベネフィン(Lane Labs、US)、カボザンチニブ、CDP 791(Celltech Group、UK)、コンドロイチナーゼAC、シレンギチド、コンブレタスタチン A4 プロドラッグ、CP 564959(OSI、US)、CV247、CYC 381 (Harvard University, US)、E 7820、EHT 0101、エンドスタチン、エンザスタウリン塩酸塩、ER-68203-00 (IVAX, US)、フィブリノーゲン-E フラグメント、Flk-1(ImClone Systems, US)、forms of FLT 1 (VEGFR 1)、FR-111142、GCS-100、GW 2286(GlaxoSmithKline, UK)、IL- 8, イロマスタット、IM-862、イルソグラジン、KM-2550(Kyowa Hakko, Japan)、レナリドミド、レンバチニブ、MAb アルファ5ベータ3 インテグリン、VEGF (Xenova, UK)、マリマスタット、マスピン(Sosei, Japan)、メタスタチン、モツポラミンC、M-PGA、オムブラブリン、OXI4503、PI 88、血小板第4因子、PPI 2458、ラムシルマブ、rBPI 21 and BPI-derived antiangiogenic (XOMA, US)、レゴラフェニブ、SC-236、SDX-7784(Pfizer, US)、SDX 103(University of California at San Diego, US)、SG 292 (Telios, US)、SU-0879(Pfizer, US)、TAN-1120、TBC-1635、テセバチニブ、テトラチオモブリデイト、サリドマイド、トロンボスポンジン1阻害剤、Tie-2リガンド(Regeneron, US)、組織因子経路阻害剤(EntreMed, US)、腫瘍壊死因子α阻害剤、ツムスタチン、TZ 93、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子阻害剤、バジメザン、バンデタニブ、バソスタチン、バタラニブ、VE-カドヘリン-2アンタゴニスト、キサントリゾール、XL 784(Exelixis, US)、アフリベルセプト（ziv-aflibercept）、およびZD 6126が挙げられるが、これらに限定されない。
他の抗腫瘍剤はまた、RAS-RAF-ERKまたはPI3K-AKT-TORシグナル伝達経路を破壊または阻害する活性剤であってもよく、またはPD-1および/またはPD-L1アンタゴニストであってもよい。これらの例には、RAF阻害剤、EGFR阻害剤、MEK阻害剤、ERK阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、TOR阻害剤、MCL-1阻害剤、BCL-2阻害剤、SHP2阻害剤、プロテアソーム阻害剤、またはモノクローナル抗体、免疫調節イミド(IMiDs)、抗PD-1、抗PD-L1、抗CTLA4、抗LAG1、および抗OX40剤、GITRアゴニスト、CAR-T細胞、およびBiTEを含む免疫療法が含まれるが、これらに限定されない。
RAF阻害剤の非限定的な例としては、ダブラフェニブ、エンコラフェニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、およびベムラフェニブが挙げられる。
MEK阻害剤の非限定的な例としては、ビニメチニブ、CI-1040、コビメチニブ、PD318088、PD325901、PD334581、PD98059、レファメチニブ、セルメチニブ、およびトラメチニブが挙げられる。
ERK阻害剤の非限定的な例としては、LY3214996、LTT462、MK-8353、SCH772984、ラボキセルチニブ、ウリキセルチニブ、およびASTX029が挙げられる。
PI3K阻害剤の非限定的な例としては、17-ヒドロキシワートマンニンアナログ(例えば、WO 06/044453)；AEZS-136；アルペリシブ；AS-252424；ブパルリシブ；CAL263；コパンリシブ；CUDC-907；ダクトリシブ(WO 06/122806)；デメトキシビリジン；デュベリシブ；GNE-477；GSK1059615；IC87114；イデラリシブ；INK1117；LY294002；パロミド529；パキサリシブ；ペリホシン；PI-103塩酸塩；ピクチリシブ(例えば、WO 09/036,082; WO 09/055,730) ；PIK 90；PWT33597；SF1126；ソノリシブ；TGI 00-115；TGX-221；XL 147；XL-765；ワートマンニン、タセリシブ(GDC-0032)；およびZSTK474が挙げられる。
AKT阻害剤の非限定的な例としては、Akt-1-1(Akt1を阻害する) (Barnett et al. (2005) Biochem. J., 385 (Pt. 2)；Akt-1-1,2 (Barnett et al. (2005) Biochem. J. 385 (Pt. 2), 399-408)；API-59CJ-Ome (e.g., Jin et al. (2004) Br. J. Cancer 91, 1808-12)；1-H-イミダゾ[4,5-c]ピリジニル化合物(例えば、WO05/011700)；インドール-3-カルビノールおよびその誘導体(例えば、U.S. Patent No. 6,656,963；Sarkar and Li (2004) J Nutr. 134(12 Suppl), 3493S-3498S)；ペリフォシン(Dasmahapatra et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10(15), 5242-52, 2004)；ホスファチジルイノシトールエーテル脂質アナログ(例えば、Gills and Dennis (2004) Expert. Opin. Investig. Drugs 13, 787-97)；トリシリビン(Yang et al. (2004) Cancer Res. 64, 4394-9); 4394-9)； trans-3-アミノ-1-メチル-3-[4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[3,4-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル]-シクロブタノール塩酸塩を含むイミダゾオキサジン化合物(WO 2012/137870)；アフレセルチブ；カピバセルチブ；8-[4-(1-アミノシクロブチル)フェニル]-9-フェニル-1,2,4-トリアゾロ[3,4-f][1,6]ナフチリジン-3(2H)-オン(MK2206)およびその薬学的に許容される塩；AZD5363；trans-3-アミノ-1-メチル-3-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[3,4-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール(TAS-117) およびその薬学的に許容される塩；およびパタセルチブが挙げられる。
TOR阻害剤の非限定的な例としては、デホロリムス；PI-103、PP242、PP30、およびTorin 1を含むATP競合TORC1/TORC2阻害剤；テムシロリムス、エベロリムス、WO 9409010を含むラパマイシンおよびその誘導体；例えば、WO 98/02441およびWO 01/14387、例えば、AP23573、AP23464、またはAP23841、に開示されるラパログ；40-(2-ヒドロキシエチル)ラパマイシン；40-エピ-(テトラゾリル)-ラパマイシン(ABT578とも呼ばれる)；AZD8055；32-デオキソラパマイシン；16-ペンチルオキシ-32(S)-ジヒドロラパマイシン；およびWO 05/005434に記載の他の誘導体；US 5,258,389、WO 94/090101、WO 92/05179、US 5,118,677、US 5,118,678、US 5,100,883、US 5,151,413、US 5,120,842、WO 93/111130、WO 94/02136、WO 94/02485、WO 95/14023、WO 94/02136、WO 95/16691、WO 96/41807、WO 96/41807およびUS 5,256,790に記載の誘導体；およびリン含有ラパマイシン誘導体(例えば、WO 05/016252)が挙げられる。
MCL-1阻害剤の非限定的な例としては、AMG-176、MIK665、およびS63845が挙げられる。
SHP2阻害剤の非限定的な例としては、JAB-3068、RMC-4630、TNO155、SHP-099、RMC-4550、およびWO 2019/167000、WO 2020/022323およびWO2021/033153に記載されているSHP2阻害剤が挙げられる。
RAS阻害剤の非限定的な例は、AMG510、MRTX849、LY3499446、JNJ-74699157(ARS-3248)、ARS-1620、ARS-853、RM-007、およびRM-008が挙げられる。
さらなる他の抗腫瘍剤の非限定的な例としては、2-エチルヒドラジド、2',2'-トリクロロトリエチルアミン、ABVD、アセグラトン、エースマンナン、アルドホスファミドグリコシド、アルファラジン、アミフォスチン、アミノレブリン酸、アナグレリド、ANCER、アンセスチム、抗CD22イムノトキシン、抗腫瘍性ハーブ、アパジコン、アルグラビン、三酸化ヒ素、アザチオプリン、BAM 002(Novelos)、bcl-2 (Genta)、ベストラブシル、ビリコダール、ビサントレン、ブロモクリプチン、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、カリクリン、細胞周期非特異的抗腫瘍剤、セルモロイキン、クロドロネート、クロトリマゾール、シタラビンオクホスファート、DA 3030 (Dong-A)、デフォファミン、デニロイキン・ディフティトックス、デクスラゾキサン、ジアジコン、ジクロロ酢酸、ジラゼプ、ディスコデルモライド、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、エデルフォシン、エフロルニシン、EL532 (Elan)、エルフォミチン、 エルサミトルシン、エニルウラシル、エタニダゾール、エクシスリンド、フェルギノール、葉酸などの葉酸補充剤、ガシトシン、硝酸ガリウム、ギメラシル/オテラシル/テガフール配合剤（S-1）、グリコピン、ヒスタミン二塩酸塩、HITジクロフェナク、 HLA-B7 遺伝子治療(Vical)、ヒト胎児αフェトプロテイン、イバンドロン酸、ICE化学療法、イメキソン、イオベングアン、IT-101 (CRLX101)、ラニキダール、LC 9018 (Yakult)、レフルノミド、レンチナン、レバミソール+フルオロウラシル、ロバスタチン、ルカントン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミプロキシフェン、ミトグアゾン、ミトゾロミド、モピダモール、モテキサフィンガドリニウム、MX6 (Galderma)、ナロキソン+ペンタゾシン、ニトラクリン、ノラトレキセド、NSC 631570 オクトレオチド(Ukrain)、オラパリブ、P-30蛋白、PAC-1、パリフェルミン、パミドロン酸、ペントサン多硫酸ナトリウム、フェナメット、ピシバニル、ピクサントロン、プラチナ、ポドフィリン酸、ポルフィマーナトリウム、PSK (ポリサッカライド-K)、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ラスブリエンボディメント、レチノイン酸、レニウム186エチドロン酸、ロムルチド、サマリウム(153 Sm)レキシドロナム、シゾフィラン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルフォシン酸、スピロゲルマニウム、塩化ストロンチウム-89、スラミン、スワインソニン、タラポルフィン、タリキダール、タザロテン、テガフール-ウラシル、テモポルフィン、テヌアゾン酸、テトラクロロデカオキシド、トロンボポエチン、エチルエチオプルプリンスズ、チラパザミン、TLC ELL-12、トシツモマブ-ヨード131、トリフルリジンおよびチピラシル配合剤、トロポニンI (Harvard University, US)、ウレタン、バルスポダール、ベルテポルフィン、ゾレドロン酸、およびゾスキダルが挙げられる。
本明細書において「ＨＥＲ２」とは、ヒトまたは非ヒト哺乳動物のＨＥＲ２を含み、好ましくはヒトＨＥＲ２である。ヒトＨＥＲ２のＮＣＢＩ Ｇｅｎｅ ＩＤは２０６４である。また、「ＨＥＲ２」の語にはアイソフォームが含まれる。
本明細書において「ＥＧＦＲ」とは、ヒトまたは非ヒト哺乳動物のＥＧＦＲを含み、好ましくはヒトＥＧＦＲである。ヒトＥＧＦＲのＮＣＢＩ Ｇｅｎｅ ＩＤは１９５６である。また、「ＥＧＦＲ」の語にはアイソフォームが含まれる。
本発明において対象となる腫瘍は、抗腫瘍剤の抗腫瘍効果を奏する範囲であれば特に制限されないが、好ましくは一般式（Ｉ）で表されるピリミジン化合物又はその塩が抗腫瘍効果を発揮する腫瘍であり、より好ましくはＨＥＲ２が関与する悪性腫瘍又はＥＧＦＲが関与する悪性腫瘍である。ここで「ＨＥＲ２が関与する悪性腫瘍」とは、ＨＥＲ２の機能を欠失、抑制及び／又は阻害することによって、発症率の低下、症状の寛解、緩和、及び／又は完治する悪性腫瘍が挙げられる。このような悪性腫瘍として、好ましくは、ＨＥＲ２過剰発現、ＨＥＲ２遺伝子増幅、又はＨＥＲ２変異を有する悪性腫瘍である。一実施形態において、「ＨＥＲ２が関与する悪性腫瘍」は、ＨＥＲ２陽性腫瘍である。また、「ＥＧＦＲが関与する悪性腫瘍」とは、ＥＧＦＲの機能を欠失、抑制及び／又は阻害することによって、発症率の低下、症状の寛解、緩和、及び／又は完治する悪性腫瘍が挙げられる。このような悪性腫瘍として、好ましくは、ＥＧＦＲ過剰発現、ＥＧＦＲ遺伝子増幅、又はＥＧＦＲ変異を有する悪性腫瘍である。一実施形態において、「ＥＧＦＲが関与する悪性腫瘍」は、ＥＧＦＲ陽性腫瘍である。一実施形態において、本発明において対象となる腫瘍は、ＨＥＲ２過剰発現、ＨＥＲ２遺伝子増幅、若しくはＨＥＲ２変異を有する悪性腫瘍、又はＥＧＦＲ過剰発現、ＥＧＦＲ遺伝子増幅、若しくはＥＧＦＲ変異を有する悪性腫瘍である。一実施形態において、本発明において対象となる腫瘍は、ＨＥＲ２陽性腫瘍またはＥＧＦＲ陽性腫瘍である。
本発明の一実施形態は、本発明のピリミジン化合物又はその塩を含む抗腫瘍剤であって、他の抗腫瘍剤と併用投与されるための、抗腫瘍剤を提供する。本発明の一実施形態は、本発明のピリミジン化合物又はその塩と他の抗腫瘍剤を併用投与する抗腫瘍剤を提供する。本発明の一実施形態は、本発明のピリミジン化合物又はその塩と他の抗腫瘍剤との組み合わせ（組み合わせ医薬、組み合わせ方法、組み合わせ製品、または治療的組み合わせ）を提供する。
本発明の一実施形態は、腫瘍を治療するための、本発明のピリミジン化合物又はその塩を含む抗腫瘍剤であって、他の抗腫瘍剤と併用投与されるための、抗腫瘍剤を提供する。本発明の一実施形態は、腫瘍を治療するための、本発明のピリミジン化合物又はその塩と他の抗腫瘍剤との組み合わせ（組み合わせ医薬、組み合わせ方法、組み合わせ製品、または治療的組み合わせ）を提供する。本発明の一実施形態は、腫瘍を治療するための、本発明のピリミジン化合物又はその塩と他の抗腫瘍剤との組み合わせ（組み合わせ医薬、組み合わせ方法、組み合わせ製品、または治療的組み合わせ）の使用を提供する。本発明の一実施形態は、他の抗腫瘍剤を投与された腫瘍患者または他の抗腫瘍剤を投与されるであろう（投与されることが予定されている）腫瘍患者に本発明のピリミジン化合物又はその塩が投与される、抗腫瘍剤を提供する。本発明の一実施形態は、本発明のピリミジン化合物又はその塩を投与された腫瘍患者または本発明のピリミジン化合物又はその塩を投与されるであろう（投与されることが予定されている）腫瘍患者に他の抗腫瘍剤が投与される、抗腫瘍剤を提供する。
本発明の一実施形態において、抗腫瘍剤は経口投与される。
本発明の一実施形態において、腫瘍の治療において、他の抗腫瘍剤と組み合わせて用いられる医薬の製造のための、本発明のピリミジン化合物又はその塩の使用を提供する。本発明の一実施形態において、腫瘍の治療において、本発明のピリミジン化合物又はその塩と組み合わせて用いられる医薬の製造のための、他の抗腫瘍剤の使用を提供する。本発明の一実施形態において、腫瘍の治療における医薬の製造のための、本発明のピリミジン化合物又はその塩と他の抗腫瘍剤との組み合わせの使用を提供する。
また、本発明の一実施形態は、本発明のピリミジン化合物又はその塩を含有する、他の抗腫瘍剤の抗腫瘍効果を増強するための抗腫瘍効果増強剤を提供する。
また、本発明の一実施形態は、他の抗腫瘍剤と併用した腫瘍の治療に使用するための、本発明のピリミジン化合物又はその塩、または、本発明のピリミジン化合物又はその塩の使用を提供する。本発明の一実施形態は、本発明のピリミジン化合物又はその塩と併用した腫瘍の治療に使用するための、他の抗腫瘍剤、または、他の抗腫瘍剤の使用を提供する。本発明の一実施形態は、他の抗腫瘍剤を投与された腫瘍患者または他の抗腫瘍剤を投与されるであろう（投与が予定されている）腫瘍患者を治療するための、本発明のピリミジン化合物又はその塩、または、本発明のピリミジン化合物又はその塩の使用が提供される。本発明の一実施形態は、本発明のピリミジン化合物又はその塩を投与された腫瘍患者または本発明のピリミジン化合物又はその塩を投与されるであろう（投与が予定されている）腫瘍患者を治療するための、他の抗腫瘍剤、または、他の抗腫瘍剤の使用が提供される。
また、本発明の一実施形態は、本発明のピリミジン化合物又はその塩と他の抗腫瘍剤を併用投与する、組み合わせてなる抗腫瘍剤を提供する。本発明の一実施形態は、本発明のピリミジン化合物又はその塩と他の抗腫瘍剤との組み合わせ（組み合わせ医薬、組み合わせ方法、組み合わせ製品、または治療的組み合わせ）であって、前記ピリミジン化合物又はその塩および前記他の抗腫瘍剤が、腫瘍の治療において同時に、逐次的に、又は間隔をあけて投与される、組み合わせが提供される。
また、本発明の一実施形態は、他の抗腫瘍剤の抗腫瘍効果を増強するための本発明のピリミジン化合物又はその塩を提供される。本発明の一実施形態において、他の抗腫瘍剤の抗腫瘍効果を増強するための本発明のピリミジン化合物又はその塩の使用が提供される。
本発明の一実施形態は、本発明のピリミジン化合物又はその塩と他の抗腫瘍剤とを組み合わせて、治療に有効な量を患者に投与する工程を含む、腫瘍の治療方法を提供する。本発明の一実施形態は、本発明のピリミジン化合物又はその塩および他の抗腫瘍剤の有効量をそれを必要とする患者に投与する工程を含む、腫瘍の治療方法を提供する。本発明の一実施形態は、腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする患者に、本発明のピリミジン化合物又はその塩と他の抗腫瘍剤との組み合わせ（組み合わせ医薬、または組み合わせ製品）の有効量を投与することを含む、方法を提供する。本発明の一実施形態は、治療に有効な量の本発明のピリミジン化合物又はその塩を、他の抗腫瘍剤が投与された腫瘍患者または他の抗腫瘍剤が投与されるであろう（投与が予定されている）腫瘍患者に投与する工程を含む、腫瘍の治療方法を提供する。本発明の一実施形態は、他の抗腫瘍剤と併用して腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする患者に、本発明のピリミジン化合物またはその塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
本発明の一実施形態は、本発明のピリミジン化合物又はその塩と、他の抗腫瘍剤とを含む腫瘍の治療のための医薬組成物を提供する。
本発明の一実施形態は、治療に有効な量の他の抗腫瘍剤を、本発明のピリミジン化合物又はその塩が投与された腫瘍患者または本発明のピリミジン化合物又はその塩が与されるであろう（投与される予定である）腫瘍患者に投与する工程を含む、腫瘍の治療方法、または抗腫瘍効果増強方法を提供する。本発明の一実施形態は、治療に有効な量の本発明のピリミジン化合物又はその塩を、他の抗腫瘍剤が投与された腫瘍患者または本発明のピリミジン化合物又はその塩が与されるであろう（投与される予定である）腫瘍患者に投与する工程を含む、抗腫瘍効果増強方法を提供する。
本発明の一実施形態は、７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(シクロプロピルエチニル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド又はその塩を含む抗腫瘍剤であって、他の抗腫瘍剤と併用投与されるための、抗腫瘍剤を提供する。本発明の一実施形態は、７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(シクロプロピルエチニル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド又はその塩と他の抗腫瘍剤を併用投与する抗腫瘍剤を提供する。本発明の一実施形態は、７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(シクロプロピルエチニル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド又はその塩と他の抗腫瘍剤との組み合わせ（組み合わせ医薬、組み合わせ方法、組み合わせ製品、または治療的組み合わせ）を提供する。
本発明の一実施形態は、腫瘍を治療するための、７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(シクロプロピルエチニル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド又はその塩を含む抗腫瘍剤であって、他の抗腫瘍剤と併用投与されるための、抗腫瘍剤を提供する。本発明の一実施形態は、腫瘍を治療するための、７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(シクロプロピルエチニル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド又はその塩と他の抗腫瘍剤との組み合わせ（組み合わせ医薬、組み合わせ方法、組み合わせ製品、または治療的組み合わせ）を提供する。本発明の一実施形態は、腫瘍を治療するための、７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(シクロプロピルエチニル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド又はその塩と他の抗腫瘍剤との組み合わせ（組み合わせ医薬、組み合わせ方法、組み合わせ製品、または治療的組み合わせ）の使用を提供する。本発明の一実施形態は、他の抗腫瘍剤を投与された腫瘍患者または他の抗腫瘍剤を投与されるであろう（投与されることが予定されている）腫瘍患者に７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(シクロプロピルエチニル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド又はその塩が投与される、抗腫瘍剤を提供する。本発明の一実施形態は、７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(シクロプロピルエチニル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド又はその塩を投与された腫瘍患者または７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(シクロプロピルエチニル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド又はその塩を投与されるであろう（投与されることが予定されている）腫瘍患者に他の抗腫瘍剤が投与される、抗腫瘍剤を提供する。
本発明の一実施形態において、抗腫瘍剤は経口投与される。
本発明の一実施形態において、腫瘍の治療において、他の抗腫瘍剤と組み合わせて用いられる医薬の製造のための、７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(シクロプロピルエチニル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド又はその塩の使用を提供する。本発明の一実施形態において、腫瘍の治療において、７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(シクロプロピルエチニル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド又はその塩と組み合わせて用いられる医薬の製造のための、他の抗腫瘍剤の使用を提供する。本発明の一実施形態において、腫瘍の治療における医薬の製造のための、７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(シクロプロピルエチニル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド又はその塩と他の抗腫瘍剤との組み合わせの使用を提供する。
また、本発明の一実施形態は、７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(シクロプロピルエチニル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド又はその塩を含有する、他の抗腫瘍剤の抗腫瘍効果を増強するための抗腫瘍効果増強剤を提供する。
また、本発明の一実施形態は、他の抗腫瘍剤と併用した腫瘍の治療のための、７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(シクロプロピルエチニル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド又はその塩、または、７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(シクロプロピルエチニル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド又はその塩の使用を提供する。本発明の一実施形態は、７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(シクロプロピルエチニル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド又はその塩と併用した腫瘍の治療のための、他の抗腫瘍剤、または、他の抗腫瘍剤の使用を提供する。本発明の一実施形態は、他の抗腫瘍剤を投与された腫瘍患者または他の抗腫瘍剤を投与されるであろう（投与が予定されている）腫瘍患者を治療するための、７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(シクロプロピルエチニル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド又はその塩、または、７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(シクロプロピルエチニル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド又はその塩の使用が提供される。本発明の一実施形態は、７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(シクロプロピルエチニル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド又はその塩を投与された腫瘍患者または７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(シクロプロピルエチニル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド又はその塩を投与されるであろう（投与が予定されている）腫瘍患者を治療するための、他の抗腫瘍剤、または、他の抗腫瘍剤の使用が提供される。
また、本発明の一実施形態は、７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(シクロプロピルエチニル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド又はその塩と他の抗腫瘍剤を併用投与する、組み合わせてなる抗腫瘍剤を提供する。本発明の一実施形態は、７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(シクロプロピルエチニル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド又はその塩と他の抗腫瘍剤との組み合わせ（組み合わせ医薬、組み合わせ方法、組み合わせ製品、または治療的組み合わせ）であって、前記化合物又はその塩および前記他の抗腫瘍剤が、腫瘍の治療において同時に、逐次的に、又は間隔をあけて投与される、組み合わせが提供される。
また、本発明の一実施形態は、他の抗腫瘍剤の抗腫瘍効果を増強するための７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(シクロプロピルエチニル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド又はその塩を提供される。本発明の一実施形態において、他の抗腫瘍剤の抗腫瘍効果を増強するための７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(シクロプロピルエチニル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド又はその塩の使用が提供される。本発明の一実施形態において、他の抗腫瘍剤の抗腫瘍効果を増強するための７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(シクロプロピルエチニル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド又はその塩の使用が提供される。
本発明の一実施形態は、７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(シクロプロピルエチニル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド又はその塩と他の抗腫瘍剤とを組み合わせて、治療に有効な量を患者に投与する工程を含む、腫瘍の治療方法を提供する。本発明の一実施形態は、７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(シクロプロピルエチニル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド又はその塩および他の抗腫瘍剤の有効量をそれを必要とする患者に投与する工程を含む、腫瘍の治療方法を提供する。本発明の一実施形態は、腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする患者に、７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(シクロプロピルエチニル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド又はその塩と他の抗腫瘍剤との組み合わせ（組み合わせ医薬、または組み合わせ製品）の有効量を投与することを含む、方法を提供する。本発明の一実施形態は、治療に有効な量の７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(シクロプロピルエチニル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド又はその塩を、他の抗腫瘍剤が投与された腫瘍患者または他の抗腫瘍剤が投与されるであろう（投与が予定されている）腫瘍患者に投与する工程を含む、腫瘍の治療方法を提供する。本発明の一実施形態は、他の抗腫瘍剤と併用して腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする患者に、７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(シクロプロピルエチニル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミドまたはその塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
本発明の一実施形態は、７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(シクロプロピルエチニル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド又はその塩と、他の抗腫瘍剤とを含む腫瘍の治療のための医薬組成物を提供する。
本発明の一実施形態は、治療に有効な量の他の抗腫瘍剤を、７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(シクロプロピルエチニル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド又はその塩が投与された腫瘍患者または７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(シクロプロピルエチニル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド又はその塩が与されるであろう（投与される予定である）腫瘍患者に投与する工程を含む、腫瘍の治療方法、または抗腫瘍効果増強方法を提供する。本発明の一実施形態は、治療に有効な量の７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(シクロプロピルエチニル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド又はその塩を、他の抗腫瘍剤が投与された腫瘍患者または他の抗腫瘍剤が投与されるであろう（投与される予定である）腫瘍患者に投与する工程を含む、抗腫瘍効果増強方法を提供する。
本発明の一実施形態は、ＨＥＲ２が関与する悪性腫瘍の治療に用いられる抗腫瘍剤であって、本発明のピリミジン化合物又はその塩と組み合わせて用いられる他の抗腫瘍剤は、代謝拮抗剤、Ｈｅｒ２阻害薬、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ阻害薬、ＣＤＫ４／６阻害薬、エストロゲン受容体拮抗薬、プラチナ系薬剤、又は植物アルカロイド系薬剤の少なくとも一つである。
本発明の一実施形態は、ＥＧＦＲが関与する悪性腫瘍の治療に用いられる抗腫瘍剤であって、本発明のピリミジン化合物又はその塩と組み合わせて用いられる他の抗腫瘍剤は、代謝拮抗剤、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ阻害薬、ＣＤＫ４／６阻害薬、エストロゲン受容体拮抗薬、プラチナ系薬剤、又は植物アルカロイド系薬剤の少なくとも一つである。
本発明の抗腫瘍剤は、腫瘍を外科的に摘出した後に再発防止のために行われる術後補助化学療法に用いるものであっても、腫瘍を外科的に摘出するために事前行われる術前補助化学療法であってもよい。
ヒト野生型ＨＥＲ２遺伝子は、例えば配列番号１に示されるものであり、ヒト野生型ＨＥＲ２タンパク質は、例えば配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる。ヒト野生型ＨＥＲ２遺伝子の塩基配列情報は、ＮＣＢＩ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ：ＮＭ＿００４４４８、ヒト野生型ＨＥＲ２タンパク質のアミノ酸配列情報は、ＮＣＢＩ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ：ＮＰ＿００４４３９等により得ることができる。
いくつかの実施形態において、本発明のピリミジン化合物又はその塩は、配列番号２に示されるアミノ酸配列を基準として、Ｇ３０９Ａ、Ｓ３１０Ｆ、Ｒ６７８Ｑ、Ｌ７５５Ｓ、Ｌ７５５＿Ｔ７５９ｄｅｌ、Ｄ７６９Ｈ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、Ｖ７７７Ｌ、Ｖ８４２Ｉ、Ｒ８９６Ｃのうちの１つ以上の挿入変異、点変異、又は欠失変異等を含む変異型ＨＥＲ２に対する阻害活性を示す。他の実施形態では、本発明のピリミジン化合物又はその塩は、配列番号２に示されるアミノ酸配列を基準として、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡを含む変異型ＨＥＲ２に対する阻害活性を示す。
また、いくつかの実施形態において、あるＨＥＲ２アイソフォームにおける変異において、アミノ酸の欠失や挿入によって、配列番号２で示されるアミノ酸の位置とは異なる場合であっても配列番号２で示されるアミノ酸の位置に相当する位置の変異と同様であると解される。そのため、例えば、配列番号２で表されるＨＥＲ２における３０９番目のグリシンは、配列番号４で示されるアミノ酸配列からなるＨＥＲ２においては、２９４番目のグリシンに相当する。そのため、例えば、「Ｇ３０９Ａ」は、配列番号２で表されるＨＥＲ２の３０９番目のグリシンがアラニンに変異していることを意味するが、配列番号４で示されるアミノ酸配列からなるＨＥＲ２においては、２９４番目のアミノ酸に相当する位置であるため、配列番号４で示されるアミノ酸配列からなるＨＥＲ２における「Ｇ２９４Ａ」は配列番号２で表されるＨＥＲ２における「Ｇ３０９Ａ」に相当する。なお、あるＨＥＲ２アイソフォームのあるア
ミノ酸が、配列番号２で示されるアミノ酸のどの位置に相当するアミノ酸であるかどうかは、例えば、ＢＬＡＳＴのＭｕｌｔｉｐｌｅ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔにより確認することができる。
配列リスト
[表Ａ]
Figure 0007373664000012
Figure 0007373664000013
Figure 0007373664000014
Figure 0007373664000015
Figure 0007373664000016
Figure 0007373664000017
Figure 0007373664000018
ヒト野生型ＥＧＦＲ遺伝子は、例えば配列番号５に示されるものであり、ヒト野生型ＥＧＦＲタンパク質は、例えば配列番号６に示されるアミノ酸配列からなる。ヒト野生型ＥＧＦＲ遺伝子の塩基配列情報は、ＮＣＢＩ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ：ＮＭ＿００５２２８、ヒト野生型ＥＧＦＲタンパク質のアミノ酸配列情報は、ＮＣＢＩ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ：ＮＰ＿００５２１９等により得ることができる。
いくつかの実施形態において、本発明のピリミジン化合物又はその塩は、変異型ＥＧＦＲに対する阻害活性を示す。本明細書において「変異型ＥＧＦＲ」とは、ヒト野生型ＥＧＦＲのエクソン１８領域、エクソン１９領域、エクソン２０領域、エクソン２１領域等に挿入変異、点変異、又は欠失変異等の１つ以上の活性化変異又は耐性獲得変異を有するＥＧＦＲである。
本明細書において「エクソン１８」とは、ヒト野生型ＥＧＦＲタンパク質（例えば、配列番号６で示されるアミノ酸配列からなるタンパク質）のアミノ酸配列における６８８－７２８の領域を示す。
本発明において「エクソン１８変異」とは、ヒト野生型ＥＧＦＲタンパク質（例えば、配列番号６で示されるアミノ酸配列からなるタンパク質）のエクソン１８領域におけるアミノ酸の点変異、又は欠失変異を指す。エクソン１８の点変異としては、例えば、エクソン１８領域の７０９番目のグルタミン酸又は７１９番目のグリシンが任意のアミノ酸に置換した点変異であるＥ７０９Ｘ又はＧ７１９Ｘが挙げられる。Ｅ７０９Ｘとしては、例えば、エクソン１８領域の７０９番目のグルタミン酸がリジンに置換した点変異であるＥ７０９Ｋ、アラニンに置換した点変異であるＥ７０９Ａが挙げられる。Ｇ７１９Ｘとしては、例えば、エクソン１８領域の７１９番目のグリシンがアラニンに置換した点変異であるＧ７１９Ａ、セリンに置換した点変異であるＧ７１９Ｓ、システインに置換した点変異であるＧ７１９Ｃが挙げられる。また、エクソン１８領域の欠失変異としては、エクソン１８領域の一部のアミノ酸の欠失による変異のみならず、当該アミノ酸欠失に加えて１又は複数の任意のアミノ酸が挿入された変異も包含する。エクソン１８の欠失変異としては、例えば、エクソン１８領域の７０９番目のグルタミン酸と７１０番目のスレオニンが欠失後にアスパラギン酸が挿入された変異（Ｄｅｌ Ｅ７０９－Ｔ７１０ｉｎｓＤ）が挙げられる。
本明細書において「エクソン１９」とは、ヒト野生型ＥＧＦＲタンパク質（例えば、配列番号６で示されるアミノ酸配列からなるタンパク質）のアミノ酸配列における７２９－７６１の領域を示す。
本明細書において「エクソン１９変異」とは、ヒト野生型ＥＧＦＲタンパク質（例えば、配列番号６で示されるアミノ酸配列からなるタンパク質）のエクソン１９領域において１つ以上のアミノ酸を欠失した変異を指す。エクソン１９領域の欠失変異としては、エクソン１９領域の一部のアミノ酸の欠失による変異のみならず、当該アミノ酸欠失に加えて１又は複数の任意のアミノ酸が挿入された変異も包含する。エクソン１９欠失変異としては、例えば、エクソン１９領域の７４６番目のグルタミン酸から７５０番目のアラニンまでの５アミノ酸が欠失した変異（Ｄｅｌ Ｅ７４６－Ａ７５０（又はｄ７４６－７５０とも称する））、エクソン１９領域の７４７番目のロイシンから７５３番目のプロリンまでの７アミノ酸が欠失後にセリンが挿入された変異（Ｄｅｌ Ｌ７４７―Ｐ７５３ｉｎｓＳ）、エクソン１９領域の７４７番目のロイシンから７５１番目のスレオニンまでの５アミノ酸が欠失した変異（Ｄｅｌ Ｌ７４７－Ｔ７５１）、エクソン１９領域の７４７番目のロイシンから７５０番目のアラニンまでの４アミノ酸が欠失後にプロリンが挿入された変異（Ｄｅｌ Ｌ７４７―Ａ７５０ｉｎｓＰ）等が挙げられる。本発明の好ましい一実施形態において、エクソン１９欠失変異は、エクソン１９領域の７４６番目のグルタミン酸から７５０番目のアラニンの５アミノ酸が欠失した変異（Ｄｅｌ Ｅ７４６－Ａ７５０）である。
本明細書において「エクソン２０」とは、ヒト野生型ＥＧＦＲタンパク質（例えば、配列番号６で示されるアミノ酸配列からなるタンパク質）のアミノ酸配列における７６２－８２３の領域を示す。
本発明において「エクソン２０変異」とは、ヒト野生型ＥＧＦＲタンパク質（例えば、配列番号６で示されるアミノ酸配列からなるタンパク質）のエクソン２０領域におけるアミノ酸の点変異、挿入変異、欠失変異などを指す。エクソン２０変異としては、例えば、Ａ７６３ｉｎｓＦＱＥＡ、Ａ７６７ｉｎｓＡＳＶ、Ｓ７６８ｄｕｐＳＶＤ、Ｖ７６９ｉｎｓＡＳＶ、Ｄ７７０ｉｎｓＮＰＧ、Ｄ７７０ｉｎｓＳＶＤ、Ｄ７７３ｉｎｓＮＰＨなどが挙げられる（Ｎａｔｕｒｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２４，ｐ６３８－６４６，２０１８）。本発明の好ましい一実施形態において、エクソン２０変異は、Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ、Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＮＰＨ、及びＴ７９０Ｍから選択される１つ以上の挿入変異又は点変異である。
本明細書において「エクソン２１」とは、ヒト野生型ＥＧＦＲタンパク質（例えば、配列番号６で示されるアミノ酸配列からなるタンパク質）のアミノ酸配列における８２４－８７５の領域を示す。
本発明において「エクソン２１変異」とは、ヒト野生型ＥＧＦＲタンパク質（例えば、配列番号６で示されるアミノ酸配列からなるタンパク質）のエクソン２１領域のアミノ酸における点変異を指す。エクソン２１の点変異としては、例えば、エクソン２１領域の１アミノ酸が置換された点変異が挙げられ、好ましくはエクソン２１領域の８５８番目のロイシン又は８６１番目のロイシンが任意のアミノ酸に置換した点変異であるＬ８５８Ｘ又はＬ８６１Ｘが挙げられる。Ｌ８５８Ｘとしては、例えば、エクソン２１領域の８５８番目のロイシンがアルギニンに置換した点変異であるＬ８５８Ｒが挙げられる。Ｌ８６１Ｘとしては、例えば、エクソン２１領域の８６１番目のロイシンがグルタミンに置換した点変異であるＬ８６１Ｑが挙げられる。本発明の好ましい一実施形態において、エクソン２１の点変異は、Ｌ８５８Ｒである。
また、いくつかの実施形態において、あるＥＧＦＲアイソフォームにおける変異において、アミノ酸の欠失や挿入によって配列番号６で示されるアミノ酸の位置とは異なる場合であっても、配列番号６で示されるアミノ酸の位置に相当する位置の変異と同様であると解される。そのため、例えば、配列番号６で表されるＥＧＦＲにおける７９０番目のスレオニンは、配列番号８で示されるアミノ酸配列からなるＥＧＦＲにおいては、７４５番目のスレオニンに相当する。そのため、例えば、「Ｔ７９０Ｍ」は、配列番号６で表されるＥＧＦＲの７９０番目のスレオニンがメチオニンに変異していることを意味するが、配列番号８で示されるアミノ酸配列からなるＥＧＦＲにおいては、７４５番目のアミノ酸に相当する位置であるため、配列番号８で示されるアミノ酸配列からなるＥＧＦＲにおける「Ｔ７４５Ｍ」は配列番号６で表されるＥＧＦＲにおける「Ｔ７９０Ｍ」に相当する。また、例えば、配列番号６で表されるＥＧＦＲにおける７９０番目のスレオニンは、配列番号１０で示されるアミノ酸配列からなるＥＧＦＲにおいては、５２３番目のスレオニンに相当する。そのため、例えば、「Ｔ７９０Ｍ」は、配列番号６で表されるＥＧＦＲの７９０番目のスレオニンがメチオニンに変異していることを意味するが、配列番号１０で示されるアミノ酸配列からなるＥＧＦＲにおいては、５２３番目のアミノ酸に相当する位置であるため、配列番号１０で示されるアミノ酸配列からなるＥＧＦＲにおける「Ｔ５２３Ｍ」は配列番号６で表されるＥＧＦＲにおける「Ｔ７９０Ｍ」に相当する。なお、あるＥＧＦＲアイソフォームのあるアミノ酸が、配列番号６で示されるアミノ酸のどの位置に相当するアミノ酸であるかどうかは、例えば、ＢＬＡＳＴのＭｕｌｔｉｐｌｅ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔにより確認することができる。
[表Ｂ]
Figure 0007373664000019
Figure 0007373664000020
Figure 0007373664000021
Figure 0007373664000022
Figure 0007373664000023
Figure 0007373664000024
本発明において、「ＨＥＲ２陽性腫瘍」とは、ＨＥＲ２タンパク質又はＨＥＲ２遺伝子が検出される腫瘍である。ＨＥＲ２タンパク質及びＨＥＲ２遺伝子には、点変異、挿入変異、又は欠失変異などの変異型ＨＥＲ２タンパク質及び変異型ＨＥＲ２遺伝子も含まれる。
ＨＥＲ２タンパク質の検出方法は、例えば、ＨＥＲ２タンパク質に特異的に結合する抗体を用いたＥＬＩＳＡ法、ウエスタンブロッティング法、又は免疫染色法など、通常慣用の検出法が挙げられる。ＨＥＲ２タンパク質に特異的に結合する抗体は、市販品を使用すること、又は通常慣用の方法で作製することが可能である。
また、ＨＥＲ２遺伝子の検出方法は、例えば、ノーザンブロッティング法、サザンブロッティング法、ＲＴ－ＰＣＲ法、リアルタイムＰＣＲ法、デジタルＰＣＲ法、ＤＮＡマイクロアレイ法、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション法、シークエンス解析法など、通常慣用の検出法が挙げられる。
本発明において、「ＥＧＦＲ陽性腫瘍」とは、ＥＧＦＲタンパク質又はＥＧＦＲ遺伝子が検出される腫瘍である。ＥＧＦＲタンパク質及びＥＧＦＲ遺伝子には、点変異、挿入変異、又は欠失変異などの変異型ＥＧＦＲタンパク質及び変異型ＥＧＦＲ遺伝子も含まれる。
ＥＧＦＲタンパク質の検出方法は、例えば、ＥＧＦＲタンパク質に特異的に結合する抗体を用いたＥＬＩＳＡ法、ウエスタンブロッティング法、又は免疫染色法など、通常慣用の検出法が挙げられる。ＥＧＦＲタンパク質に特異的に結合する抗体は、市販品を使用すること、又は通常慣用の方法で作製することが可能である。
また、ＥＧＦＲ遺伝子の検出方法は、例えば、ノーザンブロッティング法、サザンブロッティング法、ＲＴ－ＰＣＲ法、リアルタイムＰＣＲ法、デジタルＰＣＲ法、ＤＮＡマイクロアレイ法、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション法、シークエンス解析法など、通常慣用の検出法が挙げられる。また、市販のＥＧＦＲ遺伝子変異検出キットであるコバスＥＧＦＲ変異検出キット（ロシュ・ダイアグノスティックス）等を用いた検出方法も挙げられる。
本明細書において、本発明のピリミジン化合物および他の抗腫瘍剤の「有効量」という用語は、対象の生物学的または医学的応答、例えば、酵素やタンパク質活性の減少もしくは阻害を引き起こし、または症状を改善し、状態を緩和し、疾患の進行を遅くもしくは遅延させる、などの、本発明のピリミジン化合物および他の抗腫瘍剤の量（治療有効量）を指す。
本明細書において、「対象」という用語は、哺乳動物および非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例としては、限定されないが、ヒト、チンパンジー、類人猿、サル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、モルモット、ハリネズミ、カンガルー、モグラ、イノシシ、クマ、トラ、ライオンなどが挙げられる。非哺乳動物の例としては、限定されないが、鳥類、魚類、は虫類などが挙げられる。一実施形態において、対象はヒトであり、本明細書で開示される症状、状態、または疾患のための処置を必要とすると診断されたヒトであってもよい。
本発明のピリミジン化合物又はその塩及び他の抗腫瘍剤を医薬として用いるにあたっては、必要に応じて薬学的に許容される担体を配合し、治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等のいずれでもよく、好ましくは、経口剤が採用される。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。本発明のピリミジン化合物又はその塩と他の抗腫瘍剤とは同一の剤形で投与されてもよいし、異なる剤形で投与されてもよい。
本発明のピリミジン化合物又はその塩及び他の抗腫瘍剤の投与スケジュールは、各有効成分が抗腫瘍効果を発揮する範囲で適宜選択され、各有効成分は同時又は間隔を空けて別々に投与される。別々に投与される場合は、どちらを先に投与しても構わない。
本発明のピリミジン化合物又はその塩及び他の抗腫瘍剤は、各有効成分の投与形態や投与スケジュールに基づき、各有効成分を複数の剤形に分けて製剤化してもよく、一つの剤形にまとめて製剤化してもよい。また、各製剤を併用に適した１個のパッケージにまとめて製造販売してもよく、また各製剤を別個のパッケージに分けて製造販売してもよい。
一実施形態において、本発明のピリミジン化合物又はその塩と他の抗腫瘍剤は、同一の製剤中にある。例えば、本発明のピリミジン化合物又はその塩と他の抗腫瘍剤と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物としてもよい。
一実施形態において、本発明のピリミジン化合物又はその塩と他の抗腫瘍剤とは、個別の製剤中にある。例えば、本発明のピリミジン化合物又はその塩と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物と、他の抗腫瘍剤と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物との組み合わせであってもよい。
本発明の一実施形態は、上述した抗腫瘍剤または組み合わせ医薬と、前記ピリミジン化合物又はその塩および前記他の抗腫瘍剤が併用投与されることが記載されている説明書とを含むキット製剤である。
薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、着色剤、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、甘味剤、安定化剤等の製剤添加物を用いることもできる。
経口用固形製剤を調製する場合は、本発明のピリミジン化合物に賦形剤、必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。
注射剤を調製する場合は、本発明のピリミジン化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。
上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明のピリミジン化合物又はその塩の量は、これを適用すべき対象の症状、その剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、ピリミジン化合物として、経口剤では０．０５～１０００ｍｇ、注射剤では０．０１～５００ｍｇ、坐剤では１～１０００ｍｇとするのが好ましい。
上記の各投与単位形態中に配合されるべき他の抗腫瘍剤の量は、これを適用すべき対象の症状、その剤形、抗腫瘍剤の種類等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では０．０５～１０００ｍｇ、注射剤では０．０１～５００ｍｇ、坐剤では１～１０００ｍｇとするのが好ましい。
また、上記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、対象の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、本発明のピリミジン化合物として通常成人（体重５０ｋｇ）１日あたり０．０５～５０００ｍｇ、好ましくは０．１～１０００ｍｇとすればよい。また、他の抗腫瘍剤の量も、対象の症状、体重、年齢、性別、抗腫瘍剤の種類等によって異なり一概には決定できないが、一例をあげると、通常成人（体重５０ｋｇ）１日あたり０．０５～５０００ｍｇ、好ましくは０．１～１０００ｍｇとすればよい。
なお、本発明において、ピリミジン化合物又はその塩及び他の抗腫瘍剤の１日あたりの投与量は、臨床試験などにより決定された、重篤な副作用を発症せずに安全に使用できる範囲で、最大の治療効果をもたらす投与量でありうる。具体的には、日本独立行政法人医薬品医療機器総合機構（ＰＭＤＡ；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ａｇｅｎｃｙ）、米国食品医薬品局（ＦＤＡ；Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）、欧州医薬品庁（ＥＭＡ；Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ Ａｇｅｎｃｙ）等の公的機関や団体により承認・推奨・勧告され、添付文書・インタビューフォーム・治療ガイドライン等に記載された投与量が挙げられ、ＰＭＤＡ、ＦＤＡ又はＥＭＡのいずれかの公的機関により承認された投与量が好ましい。
本発明の対象となる悪性腫瘍は特に制限はされないが、例えば、脳腫瘍、頭頚部癌、消化器癌（食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝臓癌、胆道癌（胆嚢・胆管癌等）、膵臓癌、結腸直腸癌（結腸癌、直腸癌等）等）、肺癌（非小細胞肺癌、小細胞肺癌、中皮腫等）、乳癌、生殖器癌（卵巣癌、子宮癌（子宮頚癌、子宮体癌等）等）、泌尿器癌（腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍等）、造血器腫瘍（白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫等）、骨・軟部腫瘍、皮膚癌等が挙げられ、好ましくは脳腫瘍、肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、膀胱癌、胆道癌、又は子宮癌であり、より好ましくは脳腫瘍、肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、膀胱癌、又は胆道癌である。
一実施態様において、本発明の対象となる腫瘍は、ＨＥＲ２過剰発現、ＨＥＲ２遺伝子増幅、又はＨＥＲ２変異を有する悪性腫瘍であり、具体的な悪性腫瘍は、脳腫瘍、頭頚部癌、消化器癌（食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝臓癌、胆道癌（胆嚢・胆管癌等）、膵臓癌、結腸直腸癌（結腸癌、直腸癌等）等）、肺癌（非小細胞肺癌、小細胞肺癌、中皮腫等）、乳癌、生殖器癌（卵巣癌、子宮癌（子宮頚癌、子宮体癌等）等）、泌尿器癌（腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍等）、造血器腫瘍（白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫等）、骨・軟部腫瘍、皮膚癌等が挙げられ、好ましくは脳腫瘍、肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、膀胱癌、胆道癌、又は子宮癌、より好ましくは脳腫瘍、肺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、又は胆道癌である。
一実施態様において、本発明の対象となる腫瘍は、ＨＥＲ２陽性腫瘍であり、具体的な腫瘍は、脳腫瘍、頭頚部癌、消化器癌（食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝臓癌、胆道癌（胆嚢・胆管癌等）、膵臓癌、結腸直腸癌（結腸癌、直腸癌等）等）、肺癌（非小細胞肺癌、小細胞肺癌、中皮腫等）、乳癌、生殖器癌（卵巣癌、子宮癌（子宮頚癌、子宮体癌等）等）、泌尿器癌（腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍等）、造血器腫瘍（白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫等）、骨・軟部腫瘍、皮膚癌等が挙げられ、好ましくは脳腫瘍、肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、膀胱癌、胆道癌、又は子宮癌、より好ましくは脳腫瘍、肺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、又は胆道癌である。
一実施態様において、本発明の対象となる腫瘍は、ＥＧＦＲ過剰発現、ＥＧＦＲ遺伝子増幅、又はＥＧＦＲ変異を有する悪性腫瘍であり、具体的な悪性腫瘍は、脳腫瘍、頭頚部癌、消化器癌（食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝臓癌、胆道癌（胆嚢・胆管癌等）、膵臓癌、結腸直腸癌（結腸癌、直腸癌等）等）、肺癌（非小細胞肺癌、小細胞肺癌、中皮腫等）、乳癌、生殖器癌（卵巣癌、子宮癌（子宮頚癌、子宮体癌等）等）、泌尿器癌（腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍等）、造血器腫瘍（白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫等）、骨・軟部腫瘍、皮膚癌等が挙げられ、好ましくは脳腫瘍、頭頸部癌、肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、膀胱癌、胆道癌、又は子宮癌であり、より好ましくは脳腫瘍、肺癌、乳癌、又は結腸直腸癌である。
一実施態様において、本発明の対象となる腫瘍は、ＥＧＦＲ陽性腫瘍であり、具体的な腫瘍は、脳腫瘍、頭頚部癌、消化器癌（食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝臓癌、胆道癌（胆嚢・胆管癌等）、膵臓癌、結腸直腸癌（結腸癌、直腸癌等）等）、肺癌（非小細胞肺癌、小細胞肺癌、中皮腫等）、乳癌、生殖器癌（卵巣癌、子宮癌（子宮頚癌、子宮体癌等）等）、泌尿器癌（腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍等）、造血器腫瘍（白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫等）、骨・軟部腫瘍、皮膚癌等が挙げられ、好ましくは脳腫瘍、頭頸部癌、肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、膀胱癌、胆道癌、又は子宮癌であり、より好ましくは脳腫瘍、肺癌、乳癌、又は結腸直腸癌である。
一実施態様において、腫瘍は脳腫瘍である。本発明のピリミジン化合物は、血液脳関門の通過を必要とする脳の症状の治療に有用であり得る。一実施態様のピリミジン化合物は、脳への送達のための血液脳関門の好ましい通過性、すなわち優れた脳移行性を有する。化合物の脳への移行性の指標としては、脳内の化合物濃度、Ｋｐ値(脳対血漿中薬物濃度比)がある。
本発明において治療される脳腫瘍は、転移性脳腫瘍及び原発性脳腫瘍を含む。
脳腫瘍は特に制限はないが、例えば、転移性脳腫瘍（例えば、肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、膀胱癌、胆道癌、子宮癌等（好ましくは肺癌、乳癌又は胃癌）の脳転移）、毛様細胞性星状細胞腫、びまん性星細胞腫、乏突起膠腫・乏突起星細胞腫、退形成性星細胞腫・退形成性乏突起膠腫、退形成性乏突起星細胞腫、膠芽腫、上衣腫、退形成性上衣腫、神経節膠腫、中枢性神経細胞腫、髄芽腫、胚腫（ｇｅｒｍｉｎｏｍａ）、中枢神経系悪性リンパ腫、髄膜腫、神経鞘腫、ＧＨ産生下垂体腺腫、ＰＲＬ産生下垂体腺腫、ＡＣＴＨ産生下垂体腺腫、非機能性下垂体腺腫、頭蓋咽頭腫、脊索腫、血管芽腫、類上皮腫等が挙げられる。
以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。
本明細書において、「室温」は通常約１０℃から約３５℃を示す。また以下の化合物の実施例において、％は特記しない限り重量パーセントを示す。
実施例で用いた各種試薬は、特に記載のない限り市販品を使用した。シリカゲルクロマトグラフィーには、バイオタージ社製バイオタージＳＮＡＰカートリッジＵｌｔｒａまたは塩基性シリカゲルクロマトグラフィーにはバイオタージ社製バイオタージＳＮＡＰカートリッジIｓｏｌｕｔｅ Ｆｌａｓｈ－ＮＨ２を用いた。
分取用薄層クロマトグラフィーにはメルク社製ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ．５７４４または富士フィルム和光純薬株式会社製ＮＨ２シリカゲル６０Ｆ２５４プレートワコーを用いた。
１Ｈ－ＮＭＲはＪＥＯＬ社製ＡＬ４００（４００ＭＨｚ）、Ｖａｒｉａｎ社製Ｍｅｒｃｕｒｙ（４００ＭＨｚ）またはＶａｒｉａｎ社製Ｉｎｏｖａ（４００ＭＨｚ）を使用し、テトラメチルシランを標準物質として測定した。またマススペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ社製ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱまたはＳＱＤを使用し、エレクトロスプレイイオン化法（ＥＳＩ）もしくは大気圧化学イオン化法（ＡＰＣＩ）で測定した。マイクロウェーブ反応は、バイオタージ社製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒを用いて行った。
略号の意味を以下に示す。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｔ：トリプレット
ｑ：カルテット
ｄｄ：ダブル ダブレット
ｄｔ：ダブル トリプレット
ｔｄ：トリプル ダブレット
ｔｔ：トリプル トリプレット
ｄｄｄ：ダブル ダブル ダブレット
ｄｄｔ：ダブル ダブル トリプレット
ｄｔｄ：ダブル トリプル ダブレット
ｔｄｄ：トリプル ダブル ダブレット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
ＡＴＰ：アデノシン三リン酸
ＤＭＳＯ－ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン
ＨＡＴＵ：Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＰＭＣ：ヒプロメロース
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２：ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
ｐｏ：経口投与
ｉｖ：静脈内投与
Ｔ－ｍａｂ：トラスツズマブ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）
Ｐ－ｍａｂ：ペルツズマブ（Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）
参考例１
参考例１（１） ｔｅｒｔ－ブチル (２Ｓ,４Ｒ)－４－(４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－７－イル)－２－メチルピロリジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル (２Ｓ,４Ｓ)－4－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシラート（１９．０ｇ）と４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン（１３．１ｇ）をＴＨＦ（１９０ｍＬ）に溶解して、０℃に冷却後、トリフェニルホスフィン（３７．２ｇ）とジイソプロピルアソジカルボキシラート（２８．１ｍL）を加え、室温に昇温して１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、対応するカップリング体を得た。得られた化合物はさらに精製することなく次の反応に用いた。
耐圧管中に、得られたカップリング体とＴＨＦ（１１４ｍL）とアンモニア水（１１４ｍL）を加え、１００℃にて１４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水（２８５ｍＬ）に注ぎ込み、室温にて５時間撹拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄し、乾燥することで目的物（３４．５ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： ８．２７（ｓ，１Ｈ） ７．１５（ｓ，１Ｈ） ５．５５－５．７３（ｍ，２Ｈ） ５．１２－５．２５（ｍ，１Ｈ） ３．８６－４．１８（ｍ，２Ｈ） ３．４３－３．５７（ｍ，１Ｈ） ２．５９－２．６９（ｍ，１Ｈ） １．９２－２．０３（ｍ，１Ｈ） １．４８（ｓ，９Ｈ） １．３０－１．４０(ｍ，３Ｈ)
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４４４（ＭＨ+）
参考例１（２） ４－アミノ－７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチルピロリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸
耐圧管に、参考例１（１）の化合物（２８．０ｇ）、１０％パラジウム炭素触媒（７２０ｍｇ）、ＮＭＰ（８４ｍＬ）、メタノール（２６ｍＬ）、トリエチルアミン（１７．６ｍＬ）を加えた後、一酸化炭素置換して、１００℃にて２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（７９ｍL）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトろ過し、メタノールで洗浄し、ろ液のメタノールを減圧濃縮した。さらに水を加えた後、水層をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄した。水層に１Ｍ硫酸水素カリウム水溶液を加えｐＨを約３に調整し、析出した固体をろ取し、水で洗浄し、乾燥することで目的物（２３．４ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ： ８．１４(ｓ，１Ｈ) ８．０８(ｓ，１Ｈ) ５．１６－４．９３(ｍ，１Ｈ) ４．０７－３．７９(ｍ，２Ｈ) ３．６１－３．４５(ｍ，１Ｈ) ２．５３（ｍ，１Ｈ） ２．３３－２．０２(ｍ，１Ｈ) １．４２（ｓ，９Ｈ） １．２９(ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ) ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３６２（ＭＨ+）
実施例
実施例１（１）ｔｅｒｔ－ブチル－４－アミノ－６－ブロモ－７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－５－メチルピロリジン－３－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキシラート
窒素雰囲気下、参考例１（２）の化合物（１５．０ｇ）をクロロホルム（１５０ｍＬ）に溶解し、２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－ジイソプロピルイソウレア（２５ｍL）を加え６０℃に昇温して２時間撹拌した。さらに２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－ジイソプロピルイソウレア（２５ｍＬ）を加え２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、減圧濃縮した。得られた残渣にｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを加え、析出した固体をろ取し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄した。さらにろ液を減圧濃縮し、得られた残渣にｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを加え、析出した固体をろ取し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、ｔｅｒｔ－ブチルエステル体を得た。得られた化合物はさらに精製することなく次のハロゲン化反応に用いた。
得られたｔｅｒｔ－ブチルエステル体をクロロホルム（１４０ｍＬ）に溶解し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１１．８ｇ）を加え、室温にて２４時間撹拌した。反応混合物に順次クロロホルム、１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（１３．８ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： ８．０２(ｓ，１Ｈ) ５．７４－５．１３(ｍ，２Ｈ) ４．０７－３．６４(ｍ，２Ｈ) ２．４３－２．２９(ｍ，１Ｈ) ２．０７－１．９７(ｍ，１Ｈ) １．６３（ｓ，９Ｈ） １．４８(ｍ，１２Ｈ)
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４９６，４９８（ＭＨ+）
実施例１（２）ｔｅｒｔ－ブチル－７－((３Ｒ，５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－ブロモ－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキシラート
実施例１（１）の化合物（１１．４ｇ）をＴＨＦ（５７ｍL）に溶解し、０℃に冷却した後、４Ｍ塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（１１４ｍL）を加え、０℃にて１０時間攪拌した。反応混合物に５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（９２ｍL）、アセトニトリル（５７ｍL）、ジイソプロピルエチルアミン（２０ｍL）、塩化アクリル（２．０ｍＬ）を加え３０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン）にて精製し、目的物（７．７２ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： ８．２６－８．１６(ｍ，１Ｈ) ６．６２－６．３０(ｍ，２Ｈ) ５．８１－５．６４(ｍ，１Ｈ) ５．３３－５．１４(ｍ，１Ｈ) ４．８１－３．７５(ｍ，３Ｈ) ３．０７－２．８６(ｍ，１Ｈ) ２．６７－２．３３(ｍ，１Ｈ) １．６９－１．６１（ｍ，９Ｈ） １．６０－１．５１(ｍ，３Ｈ)
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４５０，４５２（ＭＨ+）
実施例１（３）ｔｅｒｔ－ブチル－７－((３Ｒ，５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(プロプ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキシラート
実施例１（２）の化合物（７．７２ｇ）、アセトニトリル（１５４ｍL）、トリエチルアミン（７．２ｍL）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１．２ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３３０ｍｇ）に１．０ＭプロピンのＤＭＦ溶液（８５．７ｍＬ）を加え、窒素置換した後、７０℃にて４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン）にて精製し、目的物（４．０６ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： ８．２９－８．１７（ｍ，１Ｈ） ６．６３－６．３０（ｍ，２Ｈ） ５．８１－５．６３（ｍ，１Ｈ） ５．４２－５．１５（ｍ，１Ｈ） ４．６６－３．８１(ｍ，３Ｈ) ３．０１－２．８２(ｍ，１Ｈ) ２．６５－２．３２(ｍ，１Ｈ) ２．９２－２．１３(ｍ，３Ｈ) １．６５－１．５９（ｍ，９Ｈ） １．５７－１．４９(ｍ，３Ｈ)
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４１０（ＭＨ+）
実施例１（４）７－((３Ｒ，５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(プロプ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボン酸
実施例１（３）の化合物（１．５２ｇ）をクロロホルム（５ｍＬ）に溶解した後、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌し、反応混合物を減圧濃縮した。残渣にクロロホルムを加え、再度減圧濃縮した。残渣を減圧乾燥することによって目的物（１．２５ｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３５４（ＭＨ+）
実施例１（５）７－（Ｒ）－（（３Ｒ，５Ｓ）－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル）－４－アミノ－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－６－（プロプ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド
実施例１（４）の化合物（１００ｍｇ）のＤＭＦ（１．０ｍL）溶液に、（Ｒ）－１－（３，５－ジフルオロフェニル）エタン－１－アミン（８９．０ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ）、ＨＡＴＵ（２１５ｍｇ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン）にて精製し、表題化合物（６０ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ： ８．５１(ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ) ８．１６(ｓ，１Ｈ) ７．２５－７．０７(ｍ，３Ｈ) ６．７４－６．４７(ｍ，１Ｈ) ６．２５－６．０８(ｍ，１Ｈ) ５．７８－５．５８(ｍ，１Ｈ) ５．４１－５．２１(ｍ，１Ｈ) ５．２１－５．０６(ｍ，１Ｈ) ４．４５－４．２９（ｍ，１Ｈ） ４．２４－３．９１（ｍ，２Ｈ） ２．７８－２．５８（ｍ，１Ｈ） ２．５２－２．４１（ｍ，１Ｈ） ２．２３（ｓ，３Ｈ） １．４８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ） １．３９(ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ)
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４９３（ＭＨ+）
実施例２ ７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－６－(プロプ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
実施例１（５）において、(Ｒ)－１－(３，５－ジフルオロフェニル)エタン－１－アミンに代えて、(Ｒ)－１－フェニルエタン－１－アミンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ： ８．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ） ８．１７－８．１３（ｍ，１Ｈ） ７．４８－７．２３（ｍ，５Ｈ） ６．７６－６．４６（ｍ，１Ｈ） ６．２８－６．０６（ｍ，１Ｈ） ５．８１－５．５８（ｍ，１Ｈ） ５．４３－５．０２（ｍ，２Ｈ） ４．４２－４．２８（ｍ，１Ｈ） ４．２１－３．９６（ｍ，２Ｈ） ２．７４－２．５９（ｍ，１Ｈ） ２．５４－２．４１（ｍ，１Ｈ） ２．１７（ｓ，３Ｈ） １．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ） １．４２－１．３３(ｍ，３Ｈ)
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４５７（ＭＨ+）
実施例３ ７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－Ｎ－(２－フェニルプロパン－２－イル)－６－(プロプ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
実施例１（５）において、(Ｒ)－１－(３．５－ジフルオロフェニル)エタン－１－アミンに代えて、２－フェニルプロパン－２－アミンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ： ８．２６（ｓ，１Ｈ） ８．１６－８．０８（ｍ，１Ｈ） ７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．２Ｈｚ，２Ｈ） ７．３８－７．２８（ｍ，２Ｈ） ７．２１（ｔｔ，Ｊ＝７．３，１．２７Ｈｚ，１Ｈ） ６．７６－６．５０（ｍ，１Ｈ） ６．２５－６．１０(ｍ，１Ｈ) ５．７９－５．６２(ｍ，１Ｈ) ５．４５－５．１９(ｍ，１Ｈ) ４．４５－４．３０(ｍ，１Ｈ) ４．２６－４．０１（ｍ，２Ｈ） ２．７９－２．４２（ｍ，２Ｈ） ２．２９－２．２２（ｍ，３Ｈ） １．７１（ｓ，６Ｈ） １．４３－１．３６（ｍ，３Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４７１（ＭＨ+）
実施例４ ７－((３Ｒ，５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルプロピル)－６－(プロプ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
実施例１（５）において、(Ｒ)－１－(３，５－ジフルオロフェニル)エタン－１－アミンに代えて、(Ｒ)－１－フェニルプロパン－１－アミンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ： ８．３５（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ） ８．１７－８．１１（ｍ，１Ｈ） ７．４６－７．２２（ｍ，５Ｈ） ６．７４－６．５０（ｍ，１Ｈ） ６．２６－６．０８（ｍ，１Ｈ） ５．７９－５．６０（ｍ，１Ｈ） ５．４０－５．２１（ｍ，１Ｈ） ４．９９－４．８７（ｍ，１Ｈ） ４．４３－４．３０（ｍ，１Ｈ） ４．２３－３．９４（ｍ，２Ｈ） ２．７６－２．４２（ｍ，２Ｈ） ２．２１（ｓ，３Ｈ） １．９５－１．７４（ｍ，２Ｈ） １．４４－１．３４（ｍ，３Ｈ） ０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４７１（ＭＨ+）
実施例５ ７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－Ｎ－(２－(２－フルオロフェニル)プロパン－２－イル)－６－(プロプ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
実施例１（５）において、(Ｒ)－１－(３，５－ジフルオロフェニル)エタン－１－アミンに代えて、２－（２－フルオロフェニル）プロパン－２－アミンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： ８．２８（ｓ，１Ｈ） ８．１１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ） ８．０２（ｓ，１Ｈ） ７．４７－７．４２（ｍ，１Ｈ） ７．２９－７．２３（ｍ，１Ｈ) ７．１５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ） ７．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ） ６．５８－６．３５(ｍ，２Ｈ) ５．７９－５．７０(ｍ，１Ｈ) ５．３０－５．１９(ｍ，１Ｈ) ４．５３（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，０．７Ｈ） ４．３８－４．２５(ｍ，１．６Ｈ) ３．９２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．７Ｈ） ２．９１－２．７８（ｍ，１Ｈ） ２．７０－２．６０（ｍ，０．３Ｈ） ２．５４－２．４３（ｍ，０．７Ｈ） ２．２８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ） １．８８（ｄｔ，Ｊ＝１０．０，５．０Ｈｚ，６Ｈ） １．５３(ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ)
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４８９（ＭＨ+）
実施例６ ７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－Ｎ－((Ｒ)－１－(３－クロロフェニル)エチル)－６－(プロプ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
実施例１（５）において、(Ｒ)－１－(３，５－ジフルオロフェニル)エタン－１－アミンに代えて、（Ｒ）－（＋）－１－（３－クロロフェニル）エチルアミン塩酸塩を用いたこと以外は実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： ８．２２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ） ７．７５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ) ７．３８（ｓ，１Ｈ） ７．３５－７．２７（ｍ，３Ｈ） ６．５８－６．３３（ｍ，２Ｈ） ５．７８－５．６６(ｍ，１Ｈ) ５．２９－５．１９(ｍ，２Ｈ) ４．５６（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，０．７Ｈ） ４．３９－４．２０（ｍ，１．６Ｈ） ３．８９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．７Ｈ） ２．９４－２．８２(ｍ，１Ｈ) ２．６６－２．５８(ｍ，０．３Ｈ) ２．４６(ｄｔ，Ｊ＝１４．５，６．１Ｈｚ，０．７Ｈ) ２．１８(ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，３Ｈ) １．６０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ） １．５５－１．５１(ｍ，３Ｈ)
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４９１，４９３（ＭＨ+）
実施例７ ７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－Ｎ－((Ｒ)－１－(２，４－ジフルオロフェニル)エチル)－６－(プロプ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
実施例１（５）において、(Ｒ)－１－(３，５－ジフルオロフェニル)エタン－１－アミンに代えて、（Ｒ）－（＋）－１－（２，４－ジフルオロフェニル）エチルアミン塩酸塩を用いたこと以外は実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： ８．２０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ） ７．９８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ) ７．３７－７．３１（ｍ，１Ｈ） ６．９０－６．８１（ｍ，２Ｈ） ６．５８－６．３５（ｍ，２Ｈ） ５．７８－５．６５(ｍ，１Ｈ) ５．４４－５．３７（ｍ，１Ｈ） ５．３０－５．１９(ｍ，１Ｈ) ４．５６（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，０．７Ｈ） ４．３８－４．２３(ｍ，１．６Ｈ) ３．８８(ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．７Ｈ) ２．９４－２．８３(ｍ，１Ｈ) ２．６６－２．５７(ｍ，０．３Ｈ) ２．５１－２．４２（ｍ，０．７Ｈ） ２．２７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ） １．６１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ） １．５６－１．５１(ｍ，３Ｈ)
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４９３（ＭＨ+）
実施例８ ７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(プロプ－１－イン－１－イル)－Ｎ－((Ｓ)－２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
実施例１（５）において、(Ｒ)－１－(３，５－ジフルオロフェニル)エタン－１－アミンに代えて、（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエタン－１－アミンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： ８．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ） ８．１６（ｓ，１Ｈ） ７．４４（ｓ，５Ｈ） ６．５８－６．３８（ｍ，２Ｈ） ５．９２－５．８４(ｍ，１Ｈ) ５．８１－５．６９（ｍ，１Ｈ） ５．２９－５．１９(ｍ，１Ｈ) ４．５５（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，０．７Ｈ） ４．４１－４．２４（ｍ，１．６Ｈ） ３．９１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．７Ｈ） ２．９２－２．８０(ｍ，１Ｈ) ２．７０－２．６１(ｍ，０．３Ｈ) ２．５４－２．４６(ｍ，０．７Ｈ) ２．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ） １．５４(ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ)
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ５１１（ＭＨ+）
実施例９ ７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(シクロプロピルエチニル)－Ｎ－(２－フェニルプロパン－２－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
実施例１（３）において、１．０ＭプロピンのＤＭＦ溶液に代えて、シクロプロピルアセチレンを用い、実施例１（５）において、(Ｒ)－１－(３，５－ジフルオロフェニル)エタン－１－アミンに代えて、２－フェニルプロパン－２－アミンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： ８．１５（ｓ，１Ｈ） ８．００（ｓ，１Ｈ） ７．４４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ) ７．３７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ） ７．３２－７．２７（ｍ， １Ｈ） ６．６６－６．３０（ｍ，２Ｈ） ５．８１－５．６９(ｍ，１Ｈ) ５．３８－５．２４(ｍ，１Ｈ) ４．４８（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，０．７Ｈ） ４．４２－４．２９(ｍ，１．６Ｈ) ４．２２（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，０．７Ｈ） ２．７７－２．６８(ｍ，１Ｈ) ２．６７－２．６０(ｍ，０．３Ｈ) ２．５９－２．５２（ｍ，０．７Ｈ） １．８３（ｓ，６Ｈ） １．６０－１．５２(ｍ，４Ｈ) １．０８－１．０１（ｍ，２Ｈ） ０．９２－０．８８(ｍ，２Ｈ)
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４９７（ＭＨ+）
実施例１０ ７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(シクロプロピルエチニル)－Ｎ－((Ｒ)－１－(２，３－ジフルオロフェニル)エチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
実施例１（３）において、１．０ＭプロピンのＤＭＦ溶液に代えて、シクロプロピルアセチレンを用い、実施例１（５）において、(Ｒ)－１－(３，５－ジフルオロフェニル)エタン－１－アミンに代えて、（Ｒ）－（＋）－１－（２，３－ジフルオロフェニル）エチルアミンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： ８．１７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ） ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ） ７．１５－７．０５（ｍ，３Ｈ） ６．５８－６．３６（ｍ，２Ｈ）５．８０－５．６８(ｍ，１Ｈ) ５．４９－５．４２（ｍ，１Ｈ） ５．３４－５．２４（ｍ，１Ｈ） ４．５２（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，０．７Ｈ） ４．３７－４．２３（ｍ，１．６Ｈ） ３．９２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．７Ｈ） ２．８６－２．７６（ｍ，１Ｈ） ２．６９－２．６３(ｍ，０．３Ｈ) ２．５２－２．４６（ｍ，０．７Ｈ） １．７３－１．６３(ｍ，４Ｈ) １．５５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ） １．１４－１．０７(ｍ，２Ｈ) １．０１－０．９２（ｍ，２Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ５１９（ＭＨ+）
実施例１１
実施例１１（１） ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ,４Ｒ)－４－(４－アミノ－６－ブロモ－５－(((Ｒ)－１－フェニルエチル)カルバモイル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－７－イル)－２－メチルピロリジン－１－カルボキシラート
参考例１（２）の化合物（１．００ｇ）、（Ｒ）－（＋）－１－フェニルエチルアミン（０．５０３ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．７９ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を加え、続いてＨＡＴＵ（１．５８ｇ）を加えて室温にて終夜攪拌した。反応混合物に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン）にて精製し、アミド体（１．５３ｇ）を得た。得られた化合物はさらに精製することなく次の反応に用いた。
アミド体（１．５３ｇ）にクロロホルム（１５ｍＬ）を加え、０℃に冷却した後、Ｎ－ブロモスクシンイミド（０．８８ｇ）を加え、０℃にて１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（１．３９ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： ８．２１(ｓ，１Ｈ) ７．４２－７．２８（ｍ，５Ｈ） ６．９７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ） ５．３６－５．２９(ｍ，１Ｈ) ５．２０－５．０７(ｍ，１Ｈ) ４．３０（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ） ４．０４－３．７２(ｍ，２Ｈ) ３．００－２．８６(ｍ，１Ｈ) ２．３８（ｄｔ，Ｊ＝１４．３，６．０Ｈｚ，１Ｈ） １．６３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ） １．５３－１．４３(ｍ，１２Ｈ)
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ５４３，５４５（ＭＨ+）
実施例１１（２） ７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－ブロモ－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
実施例１１（１）の化合物（６００ｍｇ）にクロロホルム（３ｍＬ）を加え、０℃に冷却した後、トリフルオロ酢酸（４．４４ｇ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にアセトニトリル（５ｍＬ）を加えて再度減圧濃縮し、アミン体を得た。得られた化合物はさらに精製することなく次の反応に用いた。
得られたアミン体にアセトニトリル（３ｍＬ）を加え、０℃に冷却した後、塩化アクリル（９９．９ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（７１３ｍｇ）を加え、０℃にて１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール）にて精製し、目的物（２８１ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： ８．２０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ) ７．４２－７．３６(ｍ，４Ｈ) ７．３２－７．２８（ｍ，１Ｈ） ７．００－６．９４（ｍ，１Ｈ） ６．５７－６．３３（ｍ，２Ｈ） ５．７６－５．６６(ｍ，１Ｈ) ５．３６－５．２９（ｍ， １Ｈ） ５．１４－５．０８(ｍ，１Ｈ) ４，７１（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，０．７Ｈ） ４．４２－４．２３(ｍ，１．６Ｈ) ３．８３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．７Ｈ） ３．０３－２．９２(ｍ，１Ｈ) ２．６０－２．５７(ｍ，０．３Ｈ) ２．４４－２．４０（ｍ， ０．７Ｈ） １．６４(ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ) １．５６（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，６．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４９７，４９９（ＭＨ+）
実施例１１（３） ７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(シクロプロピルエチニル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
実施例１１（２）の化合物（６５ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９．２ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．０ｍｇ）、シクロプロピルアセチレン（１３．０ｍｇ）、トリエチルアミン（３９．７ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．３ｍＬ）を加え、系内を窒素置換した後、７０℃にて２．５時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、目的物（５０ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： ８．２２(ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ) ７．８２(ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ) ７．４３－７．３５（ｍ，４Ｈ） ７．３０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ） ６．５８－６．３４（ｍ，２Ｈ） ５．７７－５．６６(ｍ，１Ｈ) ５．３５－５．２０(ｍ，２Ｈ) ４．５４（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，０．７Ｈ） ４．３５－４．２５（ｍ，１．６Ｈ） ３．８８(ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．７Ｈ) ２．９０－２．７８（ｍ，１Ｈ） ２．６５－２．５６（ｍ，０．３Ｈ） ２．４９－２．４０(ｍ，０．７Ｈ) １．６３(ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ) １．５６－１．４５(ｍ，４Ｈ) １．０３－０．９１（ｍ，２Ｈ） ０．８４－０．６９(ｍ，２Ｈ)
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４８３（ＭＨ+）
実施例１２ ７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(３，３－ジメチルブチ－１－イン－１－イル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
実施例１１（３）において、シクロプロピルアセチレンに代えて、３，３－ジメチル－１－ブチンを用いたこと以外は実施例１１と同様にして、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： ８．２２(ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ) ７．７５(ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ) ７．３８（ｄｔ，Ｊ＝１５．５，７．１Ｈｚ，４Ｈ） ７．３１－７．２５（ｍ，１Ｈ） ６．５７－６．３４（ｍ，２Ｈ） ５．７７－５．６５(ｍ，１Ｈ) ５．４４－５．３５（ｍ，１Ｈ） ５．３３－５．１５(ｍ，１Ｈ) ４．６３（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，０．７Ｈ） ４．４０－４．２０（ｍ，１．６Ｈ） ３．８９(ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．７Ｈ) ２．９０－２．７６（ｍ，１Ｈ） ２．６５－２．５５（ｍ，０．３Ｈ） ２．４９－２．４０(ｍ，０．７Ｈ) １．８５（ｓ，１Ｈ） １．６４(ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ) １．５５(ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ) １．２６（ｓ，９Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４９９（ＭＨ+）
実施例１３ ７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(３－メトキシ－３－メチルブチ－１－イン－１－イル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
実施例１１（３）において、シクロプロピルアセチレンに代えて、３－メトキシ－３－メチル－１－ブチンを用いたこと以外は実施例１１と同様にして、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： ８．１７(ｓ，１Ｈ) ７．６１(ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ) ７．４３－７．３５（ｍ，４Ｈ） ７．３０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ） ６．５７－６．３３（ｍ，２Ｈ） ５．８１－５．６８(ｍ，１Ｈ) ５．４３－５．３３(ｍ，１Ｈ) ５．２９－５．１２（ｍ，１Ｈ） ４．５９（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，０．７Ｈ） ４．３８－４．２２（ｍ，１．６Ｈ） ３．９２(ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．７Ｈ) ３．３０（ｓ，３Ｈ） ２．８６－２．７２（ｍ，１Ｈ） ２．７０－２．６０（ｍ，１．３Ｈ） ２．５２－２．４４(ｍ，０．７Ｈ) １．６４(ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ) １．５５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ） １．４６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，６Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ５１５（ＭＨ+）
実施例１４ ７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(ブチ－１－イン－１－イル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
実施例１１（３）において、シクロプロピルアセチレンに代えて、１－トリメチルシリル－１－ブチン、およびフッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムを用いたこと以外は実施例１１と同様にして、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： ８．２６－８．２５(ｍ，１Ｈ) ７．７９(ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ) ７．４２－７．３６（ｍ，４Ｈ） ７．３２－７．３０（ｍ，１Ｈ） ６．５７－６．３７（ｍ，２Ｈ） ５．７６－５．６６(ｍ，１Ｈ) ５．３３－５．２０(ｍ，２Ｈ) ４．５７（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，０．７Ｈ） ４．３６－４．２２（ｍ，１．６Ｈ） ３．８８(ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．７Ｈ) ２．９２－２．８１（ｍ，１Ｈ） ２．６５－２．５７（ｍ，０．３Ｈ） ２．４８－２．３８(ｍ，２．７Ｈ) １．６３(ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ) １．５４－１．５１(ｍ，３Ｈ) １．１７－１．１２（ｍ，３Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４７１（ＭＨ+）
実施例１５ ７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－Ｎ－(２－(２－フルオロフェニル)プロパン－２－イル)－６－(３－メチルブチ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
実施例１１（１）において、（Ｒ）－（＋）－１－フェニルエチルアミンに代えて、２－（２－フルオロフェニル）プロパン－２－アミンを用い、実施例１１（３）において、シクロプロピルアセチレンに代えて、３－メチル－１－ブチンを用いたこと以外は実施例１１と同様にして、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： ７．９２(ｓ，１Ｈ) ７．４４(ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ) ７．３０－７．２３（ｍ，１Ｈ） ７．１４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ） ７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ） ６．５８－６．３５（ｍ，２Ｈ） ５．８０－５．６９(ｍ，１Ｈ) ５．３３－５．１６(ｍ，１Ｈ) ４．５８（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，０．７Ｈ） ４．３８－４．２３（ｍ，１．６Ｈ） ３．９１(ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．７Ｈ) ３．０３－２．９３（ｍ，１Ｈ） ２．８９－２．７５（ｍ，１Ｈ） ２．６９－２．６０（ｍ，０．３Ｈ） ２．５３－２．４３(ｍ，０．７Ｈ) １．８８（ｓ，６Ｈ） １．５５(ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ) １．３６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ５１７（ＭＨ+）
実施例１６
実施例１６（１）ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｒ，４Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－２－（（トシロキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｒ，４Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（２．０ｇ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解して、０℃に冷却後、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（２．２ｇ）と塩化トシラート（１．９ｇ）を加え、室温に昇温して４時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（４．３２ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４２－７．２９（ｍ，７Ｈ），４．５７－４．４１（ｍ，２Ｈ），４．３９－３．９６（ｍ，４Ｈ），３．６１－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．３１（ｍ，９Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４６２（ＭＨ＋）
実施例１６（２）ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｓ，４Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－２－エチルピロリジン－１－カルボキシラート
窒素雰囲気下、ヨウ化銅（２．０４ｇ）をジエチルエーテル（１２ｍＬ）に懸濁させ、０℃に冷却後、１．０４Ｍメチルリチウムのジエチルエーテル溶液（０．３６ｍＬ）を加え、０℃にて３０分間攪拌した。ついで、実施例１６（１）の化合物（１．９８ｇ）の塩化メチレン（４．０ｍＬ）溶液を加え、室温に昇温して１時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（７０７ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．４２－７．２５（ｍ，５Ｈ），４．６６－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．１７－４．０３（ｍ，１Ｈ），４．００－３．２６（ｍ，３Ｈ），２．２４－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．４５－ １．３１（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３０６（ＭＨ＋）
実施例１６（３）ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｓ，４Ｓ）－２－エチル－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシラート
実施例１６（２）の化合物（１．０６ｇ）、１０％水酸化パラジウム炭素触媒（１６０ｍｇ）をエタノール（１１ｍＬ）とＴＨＦ（１１ｍＬ）に懸濁させた後、水素置換して、室温にて２０時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過して、エタノールで洗浄して、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（７０９ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．４６－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．１５－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．４６－１．３５（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２１６（ＭＨ＋）
実施例１６（４）ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｓ，４Ｒ）－４－（４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－エチルピロリジン－１－カルボキシラート
実施例１６（３）の化合物（７０９ｍｇ）と４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１．１１ｇ）をＴＨＦ（７．１ｍＬ）に溶解して、０℃に冷却後、トリフェニルホスフィン（１．３ｇ）とジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１．００ｍＬ）を加え、室温に昇温して１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、対応するカップリング体を得た。得られた化合物はさらに精製することなく次の反応に用いた。耐圧管中に、得られたカップリング体とＴＨＦ（５．４ｍＬ）とアンモニア水（５．４ｍＬ）を加え、１００℃にて１４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水（１２．８ｍＬ）に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン）にて精製し、目的物（７９７ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．３２－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７０－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４５８（ＭＨ＋）
実施例１６（５）ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－６－ブロモ－５－（（（Ｒ）－１－フェニルエチル）カルバモイル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－エチルピロリジン－１－カルボキシラート
実施例１６（４）の化合物（７９７ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２５ｍｇ）、（Ｒ）－（＋）－１－フェニルエチルアミン（０．５５ｍＬ）をＤＭＦ（８．０ｍＬ）に懸濁させた後、一酸化炭素置換して、８０℃にて２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン）にて精製し、対応するアミド体を得た。得られた化合物はさらに精製することなく次の反応に用いた。得られたアミド体をアセトニトリル（８．２ｍＬ）に溶解して、－１０℃に冷却後、Ｎ－ブロモスクシンイミド（４５７ｍｇ）のアセトニトリル（８．２ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下して、反応混合物に３０分間攪拌した。反応混合物に亜硫酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン）にて精製し、目的物（６５０ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．２９（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４１－５．２８（ｍ，１Ｈ），５．２４－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．１９－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２５－１．６７（ｍ，３Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ５５７，５５９（ＭＨ＋）
実施例１６（６）７－（（３Ｒ，５Ｓ）－１－アクリロイル－５－エチルピロリジン－３－イル）－４－アミノ－６－ブロモ－Ｎ－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド
実施例１６（５）の化合物（６５０ｍｇ）にアセトニトリル（９．７ｍＬ）を加え、０℃に冷却した後、ヨウ化ナトリウム（１．０５ｇ）と塩化トリメチルシリル（０．８９ｍＬ）を加え、０℃にて１時間攪拌した。反応混合物に順次、エタノール（９．７ｍＬ）、イロプロピルエチルアミン（２．０ｍＬ）とアクリル酸無水物（０．１６ｍＬ）を加え、０℃にて３０分間攪拌した。反応混合物にアンモニア水と水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン）にて精製し、目的物（２５６ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．２７－８．１６（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．２９（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６１－６．２９（ｍ，２Ｈ），５．８４－５．６３（ｍ，１Ｈ），５．４３－５．２６（ｍ，１Ｈ），５．２２－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．８０－３．８２（ｍ，３Ｈ），３．２３－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２２－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０７－０．９６（ｍ，３Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ５１１，５１３（ＭＨ＋）
実施例１６（７）７－（（３Ｒ，５Ｓ）－１－アクリロイル－５－エチルピロリジン－３－イル）－４－アミノ－Ｎ－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）－６－（プロプ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド
実施例１６（６）の化合物（１２０ｍｇ）、アセトニトリル（１．２ｍＬ）、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（８．２ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．４ｍｇ）に１．０ＭプロピンのＤＭＦ溶液（０．７０ｍＬ）を加え、窒素置換した後、６０℃にて２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール）にて精製し、目的物（１０２ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３０（ｍ，５Ｈ），６．５８－６．３１（ｍ，２Ｈ），５．８０－５．６５（ｍ，１Ｈ），５．３３－５．１５（ｍ，２Ｈ），４．５９－３．８５（ｍ，３Ｈ），３．０３－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２５－１．７０（ｍ，５Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．０９－０．９１（ｍ，３Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４７１（ＭＨ＋）
実施例１７ ７－（（３Ｒ，５Ｓ）－１－アクリロイル－５－エチルピロリジン－３－イル）－４－アミノ－６－（シクロプロピルエチニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド
実施例１６（７）において、１．０ＭプロピンのＤＭＦ溶液に代えて、シクロプロピルアセチレンを用いたこと以外は実施例１６と同様にして、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： ８．３１－８．１６（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３０（ｍ，５Ｈ），６．６４－６．３２（ｍ，２Ｈ），５．８２－５．６７（ｍ，１Ｈ），５．３９－５．１７（ｍ，２Ｈ），４．６７－３．８１（ｍ，３Ｈ），３．０２－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６２－１．７１（ｍ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．５８－１．４７（ｍ，１Ｈ），１．０６－０．９２（ｍ，５Ｈ），０．８５－０．７０（ｍ，２Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４９７（ＭＨ＋）
実施例１８ ７－（（３Ｒ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－４－アミノ－６－（シクロプロピルエチニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド
実施例１６（４）において、実施例１６（３）の化合物に代えて、ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシラートを用い、実施例１６（７）において、１．０ＭプロピンのＤＭＦ溶液に代えて、シクロプロピルアセチレンを用いたこと以外は実施例１６と同様にして、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： ８．２９－８．２２（ｍ，１Ｈ），７．８６－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．４４（ｍ，４Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．４８－６．３７（ｍ，２Ｈ），５．７８－５．６９（ｍ，１Ｈ），５．２９－５．１５（ｍ，２Ｈ），４．５５－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．９６－３．６５（ｍ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．１８－３．０６（ｍ，０．３Ｈ），２．９０－２．８０（ｍ，０．３Ｈ），２．６４－２．５８（ｍ，０．３Ｈ），２．４７－２．３５（ｍ，０．７Ｈ），１．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．５８－１．４７（ｍ，１Ｈ），１．０４－０．９４（ｍ，２Ｈ），０．８７－０．６９（ｍ，２Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ５１３（ＭＨ＋）
実施例１９ ７－（（３Ｒ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（エトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－４－アミノ－６－（シクロプロピルエチニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド
実施例１６（４）において、実施例１６（３）の化合物に代えて、ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｒ，４Ｓ）－２－（エトキシメチル）－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミドを用い、実施例１６（７）において、１．０ＭプロピンのＤＭＦ溶液に代えて、シクロプロピルアセチレンを用いたこと以外は実施例１６と同様にして、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： ８．２８－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．２９（ｍ，５Ｈ），６．８２－６．３５（ｍ，２Ｈ），５．７９－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．４０－５．１４（ｍ，２Ｈ），４．６３－３．５３（ｍ，７Ｈ），３．２０－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．４０（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．６３（ｍ，３Ｈ），１．５９－１．４７（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０５－０．９２（ｍ，２Ｈ），０．８７－０．７２（ｍ，２Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ５２７（ＭＨ＋）
比較例１ ４－アミノ－Ｎ－（４－（メトキシメチル）フェニル)－７－（１－メチルシクロプロピル）－６－（プロプ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
国際公開第２０１７／１４６１１６号の実施例９５に記載の方法により、表題化合物を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３９０（ＭＨ+）
比較例２ １－((３Ｒ，５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－Ｎ－(４－(２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)－２，３－ジメチルフェニル)－１Ｈ－ピラゾロ[３，４－ｄ]ピリミジン－３－カルボキサミド
国際公開第２０１７／０３８８３８号の実施例７９に記載の方法により、表題化合物を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ５０５（ＭＨ+）
比較例３ ７－（（３Ｒ，５Ｓ）－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル）－４－アミノ－Ｎ－（シクロヘキシルメチル）－６－（プロプ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド
実施例１（５）において、(Ｒ)－１－(３，５－ジフルオロフェニル)エタン－１－アミンに代えて、シクロヘキシルメタンアミンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．６８－８．３１(ｍ，１Ｈ) ８．２０－８．１０(ｍ，１Ｈ) ８．０９－７．９７（ｍ，１Ｈ） ７．５９－７．２０(ｍ，１Ｈ) ６．７４－６．４９(ｍ，１Ｈ) ６．２５－６．０９(ｍ，１Ｈ) ５．７８－５．６０(ｍ，１Ｈ) ５．４０－５．２０(ｍ，１Ｈ) ４．４４－４．２９（ｍ，１Ｈ） ４．２３－３．９２（ｍ，２Ｈ） ３．２５－３．１２（ｍ，２Ｈ） ２．７６－２．４０（ｍ，２Ｈ） ２．２５（ｓ，３Ｈ） １．８１－１．４５（ｍ，５Ｈ） １．４３－１．３４（ｍ，３Ｈ） １．３０－０．９０(ｍ，６Ｈ)
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４４９（ＭＨ+）
比較例４ ７－((３Ｒ，５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－Ｎ－(２－メチルベンジル)－６－(プロプ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
実施例１（５）において、(Ｒ)－１－(３，５－ジフルオロフェニル)エタン－１－アミンに代えて、ｏ－トリルメタンアミンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．３７－８．２７(ｍ，１Ｈ) ８．１９－８．０９(ｍ，１Ｈ) ７．３９－７．３０(ｍ，１Ｈ) ７．２６－７．１１（ｍ，４Ｈ） ６．６８－６．４８(ｍ，１Ｈ) ６．２４－６．０７(ｍ，１Ｈ) ５．８０－５．６０(ｍ，１Ｈ) ５．３６－５．１７(ｍ，１Ｈ) ４．５２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ） ４．４２－４．２８（ｍ，１Ｈ） ４．２２－３．９２（ｍ，２Ｈ） ２．７３－２．４２（ｍ，２Ｈ） ２．３３（ｓ，３Ｈ） ２．０２（ｓ，３Ｈ） １．４３－１．３２（ｍ，３Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４５７（ＭＨ+）
比較例５ ７－((３Ｒ，５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－Ｎ－メチル－Ｎ－(（Ｒ）－１－フェニルエチル)－６－(プロプ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
実施例１（５）において、(Ｒ)－１－(３，５－ジフルオロフェニル)エタン－１－アミンに代えて、（Ｒ）－Ｎ－メチル－１－フェニルエタン－１－アミンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： ８．２３(ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ) ７．５０－７．２８（ｍ，４Ｈ） ７．０９－６．８８（ｍ，１Ｈ） ６．５７－６．３４（ｍ，２Ｈ） ５．７９－５．６４(ｍ，１Ｈ) ５．２２(ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ) ４．４８（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，０．６Ｈ） ４．３９－４．２０（ｍ，１．９Ｈ） ３．９０(ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．５Ｈ) ２．８５（ｓ，４Ｈ） ２．６６－２．６３（ｍ，０．４Ｈ） ２．５１－２．４４(ｍ，０．６Ｈ) ２．０７（ｓ，２Ｈ） １．６６(ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ) １．５２(ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ)
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４７１（ＭＨ+）
比較例６（１） ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ,４Ｒ)－４－(４－アミノ－５－(((Ｒ)－１－フェニルエチル）カルバモイル）－６－（プロプ－１－イン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシラート
実施例１１（１）（２３０ｍｇ）、アセトニトリル（４．６ｍＬ）、トリエチルアミン（０．２９ｍＬ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５．９ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．６ｍｇ）に１．０ＭプロピンのＤＭＦ溶液（２．１ｍＬ）を加え、窒素置換した後、７０℃にて１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（１９３ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： ８．２３(ｓ，１Ｈ) ７．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４６－７．２７（ｍ，５Ｈ） ５．４０－５．１７(ｍ，２Ｈ) ４．２８－３．６４（ｍ，３Ｈ） ２．８５－２．６８（ｍ，１Ｈ） ２．４６－２．３６(ｍ，１Ｈ) ２．１５－１．９７（ｍ，３Ｈ） １．６２(ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ) １．５６－１．３２（ｍ，１２Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ５０３（ＭＨ+）
比較例６（２）４－アミノ－７－((３Ｒ，５Ｓ)－５－メチルピロリジン－３－イル)－Ｎ－(（Ｒ）－１－フェニルエチル)－６－(プロプ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド塩酸塩
比較例６（１）（５３０ｍｇ）に４Ｍ塩酸の１，４－ジオキサン溶液（５ｍＬ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、目的物（４２０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４０３（ＭＨ+）
比較例６（３） ４－アミノ－７－((３Ｒ，５Ｓ)－１－（（Ｅ）－ブツ－２－エノイル）－５－メチルピロリジン－３－イル)－Ｎ－(（Ｒ）－１－フェニルエチル)－６－(プロプ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
比較例６（２）（１８ｍｇ）にアセトニトリル（０．５ｍＬ）を加え、０℃に冷却した後、塩化アクリル（０．００４ｍL）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０３６ｍL）を加え、０℃にて１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（水：アセトリトリル（０．１％ギ酸））にて精製し、目的物（８．７ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： ８．３１(ｓ，１Ｈ) ８．１４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ） ７．３９－７．３６（ｍ，４Ｈ） ７．３３－７．３１（ｍ，１Ｈ） ７．０３－６．９０（ｍ，１Ｈ） ６．０６（ｄｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ） ５．２８－５．１７(ｍ，２Ｈ) ４．４８（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ） ４．３５－４．２０（ｍ，２Ｈ） ３．８８（ｔ，８．８Ｈｚ，１Ｈ） ２．８４－２．７６（ｍ，１Ｈ） ２．６４－２．４０(ｍ，１Ｈ) ２．０５(ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，３Ｈ) １．９２(ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ) １．８５(ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ) １．６２(ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ) １．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．７Ｈｚ，３Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４７１（ＭＨ+）
以下に、上記実施例および比較例で合成した化合物を示す。
Figure 0007373664000025
Figure 0007373664000026
Figure 0007373664000027
Figure 0007373664000028
試験例１ ＨＥＲ２リン酸化活性阻害作用（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）の測定
ＨＥＲ２リン酸化活性に対する化合物のインビトロでの阻害活性測定法の条件設定において、パーキンエルマー社のＰｒｏｆｉｌｅｒＰｒｏ Ｐｅｐｔｉｄｅ ２２と同配列（５－ＦＡＭ－ＥＥＰＬＹＷＳＦＰＡＫＫＫ－ＣＯＮＨ２）のペプチドを基質として用いたＨＥＲ２キナーゼ反応の報告（Ｘｉｅ Ｈ ｅｔ ａｌ．， ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１１；６（７）：ｅ２１４８７）に基づき、ＰｒｏｆｉｌｅｒＰｒｏ Ｐｅｐｔｉｄｅ ２２を基質に用いた。試験に用いた精製リコンビナントヒトＨＥＲ２蛋白質はカルナバイオサイエンス社から購入した。化合物の阻害活性測定においては、まず、本発明のピリミジン化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で段階希釈した。次に、キナーゼ反応用緩衝液（１３．５ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ ７．５）、２ｍＭ ジチオトレイトール、０．００９％ Ｔｗｅｅｎ２０）中にＨＥＲ２蛋白質、基質ペプチド（終濃度は１μＭ）、塩化マンガン（終濃度は１０ｍＭ）、ＡＴＰ（終濃度は５μＭ）と本発明のピリミジン化合物のＤＭＳＯ溶液（ＤＭＳＯの終濃度は５％）を加えて２５℃で３０分間インキュベーションしキナーゼ反応を行った。そこへ終濃度３０ｍＭになるようＥＤＴＡを加えることで反応を停止させた。最後に、ＬａｂＣｈｉｐ（登録商標） ＥＺ Ｒｅａｄｅｒ ＩＩ（パーキンエルマー社）で、リン酸化されなかった基質ペプチド（Ｓ）とリン酸化されたペプチド（Ｐ）をマイクロ流路キャピラリー電気泳動によって分離・検出した。ＳとＰそれぞれのピークの高さからリン酸化反応量を求め、リン酸化反応を５０％抑制することのできる化合物濃度をＩＣ５０値（ｎＭ）と定義し以下の表３に示した。
試験例２ エクソン２０挿入変異型ＨＥＲ２（ＨＥＲ２ｅｘ２０ｉｎｓＹＶＭＡ）リン酸化活性阻害作用（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）の測定
エクソン２０挿入変異型ＨＥＲ２リン酸化活性に対する化合物のインビトロでの阻害活性測定法の条件設定において、ＨＥＲ２と同様にＰｒｏｆｉｌｅｒＰｒｏ Ｐｅｐｔｉｄｅ ２２を基質に用いた。試験に用いた精製リコンビナントヒトエクソン２０挿入変異型ＨＥＲ２（Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ）蛋白質はＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ社から購入した。化合物の阻害活性測定においては、まず、本発明のピリミジン化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で段階希釈した。次に、キナーゼ反応用緩衝液（１３．５ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ ７．５）、２ｍＭ ジチオトレイトール、０．００９％ Ｔｗｅｅｎ２０）中にエクソン２０挿入変異型ＨＥＲ２蛋白質と本発明のピリミジン化合物ＤＭＳＯ溶液（ＤＭＳＯの終濃度は５％）を加えて２５℃で３０分間プレインキュベーションした。その後、基質ペプチド（終濃度は１μＭ）、塩化マンガン（終濃度は２５ｍＭ）、塩化マグネシウム（終濃度は２０ｍＭ）、ＡＴＰ（終濃度は２００μＭ）を加えて２５℃で２２０分間インキュベーションしキナーゼ反応を行った。そこへ終濃度３０ｍＭになるようＥＤＴＡを加えることで反応を停止させた。最後に、ＬａｂＣｈｉｐ（登録商標） ＥＺ Ｒｅａｄｅｒ ＩＩ（パーキンエルマー社）で、リン酸化されなかった基質ペプチド（Ｓ）とリン酸化されたペプチド（Ｐ）をマイクロ流路キャピラリー電気泳動によって分離・検出した。ＳとＰそれぞれのピークの高さからリン酸化反応量を求め、リン酸化反応を５０％抑制することのできる化合物濃度をＩＣ５０値（ｎＭ）と定義し以下の表３に示した。
Figure 0007373664000029
以上の結果より、本発明のピリミジン化合物は、ＨＥＲ２リン酸化の優れた阻害活性およびエクソン２０挿入変異型ＨＥＲ２リン酸化に対して、優れた阻害活性を有することが明らかとなった。
試験例３ ＨＥＲ２発現細胞株に対する増殖阻害活性の測定
ＨＥＲ２過剰発現ヒト乳癌細胞株であるＳＫ－ＢＲ－３細胞を、１０％ウシ胎児血清を含むＭｃＣｏｙ’ｓ ５ａ培地（ライフテクノロジーズ社製）中に懸濁させた。細胞懸濁液を、３８４ウェル平底マイクロプレートの各ウェルに播種し、５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃で１日培養した。本発明のピリミジン化合物をＤＭＳＯに溶解し、ＤＭＳＯを用いて化合物を終濃度の５００倍の濃度になるように希釈した。化合物のＤＭＳＯ溶液を細胞の懸濁に用いた培地で希釈し、これを細胞の培養プレートの各ウェルにＤＭＳＯの最終濃度が０．２％になるように加え、５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃でさらに３日培養した。化合物存在下で３日間培養後の細胞数計測をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ２．０（プロメガ社製）を用いて行い、以下の式より増殖阻害率を算出した。増殖を５０％阻害することのできる化合物濃度をＩＣ５０（ｎＭ）と定義した。
増殖阻害率（％）＝（Ｃ－Ｔ）／（Ｃ）×１００
Ｔ：被検化合物を添加したウェルの発光強度
Ｃ：被検化合物を添加しなかったウェルの発光強度
結果を以下の表４に示した。
試験例４ エクソン２０挿入変異型ＨＥＲ２発現細胞株に対する増殖阻害活性の測定
エクソン２０挿入変異型ＨＥＲ２に対する増殖阻害活性は、ヒトエクソン２０挿入変異型ＨＥＲ２遺伝子を導入したマウスＢリンパ球前駆細胞株であるＢａ／Ｆ３細胞を用いて行った。Ｂａ／Ｆ３細胞は１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１００Ｕ／ｍＬ ペニシリン、１００μｇ／ｍＬ ストレプトマイシン（サーモフィッシャーサイエンティフィック）及び１ｎｇ／ｍＬ マウスインターロイキン－３（ｍＩＬ－３）（ＣＳＴ）を含むＲＰＭＩ－１６４０培地（サーモフィッシャーサイエンティフィック）にて維持し、ヒトエクソン２０挿入変異型ＨＥＲ２遺伝子（Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ（ＨＥＲ２ｅｘ２０ｉｎｓＹＶＭＡ））、Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｒｉｂｏｓｏｍｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ(ＩＲＥＳ)およびクサビラオレンジ遺伝子を組み込んだｐＣＤＮＡ３．１－ｈｙｇ（＋）ベクターをＡｍａｘａ（登録商標） Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅ Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒ （登録商標） Ｋｉｔ Ｖによる電気穿孔法により導入した。ハイグロマイシンＢ（ナカライテスク）にて選択したエクソン２０挿入変異型ＨＥＲ２を発現したＢａ／Ｆ３細胞（Ｂａ／Ｆ３－ＨＥＲ２ｉｎｓＹＶＭＡ）はｍＩＬ－３非依存的な増殖を示した。
細胞増殖阻害活性の評価に際し、Ｂａ／Ｆ３－ＨＥＲ２ｉｎｓＹＶＭＡ細胞を１０％ ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍＬ ペニシリン、１００μｇ／ｍＬ ストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ－１６４０培地にて懸濁し、細胞懸濁液を９６ウェル平底マイクロプレートの各ウェルに播種し、５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃で１日培養した。本発明のピリミジン化合物をＤＭＳＯに溶解し、ＤＭＳＯもしくは細胞の懸濁に用いた培地を用いて希釈し、これを細胞の培養プレートの各ウェルにＤＭＳＯの最終濃度が０．２％になるように加え、５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃でさらに３日培養した。化合物存在下で３日間培養後の細胞数計測はＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（プロメガ社製）を用い、以下の式より増殖阻害率を算出した。増殖を５０％阻害することのできる化合物濃度をＩＣ５０（ｎＭ）と定義した。
増殖阻害率（％）＝（Ｃ－Ｔ）／（Ｃ）×１００
Ｔ：被検化合物を添加したウェルの発光強度
Ｃ：被検化合物を添加しなかったウェルの発光強度
結果を以下の表４に示した。
Figure 0007373664000030
以上の結果より、本発明のピリミジン化合物群は、ＨＥＲ２発現細胞株（ＳＫ－ＢＲ－３）およびエクソン２０挿入変異型ＨＥＲ２発現細胞株（Ｂａ／Ｆ３－ＨＥＲ２ｉｎｓＹＶＭＡ）においても優れた細胞増殖抑制活性を有することが明らかとなった。
試験例５ ＨＥＲ２発現細胞株（ＮＣＩ－Ｎ８７）に対する増殖阻害活性の測定
ＨＥＲ２過剰発現ヒト胃がん細胞株であるＮＣＩ－Ｎ８７細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｃａｔ Ｎｏ．ＡＴＣＣ（登録商標） ＣＲＬ－５８２２）を、１０％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地（富士フィルム和光純薬株式会社）中に懸濁させた。次いで、細胞懸濁液を、９６ウェル平底マイクロプレートの各ウェルに播種し、５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃で１日培養した。本発明のピリミジン化合物をＤＭＳＯに溶解し、ＤＭＳＯを用いて被検化合物を終濃度の１０００倍の濃度になるように希釈した。被検化合物のＤＭＳＯ溶液を細胞の懸濁に用いた培地で希釈し、これを細胞の培養プレートの各ウェルにＤＭＳＯの最終濃度が０．１％になるように加えた。Ｃｏｎｔｒｏｌ用ウェルには、ＤＭＳＯを細胞の懸濁に用いた培地で希釈し、これを細胞の培養プレートの各ウェルにＤＭＳＯの最終濃度が０．１％になるように加えた。薬液を添加後、５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃でさらに３日培養した。化合物存在下で３日間培養後の細胞数計測はＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ２．０（プロメガ社製）を用い、プロメガ社の推奨するプロトコールに準じて行った。以下の式より増殖阻害率を算出し、増殖を５０％阻害することのできる被検化合物の濃度をＩＣ５０値（ｎＭ）と定義した。
増殖阻害率（％）＝（Ｃ－Ｔ）／Ｃ×１００
Ｔ：被検化合物を添加したウェルの発光強度
Ｃ：被検化合物を添加しなかったウェルの発光強度
結果を以下の表５に示した。
Figure 0007373664000031
以上の結果より、本発明のピリミジン化合物は、ＨＥＲ２過剰発現細胞株（ＮＣＩ－Ｎ８７）においても優れた細胞増殖抑制活性を有することが明らかとなった。
試験例６ 野生型及び変異型ＥＧＦＲに対するリン酸化活性阻害作用（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）の測定
野生型及び変異型ＥＧＦＲに対する化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏでの阻害活性測定はカルナバイオサイエンス株式会社に委託して実施した（Ｋｉｎａｓｅ Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ Ｂｏｏｋ、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃａｒｎａｂｉｏ．ｃｏｍ／ｊａｐａｎｅｓｅ／ｐｒｏｄｕｃｔ／ｓｅａｒｃｈ．ｃｇｉ？ｍｏｄｅ＝ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ）。
具体的には、まず、本発明のピリミジン化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で段階希釈した。次に、キナーゼ反応用緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７．５）、１ｍＭ ジチオトレイトール、０．０１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００）中にＥＧＦＲ蛋白質、基質ペプチド（Ｓｒｃｔｉｄｅ、終濃度は１μＭ）、塩化マグネシウム（終濃度は５ｍＭ）、塩化マンガン（終濃度は１ｍＭ）、ＡＴＰ（終濃度は各ＥＧＦＲのＫｍ付近）、及び本発明のピリミジン化合物のＤＭＳＯ溶液（ＤＭＳＯの終濃度は１％）を加えて室温で１時間インキュベーションしキナーゼ反応を行った。そこへＴｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒを加え、キナーゼ反応を停止させた。最後に、ＬａｂＣｈｉｐＴＭ ＥＺ Ｒｅａｄｅｒ ＩＩ（パーキンエルマー社）を用いて、リン酸化されなかった基質ペプチド（Ｓ）とリン酸化されたペプチド（Ｐ）とをマイクロ流路キャピラリー電気泳動によって分離・検出した。ＳとＰそれぞれのピークの高さからリン酸化反応量を求め、リン酸化反応を５０％抑制することのできる化合物濃度をＩＣ５０値（ｎＭ）と定義し、以下の表に示した。
なお、本発明のピリミジン化合物としては、実施例１１の化合物（実施例化合物１１）を用いた。
Figure 0007373664000032
以上の結果より、本発明のピリミジン化合物は、野生型及び変異型ＥＧＦＲに対して、優れた阻害活性を有することが明らかとなった。
試験例７ ＥＧＦＲ過剰発現細胞株及びエクソン２０挿入変異型ＥＧＦＲ発現細胞株に対する増殖阻害活性の測定
ＥＧＦＲ過剰発現細胞株及びエクソン２０挿入変異型ＥＧＦＲ発現細胞株に対する増殖阻害活性は、ＥＧＦＲ過剰発現ヒト乳癌細胞株であるＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞（ＡＴＣＣ）、Ｌ８５８Ｒ及びＴ７９０Ｍ変異型ＥＧＦＲ陽性ヒト肺癌細胞であるＮＣＩ－Ｈ１９７５細胞（ＡＴＣＣ）、ヒト正常乳腺細胞であるＭＣＦ１０Ａ細胞に対してＥＧＦＲ遺伝子（ＷＴ、Ｄ７６９＿Ｎ７７０ｉｎｓＡＳＶ変異型、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ変異型、Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＮＰＨ変異型）を導入した細胞であるＭＣＦ１０Ａ_ＥＧＦＲ細胞、ＭＣＦ１０Ａ_ＥＧＦＲ／Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶ細胞、ＭＣＦ１０Ａ_ＥＧＦＲ／Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ細胞、ＭＣＦ１０Ａ_ＥＧＦＲ／Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＮＰＨ細胞（公立大学法人福島県立医科大学）を用いて評価した。
ＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞は、非働化した１０％ウシ胎児血清を含むＬｅｉｂｏｖｉｔｚ’ｓ Ｌ－１５培地中に懸濁させた。ＮＣＩ－Ｈ１９７５細胞は、非働化した１０％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ－１６４０培地中に懸濁させた。ＭＣＦ１０Ａ_ＥＧＦＲ細胞、ＭＣＦ１０Ａ_ＥＧＦＲ／Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶ細胞、ＭＣＦ１０Ａ_ＥＧＦＲ／Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ細胞、ＭＣＦ１０Ａ_ＥＧＦＲ／Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＮＰＨ細胞は、終濃度が１０μｇ／ｍＬ ｉｎｓｕｌｉｎ、５００ｎｇ／ｍＬ ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ、５μｍｏｌ／Ｌ ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ、及び非働化した５％ウマ血清を含むＤＭＥＭ／Ｈａｍ’ｓ Ｆ－１２培地（Ｌ－グルタミン、フェノールレッド、ＨＥＰＥＳ、ピルビン酸ナトリウム含有）で懸濁させた。細胞懸濁液を９６ウェル平底プレートの各ウェルに１ウェルあたりの細胞数が５００個になるよう播種し、ＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞は炭酸ガス不含の培養器にて、その他の細胞は５％炭酸ガス含有の培養器にて、３７℃で１日間培養した。本発明のピリミジン化合物について、ＤＭＳＯにて１ｍＭとなるよう調製後、培地にて１／２００に希釈し５μＭ溶液を調製した。その後、本発明のピリミジン化合物のＤＭＳＯ溶液を細胞の懸濁に用いた培地で希釈し、被験化合物の最高濃度の終濃度が１０００ｎＭになるように加え、ＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞は炭酸ガス不含の培養器にて、その他の細胞は５％炭酸ガス含有の培養器にて、３７℃でさらに３日間培養した。
培養開始時（ｄａｙ０）及び培養後（ｄａｙ３）の細胞数の計測はＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０ Ｒｅａｇｅｎｔ（プロメガ）を用いて、メーカーの推奨するプロトコールに基づき行った。以下の式より増殖阻害率を算出し、５０％阻害する被験化合物の濃度（ＧＩ５０（ｎＭ））を求めた。結果を表７に示す。なお、本発明のピリミジン化合物としては、実施例２、１１、１２の化合物（実施例化合物２、１１、１２）を用いた。
１）Ｔｄａｙ３≧Ｃｄａｙ０の場合
増殖率（％）＝（Ｔｄａｙ３－Ｃｄａｙ０）／（Ｃｄａｙ３－Ｃｄａｙ０）×１００
Ｔ：被験化合物を添加したウェルの発光強度
Ｃ：被験化合物を添加しなかったウェルの発光強度
ｄａｙ０：被験化合物を添加する日
ｄａｙ３：評価日
２）Ｔｄａｙ３＜Ｃｄａｙ０の場合
増殖率（％）＝（Ｔｄａｙ３－Ｃｄａｙ０）／（Ｃｄａｙ０）×１００
Ｔ：被験化合物を添加したウェルの発光強度
Ｃ：被験化合物を添加しなかったウェルの発光強度
ｄａｙ０：被験化合物を添加する日
ｄａｙ３：評価日
Figure 0007373664000033
以上の結果より、本発明のピリミジン化合物群は、野生型ＥＧＦＲ過剰発現株であるＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞、野生型ＥＧＦＲを遺伝子導入し発現させたＭＣＦ１０Ａ＿ＥＧＦＲ細胞、Ｌ８５８Ｒ及びＴ７９０Ｍ変異型ＥＧＦＲ陽性細胞であるＮＣＩ－Ｈ１９７５細胞、エクソン２０挿入変異型ＥＧＦＲ発現細胞株（ＭＣＦ１０Ａ_ＥＧＦＲ／Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶ細胞、ＭＣＦ１０Ａ_ＥＧＦＲ／Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ細胞、ＭＣＦ１０Ａ_ＥＧＦＲ／Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＮＰＨ細胞）においても優れた細胞増殖抑制活性を有することが明らかとなった。
試験例８ エクソン２０挿入変異型ＥＧＦＲ発現細胞株に対する増殖阻害活性の測定
エクソン２０挿入変異型ＥＧＦＲに対する増殖阻害活性は、ＮＣＩ－Ｈ１９７５細胞を用いて、遺伝子改変によりＤ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ変異型ＥＧＦＲを発現させ、かつ内在性ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）をノックアウトしたＨ１９７５－ＥＧＦＲｉｎｓＳＶＤ細胞、及びＶ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶ変異型ＥＧＦＲ陽性ヒト肺癌患者由来腫瘍であるＬＸＦ ２４７８細胞（Ｃｈａｒｌｅｓ ｒｉｖｅｒ）を用いて評価した。
Ｈ１９７５－ＥＧＦＲｉｎｓＳＶＤ細胞は、ＮＣＩ－Ｈ１９７５細胞にＤ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ（ｉｎｓＳＶＤ）をコードしたＰＢ－ＣＭＶ－ＭＣＳ－ＥＦ１－ＲＦＰ＋ＰｕｒｏベクターをＳｕｐｅｒ ＰｉｇｇｙＢａｃＴｒａｎｓｐｏｓａｓｅ発現ベクターと共にＡｍａｘａ（登録商標） Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅ Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒ（登録商標） Ｋｉｔ Ｒによる電気穿孔法により導入した後ピューロマイシン（ＳＩＧＭＡ）にて選択した後、ＸＴＮ（登録商標） ＴＡＬＥＮｓ Ｓｉｔｅ－Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｎｕｃｌｅａｓｅｓ（Ｔｒａｎｓｐｏｓａｇｅｎ）をＡｍａｘａ（登録商標） Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅ Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒ（登録商標） Ｋｉｔ Ｒによる電気穿孔法により導入し、内在性ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）がノックアウトされた細胞をシーケンスにより選択した。
細胞増殖抑制効果の評価に際し、それぞれの細胞をＲＰＭＩ－１６４０培地中に懸濁させた。細胞懸濁液を９６ウェル平底プレートの各ウェルに１ウェルあたりの細胞数が３，０００個になるよう播種し、５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃で１日培養した。本発明の実施例１～１５で得たピリミジン化合物（実施例化合物１～１５）及び比較例１，２で得た化合物（比較例化合物１～２）について、ＤＭＳＯにて１ｍＭとなるよう溶解後、被験化合物の最高濃度の終濃度が１０００ｎＭ、公比が３となるようＴｅｃａｎ Ｄ３００ｅデジタルディスペンサー（Ｔｅｃａｎ）を用いて添加し、５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃で３日培養した。培養開始時（ｄａｙ０）及び培養後（ｄａｙ３）の細胞数の計測はＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０ Ｒｅａｇｅｎｔ（プロメガ）を用いて、メーカーの推奨するプロトコールに基づき行った。以下の式より増殖阻害率を算出し、５０％阻害する被験化合物の濃度（ＧＩ５０（ｎＭ））を求めた。結果を表８に示す。
１）Ｔｄａｙ３≧Ｃｄａｙ０の場合
増殖率（％）＝（Ｔｄａｙ３－Ｃｄａｙ０）／（Ｃｄａｙ３－Ｃｄａｙ０）×１００
Ｔ：被験化合物を添加したウェルの発光強度
Ｃ：被験化合物を添加しなかったウェルの発光強度
ｄａｙ０：被験化合物を添加する日
ｄａｙ３：評価日
２）Ｔｄａｙ３＜Ｃｄａｙ０の場合
増殖率（％）＝（Ｔｄａｙ３－Ｃｄａｙ０）／（Ｃｄａｙ０）×１００
Ｔ：被験化合物を添加したウェルの発光強度
Ｃ：被験化合物を添加しなかったウェルの発光強度
ｄａｙ０：被験化合物を添加する日
ｄａｙ３：評価日。
Figure 0007373664000034
以上の結果より、本発明のピリミジン化合物群は、エクソン２０挿入変異型ＥＧＦＲ発現細胞株（Ｈ１９７５－ＥＧＦＲｉｎｓＳＶＤ及びＬＸＦ ２４７８）においても優れた細胞増殖抑制活性を有することが明らかとなった。
試験例９ 経口吸収性の評価
本発明のピリミジン化合物を０．５％ＨＰＭＣ水溶液、０．１Ｎ塩酸に懸濁又は溶解し、ＢＡＬＢ／ｃＡマウス（日本クレア株式会社）に５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量にて経口投与した。経口投与後、０．５、１、２、４及び６時間後に顔面静脈より経時採血し血漿を得た。得られた血漿中の化合物濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより測定し、経口吸収性の評価を行った。
結果を以下の表９に示した。
Figure 0007373664000035
以上の結果より、本発明のピリミジン化合物は十分な血漿中濃度が観測され、良好な経口吸収性を示した。それに対して、比較例２は経口吸収性が本発明のピリミジン化合物と比較して４倍以上減弱した。
試験例１０ 脳移行性の評価
本発明のピリミジン化合物を０．５％ＨＰＭＣ水溶液、０．１Ｎ塩酸に懸濁又は溶解し、ＢＡＬＢ／ｃＡマウス日本クレア株式会社）に５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量にて経口投与した。経口投与後、０．５時間後に顔面静脈より採血後、全脳を摘出し血漿及び脳サンプルを得た。得られた脳サンプルに３倍量の水を添加後、超音波ホモジナイザーを用いてホモジナイズし、脳ホモジネートを得た。得られた血漿中及び脳ホモジネート中の化合物濃度をＬＣ－ＭＳ/ＭＳにより測定し、脳／血漿中化合物濃度から脳移行性を評価した。
結果を以下の表１０に示した。
Figure 0007373664000036
以上の結果より、本発明のピリミジン化合物は比較例２と比較して脳／血漿中化合物濃度（Ｋｐ値）が高く、良好な脳移行性を示した。また、比較例２は脳中化合物濃度が、本発明のピリミジン化合物と比較して８０倍以上減弱していた。
試験例１１ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ 遺伝子導入ＨＥＲ２発現細胞株（ＮＣＩ－Ｎ８７－ｌｕｃ）の脳直接移植モデルに対する抗腫瘍効果確認試験（ｉｎ ｖｉｖｏ）
脳直接移植モデルによる被検化合物の抗腫瘍効果は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから購入したヒト胃癌腫瘍細胞であるＮＣＩ－Ｎ８７にＬｕｃｉｆｅｒａｓｅ遺伝子を導入した、ＮＣＩ－Ｎ８７－Ｌｕｃを使用した。ＮＣＩ－Ｎ８７－Ｌｕｃは、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含むＲＰＭＩ－１６４０ （４．５ｇ／Ｌ グルコース、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ及び１ｍＭピルビン酸ナトリウム含有）（富士フィルム和光純薬株式会社）培地において、５％ ＣＯ２インキュベーター中において３７℃で細胞株を培養した。
ＮＣＩ－Ｎ８７－Ｌｕｃ細胞をＰＢＳ中に６．２５×１０７ ｃｅｌｌｓ／ｍＬの濃度で再懸濁した。
マウス用イヤーバーを用いて約６～７週齢のヌードマウス（ＢＡＬＢ／ｃＡＪｃｌ－ｎｕ／ｎｕ、日本クレア株式会社）を脳定位固定装置に固定し、脳上部の皮膚をアルコール綿にて消毒後に、メスにて切開した。
マイクロドリルを用いて、頭蓋骨に穴をあけ、針、マニュピュレーター、シリンジポンプを用いて、細胞懸濁液４μＬを ０．８μＬ／ｍｉｎの条件で脳内に移植した。
脳内腫瘍量の目安として、移植約３週間後に生存例全例について、ＩＶＩＳ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｉｎｃ．，型式：Ｌｕｍｉｎａ ＩＩ）を用いてＴｏｔａｌ Ｆｌｕｘ（Ｐｈｏｔｏｎ／ｓｅｃ）を測定した。その結果から、ＭｉＳＴＡＴ（Ｖｅｒ．２．００）の群分けプログラムを用いて、各群６匹ずつの動物を割り付けた。
被検化合物は１日１回、群分け翌日から２１日間（Ｄａｙ１－２１）連日経口投与した。
効果の有無の判断には、判定日（Ｄａｙ２２）のＴｏｔａｌ Ｆｌｕｘを対数変換（Ｌｏｇ１０）した値を用いた。実施例２（Ｅｘａｍｐｌｅ ２）、および実施例１１（Ｅｘａｍｐｌｅ １１）は２５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、実施例１２（Ｅｘａｍｐｌｅ １２）は５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量にて投与した。
縦軸に各群の平均Ｔｏｔａｌ Ｆｌｕｘを対数変換（Ｌｏｇ１０）した値、横軸に移植後の日数（Ｄａｙ）を設定したグラフを作成し、薬剤投与期間中のＴｏｔａｌＦｌｕｘの経時的推移を観察した。
被検化合物としては、実施例２、実施例１１、および実施例１２の化合物を用い、コントロール（Ｃｏｎｔｒｏｌ）としては０．１Ｎ ＨＣｌ，０．５％ＨＰＭＣ水溶液を用いた。
結果を以下の図１から図６に示した。各群のＤａｙ２２のＴｏｔａｌ Ｆｌｕｘを対数変換（Ｌｏｇ１０）した値をＤｕｎｎｅｔｔ検定，もしくはＳｔｕｄｅｎｔ－ｔ検定で解析した結果、被検化合物群はコントロール群に比して、統計学的に有意（有意水準両側５％）に低いことが示された（図１：実施例２の化合物を使用、Ｐ＝０．００７７；図２：実施例１１の化合物を使用、Ｐ＝０．０００７；図３：実施例１２の化合物を使用、Ｐ＝０．００１２）。また、体重の測定には動物用電子天秤を用いた。ｎ日目の体重（ＢＷｎ）からｎ日目体重変化率（Ｂｏｄｙ Ｗｅｉｇｈｔ Ｃｈａｎｇｅ；ＢＷＣｎ）を下記の式により算出した。
ＢＷＣｎ（％）＝［（ｎ日目の体重）－（群分け日の体重）］／（群分け日の体重）×１００
この試験結果から、本発明のピリミジン化合物は、ヌードマウス脳内に移植したＨＥＲ２過剰発現細胞株（ＮＣＩ－Ｎ８７－ｌｕｃ）に対して，優れた抗腫瘍効果を有することが明らかとなった。また、実施例２（Ｅｘａｍｐｌｅ ２）、実施例１１（Ｅｘａｍｐｌｅ １１）を投与したマウスは、全ての個体で－２０％以上の体重減少は見られなかったため、重篤な副作用はないことが明らかとなった（図４～図６）。
試験例１２ Ｈ１９７５－ＥＧＦＲｉｎｓＳＶＤ細胞株の皮下移植モデルに対する抗腫瘍効果確認試験（ｉｎ ｖｉｖｏ）
Ｈ１９７５－ＥＧＦＲｉｎｓＳＶＤ細胞株は、非働化した１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含むＲＰＭＩ－１６４０（４．５ｇ／Ｌ グルコース、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ及び１ｍＭピルビン酸ナトリウム含有）（富士フィルム和光純薬株式会社）培地において、５％ ＣＯ２インキュベーター中において３７℃で細胞株を培養した。
Ｈ１９７５－ＥＧＦＲｉｎｓＳＶＤ細胞をＰＢＳ中に８×１０７ ｃｅｌｌｓ／ｍＬの濃度で再懸濁した。１ｍＬツベルクリン用シリンジと２５Ｇの注射針を用いて、６週齢のヌードマウス（ＢＡＬＢ／ｃＡＪｃｌ－ｎｕ／ｎｕ、日本クレア株式会社）の右側胸部の皮下に８×１０６ ｃｅｌｌｓ／０．１ ｍＬずつ細胞懸濁液を移植した。
腫瘍が生着したヌードマウスの腫瘍体積が１００－２００ｍｍ３程度になった時点で、各群の腫瘍体積の平均が均一になるよう無作為層別化により１群６匹を割り付けた。
被験化合物としては、実施例２、１１、１２（Ｅｘａｍｐｌｅ ２、１１、１２）を用い、コントロール（Ｃｏｎｔｒｏｌ）としては０．５％ＨＰＭＣ水溶液を用いた。実施例２、１１及び１２（Ｅｘａｍｐｌｅ ２、１１及び１２）は各々２５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、２５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ及び５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量にて経口投与した。
被験化合物又はコントロールは１日１回、群分け翌日から１４日間（Ｄａｙ１－１４）連日経口投与した。
各被験化合物の投与における腫瘍の経時的増殖推移を比較するため、経時的に週二回の頻度で腫瘍体積（Ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ、以下「ＴＶ」とも称する）を測定した。また、体重の測定には動物用電子天秤を用いた。体重変化率（Ｂｏｄｙ Ｗｅｉｇｈｔ Ｃｈａｎｇｅ）は、以下「ＢＷＣ」とも称する。ｎ日目の体重（ＢＷｎ）からｎ日目の体重変化率（ＢＷＣｎ）を下記の式により算出した。各個体のＴＶ及びＢＷＣの平均値の推移を図７及び図８に示した。
ＢＷＣｎ（％）＝［（ｎ日目の体重）－（群分け日の体重）］／（群分け日の体重）×１００
最終評価日（Ｄａｙ１５）の化合物投与群の平均ＴＶ値が、Ｃｏｎｔｒｏｌ群の平均ＴＶ値より小さく、かつ統計的有意差（Ｄｕｎｎｅｔｔ ｔｙｐｅ多重比較検定）を示した場合に、化合物は、有効である（Ｐ＜０．００１）と判定し、図中に＊印で示す。結果を図７に示した。
Ｄｕｎｎｅｔｔ ｔｙｐｅ多重比較検定にて解析した結果、本発明のピリミジン化合物はいずれも、コントロール群に比して統計学的に有意に低い（Ｐ＜０．００１）ことが示された。この試験結果から、実施例２、１１、１２（Ｅｘａｍｐｌｅ ２、１１、１２）の化合物は、ヌードマウス脳内に移植したエクソン２０挿入変異型ＥＧＦＲ発現細胞株（Ｈ１９７５―ＥＧＦＲｉｎｓＳＶＤ）に対して、優れた抗腫瘍効果を有することが明らかとなった。また、各化合物を投与したマウスは、全ての個体で２０％以上の体重減少は見られなかった。
試験例１３ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ 遺伝子導入エクソン２０挿入変異型ＥＧＦＲ発現細胞株（Ｈ１９７５―ＥＧＦＲｉｎｓＳＶＤ―Ｌｕｃ）の脳直接移植モデルに対する抗腫瘍効果確認試験（ｉｎ ｖｉｖｏ）
脳直接移植モデルによる本発明のピリミジン化合物の抗腫瘍効果及び延命効果は、ヒト変異型ＥＧＦＲ導入細胞株であるＨ１９７５－ＥＧＦＲｉｎｓＳＶＤにＬｕｃｉｆｅｒａｓｅを導入したＨ１９７５－ＥＧＦＲｉｎｓＳＶＤ－Ｌｕｃ株を用いて評価した。
Ｈ１９７５－ＥＧＦＲｉｎｓＳＶＤ－Ｌｕｃ細胞は、ＮＣＩ－Ｈ１９７５－ＥＧＦＲｉｎｓＳＶＤ細胞にＬｕｃｉｆｅｒａｓｅをコードしたｐＪＴＩ（登録商標）ＦＡＳＴ ＤＥＳＴベクターをｐＪＴＩ（登録商標）ＰｈｉＣ３１ Ｉｎｔｅｇｒａｓｅ発現ベクターと共にＡｍａｘａ（登録商標） Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅ Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒ（登録商標） Ｋｉｔ Ｒによる電気穿孔法により導入した後、ハイグロマイシンＢ（ナカライテスク株式会社）にて選択したものを使用した。
Ｈ１９７５－ＥＧＦＲｉｎｓＳＶＤ－Ｌｕｃ株は、非働化した１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含むＲＰＭＩ－１６４０（４．５ｇ／Ｌ グルコース、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ及び１ｍＭピルビン酸ナトリウム含有）（富士フィルム和光純薬株式会社）培地において、５％ ＣＯ２インキュベーター中において３７℃で細胞株を培養した。
Ｈ１９７５－ＥＧＦＲｉｎｓＳＶＤ－Ｌｕｃ細胞をＰＢＳ中に１２．５×１０７ ｃｅｌｌｓ／ｍＬの濃度で再懸濁した。
マウス用イヤーバーを用いて約６～７週齢のヌードマウス（ＢＡＬＢ／ｃＡＪｃｌ－ｎｕ／ｎｕ、日本クレア株式会社）を脳定位固定装置に固定し、頭頂部の皮膚に滅菌綿棒を用いイソジン含有消毒液を塗布することで消毒後に、メスにて切開した。
マイクロドリルを用いて、頭蓋骨に穴をあけ、針、マニピュレーター、及びシリンジポンプを用いて、細胞懸濁液２μＬを０．８μＬ／ｍｉｎの条件で脳内に移植した。
脳内腫瘍量の目安として、移植２６日後に生存例全例について、ＩＶＩＳ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｉｎｃ．，型式：Ｌｕｍｉｎａ ＩＩ）を用いてＴｏｔａｌ Ｆｌｕｘ（Ｐｈｏｔｏｎ／ｓｅｃ）を測定した。その結果から、各群のＴｏｔａｌ Ｆｌｕｘの平均が均一になるよう無作為層別化により１群１０匹を割り付けた。
被験化合物としては、実施例１１の化合物を用い、コントロール（Ｃｏｎｔｒｏｌ）としては０．５％ＨＰＭＣ水溶液を用いた。実施例１１（Ｅｘａｍｐｌｅ １１）は１２．５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、又は２５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量にて投与した。
本発明のピリミジン化合物またはコントロールは１日１回、群分け翌日から３８日間（Ｄａｙ２７－６４）連日経口投与した。
抗腫瘍効果の有無の判断には、群分け日翌日（Ｄａｙ２７）から薬剤３週間投与後となる抗腫瘍効果の判定日（Ｄａｙ４７）のＴｏｔａｌＦｌｕｘを対数変換（Ｌｏｇ１０）した値を用いた。
縦軸に各群の平均Ｔｏｔａｌ Ｆｌｕｘの値、横軸に移植後の日数（Ｄａｙ）を設定したグラフを作成し、薬剤投与期間中のＴｏｔａｌＦｌｕｘの経時的推移を観察した。
延命効果の有無の判断のために、コントロール群と比較した被験化合物群の細胞移植後から延命効果の最終評価日（Ｄａｙ０－６５）までの生存日数について、Ｌｏｇ－Ｒａｎｋ検定を用いて解析した．
結果を以下の図９及び図１０に示した。各群のＤａｙ４７のＴｏｔａｌ Ｆｌｕｘを対数変換（Ｌｏｇ１０）した値をＤｕｎｎｅｔｔ ｔｙｐｅ多重比較検定で解析した結果、被験化合物群はコントロール群に比して、統計学的に有意（有意水準両側５％）に低いことが示された（Ｐ＜０．００１）。この試験結果から、本発明のピリミジン化合物は、ヌードマウス脳内に移植したエクソン２０挿入変異型ＥＧＦＲ発現細胞株（Ｈ１９７５―ＥＧＦＲｉｎｓＳＶＤ―Ｌｕｃ）に対して、抗腫瘍効果を有することが明らかとなった。
加えて、コントロール群と比較した被験化合物群の細胞移植後から延命効果の最終評価日（Ｄａｙ０－６５）までの生存日数について、Ｌｏｇ－Ｒａｎｋ検定を用いて解析した結果、コントロール群に比して統計学的に有意な延命効果が認められた（Ｐ＜０．０５）。
試験例１４ ピリミジン化合物と他の抗腫瘍剤の併用による抗腫瘍効果（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）
各試薬の入手元、腫瘍細胞株の入手元、使用培地、細胞播種数を以下の表に示した。
Figure 0007373664000037
Figure 0007373664000038
ＨＥＲ２陽性ヒト乳癌由来であるＳＫ－ＢＲ－３細胞[大日本製薬株式会社（現）大日本住友製薬株式会社]は、非働化した１０％ウシ胎児血清を含むＭｃＣｏｙ’ｓ ５Ａ培地中に懸濁させた。同じくＨＥＲ２陽性ヒト乳癌由来であるＢＴ－４７４細胞[Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）]は、非働化した１０％ウシ胎児血清を含むＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ培地中に懸濁させた。エクソン１９変異（ｄｅｌ Ｅ７４６－Ａ７５０）陽性ヒト肺癌由来ＨＣＣ８２７細胞（ＡＴＣＣ）は、非働化した１０％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ－１６４０培地中に懸濁させた。各々の細胞懸濁液を３８４ウェル培養平底プレートに２５μＬ／ウェルで播種した。細胞を播種したプレートは５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃で培養した。
播種翌日に、実施例１１（Ｅｘａｍｐｌｅ １１）の化合物と他の抗腫瘍剤とを種々濃度の組み合わせで混合した薬液を細胞に添加した。
播種翌日に、本発明のピリミジン化合物、及び、他の抗腫瘍剤を、ＤＭＳＯにて溶解後、表１３に記載された最大濃度の終濃度及び公比となるように添加した。具体的には、本発明のピリミジン化合物として実施例１１（Ｅｘａｍｐｌｅ １１）の化合物の８濃度（０ｎＭを含む）、および、他の抗腫瘍剤の１０濃度（０ｎＭを含む）を、総当たり組み合わせで計８０通りを設定し、Ｔｅｃａｎ Ｄ３００ｅデジタルディスペンサー（Ｔｅｃａｎ）を用いて添加し、５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃で３日培養した。
３日後にＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－ＧｌｏＴＭ ２．０ Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を２５μＬ／ウェル添加し、化学発光をプレートリーダー（ＥｎＳｐｉｒｅ(R) Ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｊａｐａｎ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）にて測定した。
Figure 0007373664000039
薬剤の併用による効果増強については、Ｃｈｏｕ―Ｔａｌａｌａｙ法（Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．２２：２７－５５，１９８４）に準じ評価した。
得られたデータから各組み合わせの４ウェルの平均値を算出し、Ｖｅｈｉｃｌｅを含む培地を添加したコントロールに対して標準化された細胞生存率を計算した。細胞生存率を１から減算することにより、Ｆａ（Ｆｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ Ａｆｆｅｃｔ）値を算出した。併用指数Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｉｎｄｅｘ（ＣＩ）は、Ｍｅｄｉａｎ Ｅｆｆｅｃｔ方程式を実験データに適用することにより算出した。
ＣＩを算出するための両薬剤の濃度の組み合わせは、Ｆａ値が１に近ければ一方の薬剤の効果が強すぎる濃度域であり、０に近ければいずれの薬剤の効果が弱すぎる濃度域であると考えられ、相乗効果を議論するのに適当では無いため、実施例１１（Ｅｘａｍｐｌｅ １１）の化合物と他の抗腫瘍剤の各濃度の組み合わせによって算出されたＦａ値から、０．２≦Ｆａ≦０．８となるような組み合わせを抽出した。
併用効果は以下の表の通りに判定した（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ．，５８（３），６２１－８１，２００６）。
Figure 0007373664000040
 結果を以下の表に示した。
表中、「併用ｒａｔｉｏ」は、実施例１１（Ｅｘａｍｐｌｅ １１）の化合物を１とした場合の、他の抗腫瘍剤のモル比を示す。
実施例１１（Ｅｘａｍｐｌｅ １１）の化合物とゲムシタビン（Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）との併用
Figure 0007373664000041
Figure 0007373664000042
Figure 0007373664000043
Figure 0007373664000044
実施例１１（Ｅｘａｍｐｌｅ １１）の化合物とパクリタキセル（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）との併用
Figure 0007373664000045
Figure 0007373664000046
Figure 0007373664000047
実施例１１（Ｅｘａｍｐｌｅ １１）の化合物と５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）との併用
Figure 0007373664000048
Figure 0007373664000049
実施例１１（Ｅｘａｍｐｌｅ １１）の化合物とトリフルリジン（ＦＴＤ）との併用
Figure 0007373664000050
Figure 0007373664000051
Figure 0007373664000052
実施例１１（Ｅｘａｍｐｌｅ １１）の化合物とブパルリシブ（ＢＫＭ１２０）との併用
Figure 0007373664000053
Figure 0007373664000054
Figure 0007373664000055
実施例１１（Ｅｘａｍｐｌｅ １１）の化合物とタセリシブ（ＧＤＣ－００３２）との併用
Figure 0007373664000056
Figure 0007373664000057
Figure 0007373664000058
Figure 0007373664000059
実施例１１（Ｅｘａｍｐｌｅ １１）の化合物とダクトリシブ（ＢＥＺ２３５）との併用
Figure 0007373664000060
Figure 0007373664000061
実施例１１（Ｅｘａｍｐｌｅ １１）の化合物とエベロリムス(ＲＡＤ００１)との併用
Figure 0007373664000062
Figure 0007373664000063
Figure 0007373664000064
実施例１１（Ｅｘａｍｐｌｅ １１）の化合物とＡＺＤ８０５５との併用
Figure 0007373664000065
Figure 0007373664000066
Figure 0007373664000067
実施例１１（Ｅｘａｍｐｌｅ １１）の化合物とＭＫ－２２０６との併用
Figure 0007373664000068
Figure 0007373664000069
Figure 0007373664000070
実施例１１（Ｅｘａｍｐｌｅ １１）の化合物とパルボシクリブ（Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ）との併用
Figure 0007373664000071
Figure 0007373664000072
Figure 0007373664000073
実施例１１（Ｅｘａｍｐｌｅ １１）の化合物とフルベストラント（Ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）との併用
Figure 0007373664000074
Figure 0007373664000075
Figure 0007373664000076
実施例１１（Ｅｘａｍｐｌｅ １１）の化合物とシスプラチン（ＣＤＤＰ）との併用
Figure 0007373664000077
実施例１１（Ｅｘａｍｐｌｅ １１）の化合物とＳＮ－３８との併用
Figure 0007373664000078
この結果から、本発明のピリミジン化合物である実施例１１（Ｅｘａｍｐｌｅ １１）の化合物と、代謝拮抗剤であるゲムシタビン、５－フルオロウラシル、トリフルリジン、プラチナ系薬剤であるシスプラチン、アルカロイド系薬剤であるパクリタキセル、トポイソメラーゼ阻害剤であるＳＮ－３８、エストロゲン受容体抑制薬であるフルベストラント、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲシグナル経路阻害薬であるＡＺＤ８０５５、エベロリムス、ダクトリシブ、ブパルリシブ、タセリシブ、ＭＫ－２２０６、又はＣＤＫ４／６阻害剤であるパルボシクリブとを併用することにより、抗腫瘍効果が相乗的に増強されることが示された。
試験例１５ ピリミジン化合物とトラスツズマブ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）との組み合わせ（ｉｎ ｖｉｖｏ）
ヒト胃癌由来の腫瘍細胞である４－１ＳＴは実験動物中央研究所よりフラグメント腫瘍として得た。６週齢の雄性ヌードマウス（ＢＡＬＢ／ｃＡＪｃｌ－ｎｕ／ｎｕ、日本クレア株式会社）の皮下にて移植継代後約１箇月の腫瘍を摘出し、約２ｍｍ角のフラグメントを作成した。フラグメント１個を移植針に詰め込み、ヌードマウスの右最後位肋骨付近から皮下に刺し、右背部まで進入させて内筒を押して腫瘍を押し出し移植した。腫瘍径の測定には電子ノギスを用い、１匹ずつ腫瘍の長径及び短径を電子ノギスの測定面で挟み測定した（Ｄａｙ０、５、８、１２及び１５）。この長径及び短径から腫瘍体積（ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ、ＴＶ）を算出した。算出した腫瘍体積から相対腫瘍体積変化率（Ｔ／Ｃ）を算出した。ＴＶ及びＴ／Ｃは以下の式より算出した。
腫瘍体積（ＴＶ）（ｍｍ３）＝（長径、ｍｍ）×（短径、ｍｍ）×（短径、ｍｍ）／２
相対腫瘍体積変化率（Ｔ／Ｃ）（％）＝（投与群の平均ＴＶ）／（Ｃｏｎｔｒｏｌ群の平均ＴＶ）×１００
また、体重の測定には動物用電子天秤を用いた。０日目の体重（ＢＷ０）とｎ日目の体重（ＢＷｎ）からｎ日目体重変化率（ＢＷＣｎ）を以下の式により算出した。
体重変化率ＢＷＣｎ（％）＝（ＢＷｎ－ＢＷ０）／ＢＷ０×１００
ＴＶが５０～３００ｍｍ３になったヌードマウスを選別し、各群のＴＶの平均値が均等になるように等数法［ＭｉＳＴＡＴ（ｖｅｒ．２．１）］により、各群６匹の動物を割り付けた。トラスツズマブ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ、ハーセプチン、Ｒｏｃｈｅ）は１日１回、１日目および８日目（Ｄａｙ１、８）に尾静脈より投与した。実施例１１の化合物（Ｅｘａｍｐｌｅ １１）は１日１回、１４日間（Ｄａｙ１－１４）連日経口投与した。各投与量（Ｄｏｓｅ）は以下の表に示す用量とした。コントロール（Ｃｏｎｔｒｏｌ）としては無処置群を用いた。
併用効果および毒性の有無の判定は、群分け日（Ｄａｙ０）及び判定日（Ｄａｙ１５）における腫瘍径および体重により実施した。なお、投与期間中は、投与液量算出のため、毎日体重を測定した。
結果を以下の表及び図１１に示した。
Figure 0007373664000079
各群の１５日目（Ｄａｙ１５）のＴＶをＤｕｎｎｅｔｔ検定で解析した結果（Ｄｕｎｎｅｔｔ ｔｅｓｔ ｖｓ Ｃｏｎｔｒｏｌ）、Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ（２０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与群を除く）又はＥｘａｍｐｌｅ １１の単独投与群、及びＴｒａｓｔｕｚｕｍａｂ／Ｅｘａｍｐｌｅ １１投与群（Ｅｘａｍｐｌｅ １１＋Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）の併用投与群はコントロール群に比して、ＴＶが有意に低いことが示された。さらにＡｓｐｉｎ－Ｗｅｌｃｈのｔ検定で解析した結果、Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ／Ｅｘａｍｐｌｅ １１（Ｅｘａｍｐｌｅ １１＋Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）の併用投与群のＴＶは、Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ群又はＥｘａｍｐｌｅ １１の単独投与群に比して、有意に低いことが示された。また、判定日における併用投与群の平均体重変化率（ＢＷＣ）は、Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ群又はＥｘａｍｐｌｅ １１群の単独投与群と比較して、毒性の増強を伴わないものであった。
試験例１６ ピリミジン化合物と、トラスツズマブ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）と、ペルツズマブ（Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）との組み合わせ（ｉｎ ｖｉｖｏ）
ヒト胃癌由来の腫瘍細胞である４－１ＳＴは実験動物中央研究所よりフラグメント腫瘍として得た。6週齢の雄性ヌードマウス（ＢＡＬＢ／ｃＡＪｃｌ－ｎｕ／ｎｕ、日本クレア株式会社）の皮下にて移植継代後約１箇月の腫瘍を摘出し、約２ｍｍ角のフラグメントを作製した。フラグメント１個を移植針に詰め込み、ヌードマウスの右最後位肋骨付近から皮下に刺し、右背部まで進入させて内筒を押して腫瘍を押し出し移植した。腫瘍径の測定には電子ノギスを用い、１匹ずつ腫瘍の長径及び短径を電子ノギスの測定面で挟み測定した（Ｄａｙ０、５、８、１２及び１５）。この長径及び短径から腫瘍体積（ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ、ＴＶ）を算出した。算出した腫瘍体積から相対腫瘍体積変化率（Ｔ／Ｃ）を算出した。ＴＶ及びＴ／Ｃは以下の式より算出した。
腫瘍体積（ＴＶ）（ｍｍ３）＝（長径、ｍｍ）×（短径、ｍｍ）×（短径、ｍｍ）／２
相対腫瘍体積変化率（Ｔ／Ｃ）（％）＝（投与群の平均ＴＶ）／（Ｃｏｎｔｒｏｌ群の平均ＴＶ）×１００
また、体重の測定には動物用電子天秤を用いた。０日目の体重（ＢＷ０）とｎ日目の体重（ＢＷｎ）からｎ日目体重変化率（ＢＷＣｎ）を以下の式により算出した。
体重変化率ＢＷＣｎ（％）＝（ＢＷｎ－ＢＷ０）／ＢＷ０×１００
ＴＶが１００～３００ｍｍ３になったヌードマウスを選別し、各群のＴＶの平均値が均等になるように等数法[ＭｉＳＴＡＴ（ｖｅｒ．２．０）]により、各群６匹の動物を割り付けた。Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ（Ｔ－ｍａｂ、ハーセプチン、Ｒｏｃｈｅ）及びＰｅｒｔｕｚｕｍａｂ（Ｐ－ｍａｂ、パージェタ、Ｒｏｃｈｅ）は１日１回、１日目（Ｄａｙ１）に尾静脈より投与した。Ｅｘａｍｐｌｅ １１は１日１回、１４日間（Ｄａｙ１－１４）連日経口投与した。各投与量（Ｄｏｓｅ）は以下の表に示す用量とした。コントロール（Ｃｏｎｔｒｏｌ）としては無処置群を用いた。
併用効果および毒性の有無の判定は、群分け日（Ｄａｙ０）及び判定日（Ｄａｙ１５）における腫瘍径および体重により実施した。なお、投与期間中は、投与液量算出のため、毎日体重を測定した。
ＴＶ＝０の個体が認められた場合には，Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ（以下ＣＲ）率も評価項目として設定した．なお，ＣＲの判定にはＴＶ＝０を基準としたＣｌｉｎｉｃａｌ ＣＲ（ｃＣＲ）と病理学的検査に基づいたＰａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ＣＲ（ｐＣＲ）を用いた．Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ／Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ／Ｅｘａｍｐｌｅ １１の三剤併用投与群（Ｅｘａｍｐｌｅ １１＋Ｔ－ｍａｂ／Ｐ－ｍａｂ）のＣＲ率と対応する同用量のＥｘａｍｐｌｅ １１単独投与群及びＴｒａｓｔｕｚｕｍａｂ／Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ併用投与群のＣＲ率の差の有意性をＦｉｓｈｅｒの直接検定で解析した．
ＣＲ率 ＝（ＣＲが認められた群のＣＲ個体数）／（ＣＲが認められた群の全個体数）× １００
結果を以下の表及び図１２に示した。
Figure 0007373664000080
各群の１５日目（Ｄａｙ１５）のＴＶをＤｕｎｎｅｔｔ検定で解析した結果（Ｄｕｎｎｅｔｔ ｔｅｓｔ ｖｓ Ｃｏｎｔｒｏｌ）、Ｅｘａｍｐｌｅ １１の単独投与群、Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ／Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂの二剤併用投与群（Ｔ－ｍａｂ／Ｐ－ｍａｂ）、及びＴｒａｓｔｕｚｕｍａｂ／Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ／Ｅｘａｍｐｌｅ １１の三剤併用投与群（Ｅｘａｍｐｌｅ １１＋Ｔ－ｍａｂ／Ｐ－ｍａｂ）はコントロール群に比して、ＴＶが有意に低いことが示された。さらにＡｓｐｉｎ－Ｗｅｌｃｈのｔ検定で解析した結果、Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ／Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ／Ｅｘａｍｐｌｅ １１の三剤併用投与群のＴＶは、Ｅｘａｍｐｌｅ １１の単独投与群、及びＴｒａｓｔｕｚｕｍａｂ／Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂの二剤併用投与群に比して、有意に低いことが示された。また、判定日におけるＴｒａｓｔｕｚｕｍａｂ／Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ／Ｅｘａｍｐｌｅ １１の三剤併用投与群の平均体重変化率（ＢＷＣ）は、Ｅｘａｍｐｌｅ １１の単独投与群、及びＴｒａｓｔｕｚｕｍａｂ／Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂの二剤併用投与群と比較して、毒性の増強を伴わないものであった。
試験例１７ ピリミジン化合物とトラスツズマブ エムタンシン（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｅｍｔａｎｓｉｎｅ）との組み合わせ（ｉｎ ｖｉｖｏ）
トラスツズマブ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）の代わりにトラスツズマブ エムタンシン（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｅｍｔａｎｓｉｎｅ、カドサイラ、Ｒｏｃｈｅ）を用い、Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｅｍｔａｎｓｉｎｅを１日１回、1日目（Ｄａｙ１）に尾静脈より投与した以外は、試験例１５と同様の方法で実施した。各投与量（Ｄｏｓｅ）は以下の表に示す用量とした。コントロール（Ｃｏｎｔｒｏｌ）としては無処置群を用いた。
結果を以下の表及び図１３に示した。
Figure 0007373664000081
各群の１５日目（Ｄａｙ１５）のＴＶをＤｕｎｎｅｔｔ検定で解析した結果、Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｅｍｔａｎｓｉｎｅ群又はＥｘａｍｐｌｅ １１群の単独投与群、及びＴｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｅｍｔａｎｓｉｎｅ／Ｅｘａｍｐｌｅ １１群の併用投与群（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｅｍｔａｎｓｉｎｅ＋Ｅｘａｍｐｌｅ １１）は、コントロール群に比して、ＴＶが有意に低いことが示された。さらにＡｓｐｉｎ－Ｗｅｌｃｈのｔ検定で解析した結果、Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｅｍｔａｎｓｉｎｅ／Ｅｘａｍｐｌｅ １１群の併用投与群のＴＶは、Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｅｍｔａｎｓｉｎｅ群又はＥｘａｍｐｌｅ １１群の単独投与群に比して、有意に低いことが示された。また、判定日における併用投与群の平均体重変化率（ＢＷＣ）は、Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｅｍｔａｎｓｉｎｅ群又はＥｘａｍｐｌｅ １１群の単独投与群と比較して、毒性の増強を伴わないものであった。
試験例１８ ピリミジン化合物とカペシタビン（Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）との組み合わせ（ｉｎ ｖｉｖｏ）
ヒト胃癌細胞株であるＮＣＩ－Ｎ８７はＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から得た。１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含むＲＰＭＩ－１６４０ （４．５ｇ／Ｌ グルコース、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ及び１ｍＭピルビン酸ナトリウム含有）（富士フィルム和光純薬株式会社）培地において、５％ ＣＯ２インキュベーター中において３７℃で細胞株を培養した。
ＮＣＩ－Ｎ８７細胞をＰＢＳ中に８×１０７ ｃｅｌｌｓ／ｍＬの濃度で再懸濁した。
１ｍＬツベルクリン用シリンジと２５Ｇの注射針を用いて、６週齢のヌードマウス（ＢＡＬＢ／ｃＡＪｃｌ－ｎｕ／ｎｕ、日本クレア株式会社）の右側胸部の皮下に８×１０６ ｃｅｌｌｓ／０．１ ｍＬずつ細胞懸濁液を移植した。
腫瘍径の測定には電子ノギスを用い、腫瘍の長径及び短径を測定し、前述の式よりＴＶ、Ｔ／Ｃを算出した。
また、体重の測定には動物用電子天秤を用いた。０日目の体重（ＢＷ０）とｎ日目の体重（ＢＷｎ）からｎ日目体重変化率（ＢＷＣｎ）を前述の式により算出した。
ＴＶが１００～３００ｍｍ３になったヌードマウスを選別し、各群のＴＶの平均値が均等になるように等数法[ＭｉＳＴＡＴ（ｖｅｒ．２．０）]により、各群６匹の動物を割り付けた。Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ（東京化成工業株式会社）及び実施例１１の化合物（Ｅｘａｍｐｌｅ １１）は１日１回、１４日間（Ｄａｙ１－１４）連日経口投与した。各投与量（Ｄｏｓｅ）は以下の表に示す用量とした。コントロール（Ｃｏｎｔｒｏｌ）として０．１Ｎ ＨＣｌ、０．５％ＨＰＭＣ水溶液を用いた。
併用効果および毒性の有無の判定は、群分け日（Ｄａｙ０）及び判定日（Ｄａｙ１５）における腫瘍径および体重により実施した。なお、投与期間中は、投与液量算出のため、毎日体重を測定した。
結果を以下の表及び図１４，図１５に示した。
Figure 0007373664000082
各群のＤａｙ１５のＴＶをＤｕｎｎｅｔｔ検定で解析した結果、Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ群又はＥｘａｍｐｌｅ １１群の単独投与群、及びＥｘａｍｐｌｅ １１／Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ群の併用投与群（Ｅｘａｍｐｌｅ １１＋Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）はコントロール群に比して、ＴＶが有意に低いことが示された。さらにＥｘａｍｐｌｅ １１／Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ群の併用投与群のＴＶは、Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ群又はＥｘａｍｐｌｅ １１群の単独投与群に比して、有意に低いことが示された。また、判定日における併用投与群の平均体重変化率（ＢＷＣ）は、Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ群又はＥｘａｍｐｌｅ １１群の単独投与群と比較して、毒性の増強を伴わないものであった。
なお、本明細書に記載した全ての文献及び刊行物は、その目的にかかわらず参照によりその全体を本明細書に組み込むものとする。また、本明細書は、本願の優先権主張の基礎となる日本国特許出願である特願2020-121733号(2020年7月15日出願)の特許請求の範囲、明細書、および図面の開示内容を包含する。
本発明のいくつかの実施形態を説明したが、これらの実施形態は、例として提示したものであり、発明の範囲を限定することは意図していない。これら新規な実施形態は、その他の様々な形態で実施されることが可能であり、発明の要旨を逸脱しない範囲で、種々の省略、置き換え、変更を行うことができる。これら実施形態やその変形は、発明の範囲や要旨に含まれるとともに、特許請求の範囲に記載された発明とその均等の範囲に含まれる。

Claims (15)

  1. 下記一般式（Ｉ）
    Figure 0007373664000083
     (式中、Ｒ１は、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ４シクロアルキル基を示し；
    Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基を示し;
    Ｒ３は、水素原子、又は置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
    Ｒ４は、水素原子、又はＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
    Ｒ５は、フッ素原子及び塩素原子から選択される置換基を１から３個有してもよいフェニル基を示す。)
    で表されるピリミジン化合物又はその塩を含む抗腫瘍剤であって、他の抗腫瘍剤と併用投与されるための、抗腫瘍剤。
  2. 前記ピリミジン化合物が下記一般式（ＩＩ）
    Figure 0007373664000084
     (式中、Ｒ１は、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ４シクロアルキル基を示し；
    Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基を示し;
    Ｒ３は、水素原子、又は置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
    Ｒ４は、水素原子、又はＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
    Ｒ５は、フッ素原子及び塩素原子から選択される置換基を１から３個有してもよいフェニル基を示す。)
    で表される化合物である、請求項１に記載の抗腫瘍剤。
  3. 前記ピリミジン化合物が、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）中、
    Ｒ１は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、１－メチル－１－メトキシエチル基、又はシクロプロピル基であり、
    Ｒ２は、メチル基、エチル基、メトキシメチル基、又はエトキシメチル基であり、
    Ｒ３は、メチル基、エチル基、又はトリフルオロメチル基であり、
    Ｒ４は、水素原子、又はメチル基であり、
    Ｒ５は、フェニル基、２－フルオロフェニル基、３－クロロフェニル基、２，３－ジフルオロフェニル基、２，４－ジフルオロフェニル基、又は３，５－ジフルオロフェニル基である、請求項１又は２に記載の抗腫瘍剤。
  4. 前記ピリミジン化合物が、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）中、
    Ｒ１は、メチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、又はシクロプロピル基であり、
    Ｒ２は、メチル基、エチル基、又はメトキシメチル基であり、
    Ｒ３は、メチル基であり、
    Ｒ４は、水素原子であり、
    Ｒ５は、フェニル基である、請求項１～３のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
  5. 前記ピリミジン化合物が、以下の（１）～（３）から選択される化合物である、請求項１～４のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
    （１）７－((３Ｒ,５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－６－(プロプ－１－イン－１－イル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
    （２）７－((３Ｒ，５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(シクロプロピルエチニル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
    （３）７－((３Ｒ，５Ｓ)－１－アクリロイル－５－メチルピロリジン－３－イル)－４－アミノ－６－(３，３－ジメチルブチ－１－イン－１－イル)－Ｎ－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－５－カルボキサミド
  6. 他の抗腫瘍剤が、代謝拮抗剤、分子標的薬、プラチナ系薬剤及びアルカロイド系薬剤から選ばれる少なくとも１種である、請求項１～５のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
  7. 他の抗腫瘍剤が、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、トリフルリジン、ゲムシタビン、カペシタビン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ エムタンシン、ＡＺＤ８０５５、エベロリムス、ダクトリシブ、ブパルリシブ、タセリシブ、パルボシクリブ、フルベストラント、シスプラチン及びパクリタキセルから選ばれる少なくとも１種である、請求項１～６のいずれか一項記載の抗腫瘍剤。
  8. 腫瘍を治療するための、請求項１～７のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
  9. 他の抗腫瘍剤を投与された腫瘍患者または他の抗腫瘍剤を投与されるであろう腫瘍患者に前記ピリミジン化合物又はその塩が投与される、請求項１～８のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
  10. 経口投与のための、請求項１～９のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
  11. ピリミジン化合物又はその塩と、他の抗腫瘍剤との組み合わせ医薬であって、
    前記ピリミジン化合物が、下記一般式（Ｉ）
    Figure 0007373664000085
     (式中、Ｒ１は、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ４シクロアルキル基を示し；
    Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基を示し;
    Ｒ３は、水素原子、又は置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
    Ｒ４は、水素原子、又はＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
    Ｒ５は、フッ素原子及び塩素原子から選択される置換基を１から３個有してもよいフェニル基を示す。)
    で表される化合物である、組み合わせ医薬。
  12. 腫瘍の治療において使用するための、請求項１１に記載の組み合わせ医薬であって、前記ピリミジン化合物又はその塩および前記他の抗腫瘍剤が、同時に、逐次的に、又は間隔をあけて投与される、組み合わせ医薬。
  13. 請求項１～１０のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤または請求項１１または１２に記載の組み合わせ医薬と、前記ピリミジン化合物又はその塩および前記他の抗腫瘍剤が併用投与されることが記載されている説明書とを含むキット製剤。
  14. 腫瘍の治療において、他の抗腫瘍剤と組み合わせて用いられる医薬の製造のための、ピリミジン化合物又はその塩の使用であって、
    前記ピリミジン化合物が、下記一般式（Ｉ）
    Figure 0007373664000086
     (式中、Ｒ１は、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ４シクロアルキル基を示し；
    Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基を示し;
    Ｒ３は、水素原子、又は置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
    Ｒ４は、水素原子、又はＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
    Ｒ５は、フッ素原子及び塩素原子から選択される置換基を１から３個有してもよいフェニル基を示す。)
    で表される化合物である、使用。
  15. 他の抗腫瘍剤の抗腫瘍効果を増強するための抗腫瘍効果増強剤であって、
    下記一般式（Ｉ）
    Figure 0007373664000087
     (式中、Ｒ１は、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基を有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基、又はＣ３－Ｃ４シクロアルキル基を示し；
    Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、置換基としてＣ１－Ｃ４アルコキシ基若しくはフッ素原子をそれぞれ１から５個有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基を示し;
    Ｒ３は、水素原子、又は置換基としてフッ素原子を１から５個有しても良いＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
    Ｒ４は、水素原子、又はＣ１－Ｃ４アルキル基を示し；
    Ｒ５は、フッ素原子及び塩素原子から選択される置換基を１から３個有してもよいフェニル基を示す。)
    で表されるピリミジン化合物又はその塩を含む、抗腫瘍効果増強剤。
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