RU2146671C1 - Производные арилсульфонилгидроксамовой кислоты - Google Patents
Производные арилсульфонилгидроксамовой кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2146671C1 RU2146671C1 RU96107681/04A RU96107681A RU2146671C1 RU 2146671 C1 RU2146671 C1 RU 2146671C1 RU 96107681/04 A RU96107681/04 A RU 96107681/04A RU 96107681 A RU96107681 A RU 96107681A RU 2146671 C1 RU2146671 C1 RU 2146671C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- methoxybenzenesulfonyl
- formula
- carboxylic acid
- hydroxy
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/96—Sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
Abstract
Описываются новые производные арилсульфонилгидроксамовой кислоты формулы (I), где значения Аr, R3-R8, Y, X указаны в п.1 формулы изобретения, которые могут быть ингибиторами матричных металлопротеаз или образования фактора некроза опухоли и использоваться для лечения состояния, такого как артрит, карцинома, образование язвенной ткани, рестеноз, периодонтальная болезнь, врожденный буллезный апидермолиз, склерит и других заболеваний, характеризуемых матричной металлопротеиназной активностью, а также СПИД, сепсис, септический шок и других заболеваний, включающих образование TNF. 11 з.п. ф-лы.
Description
Данное изобретение относится к производным арилсульфонил гидроксамовой кислоты, которые являются ингибиторами матричных металлопротеиназ или образования фактора некроза опухоли (здесь и далее обозначаемый как TNF) и как таковые применяются при лечении болезненных состояний, таких как артрит, карцинома, образование язвенной ткани, рестеноз, периодонтальная болезнь, врожденный буллезный эпидермолиз, склерит и других заболеваний, характеризуемых активностью матричной металлопротеиназы, а также СПИДа, сепсиса, септического шока и других заболеваний, включающих образование TNF.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу использования таких соединений при лечении вышеупомянутых заболеваний у млекопитающих, особенно людей, и к фармацевтическим композициям, используемым для этого.
Существует ряд ферментов, которые расщепляют структурные белки и которые по структуре относятся к металлопротеиназам. Матрично-деградирующие металлопротеиназы, такие как желатиназа, стромелизин и коллагеназа, вовлекаются в матричную деградацию ткани (например, коллагеновый коллапс) и являются причиной многих патологических состояний, включающих абномальный матричный метаболизм соединительной ткани и базальной мембраны, таких как артрит (например, остеоартрит и ревматоидный артрит), изъязвление ткани (например, корнеальная, эпидермальная язва и язва желудка), абномальное течение заживления раны, периодонтальная болезнь, заболевания кости (например, болезнь Педжета и остеопороз), опухолевые метастазы или инвазия, а также ВИЧ-инфекция (J. Leuk Biol., 52(2): 244-248, 1992).
Известно, что фактор некроза опухоли участвует во многих инфекционных и аутоиммунных заболеваниях (W. Fries, FEBS Letters, 1991, 285, 199). Кроме того, показано, что TNF является первичным медиатором воспалительного ответа, наблюдаемого при сепсисе и септическом шоке (C.E. Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology, 1992, 62 Sll).
Данное изобретение относится к соединению формулы
или фармацевтически приемлемой его соли, в котором пунктирная линия обозначает необязательную двойную связь;
X - углерод, кислород или сера;
Y - углерод, кислород, сера, сульфоксид, сульфон или азот;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9 выбирают из группы, состоящей из водорода, (C1-C6)алкила, произвольно замешенного (C1-C6)алкиламино, (C1-C6)алкилтио, (C1-C6)алкокси, трифторметилом, (C6-C10)арилом, (C5-C9)гетероарилом, (C6-C10)- ариламино, (C6-C10)арилтио, (C6-C10)арилокси,
(C5-C9)гетероариламино, (C5-C9)гетероарилтио, (C5-C9)гетероарилокси, (C6-C10)арил(C6-C10)арилом, (C3-C6)циклоалкилом, гидрокси(C1-C6)- алкилом,
(C1-C6)алкил(гидроксиметиленом), пиперазинилом, (C6-C10)арил(C1-C6)алкокси,
(C5-C9)гетероарил(C1-C6)алкокси, (C1-C6)ациламино, (C1-C6)ацилтио,
(C1-C6)ацилокси, (C1-C6)алкилсульфинилом, (C6-C10)арилсульфинилом, (C1-C6)алкилсульфонилом, (C6-C10)арилсульфонилом, амино, (C1-C6)алкиламино или ((C1-C6) алкиламино)2;
(C2-C6)алкенила, (C6-C10)арил(C2-C6)алкенила, (C5-C9)гетероарил(C2-C6)алкенила, (C2-C6)алкинила, (C6-C10)арил(C2-C6)алкинила, (C5-C9)гетероарил(C2-C6)алкинила, (C1-C6)алкиламино, (C1-C6)алкилтио, (C1-C6)алкокси, трифторметила, (C1-C6)алкил(дифторметилена), (C1-C3)алкил(дифторметилен) (C1-C3)алкила,
(C6-C10)арила, (C5-C9)гетероарила, (C6-C10)ариламино, (C6-C10)арилтио, (C6-C10)арилокси, (C5-C9)гетероариламино, (C5-C9)гетероарилтио, (C5-C9)гетероарилокси, (C3-C6)циклоалкила, (C1-C6)алкил(гидроксиметилена), пиперидила, (C1-C6)-алкилпиперидила, (C1-C6)ациламино, (C1-C6)ацилтио, (C1-C6)-ацилокси, R13 (C1-C6)алкила, где R13 есть (C1-C6)ацилпиперазино, (C6-C10)арилпиперазино, (C5-C9)гетероарилпиперазино, (C1-C6)алкилпиперазино, (C6-C10) арил (C1-C6)алкилпиперазино, (C5-C9)гетероарил(C1-C6)алкилпиперазино, морфолино, тиоморфолино, пиперидино, пирролидино, пиперидил, (C1-C6)алкилпиперидил, (C6-C10)арилпиперидил, (C5-C9)гетероарилпиперидил, (C1-C6) алкилпиперидил(C1-C6)алкил, (C6-C10)арилпиперидил(C1-C6)алкил, (C5-C9)гетероарилпиперидил(C1-C6)алкил или (C1-C6)ацилпиперидил;
или группы формулы
в которой n - целое число от 0 до 6;
Z - гидрокси, (C1-C6)алкокси
или NR14R15, в которой R14 и R15 каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, (C1-C6)алкила, произвольно замещенного (C1-C6)-алкилпиперидилом, (C6-C10)арилпиперидилом, (C5-C9)гетероарилпиперидилом, (C6-C10)арилом, (C5-C9)гетероарилом, (C6-C10)-арил(C6-C10)арилом или (C3-C6)циклоалкилом; пиперидила, (C1-C6)алкилпиперидила, (C6-C10)арилпиперидила, (C5-C9) гетероарилпиперидила, (C1-C6)ацилпиперидила, (C6-C10)арила, (C5-C9)гетероарила, (C6-C10)арил(C6-C10)арила, (C3-C6)циклоалкила, R16 (C2-C6)алкила, (C1-C5)алкил(CHR16)(C1-C6)алкила, где R16 есть гидрокси, (C1-C6)ацилокси,
(C1-C6)алкокси, пиперазино, (C1-C6)ациламино, (C1-C6)алкилтио, (C6-C10)арилтио, (C1-C6)алкилсульфинил, (C6-C10)арилсульфинил, (C1-C6)алкилсульфоксил, (C6-C10)арилсульфоксил, амино, (C1-C6)алкиламино,
((C1-C6)алкил)2амино, (C1-C6)ацилпиперазино, (C1-C6)алкилпиперазино,
(C6-C10)арил(C1-C6)алкилпиперазино, (C5-C9)гетероарил(C1-C6)алкилпиперазино, морфолино, тиоморфолино, пиперидино или пирролилино; R17 (C1-C6)алкила, (C1-C5)алкил- (CHR17) (C1-C6)алкила, где R17 есть пиперидил или (C1-C6)алкилпиперидил; и CH(R18)COR19, где R18 есть водород, (C1-C6)-алкил, (C6-C10)арил(C1-C6)алкил, (C5-C9)гетероарил(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилтио(C1-C6)алкил, (C6-C10)арилтио(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилсульфинил(C1-C6)алкил, (C6-C10)арилсульфинил(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилсульфинил(C1-C6)алкил,
(C6-C10)арилсульфонил(C1-C6)алкил, гидрокси(C1-C6)алкил, амино(C1-C6)алкил,
(C1-C6)алкиламино(C1-C6)алкил, ((C1-C6)алкиламино)2 (C1-C6)алкил,
R20R21 NCO(C1-C6)алкил или R20OCO(C1-C6)алкил, где R20 или R21 каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, (C1-C6)алкила, (C6-C10)арил(C1-C6)алкила и (C5-C9)гетероарил(C1-C6)алкила; и R19 есть R22O или R22R23N, где R22 и R23 каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, (C1-C6)алкила, (C6-C10)арил(C1-C6)алкила и (C5-C9)гетероарил(C1-C6)алкила;
или R14 и R15, или R20 и R21, или R22 и R23 могут соединяться с образованием азетидинила, пирролидинила, морфолинила, тиоморфолинила, индолинила, изоиндолинила, тетрагидрохинолинила, тетрагидроизохинолинила, (C1-C6)ацилпиперазинила, (C1-C6)алкилпиперазинила, (C6-C10)арилпиперазинила,
(C5-C9)гетероарилпиперазинила или диазабициклоалкильного кольца с мостиковой связью, выбранного из группы, состоящей из
где r - 1, 2 или 3;
m - 1 или 2;
p - 0 или 1; и
Q - водород, (C1-C3)алкил, (C1-C6)ацил или (C1-C6)алкокси карбамоил;
или R1 и R2, или R3 и R4, или R5 и R6 могут соединяться вместе с образованием карбонила;
или R1 и R2, или R3 и R4, или R5 и R6, или R7 и R8 могут соединяться вместе с образованием (C3-C6)циклоалкила, оксациклогексила, тиоциклогексила, инданилового или тетралинилового кольца или группы формулы
где R24 - водород, (C1-C6)ацил, (C1-C6)алкил, (C6-C10)арил- (C1-C6)алкил, (C5-C9)гетероарил(C1-C6)алкил или (C1-C6)алкилсульфонил; и
Ar - (C6-C10)арил или (C5-C9)гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен (C1-C6)алкилом, одним или двумя (C1-C6)алкокси, (C6-C10)арилокси или (C5-C9)гетероарилокси;
при условии, что R7 отличен от водорода только в случае, когда R8 отличен от водорода;
при условии, что R6 отличен от водорода только в случае, когда R5 отличен от водорода;
при условии, что R3 отличен от водорода только в случае, когда R4 отличен от водорода;
при условии, что R2 отличен от водорода только в случае когда R1 отличен от водорода;
при условии, что, когда R1, R2 и R9 являются заместителем, включающим гетероатом, то этот гетероатом не может быть непосредственно присоединен по 2- или 6-положениям;
при условии, что, когда X - азот, R4 не присутствует;
при условии, что, когда X - кислород, сера, сульфоксид, сульфон или азот и когда один или более из заместителей группы, состоящей из R1, R2, R5 и R6, представляет собой заместитель, включающий гетероатом, то этот гетероатом не может быть непосредственно присоединен по 4- или 6-положениям;
при условии, что, когда Y - кислород, сера, сульфоксид, сульфон или азот и когда один или более заместителей из группы, состоящей из R3, R4, R7 и R8, являются независимо заместителем, включающем гетероатом, то этот гетероатом не может быть непосредственно присоединен по 3- или 5-положениям;
при условии, что, когда X - кислород, сера, сульфоксид или сульфон, R3 и R4 не присутствуют;
при условии, что, когда Y - азот, R4 не присутствует;
при условии, что, когда Y - кислород, сера, сульфоксид или сульфон, R5 и R6 не присутствуют;
при условии, что, когда Y - азот, R6 не присутствует;
при условии, что, когда пунктирная линия является двойной связью, R4 и R6 не присутствуют;
при условии, что, когда R3, R5 независимо являются заместителем, включающем гетероатом, когда пунктирная линия является двойной связью, то гетероатом не может быть непосредственно присоединен по положениям X и Y.
или фармацевтически приемлемой его соли, в котором пунктирная линия обозначает необязательную двойную связь;
X - углерод, кислород или сера;
Y - углерод, кислород, сера, сульфоксид, сульфон или азот;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9 выбирают из группы, состоящей из водорода, (C1-C6)алкила, произвольно замешенного (C1-C6)алкиламино, (C1-C6)алкилтио, (C1-C6)алкокси, трифторметилом, (C6-C10)арилом, (C5-C9)гетероарилом, (C6-C10)- ариламино, (C6-C10)арилтио, (C6-C10)арилокси,
(C5-C9)гетероариламино, (C5-C9)гетероарилтио, (C5-C9)гетероарилокси, (C6-C10)арил(C6-C10)арилом, (C3-C6)циклоалкилом, гидрокси(C1-C6)- алкилом,
(C1-C6)алкил(гидроксиметиленом), пиперазинилом, (C6-C10)арил(C1-C6)алкокси,
(C5-C9)гетероарил(C1-C6)алкокси, (C1-C6)ациламино, (C1-C6)ацилтио,
(C1-C6)ацилокси, (C1-C6)алкилсульфинилом, (C6-C10)арилсульфинилом, (C1-C6)алкилсульфонилом, (C6-C10)арилсульфонилом, амино, (C1-C6)алкиламино или ((C1-C6) алкиламино)2;
(C2-C6)алкенила, (C6-C10)арил(C2-C6)алкенила, (C5-C9)гетероарил(C2-C6)алкенила, (C2-C6)алкинила, (C6-C10)арил(C2-C6)алкинила, (C5-C9)гетероарил(C2-C6)алкинила, (C1-C6)алкиламино, (C1-C6)алкилтио, (C1-C6)алкокси, трифторметила, (C1-C6)алкил(дифторметилена), (C1-C3)алкил(дифторметилен) (C1-C3)алкила,
(C6-C10)арила, (C5-C9)гетероарила, (C6-C10)ариламино, (C6-C10)арилтио, (C6-C10)арилокси, (C5-C9)гетероариламино, (C5-C9)гетероарилтио, (C5-C9)гетероарилокси, (C3-C6)циклоалкила, (C1-C6)алкил(гидроксиметилена), пиперидила, (C1-C6)-алкилпиперидила, (C1-C6)ациламино, (C1-C6)ацилтио, (C1-C6)-ацилокси, R13 (C1-C6)алкила, где R13 есть (C1-C6)ацилпиперазино, (C6-C10)арилпиперазино, (C5-C9)гетероарилпиперазино, (C1-C6)алкилпиперазино, (C6-C10) арил (C1-C6)алкилпиперазино, (C5-C9)гетероарил(C1-C6)алкилпиперазино, морфолино, тиоморфолино, пиперидино, пирролидино, пиперидил, (C1-C6)алкилпиперидил, (C6-C10)арилпиперидил, (C5-C9)гетероарилпиперидил, (C1-C6) алкилпиперидил(C1-C6)алкил, (C6-C10)арилпиперидил(C1-C6)алкил, (C5-C9)гетероарилпиперидил(C1-C6)алкил или (C1-C6)ацилпиперидил;
или группы формулы
в которой n - целое число от 0 до 6;
Z - гидрокси, (C1-C6)алкокси
или NR14R15, в которой R14 и R15 каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, (C1-C6)алкила, произвольно замещенного (C1-C6)-алкилпиперидилом, (C6-C10)арилпиперидилом, (C5-C9)гетероарилпиперидилом, (C6-C10)арилом, (C5-C9)гетероарилом, (C6-C10)-арил(C6-C10)арилом или (C3-C6)циклоалкилом; пиперидила, (C1-C6)алкилпиперидила, (C6-C10)арилпиперидила, (C5-C9) гетероарилпиперидила, (C1-C6)ацилпиперидила, (C6-C10)арила, (C5-C9)гетероарила, (C6-C10)арил(C6-C10)арила, (C3-C6)циклоалкила, R16 (C2-C6)алкила, (C1-C5)алкил(CHR16)(C1-C6)алкила, где R16 есть гидрокси, (C1-C6)ацилокси,
(C1-C6)алкокси, пиперазино, (C1-C6)ациламино, (C1-C6)алкилтио, (C6-C10)арилтио, (C1-C6)алкилсульфинил, (C6-C10)арилсульфинил, (C1-C6)алкилсульфоксил, (C6-C10)арилсульфоксил, амино, (C1-C6)алкиламино,
((C1-C6)алкил)2амино, (C1-C6)ацилпиперазино, (C1-C6)алкилпиперазино,
(C6-C10)арил(C1-C6)алкилпиперазино, (C5-C9)гетероарил(C1-C6)алкилпиперазино, морфолино, тиоморфолино, пиперидино или пирролилино; R17 (C1-C6)алкила, (C1-C5)алкил- (CHR17) (C1-C6)алкила, где R17 есть пиперидил или (C1-C6)алкилпиперидил; и CH(R18)COR19, где R18 есть водород, (C1-C6)-алкил, (C6-C10)арил(C1-C6)алкил, (C5-C9)гетероарил(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилтио(C1-C6)алкил, (C6-C10)арилтио(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилсульфинил(C1-C6)алкил, (C6-C10)арилсульфинил(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилсульфинил(C1-C6)алкил,
(C6-C10)арилсульфонил(C1-C6)алкил, гидрокси(C1-C6)алкил, амино(C1-C6)алкил,
(C1-C6)алкиламино(C1-C6)алкил, ((C1-C6)алкиламино)2 (C1-C6)алкил,
R20R21 NCO(C1-C6)алкил или R20OCO(C1-C6)алкил, где R20 или R21 каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, (C1-C6)алкила, (C6-C10)арил(C1-C6)алкила и (C5-C9)гетероарил(C1-C6)алкила; и R19 есть R22O или R22R23N, где R22 и R23 каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, (C1-C6)алкила, (C6-C10)арил(C1-C6)алкила и (C5-C9)гетероарил(C1-C6)алкила;
или R14 и R15, или R20 и R21, или R22 и R23 могут соединяться с образованием азетидинила, пирролидинила, морфолинила, тиоморфолинила, индолинила, изоиндолинила, тетрагидрохинолинила, тетрагидроизохинолинила, (C1-C6)ацилпиперазинила, (C1-C6)алкилпиперазинила, (C6-C10)арилпиперазинила,
(C5-C9)гетероарилпиперазинила или диазабициклоалкильного кольца с мостиковой связью, выбранного из группы, состоящей из
где r - 1, 2 или 3;
m - 1 или 2;
p - 0 или 1; и
Q - водород, (C1-C3)алкил, (C1-C6)ацил или (C1-C6)алкокси карбамоил;
или R1 и R2, или R3 и R4, или R5 и R6 могут соединяться вместе с образованием карбонила;
или R1 и R2, или R3 и R4, или R5 и R6, или R7 и R8 могут соединяться вместе с образованием (C3-C6)циклоалкила, оксациклогексила, тиоциклогексила, инданилового или тетралинилового кольца или группы формулы
где R24 - водород, (C1-C6)ацил, (C1-C6)алкил, (C6-C10)арил- (C1-C6)алкил, (C5-C9)гетероарил(C1-C6)алкил или (C1-C6)алкилсульфонил; и
Ar - (C6-C10)арил или (C5-C9)гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен (C1-C6)алкилом, одним или двумя (C1-C6)алкокси, (C6-C10)арилокси или (C5-C9)гетероарилокси;
при условии, что R7 отличен от водорода только в случае, когда R8 отличен от водорода;
при условии, что R6 отличен от водорода только в случае, когда R5 отличен от водорода;
при условии, что R3 отличен от водорода только в случае, когда R4 отличен от водорода;
при условии, что R2 отличен от водорода только в случае когда R1 отличен от водорода;
при условии, что, когда R1, R2 и R9 являются заместителем, включающим гетероатом, то этот гетероатом не может быть непосредственно присоединен по 2- или 6-положениям;
при условии, что, когда X - азот, R4 не присутствует;
при условии, что, когда X - кислород, сера, сульфоксид, сульфон или азот и когда один или более из заместителей группы, состоящей из R1, R2, R5 и R6, представляет собой заместитель, включающий гетероатом, то этот гетероатом не может быть непосредственно присоединен по 4- или 6-положениям;
при условии, что, когда Y - кислород, сера, сульфоксид, сульфон или азот и когда один или более заместителей из группы, состоящей из R3, R4, R7 и R8, являются независимо заместителем, включающем гетероатом, то этот гетероатом не может быть непосредственно присоединен по 3- или 5-положениям;
при условии, что, когда X - кислород, сера, сульфоксид или сульфон, R3 и R4 не присутствуют;
при условии, что, когда Y - азот, R4 не присутствует;
при условии, что, когда Y - кислород, сера, сульфоксид или сульфон, R5 и R6 не присутствуют;
при условии, что, когда Y - азот, R6 не присутствует;
при условии, что, когда пунктирная линия является двойной связью, R4 и R6 не присутствуют;
при условии, что, когда R3, R5 независимо являются заместителем, включающем гетероатом, когда пунктирная линия является двойной связью, то гетероатом не может быть непосредственно присоединен по положениям X и Y.
при условии, что, когда либо X, либо Y положение представляет кислород, серу, сульфоксид, сульфон или азот, то другое положение X или Y представляет углерод;
при условии, что, когда X или Y определен как гетероатом, пунктирная линия не является двойной связью;
при условии, что, когда R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9 все определены как водород или (C1-C6)алкил, то либо X или Y представляют собой кислород, серу, сульфоксид, сульфон или азот, либо пунктирная линия представляет двойную связь.
при условии, что, когда X или Y определен как гетероатом, пунктирная линия не является двойной связью;
при условии, что, когда R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9 все определены как водород или (C1-C6)алкил, то либо X или Y представляют собой кислород, серу, сульфоксид, сульфон или азот, либо пунктирная линия представляет двойную связь.
Используемый здесь термин "алкил", если не оговорено особо, включает насыщенные одновалентные углеводородные радикалы, имеющие неразветвленные, разветвленные или циклические части или комбинации их.
Используемый здесь термин "алкокси" включает O-алкильные группы, в которых "алкил" такой, как определено выше.
Используемый здесь термин "арил", если не оговорено особо, включает органический радикал, получаемый из ароматического углеводорода путем удаления одного водорода, такой как фенил или нафтил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, циано, нитро, трифторметила, (C1-C6) алкокси, (C6-C10)-арилокси, трифторметокси, дифторметокси и (C1-C6)алкила.
Используемый здесь термин "гетероарил", если не оговорено особо, включает органический радикал, полученный из ароматического гетероциклического соединения путем удаления одного водорода, такой как пиридил, фурил, пироил, тиенил, изотиазолил, имидазолил, бензимидазолил, тетразолил, пиразинил, пиримидил, хинолил, изохинолил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, пиразолил, индолил, изоиндолил, пуринил, карбазолил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, бензтиазолил или бензоксазолил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, трифторметила, (C1-C6) алкокси, (C6-C10)арилокси, трифторметокси, дифторметокси и (C1-C6)алкила.
Используемый здесь термин "ацил", если не оговорено особо, включает радикал общей формулы RCO, в котором R - алкил, алкокси, арил, арилалкил или арилалкилокси, а термины "алкил" и "арил" такие, как определено выше.
Используемый здесь термин "ацилокси" включает O-ацильные группы, в которых "ацил" такой, как определено выше.
Положения в кольце формулы I, как используется здесь, определены следующим образом:
Предпочтительная структура соединения формулы I включает гидроксамовую кислоту, аксиально расположенную в 2-положении.
Предпочтительная структура соединения формулы I включает гидроксамовую кислоту, аксиально расположенную в 2-положении.
Соединение формулы I может иметь хиральные центры и поэтому существует в различных энантиомерных формах. Изобретение относится ко всем оптическим изомерам и стереоизомерам соединений формулы I и их смесям.
К предпочтительным соединениям формулы I относятся соединения, в которых Y представляет кислород, азот или серу.
К другим предпочтительным соединениям формулы I относятся соединения, в которых Ar представляет 4-метоксифенил или 4-феноксифенил.
К другим предпочтительным соединениям формулы I относятся соединения, в которых R8 представляет (C6-C10)арил, (C5-C9)гетероарил, (C6-C10)арил(C1-C6)алкил, (C5-C9)гетероарил(C1-C6)алкил, карбоновую кислоту или карбоновую кислоту (C1-C6)алкил.
К другим предпочтительным соединениям формулы I относятся соединения, в которых R2, R3, R6, R7 и R9 являются водородом.
Более предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых Y является углеродом, Ar представляет 4-метоксифенил или 4-феноксифенил и R8 представляет (C6-C10)арилалкинил или (C5-C9)гетероарилалкинил. Более предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых Y является кислородом, Ar представляет 4-метоксифенил или 4-феноксифенил и R8 представляет (C6-C10)арилалкинил или (C5-C9)гетероарилалкинил.
Более предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых Y является углеродом, Ar представляет 4-метоксифенил или 4-феноксифенил и R8 представляет карбоновую кислоту или карбоновую кислоту (C1-C6)алкил.
Более предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых Y является кислородом, Ar представляет 4-метоксифенил или 4-феноксифенил и R8 представляет карбоновую кислоту или карбоновую кислоту (C1-C6) алкил.
Более предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых Y является углеродом, Ar представляет 4- метоксифенил или 4-феноксифенил и R5 представляет (C6-C10)арилалкинил или (C5-C9)гетероарилалкинил. Более предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых Y является кислородом, Ar представляет 4- метоксифенил или 4-феноксифенил и R5 представляет (C6-C10)арилалкинил или (C5-C9)гетероарилалкинил.
Более предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых Y является углеродом, Ar представляет 4- метоксифенил или 4-феноксифенил и R5 представляет карбоновую кислоту или карбоновую кислоту (C1-C6)алкил.
Более предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых Y является кислородом, Ar представляет 4- метоксифенил или 4-феноксифенил и R5 представляет карбоновую кислоту или карбоновую кислоту (C1-C6)алкил.
Более предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых Y является углеродом, Ar представляет 4- метоксифенил или 4-феноксифенил и R5 представляет (C1-C6)алкиламино.
Более предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых Y является кислородом, Ar представляет 4-метоксифенил или 4-феноксифенил и R8 представляет (C1-C6) алкиламино.
К конкретным предпочтительным соединениям формулы I относятся следующие:
(2R, 3S)-N-гидрокси-3-этинил-1-(4-метоксибензолсульфонил) -пиперидин-2-карбоксамид;
(2R, 3S)-N-гидрокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-(5- метокситиофен-2-ил-этинил)-пиперидин-2-карбоксамид;
(2R, 3S)-N-гидрокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-(3- пиридин-3-ил-проп-2-инил)-пиперидин-2-карбоксамид;
(2S, 3R)-N-гидрокси-4-(4-метоксибензолсульфонил)-2- пиридин-3-ил-морфолин-3-карбоксамид;
(2S,3R)-N-гидрокси-2-гидроксикарбамоил-4-(4-метоксибензолсульфонил)- морфолин-3-карбоксамид;
(2R,3R)-N-гидрокси-2-гидроксикарбамоил-4-(4-метоксибензолсульфонил)- пиперидин-2-карбоксамид;
(2R, 3S)-N-гидрокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-(4- фенилпиридин-2-ил)-пиперидин-2-карбоксамид;
(2S, 3R)-N-гидрокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-2-(4- фенилпиридин-2-ил)-морфолин-2-карбоксамид;
(2R, 3S)-N-гидрокси-3-(2-хлоро-4-фторофенил)-1-(4- метоксибензолсульфонил)-пиперидин-2-карбоксамид; и
(2S, 3R)-N-гидpoкcи-2-(2-хлоро-4-фторофенил)-1-(4- метоксибензолсульфонил)-пиперидин-3-карбоксамид.
(2R, 3S)-N-гидрокси-3-этинил-1-(4-метоксибензолсульфонил) -пиперидин-2-карбоксамид;
(2R, 3S)-N-гидрокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-(5- метокситиофен-2-ил-этинил)-пиперидин-2-карбоксамид;
(2R, 3S)-N-гидрокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-(3- пиридин-3-ил-проп-2-инил)-пиперидин-2-карбоксамид;
(2S, 3R)-N-гидрокси-4-(4-метоксибензолсульфонил)-2- пиридин-3-ил-морфолин-3-карбоксамид;
(2S,3R)-N-гидрокси-2-гидроксикарбамоил-4-(4-метоксибензолсульфонил)- морфолин-3-карбоксамид;
(2R,3R)-N-гидрокси-2-гидроксикарбамоил-4-(4-метоксибензолсульфонил)- пиперидин-2-карбоксамид;
(2R, 3S)-N-гидрокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-(4- фенилпиридин-2-ил)-пиперидин-2-карбоксамид;
(2S, 3R)-N-гидрокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-2-(4- фенилпиридин-2-ил)-морфолин-2-карбоксамид;
(2R, 3S)-N-гидрокси-3-(2-хлоро-4-фторофенил)-1-(4- метоксибензолсульфонил)-пиперидин-2-карбоксамид; и
(2S, 3R)-N-гидpoкcи-2-(2-хлоро-4-фторофенил)-1-(4- метоксибензолсульфонил)-пиперидин-3-карбоксамид.
Данное изобретение, кроме того, относится к фармацевтической композиции для
(a) лечения таких состояний, как артрит, карцинома, образование язвенной ткани, рестеноз, периодонтальной болезни, врожденного буллезного эпидермолиза, склерит и других заболеваний, характеризуемых матричной металлопротеиназной активностью, СПИДа, сепсиса, септического шока и других заболеваний, включающих образование фактора некроза опухоли (TNF) или
(b) ингибирования матричных металлопротеиназ или образования фактора некроза опухоли (TNF) у млекопитающего, включая человека, содержащая количество соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли, эффективное для такого лечения или ингибирования, и фармацевтически приемлемый носитель.
(a) лечения таких состояний, как артрит, карцинома, образование язвенной ткани, рестеноз, периодонтальной болезни, врожденного буллезного эпидермолиза, склерит и других заболеваний, характеризуемых матричной металлопротеиназной активностью, СПИДа, сепсиса, септического шока и других заболеваний, включающих образование фактора некроза опухоли (TNF) или
(b) ингибирования матричных металлопротеиназ или образования фактора некроза опухоли (TNF) у млекопитающего, включая человека, содержащая количество соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли, эффективное для такого лечения или ингибирования, и фармацевтически приемлемый носитель.
Данное изобретение также относится к способу ингибирования (a) матричных металлопротеиназ или (b) образования фактора некроза опухоли (TNF) у млекопитающего, включая человека, включающему введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
Кроме того, данное изобретение относится к способу лечения таких состояний, как артрит, карцинома, образование язвенной ткани, рестеноз, периодонтальной болезни, врожденного буллезного эпидермолиза, склерита и других заболеваний, характеризуемых матричной металлопротеиназной активностью, СПИДа, сепсиса, септического шока и других заболеваний, включающих образование фактора некроза опухоли (TNF), у млекопитающего, включая человека, включающему введение указанному млекопитающему количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, эффективного для лечения такого состояния.
Схемы следующих реакций (см. получения 1 и 2, схемы 1 - 5 в конце описания) иллюстрируют получение соединений данного изобретения. Если не оговорено особо, то R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9, n и Ar в схемах реакций и в последующем обсуждении такие, как определено выше.
В реакции 1 Получения 1, соединение формулы XVI превращают соответствующее соединение - гидрокси сложный эфир формулы VI сначала путем взаимодействия XVI с арилсульфонилгалогенидом в присутствии триэтиламина и апротонного растворителя, такого как метиленхлорид, тетрагидрофуран или диоксан, при температуре между около 20oC до около 30oC, предпочтительно при комнатной температуре. Полученное таким образом соединение далее подвергают взаимодействию с соединением формулы
где R25 представляет собой карбобензилокси, (C1-C6)алкил, бензил, аллил или трет-бутил, в присутствии гексаметилдисилазана натрия и смеси растворителей тетрагидрофуран-диметилформамид при температуре между около -20oC до около 20oC, предпочтительно около 0oC, с образованием гидрокси эфира формулы VI.
где R25 представляет собой карбобензилокси, (C1-C6)алкил, бензил, аллил или трет-бутил, в присутствии гексаметилдисилазана натрия и смеси растворителей тетрагидрофуран-диметилформамид при температуре между около -20oC до около 20oC, предпочтительно около 0oC, с образованием гидрокси эфира формулы VI.
В реакции 1 Получения 2, амино-соединение формулы XVIII, в котором R25 такой, как определено выше, превращают в соответствующий арилсульфониламин формулы XVII путем
(1) взаимодействия XVIII с арилсульфонилгалогенидом в присутствии триэтиламина и апротонного растворителя, такого как метиленхлорид, тетрагидрофуран, или диоксан, при температуре между около 20oC до около 30oC, предпочтительно при комнатной температуре,
(2) взаимодействия полученного таким образом соединения с соединением формулы
в присутствии гексаметилдисилазана натрия и смеси растворителей тетрагидрофуран-диметилформамид при температуре между от -20oC до около 20oC, предпочтительно около 0oC, и
(3) дальнейшего взаимодействия полученного таким путем соединения с озоном в растворе метиленхлорид-метанол при температуре между около -90oC до около -70oC, предпочтительно около -78oC. Полученный таким образом нестабильный озонид затем подвергают взаимодействию с трифенилфосфином с образованием арилсульфониламина формулы XVII.
(1) взаимодействия XVIII с арилсульфонилгалогенидом в присутствии триэтиламина и апротонного растворителя, такого как метиленхлорид, тетрагидрофуран, или диоксан, при температуре между около 20oC до около 30oC, предпочтительно при комнатной температуре,
(2) взаимодействия полученного таким образом соединения с соединением формулы
в присутствии гексаметилдисилазана натрия и смеси растворителей тетрагидрофуран-диметилформамид при температуре между от -20oC до около 20oC, предпочтительно около 0oC, и
(3) дальнейшего взаимодействия полученного таким путем соединения с озоном в растворе метиленхлорид-метанол при температуре между около -90oC до около -70oC, предпочтительно около -78oC. Полученный таким образом нестабильный озонид затем подвергают взаимодействию с трифенилфосфином с образованием арилсульфониламина формулы XVII.
В реакции 2 Получения 2, арилсульфониламин формулы XVII превращают в соответствующее соединение - гидроксиэфир формулы VI путем взаимодействия XVII с соединением формулы
где W - литий, магний, медь или хром.
где W - литий, магний, медь или хром.
В реакции 1 Схемы 1, соединение формулы VI, в котором R25 защитная группа представляет собой карбобензилокси, (C1-C6)алкил, бензил, аллил или трет-бутил, превращают в соответствующий морфолинон формулы V путем лактонизации и последующей перегруппировки Кляйзена соединения формулы VI. Реакцию завершают удалением R25 защитной группы из соединения формулы VI, которую проводят в условиях, соответствующих удалению конкретной используемой R25 защитной группы. Такие условия включают:
(а) обработку водородом в присутствии катализатора гидрирования, такого как 10% палладий на углероде, когда R25 представляет карбобензилокси,
(b) омыление, когда R25 - низший алкил,
(c) гидрогенолиз, когда R25 - бензил,
(d) обработку сильной кислотой, такой как трифторуксусная кислота или хлористоводородная кислота, когда R25 - трет- бутил, или
(e) обработку трибутилоловогидридом и уксусной кислотой в присутствии каталитического бис(трифенилфосфин) палладий (II) хлорида, когда R25 является аллилом.
(а) обработку водородом в присутствии катализатора гидрирования, такого как 10% палладий на углероде, когда R25 представляет карбобензилокси,
(b) омыление, когда R25 - низший алкил,
(c) гидрогенолиз, когда R25 - бензил,
(d) обработку сильной кислотой, такой как трифторуксусная кислота или хлористоводородная кислота, когда R25 - трет- бутил, или
(e) обработку трибутилоловогидридом и уксусной кислотой в присутствии каталитического бис(трифенилфосфин) палладий (II) хлорида, когда R25 является аллилом.
В реакции 2 Схемы 1, морфолинон формулы V превращают в карбоновую кислоту формулы IV путем взаимодействия V с гексаметилдисилазаном лития в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре между около -90oC до около -70oC, предпочтительно около -78oC. Затем к реакционной смеси добавляют триметилсилил хлорид и растворитель, тетрагидрофуран, удаляют в вакууме и заменяют на толуол. Образующуюся реакционную смесь нагревают до температуры между около 100oC до около 120oC, предпочтительно около 110oC, и обрабатывают хлористоводородной кислотой с образованием карбоновой кислоты формулы IV.
В реакции 3 Схемы 1, карбоновую кислоту формулы IV превращают в соответствующую гидроксамовую кислоту формулы III обработкой IV 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидом и 1- гидроксибензтриазолом в полярном растворителе, таком как диметилформамид, с последующим добавлением гидроксиламина к реакционной смеси по истечении от около 15 минут до около 1 часа, предпочтительно через около 30 минут. Гидроксиламин предпочтительно получают in situ из солевой формы, такой как гидрохлорид гидроксиламина, в присутствии основания, такого как N-метилморфолин. Альтернативно, защищенное производное гидроксиламина или его солевую форму, где гидроксильная группа защищена в виде трет-бутилового, бензилового или аллилового эфира, может быть использовано в присутствии (бензотриазол-1- илокси)трис(диметиламино) фосфоний гексафторфосфата и основания, такого как N-метилморфолин. Удаление группы, защищающей гидроксиламин, проводят путем гидрогенолиза для бензил защитной группы или обработкой сильной кислотой, такой как трифторуксусная кислота, для трет-бутил защитной группы. Аллил защитную группу можно удалить путем обработки трибутилоловогидридом и уксусной кислотой в присутствии каталитического бис(трифенилфосфин) палладий (II) хлорида. Кроме того, N,O-бис(4-метоксибензил)гидроксиламин может быть использован в качестве защищенного производного гидроксиламина, где удаление защиты достигают, используя смесь метансульфоновой кислоты и фторуксусной кислоты.
В реакции 4 Схемы 1, соединение гидроксамовой кислоты формулы III превращают, при необходимости, в соответствующее соединение пиперидина формулы II путем обработки III водородом в присутствии катализатора гидрирования, такого как 10% палладий на углероде.
В реакции 1 Схемы 2, арилсульфонилпиперазин формулы IX, в котором R26 представляет карбобензилокси, бензил или карботретбутилокси, превращают в соединение формулы VIII взаимодействием IX с защищенным производным гидроксиламина формулы
R27ONH2•HCl
в котором R27 представляет трет-бутил, бензил или аллил, в присутствии дициклогексилкарбодиимида, диметиламинопиридина и апротонного растворителя, такого как метиленхлорид. R26 защищающую группу выбирают такой, чтобы ее можно было селективно удалить в присутствии и без потери R27 защитной группы, поэтому, R26 не может быть такой же, как R27. Удаление R26 защитной группы из соединения IX проводят в условиях, соответствующих условиям удаления конкретной используемой R26 защитной группы. Такие условия включают:
(a) обработку водородом в присутствии катализатора гидрирования, такого как 10% палладий на углероде, когда R26 представляет карбобензилокси,
(b) гидрогенолиз, когда R26 является бензилом или
(c) обработку сильной кислотой, такой как трифторуксусная кислота или хлористоводородная кислота, когда R26 является карботретбутилокси.
R27ONH2•HCl
в котором R27 представляет трет-бутил, бензил или аллил, в присутствии дициклогексилкарбодиимида, диметиламинопиридина и апротонного растворителя, такого как метиленхлорид. R26 защищающую группу выбирают такой, чтобы ее можно было селективно удалить в присутствии и без потери R27 защитной группы, поэтому, R26 не может быть такой же, как R27. Удаление R26 защитной группы из соединения IX проводят в условиях, соответствующих условиям удаления конкретной используемой R26 защитной группы. Такие условия включают:
(a) обработку водородом в присутствии катализатора гидрирования, такого как 10% палладий на углероде, когда R26 представляет карбобензилокси,
(b) гидрогенолиз, когда R26 является бензилом или
(c) обработку сильной кислотой, такой как трифторуксусная кислота или хлористоводородная кислота, когда R26 является карботретбутилокси.
В реакции 2 Схемы 2, соединение формулы VIII превращают в соответствующее соединение гидроксамовой кислоты формулы VII, в котором R5 является водородом или (C1-C6)алкилом, взаимодействием, при необходимости, VIII с алкилгалогенидом, когда R5 является (C1-C6)алкилом. Последующее удаление R27 гидроксиламин защитной группы проводят путем гидрогенолиза для бензил защитной группы или обработкой сильной кислотой, такой как трифторуксусная кислота, для трет-бутил защитной группы. Аллил защитная группа может быть удалена обработкой трибутилоловогидридом и уксусной кислотой в присутствии каталитического количества бис(трифенилфосфин) палладий (II) хлорида.
В реакции 1 Схемы 3, арилсульфониламин формулы XII, в котором R25 является таким, как определено выше, превращают в соответствующее пиперазиновое соединение формулы XI взаимодействием XII с карбодиимидом и основанием, таким как триэтиламин. Соединение формулы XI далее подвергают взаимодействию с образованием соединения гидроксамовой кислоты формулы X по методике, описанной выше для реакции 3 Схемы 1.
В реакции 1 схемы 4, удаление R28 защитной группы и последующее восстановительное аминирование соединения формулы XXII, в котором Y - кислород, сера или углерод, с получением соответствующего иминового соединения формулы XXI, проводят в условиях, соответствующих условиям удаления конкретной используемой R28 защитной группы. Такие условия включают условия, используемые выше для удаления R26 защитной группы в реакции 1 Схемы 2.
В реакции 2 Схемы 4, иминовое соединение формулы XXI превращают в соответствующее пиперидиновое соединение формулы XX взаимодействием XXI с нуклеофилом формулы R2M, в котором M - литий, магний галогенид или церий галогенид. Реакцию проводят либо в эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир или тетрагидрофуране, при температуре между около -78oC до около 0oC, предпочтительно около -70oC.
В реакции 3 Схемы 1, сульфирование пиперидинового соединения формулы XX до соответствующего арилсульфонилпиперидинового соединения формулы XIX проводят взаимодействием XX с арилсульфонилгалогенидом в присутствии триэтиламина и апротонного растворителя, такого как метиленхлорид, тетрагидрофуран или диоксан, при температуре между около 20oC до около 30oC, предпочтительно при комнатной температуре.
В реакции 4 Схемы 4, арилсульфонилпиперидиновое соединение формулы XIX превращают в соединение гидроксамовой кислоты формулы XIX согласно способу, описанному выше в реакции 3 Схемы 1.
В реакции 1 Схемы 5, соединение формулы XXVI, в котором R29 и R31 защитные группы, каждую независимо выбирают из группы, состоящей из карбобензилокси, бензил и карботретбутилокси, и R30 - карбобензилокси, (C1-C6)алкил, бензил, аллил или трет-бутил, превращают в соответствующее иминовое соединение формулы XXV удалением R29 защитной группы и последующим восстановительным аминированием соединения формулы XXVI. R29 защитную группу выбирают такой, чтобы ее можно было селективно удалить в присутствии и без потери R31 защитной группы. Удаление R29 защитной группы из соединения формулы XXVI проводят в условиях, соответствующих условиям удаления конкретной используемой R29 защитной группы, которые не будут воздействовать на R31 защитную группу. Такие условия включают:
(a) обработку водородом в присутствии катализатора гидрирования, такого как 10% палладий на углероде, когда R29 является карбобензилокси и R31 является трет-бутилом,
(b) омыление, когда R29 является (C1-C6)алкилом и R31 является трет-бутилом,
(c) гидрогенолиз, когда R29 является бензилом и R31 является (C1-C6)алкилом или трет-бутилом,
(d) обработку сильной кислотой, такой как трифторуксусная кислота или хлористоводородная кислота, когда R29 является трет-бутилом и R31 является (C1-C6)алкилом, бензилом или аллилом, или
(e) обработку трибутилоловогидридом и уксусной кислотой в присутствии каталитического бис(трифенилфосфин) палладий (II) хлорида, когда R29 является аллилом и R31 является (C1-C6)-алкилом, бензилом или трет-бутилом.
(a) обработку водородом в присутствии катализатора гидрирования, такого как 10% палладий на углероде, когда R29 является карбобензилокси и R31 является трет-бутилом,
(b) омыление, когда R29 является (C1-C6)алкилом и R31 является трет-бутилом,
(c) гидрогенолиз, когда R29 является бензилом и R31 является (C1-C6)алкилом или трет-бутилом,
(d) обработку сильной кислотой, такой как трифторуксусная кислота или хлористоводородная кислота, когда R29 является трет-бутилом и R31 является (C1-C6)алкилом, бензилом или аллилом, или
(e) обработку трибутилоловогидридом и уксусной кислотой в присутствии каталитического бис(трифенилфосфин) палладий (II) хлорида, когда R29 является аллилом и R31 является (C1-C6)-алкилом, бензилом или трет-бутилом.
R30 защитная группа может быть выбрана такой, чтобы ее можно было удалить на той же стадии реакции, что и R29 защитную группу.
В реакции 2 Схемы 5, иминовое соединение формулы XXV превращают в соответствующее соединение формулы XXIV взаимодействием XXV с нуклеофилом формулы R2M, в которой M - литий, магний галогенид или кальций галогенид. Реакцию проводят или в жирных растворителях, таких как диэтиловый эфир или в тетрагидрофуране при температуре между около -78oC до около 0oC, предпочтительно около -70oC.
В реакции 3 Схемы 5, сульфирование пиперидинового соединения формулы XXIV с получением соответствующего арилсульфонилпиперидинового соединения формулы III проводят согласно методике, описанной выше в реакции 3 Схемы 4.
В реакции 4 Схемы 5, арилсульфонилпиперидин формулы XXIII превращают в гидроксамовую кислоту формулы XIV путем
(1) удаления R30, при необходимости, и R31 защитных групп из XXIII с последующим
(2) взаимодействием XXIII согласно методике, описанной выше в реакции 3 Схемы 1.
(1) удаления R30, при необходимости, и R31 защитных групп из XXIII с последующим
(2) взаимодействием XXIII согласно методике, описанной выше в реакции 3 Схемы 1.
Удаление R30 и R31 защитных групп соединения формулы XXIII проводят в условиях, соответствующих условиям удаления конкретной используемой R30 и R31 защитной группы. Такие условия включают условия, используемые выше для удаления R25 защитной группы в реакции 1 Схемы 3.
Фармацевтически приемлемые соли кислых соединений изобретения являются солями, образуемыми с основаниями, а именно, катионные соли, такие как соли щелочных и щелочноземельных металлов таких, как натрий, литий, калий, кальций, магний, а также соли аммония, такие как соли аммония, триметиламмония, диэтиламмония, и трис(гидроксиметил)-метиламмония.
Аналогично, соли присоединения кислот, таких как минеральных кислот, органических карбоновых кислот и органических сульфокислот, например, хлористоводородная кислота, метансульфокислота, малеиновая кислота, также можно использовать, при условии, что основная группа, такая как пиридил, составляет часть структуры.
Способность соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей (здесь и ниже обозначаемые как соединения данного изобретения) ингибировать матричные металлопротеиназы или образование фактора некроза опухоли (TNF) и, следовательно, их эффективности при лечении заболеваний, характеризуемых матричной металлопротеиназой или образованием фактора некроза опухоли, показана с помощью следующих биологических тестов in vitro.
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ТЕСТЫ
Ингибирование коллагеназы человека (MMP-1)
Рекомбинантную коллагеназу человека активируют трипсином, используя следующее отношение: 10 мкг трипсина на 100 мкг коллагеназы. Трипсин и коллагеназу инкубируют при комнатной температуре в течение 10 минут, затем добавляют пятикратный избыток (50 мкг/10 мкг трипсина) соевого ингибитора трипсина.
Ингибирование коллагеназы человека (MMP-1)
Рекомбинантную коллагеназу человека активируют трипсином, используя следующее отношение: 10 мкг трипсина на 100 мкг коллагеназы. Трипсин и коллагеназу инкубируют при комнатной температуре в течение 10 минут, затем добавляют пятикратный избыток (50 мкг/10 мкг трипсина) соевого ингибитора трипсина.
Приготавливают исходные растворы ингибиторов по 10 мкМ в диметилсульфоксиде и затем разбавляют, используя следующую схему:
10 мМ ---> 120 мкМ ---> 12 мкМ ---> 1.2 мкМ ---> 0.12 мкМ
Двадцать пять микролитров раствора каждой концентрации затем добавляют в соответствующие лунки 96-луночного микрофлюоресцирующего планшета, дублируя каждую концентрацию три раза. Конечная концентрация ингибитора должна составлять 1: 4 разбавление после добавления фермента и субстрата. Положительные контроли (фермент, отсутствует ингибитор) помещают в лунки D1-D6 и контрольные пробы (отсутствует фермент, отсутствуют ингибиторы) помещают в лунки D7-D12.
10 мМ ---> 120 мкМ ---> 12 мкМ ---> 1.2 мкМ ---> 0.12 мкМ
Двадцать пять микролитров раствора каждой концентрации затем добавляют в соответствующие лунки 96-луночного микрофлюоресцирующего планшета, дублируя каждую концентрацию три раза. Конечная концентрация ингибитора должна составлять 1: 4 разбавление после добавления фермента и субстрата. Положительные контроли (фермент, отсутствует ингибитор) помещают в лунки D1-D6 и контрольные пробы (отсутствует фермент, отсутствуют ингибиторы) помещают в лунки D7-D12.
Коллагеназу разбавляют до 400 нг/мл и 25 мкл затем добавляют в соответствующие лунки микрофлюоресцирующего планшета. Конечная концентрация коллагеназы в пробе составляет 100 нг/мл.
Субстрат (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys (NMA)-NH2) получают в виде 5 мМ исходного раствора в диметилсульфоксиде и затем разбавляют до 20 мкМ буфером для анализа. Пробу инициируют путем добавления 50 мкл субстрата на лунку микрофлюоресцирующего планшета, получая конечную концентрацию 10 мкМ.
Измерение флюоресценции (360 нм возбуждение, 460 нм эмиссия) проводят при времени 0 и затем через 20-минутные интервалы времени. Анализ проводят при комнатной температуре при обычном времени испытания, составляющем 3 часа.
Затем строят график зависимости флюоресценции от времени как для контрольных образцов, так и для образцов, содержащих коллагеназу (данные усредняют из трех определений). Для определения IC50 значений выбирают точку времени, которая обеспечивает хороший сигнал (контрольная проба), и эта точка лежит на линейном участке кривой (обычно около 120 мин). Нулевое время используют как контроль для каждого соединения при каждой концентрации и эти значения вычитают из 120-минутных данных. Данные представляются в виде графика концентрация ингибитора - % контроля (флюоресценция ингибитора, деленная на флюоресценцию самой коллагеназы х 100). Значения IC50 определяют исходя из концентрации ингибитора, которая дает сигнал, который составляет 50% контроля.
Если оказывается, что IC50-значения < 0.03 мкМ, тогда ингибиторы испытывают при концентрации 0.3 мкМ, 0.03 мкМ, 0.03 мкМ и 0.003 мкМ.
Ингибирование желатиназы (MMP-2)
Ингибирование желатиназной активности определяют, используя Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2 субстрат (10 мкМ) в тех же самых условиях, как ингибирование коллагеназы человека (MMP-1).
Ингибирование желатиназной активности определяют, используя Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2 субстрат (10 мкМ) в тех же самых условиях, как ингибирование коллагеназы человека (MMP-1).
72 kD желатиназы активируют 1 мМ APMA (п-аминофенилацетат ртути) в течение 15 часов при 4oC и разбавляют, получая конечную концентрацию в пробе 100 мг/мл. Ингибиторы разбавляют также, как для ингибирования коллагеназы человека (MMP-1), получая конечные концентрации в пробе 30 мкМ, 3 мкМ, 0.3 мкМ и 0.03 мкМ. Каждую концентрацию готовят трижды.
Измерение флюоресценции (360 нм возбуждение, 460 нм эмиссия) проводят при времени 0 и затем через 20-минутные интервалы времени в течение 4 часов.
Значения IC50 определяют так же, как в случае ингибирования коллагеназы человека (MMP-1). Если оказывается, что IC50-значения составляют менее, чем 0.03 мкМ, то тогда ингибиторы испытывают при конечных концентрациях 0.3 мкМ, 0.03 мкМ, 0.003 мкМ и 0.003 мкМ.
Ингибирование активности стромелизина (MMP-3)
Ингибирование активности стромелизина основано на модифицированном спектрофотометрическом анализе, описанном Weingarten и Feder (Weingarten, H. and Feder, J. , Spectrophotometric Assay for Vertebrate Collagenase, Anal. Biochem. 147, 437-440 (1985)). Гидролиз субстрата тио пептолида [Ac-Pro-Leu-Gly- SCH[CH2CH(CH3)2] CO-Leu-Gly-OC2H5] дает меркаптановый фрагмент, который можно контролировать в присутствии реагента Элмана (Ellman's reagent).
Ингибирование активности стромелизина основано на модифицированном спектрофотометрическом анализе, описанном Weingarten и Feder (Weingarten, H. and Feder, J. , Spectrophotometric Assay for Vertebrate Collagenase, Anal. Biochem. 147, 437-440 (1985)). Гидролиз субстрата тио пептолида [Ac-Pro-Leu-Gly- SCH[CH2CH(CH3)2] CO-Leu-Gly-OC2H5] дает меркаптановый фрагмент, который можно контролировать в присутствии реагента Элмана (Ellman's reagent).
Человеческий рекомбинантный простромелизин активируют трипсином, используя соотношение: 1 мкл 10 кг/мл исходного раствора трипсина на 26 мкг стромелизина. Трипсин и стромелизин инкубируют при 37oC в течение 15 минут, затем добавляют 10 мкл 10 мг/мл соевого трипсинового ингибитора в течение 10 минут при 37oC, для блокирования трипсиновой активности.
Испытания проводят в общем объеме 250 мкл буфера для испытания (200 мМ хлорид натрия, 50 мМ MES и 10 мМ хлорид кальция, pH 6.0) в 96-луночном титрационном (microliter) микропланшете. Активированный стромелизин разбавляют буфером для анализа до 25 мкг/мл. Реагент Элмана (3-карбокси-4-нитрофенил дисульфид) полученный в виде 1М исходного раствора в диметилформамиде и разбавленный до 5 мМ буфером для анализа добавляют в количестве 50 мкл на лунку, получая конечную концентрацию 1 мМ. Получают 10 мМ исходные растворы ингибиторов в диметилсульфоксиде и разбавляют серийно буфером для анализа так, чтобы добавление 50 мкл в соответствующие лунки привело к получению конечных концентраций 3 мкМ, 0.3 мкМ, 0.003 мкМ и 0.0003 мкМ. Все концентрации готовят трижды.
300 мМ диметилсульфоксидный исходный раствор пептидного субстрата разбавляют до 15 мМ буфером для анализа и испытание инициируют путем добавления 50 мкл в каждую лунку, получая конечную концентрацию 3 мМ субстрата. Контрольные пробы состоят из пептидного субстрата и реагента Элмана без фермента. Образование продукта контролируют при 405 нм с помощью устройства для чтения микропланшета Molecular Devicces UVmax plate reader.
Значения IC50 определяют тем же самым способом, как для коллагеназы.
Ингибирование MMP-13
Человеческий рекомбинантный MMP-13 активируют 2 мМ APMA (п- аминофенилацетат ртути) в течение 1.5 часов, при 37oC и разбавляют до 400 мг/мл буфером для анализа (50 мМ Трис, pH 7.5, 200 мМ хлорид натрия, 5 мМ хлорид кальция, 5 мкМ хлорид цинка, 0.02% Бридж (brij)). В лунку 96-луночного микрофлюоресцирующего планшета вводят двадцать пять микролитров разбавленного фермента. Затем фермент разбавляют в соотношении 1:4 в пробе путем добавления ингибитора и субстрата, получая конечную концентрацию в пробе 100 мг/мл.
Человеческий рекомбинантный MMP-13 активируют 2 мМ APMA (п- аминофенилацетат ртути) в течение 1.5 часов, при 37oC и разбавляют до 400 мг/мл буфером для анализа (50 мМ Трис, pH 7.5, 200 мМ хлорид натрия, 5 мМ хлорид кальция, 5 мкМ хлорид цинка, 0.02% Бридж (brij)). В лунку 96-луночного микрофлюоресцирующего планшета вводят двадцать пять микролитров разбавленного фермента. Затем фермент разбавляют в соотношении 1:4 в пробе путем добавления ингибитора и субстрата, получая конечную концентрацию в пробе 100 мг/мл.
Получают 10 мМ исходные растворы ингибиторов в диметилсульфоксиде и затем разбавляют буфером для анализа так же, как в схеме разбавления ингибитора для ингибирования человеческой коллагеназы. Двадцать пять микролитров каждой концентрации вводят трижды (в трех экземплярах) в ячейки микрофлюоресцирующего планшета. Конечные концентрации в пробе составляют 30 мкМ, 3 мкМ, 0.3 мкМ и 0.03 мкМ.
Субстрат (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) получают так же, как для ингибирования человеческой коллагеназы (MMP-1) и в каждую лунку добавляют 50 мкл, получая конечную концентрацию 10 мкМ. Измерение флюоресценции (360 нм возбуждение, 450 нм эмиссия) проводят при времени 0 и затем через 5-минутные интервалы времени в течение 1 часа.
Положительные контроли состоят из фермента и субстрата без ингибитора, а контрольные пробы состоят только из субстрата.
Значения IC50 определяют так же, как для ингибирования человеческой коллагеназы (MMP-1). Если оказывается, что IC50- значения составляют менее, чем 0.03 мкМ, то тогда ингибиторы испытывают при конечных концентрациях 0.3 мкМ, 0.03 мкМ, 0.003 мкМ и 0.0003 мкМ.
Ингибирование образования TNF
Способность соединений или их фармацевтически приемлемых солей ингибировать образование TNF и, следовательно, демонстрация их эффективности для лечения заболеваний, включающих образование TNF, показана в следующем in vitro испытании.
Способность соединений или их фармацевтически приемлемых солей ингибировать образование TNF и, следовательно, демонстрация их эффективности для лечения заболеваний, включающих образование TNF, показана в следующем in vitro испытании.
Человеческие моноядерные клетки выделяют из крови человека с анти-свертывающим средством, используя одноступенчатую методику разделения Ficoll-hypaque. (2) Моноядерные клетки промывают три раза в Hanks балансированном солевом растворе (ХБСР, HBSS) с двухвалентными ионами и вновь суспендируют до плотности 2•106/мл в ХБСР (HBSS), содержащим 1% БСА (BSA). Проведенные дифференциальные подсчеты с использованием Abbott Cell Dyn 3500 анализатора показали, что содержание моноцитов колеблется в диапазоне от 17 до 24% от общего содержания клеток в этих препаратах.
180 мкл клеточную суспензию помещают в лунки с плоским дном 96-луночного планшета. Добавления соединений и LPS (100 нг/мл конечная концентрация) давали конечный объем 200 мкл. Все анализы повторяют трижды. Через четыре часа инкубации при 37oC в инкубаторе с увлажненным CO2, планшеты удаляют и центрифугируют (10 минут при приблизительно 250 х g) и надсадочную жидкость удаляют и анализируют на TNFα, используя R & D ELISA Kit.
Для введения людям, для ингибирования матричных металлопротеиназ или образования фактора некроза опухоли (TNF), может быть использован ряд обычных способов, включая пероральный, парентеральный и местный. В общем, активное соединение может быть введено перорально или парентерально в дозах от около 0.1 до 25 мг/кг веса тела субъекта, подлежащего лечению, в день, предпочтительно, от около 0.3 до 5 мг/кг. Однако некоторая вариация дозы будет обязательно иметь место в зависимости от субъекта, подлежащего лечению. Лицо, ответственное за назначение лекарственного препарата, обязано, в любом случае, оценить подходящую дозу для конкретного субъекта.
Соединения данного изобретения могут быть введены в виде целого ряда различных лекарственных форм; в общем, терапевтически эффективные соединения этого соединения присутствуют в таких лекарственных формах при уровнях концентрации, находящихся в диапазоне от около 5.0% до около 70% по весу.
Для перорального введения таблетки, содержащие различные наполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, дикальций фосфат и глицин, могут применяться вместе с разрыхлителями, такими как крахмал (и предпочтительно кукурузный, картофельный крахмал или крахмал тапиоки), альгиновая кислота и некоторые сложные силикаты, наряду с связующими грануляции, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и камедь. Дополнительно, для целей таблетирования часто применяют смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурил сульфат натрия и тальк. Твердые композиции похожего типа могут также использоваться в качестве наполнителей в желатиновых капсулах; предпочтительными веществами в этой связи являются лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда для перорального применения требуются водные суспензии и/или эликсиры, то активный ингредиент может быть скомбинирован с различными подслащивающими или ароматизирующими веществами, окрашивающим веществом или красителями, и, при необходимости, эмульгирующим и/или суспендирующим агентами, а также с такими разбавителями, как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и различными подобными комбинациями.
Для парентерального введения (внутримышечное, внутрибрюшинное, подкожное и внутривенное использование) обычно получают стерильный инъецируемый раствор активного ингредиента. Могут также применяться растворы терапевтического соединения данного изобретения в либо кунжутном, либо в арахисовом масле или в водном пропиленгликоле. Водные растворы должны быть подходящим образом доведены и забуферены, предпочтительно до pH выше, чем 8, если необходимо, и жидкий разбавитель прежде всего придает изотоничность. Эти водные растворы пригодны для внутривенных инъекций. Масляные растворы пригодны для целей внутрисуставной, внутримышечной и подкожной инъекции. Получение всех этих растворов в стерильных условиях легко осуществимо с помощью стандартных фармацевтических методик, хорошо известных специалистам в данной области техники.
Кроме того, возможно введение соединений данного изобретения местно, например при лечении воспалительных состояний кожи, и это может быть выполнено с помощью кремов, желе, гелей, паст и мазей, в соответствии со стандартной фармацевтической практикой.
Данное изобретение иллюстрируется следующими примерами, но оно не ограничивается ими.
ПРИМЕР 1
(+)-(2R*, 3R*)-(N-гидрокси)-1-(4-метокси- бензолсульфонил)-3-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-2- карбоксамид
(a) К раствору (E)-1-амино-3-пентент-2-ола (2.0 грамма, 10.0 ммол) в метиленхлориде (50 мл) добавляют триэтиламин (160 мкл, 11.0 ммол) с последующим добавлением 4-метоксибензолсульфонил хлорида (2.07 грамма, 10.0 ммол). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов и разбавляют этилацетатом. Смесь промывают водой, 10% лимонной кислотой, сушат (сульфат натрия), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование смесью 2:1 этилацетат- гексаны) с получением (N-(2-гидроксипент-3-енил)-4- метоксибензолсульфонамида.
(+)-(2R*, 3R*)-(N-гидрокси)-1-(4-метокси- бензолсульфонил)-3-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-2- карбоксамид
(a) К раствору (E)-1-амино-3-пентент-2-ола (2.0 грамма, 10.0 ммол) в метиленхлориде (50 мл) добавляют триэтиламин (160 мкл, 11.0 ммол) с последующим добавлением 4-метоксибензолсульфонил хлорида (2.07 грамма, 10.0 ммол). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов и разбавляют этилацетатом. Смесь промывают водой, 10% лимонной кислотой, сушат (сульфат натрия), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование смесью 2:1 этилацетат- гексаны) с получением (N-(2-гидроксипент-3-енил)-4- метоксибензолсульфонамида.
(b) К раствору (±)-(E)-N-(2-гидрокси-пент-3-енил-4-метокси- бензолсульфонамида (1.2 грамма, 4.42 ммол) в смеси тетрагидрофуран- диметилформамид (10 мл, прибл. 3:1) при 0oC добавляют натрий бис(триметилсилил)амид (4.9 мл, 1.0 М раствор в тетрагидрофуране). Через 10 минут добавляют т-бутилбромацетат (786 мл, 4.83 ммол). Смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 1 часа и гасят насыщенным раствором хлорида аммония. Смесь экстрагируют этилацетатом и объединенные экстракты сушат (сульфат натрия), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование смесью 1:1 этилацетат-гексаны) с получением т-бутилового эфира [(2-гидрокси-пент-3-енил)-(4- метоксибензолсульфонил)-амино]-уксусной кислоты.
(c) К раствору т-бутилового эфира (±)-(E)-N-[(2-гидрокси- пент-3-енил)-(4-метоксибензолсульфонил)-амино] -уксусной кислоты (900 мг, 2.43 ммол) в бензоле (10 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (56 мкл, 0.73 ммол). Раствор нагревают до 80oC в течение 3 часов, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют, получая (±)-(E)-4-(4-метоксибензолсульфонил)-6- пропенилморфолин-2-он, который используют без дальнейшей очистки.
(d) К раствору бис(триметилсилил)амида (2.67 ммол, 1.0 М в тетрагидрофуране) в тетрагидрофуране (5.0 мл) при -78oC добавляют раствор неочищенного (±)-(E)-4-(4-метоксибензолсульфонил)-6- пропенилморфолин-2-она с предыдущей стадии. Через 15 минут добавляют триметилсилил хлорид (1.53 мл, 12.15 ммол] и смесь нагревают до комнатной температуры. Растворитель удаляют (в вакууме) и заменяют на толуол (10 мл). Образующуюся смесь нагревают при 110oC в течение 3 часов, охлаждают до комнатной температуры и обрабатывают 1Н раствором хлористоводородной кислоты. После перемешивания в течение 10 минут смесь экстрагируют этилацетатом и объединенные экстракты сушат (сульфат натрия), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование смесью 2:1 этилацетат-гексаны с 1% уксусной кислоты) с получением (±)- (2R+, 3R+)-1-(4-метокси-бензолсульфонил)-3-метил-1,2, 3,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты.
(e) К раствору (±)-(2R*,3R*)-1-(4-метокси-бензолсульфонил) -3-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (100 мг, 0.36 ммол) в диметилформамиде (5 мл) добавляют гидроксибензтриазол (53 мг, 0.39 ммол) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (75 мг, 0.39 ммол). Через 1 час добавляют гидроксиламин гидрохлорид (75 мг, 1.08 ммол) с последующим добавлением триэтиламина (150 мкл, 1.08 ммол). После перемешивания в течение ночи смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование смесью 2:1 этилацетат-гексаны с 1% уксусной кислоты) с получением (±)-(2R*, 3R*)-(N-гидрокси)-1-(4-метокси- бензолсульфонил)-3-метил- 1,2,3,6-тетрагидропиридин-2-карбоксамида в виде белого твердого вещества. Точка плавления 173oC (разл.).
Масс-спектр (термораспыление): м/з 326 (м-C(O)N(H)OH, 100%), (м, 7%), (м+H, 30%), (м+NH4, 10%).
1H ЯМР (CDCl3, 250 мГц, ппм): δ 7.72 (д, J = 8.9 Гц, 2H), 7.03 (д, J = 8.9 Гц, 2H), 5.66 (дк, J = 13.0, 2.7 Гц, 1H), 5.45 (дд, J = 13.0, 1.9 Гц), 4.37 (д, 7.0 Гц, 1H), 4.06-3.82 (м, 2H), 3.82 (с, 3H), 3.43-3.30 (м, 1H), 2.62-2.31 (м, 1H), 0.97 (д, 7.5 Гц, 2H).
ПРИМЕР 2
N-гидрокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-фенил-1,2,3,6- тетрагидропиридин-2-карбоксамид
(a) К раствору т-бутилового эфира глицина (5.0 грамм, 29.82 ммол) в метиленхлориде (50 мл) добавляют триэтиламин (6.65 мл, 62.63 ммол) с последующим добавлением 4-метоксибензолсульфонил хлорида (29.82 ммол, 6.2 грамма). Раствор перемешивают в течение 24 часов, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом и объединенные экстракты сушат (сульфат натрия), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование смесью 6:1 гексаны-этилацетат) с получением т-бутилового эфира (4-метоксибензолсульфониламино)- уксусной кислоты.
N-гидрокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-фенил-1,2,3,6- тетрагидропиридин-2-карбоксамид
(a) К раствору т-бутилового эфира глицина (5.0 грамм, 29.82 ммол) в метиленхлориде (50 мл) добавляют триэтиламин (6.65 мл, 62.63 ммол) с последующим добавлением 4-метоксибензолсульфонил хлорида (29.82 ммол, 6.2 грамма). Раствор перемешивают в течение 24 часов, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом и объединенные экстракты сушат (сульфат натрия), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование смесью 6:1 гексаны-этилацетат) с получением т-бутилового эфира (4-метоксибензолсульфониламино)- уксусной кислоты.
(b) К раствору т-бутилового эфира (4-метоксибензолсульфониламино) уксусной кислоты (3.0 грамма, 10 ммол) в смеси тетрагидрофуран-диметилформамид (мл, прибл. 3:1) при 0oC добавляют бис(триметилсилил)амид натрия (10.0 мл, 1.0 М раствор в тетрагидрофуране). Через 10 минут добавляют 4-бромо-2-метил-2- бутен (1.27 мкл, 11.0 ммол). Смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение часа и гасят насыщенным раствором хлорида аммония. Смесь экстрагируют этилацетатом и объединенные экстракты сушат (сульфат натрия), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование смесью 1:1 этилацетат-гексаны) с получением т-бутилового эфира [(4-метоксибензолсульфонил)-(3- метил-бут-2-енил)-амино]-уксусной кислоты.
(c) Озон пропускают через раствор т-бутилового эфира [(4- метоксибензолсульфонил)-(3-метил-бут-2-енил)-амино] -уксусной кислоты (2.0 грамма, 5.4 ммол) в смеси метиленхлоридметанол (50 мл, прибл. 1:1) при -78oC до тех пор, пока раствор не приобретет устойчивую синюю окраску. Добавляют трифенилфосфин (4.24 грамма, 16.2 ммол) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Концентрированием получают сырой продукт, который очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование смесью 1: 1 этилацетат-гексаны) с получением т- бутилового эфира [(4-метоксибензолсульфонил)-(2-оксо-этил) - амино]-уксусной кислоты.
(d) К суспензии хлорида хрома (II) (1.3 грамма, 10.49 ммол) в диметилформамиде (20 мл) добавляют суспензию хлорида никеля (II) (0.026 ммол, 1 мг) в диметилформамиде (1 мл) с последующим добавлением смеси (транс)-β-иодостирола (1.20 грамма, 5.24 ммол) и т-бутилового эфира [(4-метоксибензолсуль-фонил)-2-оксо-этил)- амино] уксусной кислоты (900 мг, 2.62 ммол) в диметилформамиде (5 мл). Полученный раствор перемешивают в течение трех часов, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают соляным раствором, сушат (сульфат натрия), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование смесью 3:2 гексан- этилацетат) с получением т-бутилового эфира (±)-(E)-[(2-гидрокси- 4-фенил-бут-3-енил)-(4-метоксибензолсульфонил)-амино] -уксусной кислоты.
(e) т-бутиловый эфир (±)-(E)-[(2-гидрокси-4-фенил-бут-3- енил)-(4-метоксибензолсульфонил)-амино] -уксусной кислоты подвергают реакциям, описанным в Примере 1 (c). Неочищенный продукт перекристаллизовывают из хлороформа, получая (±)-(E)-4- (4-метоксибензолсульфонил)-6-стирил-морфолин-2-он.
(f) (±)-(E)-4-(4-метоксибензолсульфонил)-6-стирил-морфолин- 2-он подвергают реакциям, описанным в Примере 1 (d). Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование смесью 2:1 гексан-этилацетат с 1% уксусной кислоты) с получением (±)-(2R*,3R*)-1-(4-метокси-бензол- сульфонил)-3-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты.
(g) (±)-(2R*, 3R*)-1-(4-метокси-бензолсульфонил)- 3-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-2-карбоновую кислоту подвергают реакциям, описанным в Примере 1 (e). Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование смесью 1:1 гексан-этилацетат с 1% уксусной кислоты) с получением N-гидрокси-1- (4-метокси-бензолсульфонил)-3-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-2- карбоксамида в виде белого твердого вещества. Точка плавления 151-154oC (разл.).
Масс-спектр [ПБМС м/Х.И. (NH3)]: м/з 388 (м+NH4, 100%).
1H ЯМР (CD3OD) δ 7.75 (д, J = 8.5 Гц, 2H), 7.38-7.12 (м, 5H), 7.04 (д, J = 8.5 Гц, 2H), 5.91 (д, J = 8.9 Гц, 1H), 5.28 (д, J = 9.9 Гц, 1H), 4.89 (с, H2O), 4.57 (д, 6.8 Гц, 1H), 4.07 (АВк, JAB = 18.0 Гц, ΔvAB = 39.1 Гц, 2H), 3.85 (о, 3H), 3.39 (шс, CD3OD).
ПРИМЕР 3
(±)-(2R*, 3R*)-N-гидpoкcи-1- (4-метоксибензолсульфонил)-3-фенилпиперидин-2-карбоксамид
(a) К раствору (±)-(2R*, 3R*)-1-(4- метоксибензолсульфонил)-3-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (65 мг, 0.17 ммол) (из Примера 20), добавляют бензилгидроксиламин гидрохлорид (32 мг, 0.20 ммол), дициклогексилкарбодиимид (41 мг, 0.20 ммол) и диметиламинопиридин (27 мг, 0.22 ммол). Образующуюся смесь перемешивают в течение ночи, разбавляют этилацетатом и фильтруют через CeliteTM и выпаривают. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии элюированием смесью 1:1 гексан-этилацетат с получением (±)-(2R*, 3R*)-N-бензилокси-1- (4-метоксибензолсульфонил)-3-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-2- карбоксамида.
(±)-(2R*, 3R*)-N-гидpoкcи-1- (4-метоксибензолсульфонил)-3-фенилпиперидин-2-карбоксамид
(a) К раствору (±)-(2R*, 3R*)-1-(4- метоксибензолсульфонил)-3-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (65 мг, 0.17 ммол) (из Примера 20), добавляют бензилгидроксиламин гидрохлорид (32 мг, 0.20 ммол), дициклогексилкарбодиимид (41 мг, 0.20 ммол) и диметиламинопиридин (27 мг, 0.22 ммол). Образующуюся смесь перемешивают в течение ночи, разбавляют этилацетатом и фильтруют через CeliteTM и выпаривают. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии элюированием смесью 1:1 гексан-этилацетат с получением (±)-(2R*, 3R*)-N-бензилокси-1- (4-метоксибензолсульфонил)-3-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-2- карбоксамида.
(b) К раствору (±)-(2R*,3R*) -N-бензилокси-1-(4-метокси-бензолсульфонил)-3-фенил-1,2,3, 6-тетрагидропиридин-2-карбоксамида (35 мг, 0.073 ммол) в этаноле (5 мл) добавляют 10% палладий на углероде (10 мг, 5 мол). Воздух откачивают под вакуумом и колбу повторно наполняют водородом (повторяют два раза). Затем реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа, и в течение этого времени ее фильтруют через CeliteTM и концентрируют. Продукт (±)-(2R*, 3R*)-N-гидрокси- 1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-фенил-пиперидин-2-карбоксамид собирают в виде белого твердого вещества. Точка плавления 163oC (разл. ).
Масс-спектр [ПБМС м/Х.И. (NH3)]: м/з 390 (м+H2), (м+NH4).
1H ЯМР (CD3OD) δ 7.73 (д, J = 8.9 Гц, 2H), 7.31-7.37 (м, 5H), 7.04 (д, J= 8.9 Гц, 2H), 4.89 (с, H2O), 4.34 (д, J = 5.4 Гц, 1H), 3.86 (с, 3H), 3.74-3.63 (м, 2H), 3.31 (шс, CD3OD), 2.99-2.90 (м, 1H), 2.58-2.52 (м, 1H), 1.94-1.88 (м, 1H), 1.67-1.60 (м, 2H).
ПРИМЕР 4
(±)-N-гидрокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-2- пиперазинкарбоксамид гидрохлорид
(a) К раствору (±)-4-бензилоксикарбонил-2-пиперазинкарбоновой кислоты (1.90 грамм, 7.2 ммол) в смеси диоксан-вода (10 мл, прибл. 1:1) добавляют 1N раствор гидроксида натрия (15 мл, 15 ммол) с последующим добавлением 4-метоксибензолсульфонил хлорида. Раствор перемешивают в течение 1 часа, подкисляют 1N хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают, сушат (сульфат натрия), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование смесью 2:1 гексан- этилацетат с 1% уксусной кислотой) с получением (±)-1-(4- метоксибензолсульфонил)-4-бензилоксикарбонил-2-пиперазинкарбоновой кислоты.
(±)-N-гидрокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-2- пиперазинкарбоксамид гидрохлорид
(a) К раствору (±)-4-бензилоксикарбонил-2-пиперазинкарбоновой кислоты (1.90 грамм, 7.2 ммол) в смеси диоксан-вода (10 мл, прибл. 1:1) добавляют 1N раствор гидроксида натрия (15 мл, 15 ммол) с последующим добавлением 4-метоксибензолсульфонил хлорида. Раствор перемешивают в течение 1 часа, подкисляют 1N хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают, сушат (сульфат натрия), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование смесью 2:1 гексан- этилацетат с 1% уксусной кислотой) с получением (±)-1-(4- метоксибензолсульфонил)-4-бензилоксикарбонил-2-пиперазинкарбоновой кислоты.
(b) К раствору (±)-1-(4-метоксибензолсульфонил)-4- бензилоксикарбонил-2-пиперазинкарбоновой кислоты (100 мг, 0.23 ммол) в метиленхлориде (5 мл) добавляют O-т-бутил-гидроксиламин гидрохлорид (35 мг, 0.28 ммол), диметиламинопиридин (37 мг, 0.30 ммол) и дициклогексилкарбодиимид (57 мг, 0.28 ммол). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь разбавляют гексанами и высадившееся твердое вещество отфильтровывают. Раствор концентрируют и неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование смесью 2:1 этилацетат-гексаны с 1% уксусной кислотой) с получением (±) -N-(т-бутилокси)-1-(4-метоксибензолсульфонил)-4-бензилоксикарбонил- 2-пиперазинкарбоксамида.
(c) К раствору (±)-N-(т-бутилокси)-1-(4-метоксибензолсульфонил)- 4-бензилоксикарбонил-2-пиперазинкарбоксамида (68 мг, 0.134 ммол), в метаноле (6 мл) добавляют 10% палладий на углероде (7 мг). Воздух откачивают под вакуумом и колбу повторно наполняют водородом (повторяют 2 раза). Реакционную смесь затем перемешивают в течение 1 часа, и в это время ее фильтруют через CeliteTM и концентрируют. Продукт (±)-N-(т-бутилокси)-1- (4-метоксибензолсульфонил)-2-пиперазинкарбоксамид используют без какой-либо дополнительной очистки.
(d) К раствору (±)-N-(т-бутилокси)-1-(4- метоксибензолсульфонил)-2-пиперазинкарбоксамида (30 мг) в дихлорэтане добавляют этанол (1 капля). Раствор охлаждают до -10oC и хлористый водород в виде газа продувают через раствор в течение 5 минут. Затем реакционную смесь герметизируют и перемешивают в течение 24 часов, и в течение этого времени объем смеси уменьшают до 1/3 путем испарения, и осадившееся твердое вещество фильтруют и сушат (в вакууме), получая (±)-N-гидрокси-1-(4- метоксибензолсульфонил)-2-пиперазинкарбоксамид гидрохлорид в виде белого твердого вещества. Точка плавления 167oC (разл.).
Масс-спектр (термораспыление): м/з 343 (м+1 100%).
1H ЯМР (CD3OD, 250 мГц, ппм): δ 7.76 (д, J = 8.9 Гц, 2H), 7.07 (д, J = 8.9 Гц, 2H), 3.87 (шс, H2O), 4.19 (д, J = 3.3 Гц, 1H), 3.87 (с, 3H), 3.58 (шд, J = 6.2 Гц, 1H), 3.42 (шд, J = 6.1 Гц, 1H), 3.30 (шс, CD3OD), 3.16 (д, J = 13.5 Гц, 1H), 2.87 (шд, J = 13.3 Гц, 1H), 2.69 (дд, J = 13.3 Гц, 1H), 2.51 (дт, J = 12.5, 3.8 Гц, 1H).
ПРИМЕР 5
N-гидрокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-5-оксо-пиперазин-2- карбоксамид
(a) К раствору (±)-бензилоксикарбониламино-2-т-бутокси- карбониламинопропионата (2.8 грамм, 7.9 ммол) в метиленхлориде (25 мл) при 0oC добавляют раствор хлористоводородной кислоты (г), растворенной в диоксане (25 мл). Раствор перемешивают при 0oC в течение 4 часов и затем концентрируют. Неочищенный продукт гидрохлорид метилового эфира 3-бензилоксикарбониламино-2-амино- пропионовой кислоты используют без дополнительной очистки.
N-гидрокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-5-оксо-пиперазин-2- карбоксамид
(a) К раствору (±)-бензилоксикарбониламино-2-т-бутокси- карбониламинопропионата (2.8 грамм, 7.9 ммол) в метиленхлориде (25 мл) при 0oC добавляют раствор хлористоводородной кислоты (г), растворенной в диоксане (25 мл). Раствор перемешивают при 0oC в течение 4 часов и затем концентрируют. Неочищенный продукт гидрохлорид метилового эфира 3-бензилоксикарбониламино-2-амино- пропионовой кислоты используют без дополнительной очистки.
(b) Гидрохлорид метилового эфира 3-бензилоксикарбониламино- 2-амино-пропионовой кислоты подвергают реакциям, описанным в Примере 1 (a). Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование смесью 1: 1 гексан-этилацетат) с получением метилового эфира (±)-3-бензилоксикарбониламино-2-(4- метоксибензолсульфониламино)-пропионовой кислоты.
(c) Метиловый эфир (±)-3-бензилоксикарбониламино-2-(4- метоксибензолсульфониламино)-пропионовой кислоты подвергают реакциям, описанным в Примере 1. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование смесью 3: 2 этилацетат-гексан) с получением метилового эфира (±)-3- бензилоксикарбонил-амино-2-[т-бутоксикарбонилметил-(4- метоксибензолсульфонил)-амино]-пропионовой кислоты.
(d) Метиловый эфир (±)-3-бензилоксикарбонил-амино-2-[т- бутоксикарбонилметил-(4-метоксибензолсульфонил)-амино] - пропионовой кислоты подвергают реакциям, описанным в Примере 4 (c). Продукт метиловый эфир 3-амино-2-[т-бутоксикарбонилметил-(4- метоксибензол-сульфонил)-амино]-пропионовой кислоты используют без дополнительной очистки.
(e) К раствору соли метилового эфира 3-амино-2-[т- бутоксикарбонилметил-(4-метоксибензолсульфонил)-амино] - пропионовой кислоты (2.46 грамм, 6.1 ммол) в метиленхлориде (20 мл) при 0oC добавляют трифторуксусную кислоту (5 мл). Раствор перемешивают при 0oC в течение 12 часов и затем концентрируют. Неочищенный продукт соль трифторуксусной кислоты метилового эфира 1-(4-метокси-бензолсульфонил)-5-оксо-пиперазин-2-карбоновой кислоты используют без дополнительной очистки.
(f) К раствору соли трифторуксусной кислоты метилового эфира 3-амино-2-[карбонилметил-(4-метоксибензолсульфонил)-амино] - пропионовой кислоты (2.11 грамм, 6.1 ммол) в метиленхлориде (5 мл) добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (1.76 грамм, 9.2 ммол) и триэтиламин (3.4 мл, 24.4 ммол). Образовавшуюся смесь перемешивают в течение ночи, разбавляют этилацетатом и промывают 1N раствором хлористоводородной кислоты. Органический слой сушат (сульфат натрия), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование этилацетатом) с получением метилового эфира 1-(4-метоксибензолсульфонил)-5- оксопиперазин-2-карбоновой кислоты.
(g) К раствору метилового эфира 1-(4-метоксибензолсульфонил)- 5-оксо-пиперазин-2-карбоновой кислоты. (200 мг, 0.61 ммол) в смеси метанол-тетрагидрофуран-вода (5 мл, прибл. 6:2:1) при 0oC добавляют гидроксид лития (64 мл, 1.53 ммол). Образовавшуюся смесь перемешивают в течение 30 минут, подкисляют 1N хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат (сульфат натрия), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт 1-(4-метоксибензолсульфонил)-5-оксо-пиперазин-2-карбоновую кислоту используют без дополнительной очистки.
(h) К раствору 1-(4-метоксибензолсульфонил)-5-оксо- пиперазин-2-карбоновой кислоты (166 г, 0.53 ммол) в метиленхлориде (5 мл) добавляют O-бензилгидроксиламин гидрохлорид (255 мг, 1.6 ммол), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (153 мг, 0.8 ммол) и триэтиламин (370 мкл, 2.65 ммол). Образовавшуюся смесь перемешивают в течение ночи, разбавляют этилацетатом и промывают 1N хлористоводородной кислотой. Органический слой сушат (сульфат натрия), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование 5% метанолом в метиленхлориде с получением N-(бензилокси)-1-(4-метоксибензол-сульфонил)-5-оксо- пиперазин-2-карбоксамида.
(i) N-(бензилокси)-1-(4-метоксибензолсульфонил)-5-оксо- пиперазин-2-карбоксамид подвергают реакциям, описанным в Примере 4 (с), получая N-гидрокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-5-оксо- пиперазин-2-карбоксамид в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (термораспыление): м/з 343 (м+H, 60%), (м+NH4, 17%).
1H ЯМР (CD3OD, 250 мГц, ппм) δ 7.79 (д, J = 8.9 Гц, 2H), 4.90 (с, H2O), 4.47 (дд, J = 5.0 Гц, 3.2 Гц, 1H), 4.03 (с, 2H), 3.88 (с, 3H), 3.47 (дд, J = 13.4, 3.2 Гц, 1H), 3.35-3.30 (м, 2H), 3.30 (с, CD3OD).
ПРИМЕР 6
N-гидрокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-морфолин-2-карбоксамид
(a) Морфолин-2-карбоновую кислоту подвергают реакциям, описанным в Примере 4 (a), получая 1-(4-метоксибензолсульфонил) - морфолин-2-карбоновую кислоту.
N-гидрокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-морфолин-2-карбоксамид
(a) Морфолин-2-карбоновую кислоту подвергают реакциям, описанным в Примере 4 (a), получая 1-(4-метоксибензолсульфонил) - морфолин-2-карбоновую кислоту.
(b) 1-(4-метоксибензолсульфонил)-морфолин-2-карбоновую кислоту подвергают реакциям, описанным в Примере 5(h), получая N- бензилокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-морфолин-2-карбоксамид.
(c) N-бензилокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-морфолин-2- карбоксамид подвергают реакциям, описанным в Примере 4 (c), получая N-гидрокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-морфолин-2- карбоксамид в виде белой пены.
Масс-спектр (термораспыление): м/з 343 (м+H, 100%),
[α]D: +57o (с = 0.60, CICl3).
[α]D: +57o (с = 0.60, CICl3).
1H ЯМР (CDCl3, 250 мГц, ппм): δ 7.78 (шд, J = 8.0 Гц, 2H), 7.38 (шс, 1H), 7.01 (шд, J=8.0 Гц, 2H), 4.34 (шс, J= 2H), 3.87 (с, 3H), 3.85-3.30 (м, 3H), 3.30-3.15 (м, 2H).
Claims (12)
1. Производные арилсульфонилгидроксамовой кислоты формулы I
или их фармацевтически приемлемая соль, где пунктирная линия представляет необязательную двойную связь;
X - углерод;
Y - углерод, кислород, сера или азот;
R3, R4, R5, R6, R7 и R8 выбирают из водорода, (C1-C6)алкила, который может быть замещен фенилом или бензилоксигруппой; (C2-C6)алкинила; фенила, необязательно замещенного хлором и фтором; пиридила; (C1-C6)ациламино; или группы формулы
в которой n = 0 - 6;
Z - гидрокси, (C1-C6)алкокси; или
R3 и R4, или R5 и R6 могут соединяться вместе с образованием карбонила;
Ar - фенил, который может быть замещен одной из групп, выбранной из (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, фенилокси или пиридилокси группы;
при условии, что R7 отличен от водорода только тогда, когда R8 отличен от водорода;
при условии, что R6 отличен от водорода только тогда, когда R5 отличен от водорода;
при условии, что R3 отличен от водорода только тогда, когда R4 отличен от водорода;
при условии, что когда Y - кислород, сера или азот и когда одна или более из группы, состоящей из R3, R4, R7 и R8, независимо является заместителем, содержащим гетероатом, то этот гетероатом не может быть непосредственно связан с 3- или 5-положениями;
при условии, что когда Y - азот, R4 отсутствует;
при условии, что когда Y - кислород, сера, R5 и R6 отсутствуют;
при условии, что когда Y - азот, R6 отсутствует;
при условии, что когда пунктирная линия представляет собой двойную связь, R4 и R6 отсутствуют;
при условии, что когда R3, R5 независимо являются заместителем, содержащим гетероатом, когда пунктирная линия представляет собой двойную связь, то гетероатом не может быть непосредственно связан с положениями X и Y;
при условии, что когда Y представляет гетероатом, то пунктирная линия не является двойной связью;
при условии, что когда R3, R4, R5, R6, R7 и R8 все определены как водород или (C1-C6)алкил, то либо Y - кислород, сера или азот, либо пунктирная линия является двойной связью.
или их фармацевтически приемлемая соль, где пунктирная линия представляет необязательную двойную связь;
X - углерод;
Y - углерод, кислород, сера или азот;
R3, R4, R5, R6, R7 и R8 выбирают из водорода, (C1-C6)алкила, который может быть замещен фенилом или бензилоксигруппой; (C2-C6)алкинила; фенила, необязательно замещенного хлором и фтором; пиридила; (C1-C6)ациламино; или группы формулы
в которой n = 0 - 6;
Z - гидрокси, (C1-C6)алкокси; или
R3 и R4, или R5 и R6 могут соединяться вместе с образованием карбонила;
Ar - фенил, который может быть замещен одной из групп, выбранной из (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, фенилокси или пиридилокси группы;
при условии, что R7 отличен от водорода только тогда, когда R8 отличен от водорода;
при условии, что R6 отличен от водорода только тогда, когда R5 отличен от водорода;
при условии, что R3 отличен от водорода только тогда, когда R4 отличен от водорода;
при условии, что когда Y - кислород, сера или азот и когда одна или более из группы, состоящей из R3, R4, R7 и R8, независимо является заместителем, содержащим гетероатом, то этот гетероатом не может быть непосредственно связан с 3- или 5-положениями;
при условии, что когда Y - азот, R4 отсутствует;
при условии, что когда Y - кислород, сера, R5 и R6 отсутствуют;
при условии, что когда Y - азот, R6 отсутствует;
при условии, что когда пунктирная линия представляет собой двойную связь, R4 и R6 отсутствуют;
при условии, что когда R3, R5 независимо являются заместителем, содержащим гетероатом, когда пунктирная линия представляет собой двойную связь, то гетероатом не может быть непосредственно связан с положениями X и Y;
при условии, что когда Y представляет гетероатом, то пунктирная линия не является двойной связью;
при условии, что когда R3, R4, R5, R6, R7 и R8 все определены как водород или (C1-C6)алкил, то либо Y - кислород, сера или азот, либо пунктирная линия является двойной связью.
2. Соединение по п.1, в котором Y - кислород, азот или сера.
3. Соединение по п.1, в котором Ar - 4-метоксифенил или 4-феноксифенил.
4. Соединение по п.1, в котором R8 - фенил, фенил (C1-C6)алкил, карбоновая кислота или карбоновая кислота (C1-C6)алкил.
5. Соединение по п.1, в котором R3, R6 и R7 - водород.
6. Соединение по п. 1, в котором Y - углерод, Ar - 4-метоксифенил или 4-феноксифенил.
7. Соединение по п.1, в котором Y - кислород, Ar - 4-метоксифенил или 4-феноксифенил.
8. Соединение по п. 1, в котором Y - углерод, Ar - 4-метоксифенил или 4-феноксифенил и R8 - карбоновая кислота или карбоновая кислота (C1-C6)алкил.
9. Соединение по п.1, в котором Y - кислород, Ar - 4-метоксифенил или 4-феноксифенил и R8 - карбоновая кислота или карбоновая кислота (C1-C6)алкил.
10. Соединение по п.1, в котором Y - углерод, Ar - 4-метоксифенил или 4-феноксифенил и R5 - карбоновая кислота или карбоновая кислота (C1-C6)алкил.
11. Соединение по п.1, в котором Y - кислород, Ar - 4-метоксифенил или 4-феноксифенил и R5 - карбоновая кислота или карбоновая кислота (C1-C6)алкил.
12. Соединение по п. 1, в котором указанное соединение выбирают из группы, состоящей из
(2R, 3S)-N-гидрокси-3-этинил-1-(4-метоксибензолсульфонил)-пиперидин-2-карбоксамида;
(+)-(2R*, 3R*)-(N-гидрокси)-1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-2-карбоксамида;
N-гидрокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-фенил-1,2,3,6 - тетрагидропиридин-2-карбоксамида;
(+)-(2R*, 3R*)-N-гидрокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-фенилпиперидин-2-карбоксамида;
(+)-N-гидрокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиперазинкарбоксамида гидрохлорида;
N-гидрокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-5-оксопиперазин-2-карбоксамида;
N-гидрокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-морфолин-2-карбоксамида.
(2R, 3S)-N-гидрокси-3-этинил-1-(4-метоксибензолсульфонил)-пиперидин-2-карбоксамида;
(+)-(2R*, 3R*)-(N-гидрокси)-1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-2-карбоксамида;
N-гидрокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-фенил-1,2,3,6 - тетрагидропиридин-2-карбоксамида;
(+)-(2R*, 3R*)-N-гидрокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-фенилпиперидин-2-карбоксамида;
(+)-N-гидрокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиперазинкарбоксамида гидрохлорида;
N-гидрокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-5-оксопиперазин-2-карбоксамида;
N-гидрокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-морфолин-2-карбоксамида.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/IB1995/000279 WO1996033172A1 (en) | 1995-04-20 | 1995-04-20 | Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives as mmp and tnf inhibitors |
| IBIB95/00279 | 1995-04-20 | ||
| CA002218503A CA2218503C (en) | 1995-04-20 | 1995-04-20 | Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives |
| IBPCT/IB95/00279 | 1995-04-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU96107681A RU96107681A (ru) | 1998-07-20 |
| RU2146671C1 true RU2146671C1 (ru) | 2000-03-20 |
Family
ID=25679732
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU96107681/04A RU2146671C1 (ru) | 1995-04-20 | 1996-04-19 | Производные арилсульфонилгидроксамовой кислоты |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5861510A (ru) |
| EP (1) | EP0821671B1 (ru) |
| JP (1) | JP3053222B2 (ru) |
| KR (1) | KR100219976B1 (ru) |
| CN (2) | CN1123566C (ru) |
| AR (1) | AR020861A2 (ru) |
| AT (1) | ATE198326T1 (ru) |
| AU (1) | AU694635B2 (ru) |
| BR (1) | BR9602001A (ru) |
| CA (1) | CA2218503C (ru) |
| CZ (1) | CZ287551B6 (ru) |
| DE (1) | DE69519751T2 (ru) |
| DK (1) | DK0821671T3 (ru) |
| ES (1) | ES2153031T4 (ru) |
| FI (1) | FI973974A7 (ru) |
| GR (1) | GR3035347T3 (ru) |
| IL (1) | IL117868A (ru) |
| MX (1) | MX9708026A (ru) |
| NO (1) | NO306253B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ286417A (ru) |
| PL (1) | PL184847B1 (ru) |
| PT (1) | PT821671E (ru) |
| RU (1) | RU2146671C1 (ru) |
| SG (1) | SG43350A1 (ru) |
| TR (1) | TR199600322A2 (ru) |
| TW (1) | TW418197B (ru) |
| WO (1) | WO1996033172A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA963130B (ru) |
Families Citing this family (357)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6500948B1 (en) | 1995-12-08 | 2002-12-31 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof |
| BR9611929A (pt) * | 1995-12-08 | 1999-05-18 | Agouron Pharma | Inibidores de metaloproteinase composições farmacéuticas contendo os mesmos e seus usos farmacéuticos e métodos e intermediários úteis |
| ES2175155T3 (es) * | 1995-12-22 | 2002-11-16 | Warner Lambert Co | Cetoacidos aromaticos y sus derivados como inhibidores de las metaloproteinasas matriciales. |
| GB9612884D0 (en) * | 1996-06-20 | 1996-08-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| US6872742B2 (en) | 1996-08-28 | 2005-03-29 | The Procter & Gamble Company | Substituted cyclic amine metalloprotease inhibitors |
| DK0923561T3 (da) | 1996-08-28 | 2003-02-24 | Procter & Gamble | Heterocykliske metalloproteaseinhibitorer |
| TR199900428T2 (xx) * | 1996-08-28 | 1999-06-21 | The Procter & Gamble Company | 1,4-Heterosiklik metaloproteaz inhibit�rleri. |
| TR199900431T2 (xx) * | 1996-08-28 | 1999-04-21 | The Procter & Gamble Company | �kame edilmi� siklik amin metaloproteaz inhibit�rleri |
| US5929097A (en) * | 1996-10-16 | 1999-07-27 | American Cyanamid Company | Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors |
| US6228869B1 (en) | 1996-10-16 | 2001-05-08 | American Cyanamid Company | Ortho-sulfonamido bicyclic hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors |
| US5962481A (en) * | 1996-10-16 | 1999-10-05 | American Cyanamid Company | Preparation and use of ortho-sulfonamido heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors |
| AU743898B2 (en) * | 1996-10-16 | 2002-02-07 | American Cyanamid Company | The preparation and use of ortho-sulfonamido heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors |
| US5977408A (en) * | 1996-10-16 | 1999-11-02 | American Cyanamid Company | Preparation and use of β-sulfonamido hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors |
| US6548524B2 (en) | 1996-10-16 | 2003-04-15 | American Cyanamid Company | Preparation and use of ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors |
| WO1998017645A1 (en) * | 1996-10-22 | 1998-04-30 | Pharmacia & Upjohn Company | α-AMINO SULFONYL HYDROXAMIC ACIDS AS MATRIX METALLOPROTEINASE INHIBITORS |
| US6174915B1 (en) | 1997-03-25 | 2001-01-16 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses |
| US6008243A (en) * | 1996-10-24 | 1999-12-28 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use |
| KR20000057595A (ko) | 1996-12-17 | 2000-09-25 | 후지야마 아키라 | Ｍｍｐ 또는 ｔｎｆ의 억제제로서 피페라진 화합물 |
| CA2280151C (en) * | 1997-02-11 | 2005-12-13 | Pfizer Inc. | Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives |
| US5985900A (en) * | 1997-04-01 | 1999-11-16 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses |
| DE19719621A1 (de) * | 1997-05-09 | 1998-11-12 | Hoechst Ag | Sulfonylaminocarbonsäuren |
| DE59802394D1 (de) * | 1997-05-09 | 2002-01-24 | Hoechst Ag | Substituierte Diaminocarbonsäuren |
| DE19719817A1 (de) * | 1997-05-13 | 1998-11-19 | Hoechst Ag | Substituierte 6- und 7-Aminotetrahydroisochinolincarbonsäuren |
| CN1265647A (zh) | 1997-07-31 | 2000-09-06 | 普罗克特和甘保尔公司 | 无环金属蛋白酶抑制剂 |
| US6335329B1 (en) | 1997-12-19 | 2002-01-01 | Amgen Inc. | Carboxylic acid substituted heterocycles, derivatives thereof and methods of use |
| US6107291A (en) * | 1997-12-19 | 2000-08-22 | Amgen Inc. | Azepine or larger medium ring derivatives and methods of use |
| JP2002514647A (ja) * | 1998-05-14 | 2002-05-21 | デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー | メタロプロテイナーゼ阻害薬としての新規な置換アリールヒドロキサム酸 |
| AU4692399A (en) | 1998-06-17 | 2000-01-05 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Cyclic hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors |
| UA59453C2 (ru) * | 1998-08-12 | 2003-09-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Производные гидроксипипеколат гидроксамовой кислоты как ингибиторы матричных металлопротеиназ |
| US6509337B1 (en) * | 1998-09-17 | 2003-01-21 | Pfizer Inc. | Arylsulfonyl Hydroxamic Acid derivatives as MMP and TNF inhibitors |
| WO2000023443A1 (fr) * | 1998-10-22 | 2000-04-27 | Akzo Nobel N.V. | Derives de tetrahydropyridopyridine, et produits intermediaires permettant de produire lesdits derives |
| US6946473B2 (en) | 1999-01-27 | 2005-09-20 | Wyeth Holdings Corporation | Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors |
| EP1147085B1 (en) | 1999-01-27 | 2005-11-16 | Wyeth Holdings Corporation | Alkynyl containing hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors / tnf-alpha converting enzyme (tace) inhibitors |
| US6277885B1 (en) | 1999-01-27 | 2001-08-21 | American Cyanamid Company | Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors |
| AR035313A1 (es) * | 1999-01-27 | 2004-05-12 | Wyeth Corp | Inhibidores de tace acetilenicos de acido hidroxamico de sulfonamida a base de alfa-aminoacidos, composiciones farmaceuticas y el uso de los mismos para la manufactura de medicamentos. |
| AR022423A1 (es) * | 1999-01-27 | 2002-09-04 | American Cyanamid Co | Compuestos derivados de acidos 2,3,4,5-tetrahidro-1h-[1,4]benzodiazepina-3-hidroxamicos, composicion farmaceutica que los comprenden, y el uso de losmismos para la manufactura de un medicamento |
| US6313123B1 (en) | 1999-01-27 | 2001-11-06 | American Cyanamid Company | Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors |
| US6753337B2 (en) | 1999-01-27 | 2004-06-22 | Wyeth Holdings Corporation | Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors |
| US6544984B1 (en) | 1999-01-27 | 2003-04-08 | American Cyanamid Company | 2,3,4,5-tetrahydro-1H-(1,4)benzodiazepine-3-hydroxamic acids |
| US6225311B1 (en) | 1999-01-27 | 2001-05-01 | American Cyanamid Company | Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors |
| US6340691B1 (en) | 1999-01-27 | 2002-01-22 | American Cyanamid Company | Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors |
| US6200996B1 (en) | 1999-01-27 | 2001-03-13 | American Cyanamid Company | Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors |
| US6762178B2 (en) | 1999-01-27 | 2004-07-13 | Wyeth Holdings Corporation | Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors |
| US6326516B1 (en) | 1999-01-27 | 2001-12-04 | American Cyanamid Company | Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors |
| CZ20013176A3 (cs) | 1999-03-03 | 2002-04-17 | The Procter & Gamble Company | Sloučenina vytvářející inhibitor metaloproteinasy, farmaceutický prostředek, způsob přípravy léčiva a léčivo |
| CA2366954A1 (en) | 1999-03-03 | 2000-09-08 | The Procter & Gamble Company | Dihetero-substituted metalloprotease inhibitors |
| US20020077276A1 (en) * | 1999-04-27 | 2002-06-20 | Fredeking Terry M. | Compositions and methods for treating hemorrhagic virus infections and other disorders |
| US6387901B1 (en) * | 1999-07-06 | 2002-05-14 | Pfizer Inc | Alkyne containing metalloproteinase inhibitors |
| EP1081137A1 (en) | 1999-08-12 | 2001-03-07 | Pfizer Products Inc. | Selective inhibitors of aggrecanase in osteoarthritis treatment |
| UA74803C2 (ru) | 1999-11-11 | 2006-02-15 | Осі Фармасьютікалз, Інк. | Стойкий полиморф гидрохлорида n-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамина, способ его получения (варианты) и фармацевтическое применение |
| US6808902B1 (en) | 1999-11-12 | 2004-10-26 | Amgen Inc. | Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules |
| US7141607B1 (en) | 2000-03-10 | 2006-11-28 | Insite Vision Incorporated | Methods and compositions for treating and inhibiting retinal neovascularization |
| US6458822B2 (en) | 2000-03-13 | 2002-10-01 | Pfizer Inc. | 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamide compounds that inhibit matrix metalloproteinases |
| EP1138680A1 (en) | 2000-03-29 | 2001-10-04 | Pfizer Products Inc. | Gem substituted sulfonyl hydroxamic acids as MMP inhibitors |
| KR100372757B1 (ko) * | 2000-04-07 | 2003-02-17 | 삼성전자주식회사 | 메트릭스 메탈로프로테이나제의 저해제로서의 설폰아미드유도체 |
| GB0011409D0 (en) * | 2000-05-11 | 2000-06-28 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| EP2241328A1 (en) | 2000-05-12 | 2010-10-20 | Immunex Corporation | Interleukin-1 inhibitors in the treatment of diseases |
| JP2001322977A (ja) * | 2000-05-12 | 2001-11-20 | Kotobuki Seiyaku Kk | ピペコリン酸誘導体及びその製造方法並びにこれを含有する医薬組成物 |
| IL145209A0 (en) | 2000-09-06 | 2002-06-30 | Pfizer Prod Inc | Pharmaceutical combinations for the treatment of stroke and traumatic brain injury |
| SE0003795D0 (sv) | 2000-10-20 | 2000-10-20 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutically useful compounds |
| CZ301712B6 (cs) | 2001-01-05 | 2010-06-02 | Pfizer Inc. | Protilátka k receptoru IGF-I a farmaceutický prípravek obsahující tuto protilátku |
| FR2819252A1 (fr) * | 2001-01-11 | 2002-07-12 | Servier Lab | Nouveaux derives d'acide hydroxamique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| MXPA01013326A (es) | 2001-02-14 | 2002-08-26 | Warner Lambert Co | Bifenil sulfonamidas utiles como inhibisdores de metaloproteinasa de matriz. |
| WO2002088115A1 (en) * | 2001-04-26 | 2002-11-07 | Kolon Ind. Inc. | Novel sulfonamide derivatives, intermediate thereof, its preparation methods, and pharmaceutical composition comprising the same |
| WO2003000194A2 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-03 | Pfizer Inc. | Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents |
| DK2087908T3 (en) | 2001-06-26 | 2018-07-23 | Amgen Inc | ANTIBODIES AGAINST OPGL |
| MXPA04004010A (es) | 2001-11-01 | 2004-07-23 | Wyeth Corp | Acidos hidroxamicos de aril sulfonamida alenicos como inhibidores de tace y metaloproteinasa de matriz. |
| AR039067A1 (es) * | 2001-11-09 | 2005-02-09 | Pfizer Prod Inc | Anticuerpos para cd40 |
| MXPA04008403A (es) | 2002-03-01 | 2004-11-26 | Pfizer | Indolil-urea derivados de tienopiridinas utiles como agentes antiangiogenicos, y procedimientos para su uso. |
| ATE449605T1 (de) | 2002-03-13 | 2009-12-15 | Array Biopharma Inc | N3-alkylierte benzimidazol-derivate als mek- hemmer |
| GB0208176D0 (en) * | 2002-04-09 | 2002-05-22 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2003106381A2 (en) * | 2002-06-12 | 2003-12-24 | Exelixis, Inc. | Human adam-10 inhibitors |
| UA77303C2 (en) * | 2002-06-14 | 2006-11-15 | Pfizer | Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use |
| US20040186160A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-09-23 | Sugen, Inc. | Hexahydro-cyclohepta-pyrrole oxindole as potent kinase inhibitors |
| AU2003286321A1 (en) | 2002-12-19 | 2004-07-14 | Pfizer Inc. | 2-(1h-indazol-6-ylamino)-benzamide compounds as protein kinases inhibitors useful for the treatment of ophtalmic diseases |
| US7199155B2 (en) | 2002-12-23 | 2007-04-03 | Wyeth Holdings Corporation | Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid TACE and matrix metalloproteinase inhibitors |
| WO2004060425A2 (en) * | 2002-12-27 | 2004-07-22 | Angiotech International Ag | Compositions and methods of using collagen and mmpi |
| WO2004060346A2 (en) | 2002-12-30 | 2004-07-22 | Angiotech International Ag | Drug delivery from rapid gelling polymer composition |
| PT1603570E (pt) | 2003-02-26 | 2013-03-26 | Sugen Inc | Compostos de aminoheteroarilo como inibidores da proteína quinase |
| RU2341263C2 (ru) * | 2003-04-03 | 2008-12-20 | Пфайзер Инк. | Лекарственные формы, содержащие ag013736 |
| US7892563B2 (en) * | 2003-05-20 | 2011-02-22 | Wyeth Holdings Corporation | Methods for treatment of severe acute respiratory syndrome (SARS) |
| HN2004000285A (es) | 2003-08-04 | 2006-04-27 | Pfizer Prod Inc | ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET |
| RS20060099A (en) | 2003-08-13 | 2008-08-07 | Pfizer Products Inc., | Modified human igf-1r antibodies |
| JP2007504121A (ja) * | 2003-08-29 | 2007-03-01 | ファイザー・インク | 新たな抗血管形成剤として有用なナフタレン・カルボキサミド及びその誘導体 |
| JP2007504122A (ja) * | 2003-08-29 | 2007-03-01 | ファイザー・インク | 新規抗血管形成剤として有用なチエノピリジン−フェニルアセトアミドおよびその誘導体 |
| US7144907B2 (en) | 2003-09-03 | 2006-12-05 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof |
| AR045563A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-11-02 | Warner Lambert Co | Anticuerpos dirigidos a m-csf |
| JP4768628B2 (ja) | 2003-11-19 | 2011-09-07 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | Ｍｅｋの二環系阻害剤及びその使用方法 |
| ATE473967T1 (de) * | 2003-11-26 | 2010-07-15 | Pfizer Prod Inc | Aminopyrazolderivate als gsk-3-inhibitoren |
| DE102004004974A1 (de) * | 2004-01-31 | 2005-08-18 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Thieno-Iminosäure-Derivate als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen |
| WO2005094879A2 (en) * | 2004-03-23 | 2005-10-13 | Amgen, Inc. | Monoclonal antibodies specific for human ox40l (cd 134l) |
| BRPI0509580A (pt) * | 2004-03-30 | 2007-11-27 | Pfizer Prod Inc | combinações de inibidores de transdução de sinal |
| US7680596B2 (en) * | 2004-04-06 | 2010-03-16 | Honda Motor Co., Ltd. | Route calculation method for a vehicle navigation system |
| KR20070036130A (ko) * | 2004-07-16 | 2007-04-02 | 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 | 항-아이지에프-1알 항체를 사용하는 비-혈액학적악성종양에 대한 조합 치료 |
| CA2578075A1 (en) * | 2004-08-26 | 2006-03-02 | Pfizer Inc. | Aminoheteroaryl compounds as protein tyrosine kinase inhibitors |
| GEP20094845B (en) * | 2004-08-26 | 2009-11-25 | Pfizer | Pyrazole-substituted aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors |
| PT1786785E (pt) * | 2004-08-26 | 2010-05-21 | Pfizer | Compostos amino-heteroarilo enantiomericamente puros como inibidores da proteína quinase |
| US20060107555A1 (en) * | 2004-11-09 | 2006-05-25 | Curtis Marc D | Universal snow plow adapter |
| MY146381A (en) | 2004-12-22 | 2012-08-15 | Amgen Inc | Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies |
| US7429667B2 (en) | 2005-01-20 | 2008-09-30 | Ardea Biosciences, Inc. | Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors |
| WO2007044084A2 (en) | 2005-05-18 | 2007-04-19 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof |
| US8101799B2 (en) | 2005-07-21 | 2012-01-24 | Ardea Biosciences | Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK |
| US7820664B2 (en) * | 2007-01-19 | 2010-10-26 | Bayer Schering Pharma Ag | Inhibitors of MEK |
| DK1926996T3 (da) | 2005-09-20 | 2012-01-23 | Osi Pharmaceuticals Llc | Biologiske markører, som er prædiktive for anti-cancer-reaktion på insulinlignende vækstfaktor-1-receptorkinasehæmmere |
| TWI405756B (zh) | 2005-12-21 | 2013-08-21 | Array Biopharma Inc | 新穎硫酸氫鹽 |
| WO2007121269A2 (en) | 2006-04-11 | 2007-10-25 | Ardea Biosciences, Inc. | N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors |
| AU2007237901B2 (en) * | 2006-04-18 | 2012-07-05 | Ardea Biosciences, Inc. | Pyridone sulfonamides and pyridone sulfamides as MEK inhibitors |
| EP2121626A1 (en) | 2006-12-15 | 2009-11-25 | Pfizer Products Inc. | Benzimidazole derivatives |
| WO2008129380A1 (en) | 2007-04-18 | 2008-10-30 | Pfizer Products Inc. | Sulfonyl amide derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
| US8509487B2 (en) * | 2007-04-19 | 2013-08-13 | Avago Technologies General Ip (Singapore) Pte. Ltd. | System and method for optically measuring a parameter of an object |
| US8530463B2 (en) * | 2007-05-07 | 2013-09-10 | Hale Biopharma Ventures Llc | Multimodal particulate formulations |
| WO2008137960A1 (en) * | 2007-05-07 | 2008-11-13 | Questor Pharmaceuticals, Inc. | Nasal administration of benzodiazepines |
| CA2924436A1 (en) | 2007-07-30 | 2009-02-05 | Ardea Biosciences, Inc. | Pharmaceutical combinations of n-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-6-methoxyphenyl)-1-(2,3-dihydroxypropyl)cyclopropane-1-sulfonamide as inhibitors of mek and methods of use |
| JP5421925B2 (ja) | 2007-12-19 | 2014-02-19 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | ５−アニリノイミダゾピリジン及び使用の方法 |
| US8486963B2 (en) | 2007-12-21 | 2013-07-16 | Genentech, Inc. | Azaindolizines and methods of use |
| US8193182B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
| BRPI0906474A2 (pt) | 2008-01-04 | 2015-07-14 | Intellikine Inc | Certas entidades químicas, composições e métodos |
| JP5547099B2 (ja) | 2008-03-14 | 2014-07-09 | インテリカイン， エルエルシー | キナーゼ阻害剤および使用方法 |
| CA2756690C (en) | 2008-03-28 | 2016-08-16 | Hale Biopharma Ventures, Llc | Administration of benzodiazepine compositions |
| WO2009158432A2 (en) | 2008-06-27 | 2009-12-30 | Amgen Inc. | Ang-2 inhibition to treat multiple sclerosis |
| AU2009268611B2 (en) | 2008-07-08 | 2015-04-09 | Intellikine, Llc | Kinase inhibitors and methods of use |
| EP2334701A4 (en) | 2008-10-16 | 2014-01-08 | Univ Pittsburgh | FULLY HUMAN ANTIBODIES AGAINST ANTIGENES ASSOCIATED WITH MELANOMA OF HIGH MOLECULAR WEIGHT AND USES THEREOF |
| US8476282B2 (en) | 2008-11-03 | 2013-07-02 | Intellikine Llc | Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use |
| SG2014009138A (en) | 2009-02-05 | 2014-03-28 | Immunogen Inc | Novel benzodiazepine derivatives |
| WO2010090764A1 (en) | 2009-02-09 | 2010-08-12 | Supergen, Inc. | Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors |
| WO2010099139A2 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Combination anti-cancer therapy |
| US20110171124A1 (en) | 2009-02-26 | 2011-07-14 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | In situ methods for monitoring the EMT status of tumor cells in vivo |
| TW201035088A (en) | 2009-02-27 | 2010-10-01 | Supergen Inc | Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors |
| EP2401614A1 (en) | 2009-02-27 | 2012-01-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
| EP2401613A2 (en) | 2009-02-27 | 2012-01-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
| WO2010099138A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
| WO2010108652A1 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Ardea Biosciences Inc. | Dihydropyridin sulfonamides and dihydropyridin sulfamides as mek inhibitors |
| WO2010129816A2 (en) | 2009-05-07 | 2010-11-11 | Intellikine, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| JP2013500991A (ja) | 2009-07-31 | 2013-01-10 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー | ｍＴＯＲ阻害剤および血管新生阻害剤併用療法 |
| PE20170003A1 (es) | 2009-08-17 | 2017-03-15 | Intellikine Llc | Compuestos heterociclicos y usos de los mismos |
| EP2473500A2 (en) | 2009-09-01 | 2012-07-11 | Pfizer Inc. | Benzimidazole derivatives |
| CN102666512B (zh) | 2009-10-13 | 2014-11-26 | 奥斯特姆医疗公司 | 对疾病治疗有用的mek抑制剂 |
| WO2011049625A1 (en) | 2009-10-20 | 2011-04-28 | Mansour Samadpour | Method for aflatoxin screening of products |
| PL2496567T3 (pl) | 2009-11-05 | 2018-01-31 | Rhizen Pharmaceuticals S A | Nowe benzopiranowe modulatory kinazy |
| TW201129384A (en) | 2010-02-10 | 2011-09-01 | Immunogen Inc | CD20 antibodies and uses thereof |
| EP3597651A1 (en) | 2010-02-12 | 2020-01-22 | Pfizer Inc | Salts and polymorphs of 8-fluoro-2-{4- [(methylamino)methyl]phenyl}-1 ,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3- cd]indol-6-one |
| JP2013527748A (ja) | 2010-03-03 | 2013-07-04 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー | インスリン様増殖因子１受容体キナーゼ阻害剤に対する抗癌反応の予測に役立つ生物学的マーカー |
| CA2783665A1 (en) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
| AU2011254242B2 (en) | 2010-05-17 | 2015-10-29 | Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. | Novel 3,5-disubstitued-3H-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of protein kinases |
| JP5951600B2 (ja) | 2010-05-21 | 2016-07-13 | インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | キナーゼ調節のための、化合物、組成物および方法 |
| AU2011268356B2 (en) | 2010-06-16 | 2013-09-19 | University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Antibodies to endoplasmin and their use |
| US9056865B2 (en) | 2010-10-20 | 2015-06-16 | Pfizer Inc. | Pyridine-2-derivatives as smoothened receptor modulators |
| GB201018602D0 (en) | 2010-11-04 | 2010-12-22 | Vib Vzw | MMP8 inactivating antigen binding proteins |
| AU2011326427B2 (en) | 2010-11-10 | 2016-01-07 | Infinity Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| CN103648499B (zh) | 2011-01-10 | 2017-02-15 | 无限药品股份有限公司 | 用于制备异喹啉酮的方法及异喹啉酮的固体形式 |
| MX2013008833A (es) | 2011-02-02 | 2013-12-06 | Amgen Inc | Metodos y composiciones relacionadas con la inhibicion de receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (igf-1r). |
| EP3666289A1 (en) | 2011-02-15 | 2020-06-17 | ImmunoGen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
| WO2012116040A1 (en) | 2011-02-22 | 2012-08-30 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma |
| EP2678016B1 (en) | 2011-02-23 | 2016-08-10 | Intellikine, LLC | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| WO2012142164A1 (en) | 2011-04-12 | 2012-10-18 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (igf) i and ii |
| CA3019531A1 (en) | 2011-04-19 | 2012-10-26 | Pfizer Inc. | Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer |
| WO2012149014A1 (en) | 2011-04-25 | 2012-11-01 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
| AP4075A (en) | 2011-05-04 | 2017-03-23 | Rhizen Pharmaceuticals S A | Novel compounds as modulators of protein kinases |
| EP2720699B1 (en) | 2011-06-14 | 2018-05-16 | Hale Biopharma Ventures, Llc | Administration of benzodiazepine |
| WO2013012918A1 (en) | 2011-07-19 | 2013-01-24 | Infinity Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US8969363B2 (en) | 2011-07-19 | 2015-03-03 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| PL3409278T3 (pl) | 2011-07-21 | 2021-02-22 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Heterocykliczne inhibitory kinazy białkowej |
| TW201311663A (zh) | 2011-08-29 | 2013-03-16 | Infinity Pharmaceuticals Inc | 雜環化合物及其用途 |
| JP5914667B2 (ja) | 2011-09-22 | 2016-05-11 | ファイザー・インク | ピロロピリミジンおよびプリン誘導体 |
| US9630979B2 (en) | 2011-09-29 | 2017-04-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use |
| US9783613B2 (en) | 2011-10-04 | 2017-10-10 | Igem Therapeutics Limited | IgE anti-HMW-MAA antibody |
| BR112014011115A2 (pt) | 2011-11-08 | 2017-06-13 | Pfizer | métodos para tratamento de distúrbios inflamatórios usando anticorpos anti-m-csf |
| US9452215B2 (en) | 2012-02-22 | 2016-09-27 | The Regents Of The University Of Colorado | Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof |
| EP3345624A1 (en) | 2012-02-22 | 2018-07-11 | The Regents Of The University Of Colorado | Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof |
| JP6192708B2 (ja) | 2012-03-30 | 2017-09-06 | ライゼン・ファーマシューティカルズ・エスアー | Ｃ−ｍｅｔプロテインキナーゼ調節物質としての新規３，５−二置換−３ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン化合物および３，５−二置換−３ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン化合物 |
| WO2013152252A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
| US8940742B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-01-27 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| SI2859017T1 (sl) | 2012-06-08 | 2019-05-31 | Sutro Biopharma, Inc. | Protitelesa, ki vsebujejo specifične nenaravne aminokislinske ostanke, postopki njihove priprave in postopki njihove uporabe |
| DK2863955T3 (en) | 2012-06-26 | 2017-01-23 | Sutro Biopharma Inc | MODIFIED FC PROTEINS, INCLUDING LOCATION-SPECIFIC NON-NATURAL AMINO ACID RESIDUES, CONJUGATES THEREOF, METHODS OF PRODUCING ITS AND PROCEDURES FOR USE THEREOF |
| EP2887965A1 (en) | 2012-08-22 | 2015-07-01 | ImmunoGen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
| US9682934B2 (en) | 2012-08-31 | 2017-06-20 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified amino acids |
| EP2909181B1 (en) | 2012-10-16 | 2017-08-09 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Pkm2 modulators and methods for their use |
| EP2914296B2 (en) | 2012-11-01 | 2021-09-29 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators |
| EP2961435B1 (en) | 2013-02-28 | 2019-05-01 | ImmunoGen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
| US9999680B2 (en) | 2013-02-28 | 2018-06-19 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and maytansinoids as cytotoxic agents |
| MX394360B (es) | 2013-03-14 | 2025-03-24 | Sumitomo Pharma Oncology Inc | Inhibidores de jak2 y alk2 y metodos para su uso. |
| WO2014151386A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same |
| CA2906542A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Intellikine, Llc | Combination of kinase inhibitors and uses thereof |
| AU2014239542A1 (en) | 2013-03-15 | 2015-10-01 | Araxes Pharma Llc | Covalent inhibitors of KRas G12C |
| US9227978B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-05 | Araxes Pharma Llc | Covalent inhibitors of Kras G12C |
| US9745319B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-08-29 | Araxes Pharma Llc | Irreversible covalent inhibitors of the GTPase K-Ras G12C |
| RU2019134551A (ru) | 2013-05-30 | 2019-11-22 | Инфинити Фармасьютикалз, Инк. | Лечение злокачественных опухолей с использованием модуляторов изоформ pi3-киназы |
| WO2014194030A2 (en) | 2013-05-31 | 2014-12-04 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
| WO2015006555A2 (en) | 2013-07-10 | 2015-01-15 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use |
| PT3052096T (pt) | 2013-10-03 | 2018-04-04 | Kura Oncology Inc | Inibidores de erk e métodos de utilização |
| EP3964507A1 (en) | 2013-10-04 | 2022-03-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| WO2015051241A1 (en) | 2013-10-04 | 2015-04-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| JO3805B1 (ar) | 2013-10-10 | 2021-01-31 | Araxes Pharma Llc | مثبطات كراس جي12سي |
| WO2015054572A1 (en) | 2013-10-10 | 2015-04-16 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c |
| US9840493B2 (en) | 2013-10-11 | 2017-12-12 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use |
| US20160244452A1 (en) | 2013-10-21 | 2016-08-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| UA115388C2 (uk) | 2013-11-21 | 2017-10-25 | Пфайзер Інк. | 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань |
| WO2015155624A1 (en) | 2014-04-10 | 2015-10-15 | Pfizer Inc. | Dihydropyrrolopyrimidine derivatives |
| WO2015168079A1 (en) | 2014-04-29 | 2015-11-05 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors |
| HRP20192056T1 (hr) | 2014-04-30 | 2020-02-21 | Pfizer Inc. | Derivati diheterocikla vezani na cikloalkil |
| ME03334B (me) | 2014-06-19 | 2019-10-20 | Ariad Pharma Inc | Heteroarilna jedinjenja za inhibiciju kinaza |
| WO2016001789A1 (en) | 2014-06-30 | 2016-01-07 | Pfizer Inc. | Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer |
| EP3177320B1 (en) | 2014-07-31 | 2021-01-06 | The Government of the United States of America as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services | Human monoclonal antibodies against epha4 and their use |
| JO3556B1 (ar) | 2014-09-18 | 2020-07-05 | Araxes Pharma Llc | علاجات مدمجة لمعالجة السرطان |
| WO2016049524A1 (en) | 2014-09-25 | 2016-03-31 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| WO2016049568A1 (en) | 2014-09-25 | 2016-03-31 | Araxes Pharma Llc | Methods and compositions for inhibition of ras |
| US9708348B2 (en) | 2014-10-03 | 2017-07-18 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof |
| EP3233829B1 (en) | 2014-12-18 | 2019-08-14 | Pfizer Inc | Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors |
| CA2981530A1 (en) | 2015-04-10 | 2016-10-13 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof |
| US10428064B2 (en) | 2015-04-15 | 2019-10-01 | Araxes Pharma Llc | Fused-tricyclic inhibitors of KRAS and methods of use thereof |
| CA2982928A1 (en) | 2015-04-20 | 2016-10-27 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling |
| EP3288957A4 (en) | 2015-05-01 | 2019-01-23 | Cocrystal Pharma, Inc. | NUCLEOSIDE ANALOGUE FOR THE TREATMENT OF VIRUSES OF THE FLAVIVIIDAE FAMILY AND CANCER |
| DK3298021T3 (da) | 2015-05-18 | 2019-08-05 | Tolero Pharmaceuticals Inc | Alvocidib-prodrugs, der har øget biotilgængelighed |
| HK1246593A1 (zh) | 2015-06-04 | 2018-09-14 | Kura Oncology, Inc. | 用於抑制menin蛋白與mll蛋白的相互作用的方法及組合物 |
| TWI703150B (zh) | 2015-06-04 | 2020-09-01 | 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 | 用於抑制ｍｅｎｉｎ及ｍｌｌ蛋白之交互作用的方法及組合物 |
| WO2017009751A1 (en) | 2015-07-15 | 2017-01-19 | Pfizer Inc. | Pyrimidine derivatives |
| US10144724B2 (en) | 2015-07-22 | 2018-12-04 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof |
| AU2016301315C1 (en) | 2015-08-03 | 2022-07-07 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Combination therapies for treatment of cancer |
| HK1261923A1 (zh) | 2015-09-14 | 2020-01-10 | Twelve Therapeutics, Inc. | 异喹啉酮衍生物的固体形式、其制备方法、包含其的组合物及其使用方法 |
| WO2017058915A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| WO2017058728A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| EP3356339A1 (en) | 2015-09-28 | 2018-08-08 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| WO2017058807A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| US10882847B2 (en) | 2015-09-28 | 2021-01-05 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| EP3356354A1 (en) | 2015-09-28 | 2018-08-08 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| US10647703B2 (en) | 2015-09-28 | 2020-05-12 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| EP3364977A4 (en) | 2015-10-19 | 2019-09-04 | Araxes Pharma LLC | PROCESS FOR SCREENING INHIBITORS OF RAS |
| US10414757B2 (en) | 2015-11-16 | 2019-09-17 | Araxes Pharma Llc | 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof |
| MX2018006781A (es) | 2015-12-03 | 2018-11-09 | Agios Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de mat2a para el tratamiento del cancer que no expresen mtap. |
| WO2017100546A1 (en) | 2015-12-09 | 2017-06-15 | Araxes Pharma Llc | Methods for preparation of quinazoline derivatives |
| WO2017132615A1 (en) | 2016-01-27 | 2017-08-03 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-cd74 antibody conjugates, compositions comprising anti-cd74 antibody conjugates and methods of using anti-cd74 antibody conjugates |
| MX387806B (es) | 2016-03-16 | 2025-03-19 | Kura Oncology Inc | Inhibidores biciclicos con puente sustituidos de menina-mll y metodos de uso |
| CN109152784B (zh) | 2016-03-16 | 2021-12-28 | 库拉肿瘤学公司 | 经取代的menin-mll抑制剂及使用方法 |
| WO2017172979A1 (en) | 2016-03-30 | 2017-10-05 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use |
| EP3454945B1 (en) | 2016-05-12 | 2022-01-19 | The Regents Of The University Of Michigan | Ash1l inhibitors and methods of treatment therewith |
| US11118233B2 (en) | 2016-05-18 | 2021-09-14 | The University Of Chicago | BTK mutation and ibrutinib resistance |
| US10919914B2 (en) | 2016-06-08 | 2021-02-16 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US10646488B2 (en) | 2016-07-13 | 2020-05-12 | Araxes Pharma Llc | Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof |
| CA3035081A1 (en) | 2016-09-02 | 2018-03-08 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Composition and methods of treating b cell disorders |
| US10280172B2 (en) | 2016-09-29 | 2019-05-07 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| CN110312711A (zh) | 2016-10-07 | 2019-10-08 | 亚瑞克西斯制药公司 | 作为ras抑制剂的杂环化合物及其使用方法 |
| US11279694B2 (en) | 2016-11-18 | 2022-03-22 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors |
| WO2018098352A2 (en) | 2016-11-22 | 2018-05-31 | Jun Oishi | Targeting kras induced immune checkpoint expression |
| MX2019007332A (es) | 2016-12-19 | 2019-11-18 | Tolero Pharmaceuticals Inc | Péptidos indicadores y métodos para caracterizar sensibilidad. |
| EP4001269A1 (en) | 2016-12-22 | 2022-05-25 | Amgen Inc. | Benzoisothiazole, isothiazolo[3,4-b]pyridine, quinazoline, phthalazine, pyrido[2,3-d]pyridazine and pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives as kras g12c inhibitors for treating lung, pancreatic or colorectal cancer |
| JP7327802B2 (ja) | 2017-01-26 | 2023-08-16 | アラクセス ファーマ エルエルシー | 縮合ヘテロ－ヘテロ二環式化合物およびその使用方法 |
| EP3573971A1 (en) | 2017-01-26 | 2019-12-04 | Araxes Pharma LLC | 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer |
| US11274093B2 (en) | 2017-01-26 | 2022-03-15 | Araxes Pharma Llc | Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof |
| CA3051512A1 (en) | 2017-01-26 | 2018-08-02 | Zlip Holding Limited | Cd47 antigen binding unit and uses thereof |
| WO2018140599A1 (en) | 2017-01-26 | 2018-08-02 | Araxes Pharma Llc | Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof |
| WO2018140514A1 (en) | 2017-01-26 | 2018-08-02 | Araxes Pharma Llc | 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer |
| US20200385364A1 (en) | 2017-01-26 | 2020-12-10 | Araxes Pharma Llc | Fused n-heterocyclic compounds and methods of use thereof |
| JP7628392B2 (ja) | 2017-03-24 | 2025-02-10 | クラ オンコロジー，インク． | 血液悪性腫瘍およびユーイング肉腫を処置するための方法 |
| JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
| US11639346B2 (en) | 2017-05-25 | 2023-05-02 | Araxes Pharma Llc | Quinazoline derivatives as modulators of mutant KRAS, HRAS or NRAS |
| US10745385B2 (en) | 2017-05-25 | 2020-08-18 | Araxes Pharma Llc | Covalent inhibitors of KRAS |
| CN110869357A (zh) | 2017-05-25 | 2020-03-06 | 亚瑞克西斯制药公司 | 化合物及其用于治疗癌症的使用方法 |
| WO2018226976A1 (en) | 2017-06-08 | 2018-12-13 | Kura Oncology, Inc. | Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins |
| US20200207859A1 (en) | 2017-07-26 | 2020-07-02 | Sutro Biopharma, Inc. | Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma |
| CN116003405A (zh) | 2017-09-08 | 2023-04-25 | 美国安进公司 | Kras g12c的抑制剂及其使用方法 |
| US11497756B2 (en) | 2017-09-12 | 2022-11-15 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib |
| US12071477B2 (en) | 2017-09-18 | 2024-08-27 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-folate receptor alpha antibody conjugated with hemiasterlins |
| US11649251B2 (en) | 2017-09-20 | 2023-05-16 | Kura Oncology, Inc. | Substituted inhibitors of menin-MLL and methods of use |
| WO2019075367A1 (en) | 2017-10-13 | 2019-04-18 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | PKM2 ACTIVATORS IN COMBINATION WITH OXYGEN REACTIVE SPECIES FOR THE TREATMENT OF CANCER |
| JP2021502388A (ja) | 2017-11-10 | 2021-01-28 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | Ａｓｈ１ｌ阻害剤及びそれを用いた治療方法 |
| CA3084809A1 (en) | 2017-12-07 | 2019-06-13 | The Regents Of The University Of Michigan | Nsd family inhibitors and methods of treatment therewith |
| SG11202009443RA (en) | 2018-04-05 | 2020-10-29 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc | Axl kinase inhibitors and use of the same |
| US11090304B2 (en) | 2018-05-04 | 2021-08-17 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
| AU2019262599B2 (en) | 2018-05-04 | 2023-10-12 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
| US10988485B2 (en) | 2018-05-10 | 2021-04-27 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
| AU2019278998B2 (en) | 2018-06-01 | 2023-11-09 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
| EP3813784B1 (en) | 2018-06-07 | 2024-01-10 | The Regents Of The University Of Michigan | Prc1 inhibitors and prc1 inhibitors for use in methods of treatment therewith |
| WO2019241157A1 (en) | 2018-06-11 | 2019-12-19 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors for treating cancer |
| CA3100390A1 (en) | 2018-06-12 | 2020-03-12 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors encompassing piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer |
| AU2019310590A1 (en) | 2018-07-26 | 2021-01-14 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same |
| JP2021532157A (ja) | 2018-08-01 | 2021-11-25 | アラクセス ファーマ エルエルシー | がんを処置するための複素環式スピロ化合物およびその使用方法 |
| US20220047716A1 (en) | 2018-09-17 | 2022-02-17 | Sutro Biopharma, Inc. | Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates |
| JP7628305B2 (ja) | 2018-10-24 | 2025-02-10 | アラクセス ファーマ エルエルシー | 腫瘍転移を阻害するためのｇ１２ｃ変異体ｋｒａｓタンパク質の阻害剤としての２－（２－アクリロイル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６－（１ｈ－インダゾール－４－イル）－ベンゾニトリル誘導体および関連化合物 |
| JP7516029B2 (ja) | 2018-11-16 | 2024-07-16 | アムジエン・インコーポレーテツド | Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
| JP7454572B2 (ja) | 2018-11-19 | 2024-03-22 | アムジエン・インコーポレーテツド | Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤及びその使用方法 |
| JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
| CN113227092A (zh) | 2018-11-29 | 2021-08-06 | 亚瑞克西斯制药公司 | 化合物及其用于治疗癌症的使用方法 |
| MX2021006544A (es) | 2018-12-04 | 2021-07-07 | Sumitomo Pharma Oncology Inc | Inhibidores de cinasa dependiente de ciclina 9 (cdk9) y polimorfos de los mismos para uso como agentes para el tratamiento de cancer. |
| CA3123871A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
| EP3898592B1 (en) | 2018-12-20 | 2024-10-09 | Amgen Inc. | Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors |
| US20220073504A1 (en) | 2018-12-20 | 2022-03-10 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
| MA54546A (fr) | 2018-12-20 | 2022-03-30 | Amgen Inc | Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a |
| WO2020167990A1 (en) | 2019-02-12 | 2020-08-20 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors |
| AU2020232242A1 (en) | 2019-03-01 | 2021-09-09 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof |
| EP3930845A1 (en) | 2019-03-01 | 2022-01-05 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof |
| WO2020191326A1 (en) | 2019-03-20 | 2020-09-24 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Treatment of acute myeloid leukemia (aml) with venetoclax failure |
| JP7547360B2 (ja) | 2019-03-22 | 2024-09-09 | スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド | Ｐｋｍ２モジュレーターを含む組成物およびそれを使用する処置の方法 |
| WO2020227105A1 (en) | 2019-05-03 | 2020-11-12 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-bcma antibody conjugates |
| EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
| MX2021014126A (es) | 2019-05-21 | 2022-01-04 | Amgen Inc | Formas en estado solido. |
| CN114302878A (zh) | 2019-07-03 | 2022-04-08 | 大日本住友制药肿瘤公司 | 酪氨酸激酶非受体1(tnk1)抑制剂及其用途 |
| WO2021026100A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-11 | Amgen Inc. | Pyridine derivatives as kif18a inhibitors |
| AU2020324963A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-02-24 | Amgen Inc. | KIF18A inhibitors |
| AU2020326627A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-03-17 | Amgen Inc. | KIF18A inhibitors |
| AU2020324406A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-03-17 | Amgen Inc. | KIF18A inhibitors |
| US20220402916A1 (en) | 2019-09-18 | 2022-12-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Small molecule inhibitors of kras g12c mutant |
| TW202126636A (zh) | 2019-09-30 | 2021-07-16 | 美商阿吉歐斯製藥公司 | 作為ｍｅｎｉｎ抑制劑之六氫吡啶化合物 |
| WO2021081212A1 (en) | 2019-10-24 | 2021-04-29 | Amgen Inc. | Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer |
| JP7340100B2 (ja) | 2019-10-28 | 2023-09-06 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー | Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ変異型の小分子阻害薬 |
| JP2023515235A (ja) | 2019-10-31 | 2023-04-12 | 大鵬薬品工業株式会社 | ４－アミノブタ－２－エンアミド誘導体及びその塩 |
| CN114867735A (zh) | 2019-11-04 | 2022-08-05 | 锐新医药公司 | Ras抑制剂 |
| CR20220241A (es) | 2019-11-04 | 2022-08-03 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras |
| CN114901366A (zh) | 2019-11-04 | 2022-08-12 | 锐新医药公司 | Ras抑制剂 |
| BR112022008858A2 (pt) | 2019-11-08 | 2022-09-06 | Revolution Medicines Inc | Composto, composição farmacêutica e métodos para inibir sos1 em um sujeito, para inibir a interação de sos1 e uma proteína, para tratar ou prevenir uma doença e para tratar ou prevenir câncer |
| CN114728960B (zh) | 2019-11-14 | 2025-05-27 | 美国安进公司 | Kras g12c抑制剂化合物的改善的合成 |
| AR120456A1 (es) | 2019-11-14 | 2022-02-16 | Amgen Inc | Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras |
| EP4065231A1 (en) | 2019-11-27 | 2022-10-05 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
| WO2021106231A1 (en) | 2019-11-29 | 2021-06-03 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation |
| CA3163703A1 (en) | 2020-01-07 | 2021-07-15 | Steve Kelsey | Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer |
| WO2021155006A1 (en) | 2020-01-31 | 2021-08-05 | Les Laboratoires Servier Sas | Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof |
| EP4114852A1 (en) | 2020-03-03 | 2023-01-11 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use |
| WO2021207310A1 (en) | 2020-04-08 | 2021-10-14 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Menin inhibitors and methods of use for treating cancer |
| TW202204333A (zh) | 2020-04-08 | 2022-02-01 | 美商阿吉歐斯製藥公司 | Menin抑制劑及治療癌症之使用方法 |
| US20230181536A1 (en) | 2020-04-24 | 2023-06-15 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c |
| US20230174518A1 (en) | 2020-04-24 | 2023-06-08 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Kras g12d protein inhibitors |
| AU2021293228A1 (en) | 2020-06-18 | 2023-02-09 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to RAS inhibitors |
| AU2021304826A1 (en) | 2020-07-10 | 2023-02-02 | The Regents Of The University Of Michigan | GAS41 inhibitors and methods of use thereof |
| TW202216151A (zh) | 2020-07-15 | 2022-05-01 | 日商大鵬藥品工業股份有限公司 | 含有使用於腫瘤之治療之嘧啶化合物之組合 |
| AU2021344830A1 (en) | 2020-09-03 | 2023-04-06 | Revolution Medicines, Inc. | Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations |
| US11690915B2 (en) | 2020-09-15 | 2023-07-04 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
| TW202237119A (zh) | 2020-12-10 | 2022-10-01 | 美商住友製藥腫瘤公司 | Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途 |
| TW202241885A (zh) | 2020-12-22 | 2022-11-01 | 大陸商上海齊魯銳格醫藥研發有限公司 | Ｓｏｓ１抑制劑及其用途 |
| CA3213079A1 (en) | 2021-04-13 | 2022-10-20 | Kristin Lynne ANDREWS | Amino-substituted heterocycles for treating cancers with egfr mutations |
| US11931420B2 (en) | 2021-04-30 | 2024-03-19 | Celgene Corporation | Combination therapies using an anti-BCMA antibody drug conjugate (ADC) in combination with a gamma secretase inhibitor (GSI) |
| JP2024516450A (ja) | 2021-05-05 | 2024-04-15 | レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド | 共有結合性ｒａｓ阻害剤及びその使用 |
| CA3217920A1 (en) | 2021-05-05 | 2022-11-10 | Andreas BUCKL | Ras inhibitors for the treatment of cancer |
| CN118234731A (zh) | 2021-05-05 | 2024-06-21 | 锐新医药公司 | Ras抑制剂 |
| EP4347041A1 (en) | 2021-05-28 | 2024-04-10 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Small molecule inhibitors of kras mutated proteins |
| AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
| WO2023056589A1 (en) | 2021-10-08 | 2023-04-13 | Servier Pharmaceuticals Llc | Menin inhibitors and methods of use for treating cancer |
| JP2025500878A (ja) | 2021-12-17 | 2025-01-15 | ジェンザイム・コーポレーション | Ｓｈｐ２阻害剤としてのピラゾロピラジン化合物 |
| EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
| WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
| TW202412755A (zh) | 2022-04-25 | 2024-04-01 | 美商耐斯泰德醫療公司 | 促分裂原活化蛋白激酶（ｍｅｋ）抑制劑 |
| KR20250022133A (ko) | 2022-06-10 | 2025-02-14 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | 거대고리 ras 억제제 |
| EP4547284A1 (en) | 2022-06-30 | 2025-05-07 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-ror1 antibodies and antibody conjugates, compositions comprising anti-ror1 antibodies or antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibodies and antibody conjugates |
| AR129187A1 (es) | 2022-07-08 | 2024-07-24 | Nested Therapeutics Inc | Inhibidores de proteína quinasas activadas por mitógeno (mek) |
| IL320217A (en) | 2022-10-14 | 2025-06-01 | Black Diamond Therapeutics Inc | Methods for treating cancer using isoquinoline or 6-azaquinoline derivatives |
| TW202504611A (zh) | 2023-03-30 | 2025-02-01 | 美商銳新醫藥公司 | 用於誘導ｒａｓ ｇｔｐ水解之組合物及其用途 |
| AR132338A1 (es) | 2023-04-07 | 2025-06-18 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras |
| WO2024211712A1 (en) | 2023-04-07 | 2024-10-10 | Revolution Medicines, Inc. | Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors |
| US20240352036A1 (en) | 2023-04-14 | 2024-10-24 | Revolution Medicines, Inc. | Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof |
| WO2024216048A1 (en) | 2023-04-14 | 2024-10-17 | Revolution Medicines, Inc. | Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof |
| WO2024226579A1 (en) | 2023-04-24 | 2024-10-31 | Nested Therapeutics, Inc. | Heterocyclic derivative as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitor |
| WO2024229406A1 (en) | 2023-05-04 | 2024-11-07 | Revolution Medicines, Inc. | Combination therapy for a ras related disease or disorder |
| WO2025034702A1 (en) | 2023-08-07 | 2025-02-13 | Revolution Medicines, Inc. | Rmc-6291 for use in the treatment of ras protein-related disease or disorder |
| TW202515582A (zh) | 2023-08-24 | 2025-04-16 | 日商大塚製藥股份有限公司 | 西區嘧啶(cedazuridine)之固定劑量組合 |
| US20250154171A1 (en) | 2023-10-12 | 2025-05-15 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
| US20250122306A1 (en) | 2023-10-13 | 2025-04-17 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-tissue factor antibodies and antibody conjugates, compositions comprising anti-tissue factor antibodies or antibody conjugates, and methods of making and using anti-tissue factor antibodies and antibody conjugates |
| WO2025085748A1 (en) | 2023-10-20 | 2025-04-24 | Merck Sharp & Dohme Llc | Small molecule inhibitors of kras proteins |
| WO2025090905A1 (en) | 2023-10-26 | 2025-05-01 | Nested Therapeutics, Inc. | Crystalline forms of 3-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)-4-pyridyl]methyl]-7-[(3-fluoro-2-pyridyl)oxy]-4-methyl-chromen-2-one |
| WO2025137507A1 (en) | 2023-12-22 | 2025-06-26 | Regor Pharmaceuticals, Inc. | Sos1 inhibitors and uses thereof |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0027695A1 (en) * | 1979-10-20 | 1981-04-29 | JOHN WYETH & BROTHER LIMITED | Morpholine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and processes for their preparation |
| EP0158955A2 (de) * | 1984-04-19 | 1985-10-23 | Bayer Ag | Hexahydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| EP0577394A1 (en) * | 1992-06-29 | 1994-01-05 | Merck & Co. Inc. | Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5506242A (en) * | 1993-01-06 | 1996-04-09 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids |
| US5455258A (en) * | 1993-01-06 | 1995-10-03 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids |
| US5552419A (en) * | 1993-01-06 | 1996-09-03 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids |
| GB9307956D0 (en) * | 1993-04-17 | 1993-06-02 | Walls Alan J | Hydroxamic acid derivatives |
| WO1997012880A1 (en) * | 1995-10-02 | 1997-04-10 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Pyrimidine derivatives as 5ht2c-receptor antagonists |
-
1995
- 1995-04-20 ES ES95914486T patent/ES2153031T4/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-20 WO PCT/IB1995/000279 patent/WO1996033172A1/en active IP Right Grant
- 1995-04-20 DK DK95914486T patent/DK0821671T3/da active
- 1995-04-20 FI FI973974A patent/FI973974A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1995-04-20 EP EP95914486A patent/EP0821671B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-20 AT AT95914486T patent/ATE198326T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-04-20 MX MX9708026A patent/MX9708026A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-04-20 PT PT95914486T patent/PT821671E/pt unknown
- 1995-04-20 DE DE69519751T patent/DE69519751T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-20 US US08/930,665 patent/US5861510A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-20 JP JP08531575A patent/JP3053222B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-20 CA CA002218503A patent/CA2218503C/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-04-08 TW TW085104081A patent/TW418197B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-04-11 IL IL11786896A patent/IL117868A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-04-18 TR TR96/00322A patent/TR199600322A2/xx unknown
- 1996-04-18 PL PL96313832A patent/PL184847B1/pl unknown
- 1996-04-19 NO NO961585A patent/NO306253B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-04-19 BR BR9602001A patent/BR9602001A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-04-19 SG SG1996009310A patent/SG43350A1/en unknown
- 1996-04-19 CN CN96104999A patent/CN1123566C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-19 NZ NZ286417A patent/NZ286417A/en unknown
- 1996-04-19 CZ CZ19961130A patent/CZ287551B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-19 ZA ZA9603130A patent/ZA963130B/xx unknown
- 1996-04-19 RU RU96107681/04A patent/RU2146671C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-04-22 AU AU50802/96A patent/AU694635B2/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-11-30 KR KR1019980051901A patent/KR100219976B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-04-03 CN CN00104599A patent/CN1304930A/zh active Pending
- 2000-05-31 AR ARP000102693A patent/AR020861A2/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-02-01 GR GR20010400172T patent/GR3035347T3/el not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0027695A1 (en) * | 1979-10-20 | 1981-04-29 | JOHN WYETH & BROTHER LIMITED | Morpholine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and processes for their preparation |
| EP0158955A2 (de) * | 1984-04-19 | 1985-10-23 | Bayer Ag | Hexahydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| EP0577394A1 (en) * | 1992-06-29 | 1994-01-05 | Merck & Co. Inc. | Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2146671C1 (ru) | Производные арилсульфонилгидроксамовой кислоты | |
| JP3710489B2 (ja) | アリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体 | |
| KR100269046B1 (ko) | 아릴설포닐아미노 하이드록삼산 유도체 | |
| AP733A (en) | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives. | |
| AP826A (en) | Arysulfonylamino hydroxamic acid derivatives. | |
| EP0895988B1 (en) | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives | |
| US6380219B1 (en) | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives | |
| AU776171B2 (en) | Alpha-amino-beta-sulfonyl hydroxamic acid compounds | |
| US6509337B1 (en) | Arylsulfonyl Hydroxamic Acid derivatives as MMP and TNF inhibitors | |
| KR100194258B1 (ko) | 아릴설포닐 하이드록삼산 유도체 | |
| CZ9902833A3 (cs) | Deriváty arylsulfonylhydroxamových kyselin, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení | |
| MXPA99001808A (en) | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20040420 |