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CN1265647A - 无环金属蛋白酶抑制剂 - Google Patents

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CN1265647A
CN1265647A CN98807746A CN98807746A CN1265647A CN 1265647 A CN1265647 A CN 1265647A CN 98807746 A CN98807746 A CN 98807746A CN 98807746 A CN98807746 A CN 98807746A CN 1265647 A CN1265647 A CN 1265647A
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CN
China
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amino
hydroxyl
alkylsulfonyl
esi
phenyl
Prior art date
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Pending
Application number
CN98807746A
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English (en)
Inventor
N·G·阿尔姆施特德
R·G·布克兰德
Y·O·泰沃
R·S·布拉德利
R·D·布施
B·德
M·G·纳彻斯
S·皮库尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Procter and Gamble Co
Original Assignee
Procter and Gamble Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

本发明提供了权利要求中所述的式(Ⅰ)化合物,或其光学异构体、非对映体或对映体,或其药学上可接受的盐,或其可生物水解的酰胺、酯或酰亚胺,它们用作金属蛋白酶的抑制剂。本发明还公开了药物组合物及用这些化合物或含有化合物的药物组合物来治疗以金属蛋白酶活性为特征的疾病、失调和症状的方法。

Description

无环金属蛋白酶抑制剂
                           技术领域
本发明涉及用于治疗与不需要的金属蛋白酶活性相关的疾病、失调或症状的化合物。
背景
有许多结构上相关的金属蛋白酶[MP]会破坏结构蛋白。这些金属蛋白酶通常作用于胞间基质，因此它们涉及组织的破坏和重建。这些蛋白称为金属蛋白酶或MP。MP可根据序列同源性分为几个不同的家族。该领域中已公开了已知的几个MP家族及其例子。
这些MP包括基质-金属蛋白酶[MMP]、含锌金属蛋白酶、多种膜结合金属蛋白酶、TNF转化酶、血管紧张肽转化酶(ACE)、裂解素(disintegrin)(包括ADAM(见Wolfsberg等，131 J.Cell.Bio.275-78，1995年10月))和脑啡肽酶。MP的例子包括人皮肤成纤维细胞胶原酶、人皮肤成纤维细胞明胶酶、人痰胶原酶、聚集蛋白聚糖酶(aggrecanse)和明胶酶、人溶基质素。胶原酶、溶基质素、聚集蛋白聚糖酶和相关的酶在介导多种疾病症状中被认为是重要的。
在文献中已经讨论了MP抑制剂的潜在治疗适应征。例如参见美国专利5,506,242(Ciba Geigy Corp.)；美国专利5,403,952(Merck&Co.)；PCT公开的申请WO96/06074(British Bio Tech Ltd)；PCT公开WO96/00214(Ciba Geigy)；WO95/35275(British Bio Tech Ltd)；WO95/35276(British Bio Tech Ltd)；WO95/33731(Hoffman-LaRoche)；WO95/33709(Hoffman-LaRoche)；WO95/32944(British Bio Tech Ltd)；WO95/26989(Merck)；WO9529892(DuPont Merck)；WO95/24921(Inst.Opthamology)；WO95/23790(Smith Kline Beecham)；WO95/22966(Sanofi Winthrop)；WO95/19965(Glycomed)；WO9519956(British BioTech Ltd)；WO95/19957(British Bio Tech Ltd)；WO95/19961(British Bio Tech Ltd)；WO95/13289(Chiroscience Ltd.)；WO95/12603(Syntex)；WO95/09633(FloridaState Univ)；WO95/09620(Florida State Univ.)；WO95/04033(Celltech)；WO94/25434(Celltech)；WO94/25435(Celltech)；WO93/14112(Merck)；WO94/0019(Glaxo)；WO93/21942(Britich Bio Tech Ltd)；WO92/22523(Res.Corp.Tech.Inc.)；WO94/10990(Britich Bio Tech Ltd)；WO93/09090(Yamanouchi)和英国专利GB 2282598(Merck)和GB 2268934(Britich Bio Tech Ltd)；公开的欧洲专利申请EP95/684240(Hoffman LaRoche)；EP574758(Hoffman LaRoche)；EP575844(HoffmanLaRoche)；公开的日本专利申请JP08053403(Fujusowa Pharm.Co.Ltd.)；JP7304770(Kanebo Ltd.)；和Bird等，J.Med.Chem 37卷，158-69页(1994)。MP抑制剂的潜在治疗用途的例子包括：类风湿性关节炎(D.E.Mullins等，Biochim BiophvsActa(1983)695：117-214)；骨关节炎(Henderson，B.等，Drugs of the Future(1990)15：495-508)；肿瘤细胞转移(同上，Broadhurst，M.J.等，欧洲专利申请276,436(1987年公布)，Reich，R.等，48 Cancer Res 3307-3312(1988))和各种组织溃烂或溃疡性疾病。例如，由于碱烧伤或绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)、棘变形虫属寄生虫(Acanthamoeba)、单纯疱疹和牛痘病毒感染，角膜中会导致溃疡性疾病。
以不需要的金属蛋白酶活性为特征的疾病的其它例子包括牙周病、大疱性表皮松解、发热、炎症和巩膜炎(Cf.DeCicco等，WO9529892，1995年11月9日公布)。
鉴于这种金属蛋白酶参与许多病症，已经有制备这些酶的抑制剂的尝试。许多种此类抑制剂公开在文献中。例子包括美国专利No.5,183,900(1993年2月2日授予Galary)；美国专利No.4,996,358(1991年2月26日授予Handa等)；美国专利No.4,771,038(1988年9月13日授予Wolanin等)；美国专利No.4,743,587(1988年5月10日授予Dickens等)；1993年12月29日公布的Broadhurst等的欧洲专利申请No.575,844；1993年5月13日公布的Isomura等的国际专利申请WO93/09090；1992年10月15日公布的Markwell等的国际专利申请WO92/17460和1992年8月12日公布的Beckett等的欧洲专利申请No.498,665。
金属蛋白酶抑制剂可用于治疗至少部分是由结构蛋白破坏而引起的疾病。虽然已制成各种抑制剂，但仍需要用于治疗此类疾病的基质金属蛋白酶的强效抑制剂。申请人已经惊奇地发现，本发明含内酰胺的无环化合物是强效的金属蛋白酶抑制剂。
                            发明目的
因此，本发明的一个目的是提供用于治疗以不需要的MP活性为特征的病征和疾病的化合物。
本发明另一个目的是提供金属蛋白酶强效抑制剂。
本发明还有一个目的是提供含有这种抑制剂的药物组合物。
本发明另一个目的是提供一种治疗与金属蛋白酶相关的疾病的方法。
                          发明概述
本发明提供了用作金属蛋白酶抑制剂的化合物，该化合物可有效地治疗以这些酶的多余活性为特征的疾病。本发明特别涉及一种有式(I)结构的化合物
Figure A9880774600061
其中
A是SO2Ar，COAr，CONHAr，PORAr，其中Ar是取代或未取代的、单环或双环芳族或单环或双环杂芳族；
R1是烷基或氢；
R2、R3和R4独立选自氢、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基烷基、杂环、杂环烷基，这些取代基可以被取代或未被取代；环可以由R2和R3、R1和R2或R3和R4形成；
X是一个键，(C1-C6)烷基、CO、或选自O、N、NZ、S、SO或SO2的杂原子；
Y是一个键，(C1-C6)烷基、CO、CO2、CONH、或选自O、N、NZ、S、SO或SO2的杂原子；和
Z是氢、COR4、COOR4、CONHR4、R4、CSR4、CSNHR4和SO2R4。
该结构也包括式(I)的光学异构体、非对映体或对映体、其药学上可接受的盐、或可生物水解的酰胺、酯或酰亚胺，式(I)的光学异构体、非对映体或对映体、其药学上可接受的盐、或可生物水解的酰胺、酯或酰亚胺。
该结构也包括式(I)的光学异构体、非对映体或对映体、其药学上可接受的盐、或可生物水解的酰胺、酯或酰亚胺。
这些化合物能抑制至少一种哺乳动物金属蛋白酶。因此，本发明其它方面涉及含有式(I)化合物的药物组合物，以及用这些化合物或含有这些化合物的药物组合物来治疗以不需要的金属蛋白酶活性为特征的疾病的方法。
通过使本发明化合物与对特别不希望有金属蛋白酶活性的部位(如器官或某类细胞)的标记物有特异性的导向配体(如抗体或其片段或受体配体)结合，就可导向该部位处有活性的金属蛋白酶。结合方法是本领域已知的。
本发明还涉及利用这些化合物的独特性质的其它各种方法。因此，本发明另一方面涉及与固体载体结合的式(I)化合物。这些结合物可用作纯化所需金属蛋白酶的亲和试剂。
本发明另一方面涉及与标记物结合的式(I)化合物。当本发明的化合物与至少一种金属蛋白酶结合时，标记物可用来检测相对高水平的金属蛋白酶(最好是体内或体外细胞培养物中的基质金属蛋白酶)存在与否。
另外，式(I)化合物可以与载体结合，从而使这些化合物能用于免疫接种来制备对本发明化合物有特异性免疫活性的抗体。典型的结合方法是本领域已知的。然后，这些抗体可用于治疗及检测抑制剂的剂量。
                         发明详述
本发明的化合物是哺乳动物金属蛋白酶、最好是基质金属蛋白酶的抑制剂。较佳的，化合物是式(I)化合物或其药学上可接受的盐、可生物水解的酰胺、酯或酰亚胺。
在全文中，提及了出版物和专利以便充分描述本领域现有技术状况。所有引用的参考文献均纳入本文作参考。
定义和术语的使用：
下面是本文所用术语的定义的清单。
“酰基”或“羰基”是指能通过除去羧酸中的羟基形成的基团(即，R-C(＝O)-)。例如，较佳的酰基包括乙酰基、甲酰基和丙酰基。
“酰氧基”是有酰基取代基的氧基(即，-O-酰基)；例如，-O-C(＝O)-烷基。
“烷氧基酰基”是有烷氧基取代基(即-O-R)的酰基(-C(＝O)-)，例如-C(＝O)-O-烷基。该基团可以称为酯。
“酰氨基”是有酰基取代基的氨基(即，-N-酰基)；例如，-NH-C(＝O)-烷基。
“链烯基”是未取代或取代的烃链基团，基团有2-15个碳原子，较佳地有2-10个碳原子，更佳地有2-8个碳原子，除非另有特指。链烯基取代基有至少一个烯属双键(例如包括乙烯基、烯丙基和丁烯基)。
“炔基”是未取代或取代的烃链基团，基团有2-15个碳原子，较佳地有2-10个碳原子，更佳地有2-8个碳原子，除非另有特指。链有至少一个碳-碳三键。
“烷氧基”是有烃链取代基、且其中烃链是烷基或链烯基的氧基(即，-O-烷基或-O-链烯基)。较佳的烷氧基包括(例如)甲氧基、乙氧基、丙氧基和烯丙氧基。
“烷氧基烷基”是被烷氧基取代的未取代或取代的烷基(即，-烷基-O-烷基)。较佳地，烷基有1-6个碳原子(更佳的有1-3个碳原子)，烷氧基有1-6个碳原子(更佳的有1-3个碳原子)。
“烷基”是未取代或取代的饱和烃链基团，基团有1-15个碳原子，较佳地有1-10个碳原子，更佳地有1-4个碳原子，除非另有特指。较佳的烷基包括(例如)取代或未取代的甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基。
本文所指的“螺环”是指与另一环共享一个碳原子的环部分。这样的环部分本身可以是碳环或杂环。杂螺环骨架中的较佳的杂原子包括氧、氮和硫。螺环可以是未取代或取代的。较佳的取代基包括氧代、羟基、烷基、环烷基、芳烷基、烷氧基、氨基、杂烷基、芳氧基、稠环(如苯并二硫杂戊环(benzothiole)、环烷基、杂环烷基、苯并咪唑、吡啶二硫杂戊环(pyridylthiole)等，它们也能被取代)等。另外，如果价数允许，杂环的杂原子也可被取代。较佳的螺环大小包括3-7元环。
亚烷基指是双基而不是单基的烷基、链烯基或炔基。“杂亚烷基”同样定义为链中有杂原子的(双基)亚烷基。
“烷氨基”是有一个(仲胺)或两个(叔胺)烷基取代基的氨基(即，-N-烷基)。例如，甲氨基(-NHCH3)、二甲氨基(-N(CH3)2)、甲基乙基氨基(-N(CH3)CH2CH3)。
“氨基酸”包括任何天然存在的氨基酸，它们的d-胺基变体，包括任何α氨基羧酸。因此包括了2-哌定酸、肌氨酸。
“氨基酰基”是有氨基取代基的酰基(即，-C(＝O)-N)；例如，-C(＝O)-NH2。氨基酰基的氨基可以未取代(即，伯胺)或被一个(仲胺)或两个(叔胺)烷基取代。
“芳基”是芳族碳环基团。较佳的芳基包括(例如)苯基、甲苯基、二甲苯基、枯烯基、萘基、联苯基和芴基。这些基团可被取代或未取代。
“芳烷基”是被芳基取代的烷基。较佳的芳烷基包括苄基、苯乙基和苯丙基。这些基团可被取代或未取代。“芳烷氨基”是被芳烷基取代的胺基(如-NH-苄基)。这些基团可被取代或未取代。
“芳氨基”是被芳基取代的胺基(即-NH-芳基)。这些基团可被取代或未取代。
“芳氧基”是有芳基取代基的氧基(即-O-芳基)。这些基团可被取代或未取代。
“碳环”是未取代或取代的、饱和、不饱和或芳族烃环基团。碳环是单环或稠环、桥环或螺环的多环体系。单环碳环通常有4-9个原子，较佳的有4-7个原子。多环碳环含有7-17个原子，较佳的有7-12个原子。较佳的多环体系包括与5、6或7元环稠合的4、5、6或7元环。
“碳环-烷基”是被碳环取代的未取代或取代的烷基。除非另有特指，碳环宜为芳基或环烷基；更佳地为芳基。较佳的碳环-烷基包括苄基、苯乙基和苯丙基。
“碳环-杂烷基”是被碳环取代的未取代或取代的杂烷基。除非另有特指，碳环宜为芳基或环烷基；更佳地是芳基。杂烷基宜为2-氧杂-丙基、2-氧杂-乙基、2-硫杂-丙基或2-硫杂-乙基。
“羧基烷基”是被羧基(-C(＝O)OH)取代的未取代或取代的烷基。例如-CH2-C(＝O)OH。
“环烷基”是饱和的碳环基团。较佳的环烷基包括(例如)环丙基、环丁基和环己基。
“环杂烷基”是饱和的杂环。较佳的环杂烷基包括(例如)吗啉基、哌啶基(piperadinyl)、哌嗪基、四氢呋喃基和乙内酰脲基。
“稠环”是叠在一起共享两个环原子的环。给定的环可以与其它一个以上的环稠合。稠环涉及杂芳基、芳基和杂环基团等。
“杂环-烷基”是被杂环取代的烷基。杂环宜为杂芳基或环杂烷基，更佳地是杂芳基。较佳的杂环烷基包括其上附有较佳杂芳基的C1-C4烷基。更佳的例如是吡啶基烷基等。
“杂环-杂烷基”是被杂环取代的未取代或取代的杂烷基。杂环宜为芳基或环杂烷基；更佳的是芳基。
“杂原子”是氮、硫或氧原子。含有一个或多个杂原子的基团可以含有不同的杂原子。
“杂链烯基”是未取代或取代的不饱和链基团，其有3-8个成员，包括碳原子和一个或两个杂原子。链中至少有一个碳碳双键。
“杂烷基”是未取代或取代的饱和链基团，其有2-8个成员，包括碳原子和一个或两个杂原子。
“杂环”是未取代或取代的、饱和、不饱和或芳族环基团，环中包括碳原子和一个或多个杂原子。杂环是单环、或是稠环、桥环或螺环的多环体系。单环杂环含有3-9个原子，较佳地有4-7个原子。多环含有7-17个原子，较佳地有7-13个原子。
“杂芳基”是芳族杂环，可以是单环或双环基团。较佳的杂芳基包括(例如)噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基、嘧啶基、喹啉基以及四唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、吲哚基等。这些基团可被取代或未取代。
“卤代”、“卤素”或“卤化物”指氯、溴、氟或碘原子基团。溴、氯和氟是较佳的卤化物。
同样，如本文所述的，“低级”烃基(如“低级”烷基)是有1-6个碳原子(较佳的有1-4个碳原子)的烃链。
“药学上可接受的盐”是在任何酸性基团(如羧基)上形成的阳离子盐，或是在任何碱性基团(如氨基)上形成的阴离子盐。这些盐有许多是本领域己知的，如在国际专利出版物87/05297(Johnston等，1987年9月11日公开)所述的那些，该文纳入本文作参考。较佳的阳离子盐包括碱金属(如钠和钾)和碱土金属(如镁和钙)的盐以及有机盐。较佳的阴离子盐包括卤化物(如氯化物)。
“可生物水解的酰胺”是本发明化合物的酰胺，它不会干扰化合物的抑制活性，或很容易由哺乳动物个体在体内转化产生活性抑制剂。
“可生物水解的羟基酰亚胺”是式(I)化合物的酰亚胺，它不会干扰这些化合物的金属蛋白酶抑制活性，或很容易由哺乳动物个体在体内转化产生活性的式(I)化合物。这些羟基酰亚胺包括不干扰式(I)化合物生物活性的那些酰亚胺。
“可生物水解的酯”指式(I)化合物的酯，它不会干扰这些化合物的金属蛋白酶抑制活性，或很容易由动物转化产生活性的式(I)化合物。
“溶剂化物”是溶质(如金属蛋白酶抑制剂)和溶剂(如水)组合形成的配合物。参见J.Honig等，The Van Nostrand Chemist’s Dictionary，p.650(1953)。本发明采用的药学上可接受的溶剂包括不干扰金属蛋白酶抑制剂的生物活性的那些溶剂(例如，水、乙醇、乙酸、N，N-二甲基甲酰胺以及该领域技术人员所知的或容易确定的其它溶剂)。
本文所指的“光学异构体”、“立体异构体”、“非对映体”具有标准技术所认同的意义(Cf.，Hawley’s Condensed Chemical Dictionary，第11版)。
对式(I)化合物的具体保护方式和其它衍生物的描述没有限制。采用其它适用的保护基团、盐形式等是本领域技术人员力所能及的。
本文所用的上文定义的取代基自身也可被取代。这些取代可以采用一个或多个取代基。这些取代基包括C.Hansch和A.Leo在Substituent Constants forCorrelation Ahalysis in Chemistry and Biology(1979)中列举的那些，这些内容纳入本文作参考。较佳的取代基包括(例如)烷基、链烯基、烷氧基、羟基、氧代、硝基、氨基、氨烷基(如氨甲基等)、氰基、卤素、羧基、烷氧基酰基(alkoxyaceyl)(如乙氧羰基等)、硫羟基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基(如哌啶基、吗啉基、吡咯烷基等)、亚氨基、硫代、羟烷基、芳氧基、芳烷基及其组合。
本文所用的术语“哺乳动物金属蛋白酶”指在哺乳动物中发现的、能在合适的测定条件下催化胶原、明胶或蛋白聚糖降解的任何含有金属的酶。合适的测定条件例如可在美国专利No.4,743,587中找到，该文参考了Cawston等在Anal.Biochem.(1979)99：340-345中的步骤，并采用了Weingarten，H.等在Biochem.Biophy.Res.Comm.(1984)139：1184-1187中描述的合成底物。当然，可以用分析这些结构蛋白降解的任何标准方法。本文所指的金属蛋白酶是结构上与例如人溶基质素或皮肤成纤维细胞胶原酶相似的所有含锌蛋白酶。当然，候选化合物抑制金属蛋白酶活性的能力可在上述测定中进行测试。可采用分离的金属蛋白酶或是含有一定范围的能分解组织的酶的粗提物来确认本发明化合物所具有的抑制活性。
化合物：
本发明的化合物在发明概述部分中已有描述。
较佳的，A是SO2Ar，其中Ar是单环或双环芳族、或单环或双环杂芳族基团。该基团可以是取代或未取代的，可以是碳环或杂环，较佳的杂原子包括氧、硫和氮，最佳的是氮。知道氮的价数是较佳的，例如如果较佳的芳族部分是苯并咪唑(benximidazole)，则氮包括NH，以保留价数。最佳的芳族包括苯基和吡啶基，最佳的是苯基。
较佳的Ar包括取代的Ar，取代可采用任何数量的取代基，在芳族部分的任何位置上取代。较佳的取代基是烷氧基、芳氧基、芳基、烷基和卤素。当Ar部分是单环时，较佳的是取代在相对于Ar连接A部分的硫、磷、氧、氮或羰基碳的2位或4位。
较佳的R1包括烷基、氢、更佳的是氢。
较佳的R2、R3和R4独立选自氢、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂环、杂环烷基，这些取代基可以被取代或未取代。
X包括一个键，或选自O、N或S的杂原子。当然，氮的价数允许＝N＝和-NZ-，两者均包括在此。Z包括COR4、COOR4、CONHR4和SO2R4。
另外，环可以由R2和R3形成，从而形成“螺环系统”，R1和R2或R3和R4能形成环。较佳的，这些环是大小为5-7元环。
化合物的制备：
式(I)的异羟肟酸化合物可用各种方法制得。以下是通用方案。
式(I)的异羟肟酸化合物可用各种方法制得。制备该化合物的通常较佳的方法包括下列：
A.制备分子的NHA部分并加工异羟肟酸：
较佳的是，该部分合成将根据所需的A取代基通过不同途径来进行。当A是SO2Ar、COAr或PORAr时，利用酰胺化学性质进行合成。然而，当A是CONHAr时，较佳的是如下所述那样使氨基酸衍生物和异氰酸酯ArNCO反应。为简单起见在该图式中，用R1用Q代替C(R2，R3，X-Y-R4)：
Figure A9880774600121
R′是是烷基、烷氧基、氢或以后能被加工成容易进行异羟肟酸合成的酰基卤等的其它任何部分。
然后用标准方法制得异羟肟酸部分，较佳的是制得酰基卤并用羟基胺处理。
B.“Q部分”[C(R2，R3，X-Y-R4)]的加工：
Q[C(R2，R3，X-Y-R4)]可通过强碱(例如利用金属氢化物)在羰基的α位酸性碳上结合羰基化合物来加入。当然，本领域技术人员将会认同，氨基酸上的任何游离氨基需要被屏蔽以获得合理的得率(如下文所述)。为简单起见，将R1描述成为H，A并非CONHAr。本领域技术人员能根据该描述性方案制得具有不同取代的分子：
Figure A9880774600122
M是金属，较佳的是碱金属或碱土金属；R1是低级烷基、苄基、芳基或类似地容易皂化的基团；X宜为卤化物或适合酰基卤合成的合适的离去基团，最佳的是氯或氟；或如果酰胺化合适，它可以是OH；
本发明的化合物还适合以支持物为基础的合成，例如在柱上合成或组合合成。用于这些合成方法的支持物(载体)是新的市售产品，采用这些支持物的方法则是己知的。合成采用有机碱，通常它们是含氮的碱，较佳的碱包括哌啶、三乙胺(TEA)、二异丙胺(DIPEA)等。为了说明，对两个常见的材料和有关的通用程序进行描述：
a)氯三苯甲基聚苯乙烯树脂
Figure A9880774600132
TFA是三氟乙酸、或能将分子从树脂上断裂下来且不和最终产物反应的其它合适的酸。
b)Wang树脂
Figure A9880774600133
式(I)化合物易从氨基酸、氨基酸衍生物等制得。较佳的是，使α氨基和具有卤素或合适离去基团的化合物反应。当然，当得不到氨基酸时，反应物上的官能度可以倒过来，即α羰基离去基团可以和氨基基团反应。较佳的，用伯氨基化合物在碱性条件下取代卤素或离去基团。
氨基酸不仅包括20个常见天然氨基酸及其衍生物(例如肌氨酸、羟基脯氨酸、2-氨基丁酸、2-哌定酸(pipicolic acid)等)以及任何这样的右旋氨基酸，而且还包括所有α氨基酸。有许多是已知的或可在商业上购得，例如，购自Sigma(St.Louis，MO)或Aldrich(Milwaukee，WI)。对于不能购得的那些氨基酸，氨基酸变体可以用本领域已知的几种方法制得。
利用下文的实施例以及前文的描述，本领域技术人员能根据上述方案的指导以类似方式生产各种化合物。这些步骤可以作改变，以提高所需产物的得率。本领域技术人员也应理解，明智地选择反应物、溶剂和温度是合成成功的重要因素。尽管确定最优条件等是惯例，但是应当理解，根据上述方案的指导，可以类似方式制得各种化合物。
用来制得本发明化合物的起始材料是已知的，可用已知方法制得或从商业途径购得作为起始材料。
认识到，有机化学领域的技术人员无需进一步指导就能容易地实施有机化合物的标准操作；即，这样的操作是本领域技术人员完全能够实现的。这些操作包括(但不局限于)：羰基化合物还原成其相应的醇、羟基等的氧化、酰基化、芳族取代(亲电和亲核)、醚化、酯化和皂化等。这些官能团转化的例子在标准书本中有所描述，例如March，Advanced Organic Chemistrv(Wiley)，Carey和Sunberg，Advanced Organic Chemistry(Vol.2)。
本领域技术人员容易理解，某些反应最好是在分子中其它官能团被屏蔽或保护下进行，从而避免任何不希望的副反应和/或提高反应得率。本领域技术人员常用保护基团来提高得率或避免不希望的反应。这些反应可在文献中找到，并且也是本领域技术人员所熟知的。这些官能团转化中有许多例子可以在例如T.Greene，Protecting Groups in Organic Synthesis中找到。当然，用有反应性侧链的氨基酸作为起始材料时最好进行保护，以防止不必要的副反应。
本发明的化合物可以有一个或多个手性中心。因此，可以选择性地从例如手性起始材料、催化剂或溶剂来制得一种光学异构体(包括非对映体和对映体)，或者可以一次性制得两个立体异构体或两个光学异构体(包括非对映体和对映体)(外消旋混合物)。由于本发明的化合物可以外消旋混合物形式存在，因此光学异构体(包括非对映体和对映体)或立体异构体的混合物可用已知的方法(如手性盐、手性色谱法等)分离获得。
另外，应当理解，一种光学异构体(包括非对映体和对映体)或立体异构体可能比另一种具有更佳的性质。因此，在公开本发明时，当揭示一种外消旋混合物时，同时也就明确地揭示和要求了基本上不含另一种异构体的两种光学异构体(包括非对映体和对映体)或立体异构体。
使用方法
机体中发现的金属蛋白酶(MP)部分通过裂解细胞外基质(包括细胞外蛋白质和糖蛋白)而起作用。这些蛋白质和糖蛋白在维持机体组织的体积、形状、结构和稳定性上起着重要作用。金属蛋白酶抑制剂在治疗至少部分由此类蛋白质的裂解所引起的疾病上是有用的。众所周知，MP与组织重建密切相关。作为这种活性的结果，它们被认为在很多疾病中有活性，这些疾病涉及：
·组织的损坏，包括退行性疾病，如关节炎、多发性硬化症等；体内组织的转移或迁移；
·组织的重建，包括纤维化疾病、瘢痕形成、良性增生等。
本发明的化合物治疗以这类蛋白酶不希望或过高的活性为特征的失调、疾病和/或不希望出现的状态。例如，这些化合物可用来抑制蛋白酶，该蛋白酶
·损坏结构蛋白(即维持组织稳定性和结构的蛋白)；
·干扰细胞间/细胞内信号传导，包括涉及细胞因子上调的信号传导，和/或细胞因子加工和/或炎症、组织退化和其它疾病〔Mohler KM，等人.，Nature 370(1994)218-220，Gearing AJH，等人，Nature 370(1994)555-557，McGeehan GM，等人，Nature 370 (1994)558-561〕，和/或
·促进受治疗者不希望有的变化过程，例如精子成熟、卵受精等。
本文所用的“MP相关的失调”或“MP相关的疾病”是涉及疾病或失调的生物学表现中、导致疾病的生物学级联反应中、或作为一种疾病症状的不希望出现的或过高的MP活性的疾病。MP的“涉及”包括：
·不希望出现的或过高的MP活性作为疾病或生物学表现的“原因”，无论活性的升高是由于遗传、感染、自身免疫、外伤、生物力学的原因、生活方式(如肥胖)或其它一些原因所致；
·MP作为疾病或失调可观察的表现的一部分，即，依据升高的MP活性或从临床角度来看，疾病或失调是可测量的，不希望出现的或升高的MP水平表明有病。MP无须是疾病或失调的“标志”；
·不希望出现的或升高的MP活性是导致疾病或失调或与其有关的生化或细胞级联反应的一部分。在这方面，MP活性的抑制阻断级联反应，从而控制了疾病。
有利的是，很多MP不是平均分布于全身的。因此，各种组织中表现出来的MP的分布对这些组织常常是特异性的。例如，关节组织损伤中涉及的金属蛋白酶的分布与见于其它组织中的金属蛋白酶的分布不同。因此，以作用于身体受影响组织或区域的特异性MP的化合物来治疗某些疾病较为适宜，尽管对于活性或效能来说不是必须的。例如，对关节(例如软骨细胞)中的MP显示高度亲和力或抑制作用的化合物对于该处所见疾病的治疗比特异性较低的其它化合物为佳。
另外，某些抑制剂对某些组织比对其它组织的生物利用度高，具有上述选择性的抑制剂的这种明智选择提供了对失调、疾病或不希望有的情况的特殊治疗。例如，本发明的化合物渗透到中枢神经系统的能力不同。因此可选择化合物用以产生通过特异地在中枢神经系统外发现的MP来介导的效应。
测定MP抑制剂对特定MP的特异性属于本领域技术人员的技术。在文献中可找到合适的测试条件。尤其是溶基质素和胶原酶的测定方法是已知的。例如美国专利No.4,743,587介绍了Cawston等人，Anal Biochem (1979)99：340-345的方法。Weingarten，H.等人，Biochem Biophy Res Comm(1984)139：1184-1187描述了检测中合成底物的使用。当然，分析MP降解结构蛋白的任何标准方法均可使用。本发明化合物抑制金属蛋白酶活性的能力当然可以用文献中所见的方法或经改变的方法加以测试。可用分离的金属蛋白酶确定本发明化合物的抑制活性，或可使用含有能裂解组织的一系列酶的粗提物。
作为本发明化合物抑制MP效应的结果，本发明化合物还可用于治疗因金属蛋白酶活性引起的下列疾病。
本发明化合物还可用于预防和短期治疗。它们可以医学或药理学领域熟练技术人员满意的任何方法给药。熟练技术人员即刻可明了的是，较佳的给药途径取决于受治疗的疾病状态和所选的剂型。较佳的全身给药途径包括口服给药或肠胃外给药。
但是，熟练技术人员会容易地理解将MP抑制剂直接给予受影响部位对很多疾病都是有利的。例如，将MP抑制剂直接给予疾病区域(或外科创伤(如血管成形术)受累区、瘢痕或烧伤(如皮肤局部)受累区可能是有益的。
由于骨的重建涉及MP，因此本发明化合物可用来预防假体松脱。本领域众所周知，经历一段时间后，假体松脱，产生疼痛，并可能导致进一步骨损伤，因此需要更换。对这些假体更换的需求包括例如关节更换(如髋、膝和肩更换)、假牙，包括托牙、齿桥和依托于上颌骨和/或下颌骨的假牙。
MP在重建心血管系统(如充血性心力衰竭)上也有作用。有人提出，血管成形术的长期失败率(过一段时间后重新闭合)高于预期值的原因之一是对可被机体识别的血管基底膜“损伤”产生应答反应，引起MP活性不合要求或升高。因此，在以下适应症中，MP活性的调节可提高任何其它治疗的长期成功率，或其本身可作为一种治疗，这些适应症是例如扩张性心肌病、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、斑块破裂、再灌注损伤、局部缺血、慢性阻塞性肺部疾病、血管成形术再狭窄和主动脉瘤。
在皮肤护理上，皮肤的重建或“更新”涉及到MP。结果，MP的调节改善了皮肤状况的处理，包括(但不限于)皱纹修复、紫外线诱导皮肤损伤的调节、预防和修复。这样的处理包括预防性处理或在生理学表现明显之前的处理。例如，可涂敷MP用作暴露前处理来预防紫外线损伤，和/或作为暴露时或暴露后处理来预防或减小暴露后损伤。另外，与异常更新(包括金属蛋白酶活性)所致的异常组织相关皮肤失调和疾病(如大疱性表皮松解症、牛皮癣、硬皮病和特应性皮炎)涉及到MP。本发明化合物对于治疗皮肤“正常”损伤的后果(包括组织瘢痕或“收缩”，例如烧伤后所见)也是有用的。MP抑制剂在涉及皮肤预防瘢痕的外科手术和在促进正常组织生长(包括诸如肢体复置术和难治性手术(无论用激光或切开))中也是有用的。
而且，MP与涉及诸如骨等其它组织的不规则重建的疾病，如耳硬化症和/或骨质疏松症，或与特殊器官(如肝硬变和肺纤维化疾病)有关。同样，在诸如多发性硬化症的疾病中，MP可能与血脑屏障和/或神经组织的髓鞘的不规则建造有关。因此，调节MP活性可用作治疗、预防和控制这些疾病的策略。
MP还被认为与很多感染有关，包括巨细胞病毒、〔CMV〕视网膜炎、HIV以及引起的综合征AIDS。
MP还可能与血管过度形成有关(这时周围组织需要破坏而使新血管生成)，例如血管纤维瘤和血管瘤。
由于MP破坏细胞外基质，因此考虑到这些酶的抑制剂可用作计划生育剂，例如用来阻止排卵、阻止精子渗入或通过卵子的细胞外环境、阻止受精卵的植入和阻止精子成熟。
而且，它们还被考虑用于预防或终止早产和分娩。
由于MP与炎症反应和细胞因子的加工有关，因此这些化合物还用作抗炎剂，用于炎症盛行的疾病，包括炎性肠道疾病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、胰腺炎、憩室炎、哮喘或有关的肺部疾病、类风湿性关节炎、痛风和Reiter′s综合征。
当自身免疫引起疾病时，免疫应答常触发MP和细胞因子活性。在治疗这些自身免疫性疾病中，MP的调节是有用的治疗方针。因此，MP抑制剂可用于治疗包括红斑狼疮、关节强硬性脊椎炎和自身免疫性角膜炎等疾病。有时，自身免疫治疗的副作用导致MP介导的其它病症的恶化，此时MP抑制剂治疗也是有效的，例如，在自身免疫治疗诱导的纤维变性中。
另外，其它纤维化疾病也有可能采用这类治疗，这些疾病包括肺部疾病、支气管炎、肺气肿、囊性纤维变性和急性呼吸窘迫综合征(特别是急性期反应)。
当外源性物质引起不希望有的组织裂解中涉及MP时，可用MP抑制剂治疗。例如，它们作为响尾蛇咬伤解毒药、作为抗发疱剂(anti-vessicant)，在治疗变态反应性炎症、败血症和休克上是有效的。而且，它们可作为抗寄生虫药(如疟疾)和抗感染剂。例如，人们认为它们可用于治疗或预防病毒感染，包括会引起疱疹的感染、“感冒”(如鼻病毒感染)、脑膜炎、肝炎、HIV感染和AIDS。
同样认为MP抑制剂可用于治疗阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、肌营养障碍、糖尿病引起的并发症(特别是涉及丧失组织活力的并发症)、凝血、移植物抗宿主疾病、白血病、恶病质、厌食、蛋白尿，或许还调节头发生长。
对于某些疾病、病症或失调而言，MP抑制被认为是极好的治疗方法。这些疾病、病症或失调包括关节炎(包括骨关节炎和类风湿性关节炎)、癌症(特别是预防或阻止肿瘤生长和转移)、眼科疾病(特别是角膜溃疡、角膜愈合不良、黄斑变性和翼状胬肉)和齿龈疾病(特别是牙周疾病和齿龈炎)。
对于(但不限于)关节炎(包括骨关节炎和类风湿性关节炎)治疗较佳的化合物是对金属蛋白酶和裂解素(disintegrin)金属蛋白酶有选择性的化合物。
对于(但不限于)癌症(特别是预防或阻止肿瘤生长和转移)治疗较佳的化合物是优先抑制明胶酶或IV型胶原酶的化合物。
对于(但不限于)眼科疾病(特别是角膜溃疡、角膜愈合不良、黄斑变性和翼状胬肉)治疗较佳的化合物是广泛抑制金属蛋白酶的化合物。这些化合物以局部给药为佳，更佳是以滴剂或凝胶形式给药。
对于(但不限于)齿龈疾病(特别是牙周疾病和齿龈炎)治疗较佳的化合物是优先抑制胶原酶的化合物。
组合物
本发明的组合物包含：
(a)安全有效量的式(I)化合物；和
(b)药学上可接受的载体。
如上面所讨论的，已知许多疾病是由过量或不希望有的金属蛋白酶活性所介导的。它们包括肿瘤转移、骨关节炎、类风湿性关节炎、皮炎和溃疡，尤其是角膜炎、对感染的反应和牙周炎等。因此，本发明化合物可用于治疗与该不希望有的活性有关的疾病。
本发明化合物可因此制成用于治疗或预防这些病征的药物组合物。可使用标准的药物制剂技术，如Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack PublishingCompany，Easton，Pa.最新版中公开的那些技术。
式(I)化合物的“安全有效量”是指可有效地抑制哺乳类受治疗者活性部位的金属蛋白酶而无过分的不良副作用(如毒性、刺激或变态反应等)的用量，且用本发明的方式使用时，具有合理的利益/风险比。显而易见，具体的“安全有效量”将根据需治疗的具体疾病、患者的身体状况、疗程以及并行治疗(若有的话)的性质、使用的特定剂型、使用的载体、所含式(I)化合物的溶解性和组合物所需的给药方案等因素而变化。
除了主题化合物，本发明的组合物还包含药学上可接受的载体。此处使用的术语“药学上可接受的载体”是指适合给予哺乳动物的一种或几种相容的固体或液体填充剂、稀释剂或胶囊化物质。此处所用的术语“相容的”是指组合物的组分能与主题化合物掺和、且彼此之间的掺和方式在通常使用的情况下没有大大降低组合物药效的相互作用。当然，药学上可接受的载体必须有足够高的纯度和足够低的毒性，使其适合给予受治疗动物，较佳的是受治疗的哺乳动物。
可作为药学上可接受的载体或其组分的物质有：糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉类，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；固体润滑剂，如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可豆油；多元醇类、如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化剂，如吐温；湿润剂，如十二烷基硫酸钠；着色剂；调味剂；压片剂；稳定剂；抗氧剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水；和磷酸盐缓冲液。
与主题化合物合用的药学上可接受的载体基本上根据化合物的给药方式加以选择。
如果主题化合物是注射使用的，较佳的药学上可接受的载体是无菌生理盐水，具有与血相容的助悬剂，其pH调节至约7.4。
尤其是用于全身给药的药学上可接受的载体包括糖、淀粉、纤维素及其衍生物、麦芽、明胶、滑石粉、硫酸钙、植物油、合成油、多元醇、海藻酸、磷酸盐缓冲溶液、乳化剂、等渗盐水和无热原水。优选的用于胃肠外给药的载体包括丙二醇、油酸乙酯、吡咯烷酮、乙醇和芝麻油。在用于胃肠外给药的组合物中，药学上可接受的载体宜占组合物总重量的至少约90％。
本发明组合物最好以单位剂量形式提供。此处使用的“单位剂量形式”一词是指含式(I)化合物的适合根据良好医疗实践而以单剂给予受治疗动物(较佳为哺乳类受治疗者)的本发明组合物。这些组合物宜含约5-1000毫克、更好的约10-500毫克、还要好的约10-300毫克的式(I)化合物。
本发明组合物可以是适合(例如)口服、直肠给药、局部给药、经鼻、经眼或胃肠外给药的任何形式。根据所需的具体给药途径，可使用本领域熟知的各种药学上可接受的载体。它们包括固体或液体填充剂、稀释剂、助水溶物、表面活性剂和包囊材料。其中可任选地包括基本不影响式(I)化合物抑制活性的药学活性物质。与式(I)化合物一起使用的载体的量足以提供施用每单位剂量的式(I)化合物所需的实际量。制备用于本发明方法的剂型的技术和组合物在下述文献中有所描述，它们均在此处引作参考：Modern Pharmaceutics，第9和第10章(Banker &Rhodes编辑，1979)；Lieberman等，Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(1981)；和Ansel，Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms第2版(1976)。
除了主题化合物，本发明的组合物还包含药学上可接受的载体。此处使用的术语“药学上可接受的载体”是指适合给予动物(较佳的是哺乳动物)的一种或多种相容的固体或液体填充剂、稀释剂或包囊材料。此处所用的术语“相容的”是指组合物的组分能与主题化合物掺和、且彼此之间的掺和方式在通常使用的情况下没有大大降低组合物药效的相互作用。当然，药学上可接受的载体必须有足够高的纯度和足够低的毒性，使其适合给予受治疗的动物，特别是受治疗的哺乳动物。
可作为药学上可接受的载体或其组分的物质有：糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉类，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；固体润滑剂，如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可豆油；多元醇类、如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化剂，如吐温；湿润剂，如十二烷基硫酸钠；着色剂；调味剂；压片剂；稳定剂；抗氧剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水；和磷酸盐缓冲液。
与主题化合物合用的药学上可接受的载体基本上根据化合物的给药方式加以选择。
如果主题化合物是注射使用的，较佳的药学上可接受的载体是无菌生理盐水、带有与血相容的助悬剂，其pH调节为约7.4。
可使用各种口服剂型，包括片剂、胶囊、颗粒剂和散剂等固体剂型。这些口服剂型包含安全有效量的，通常至少约5％、最好约为25-50％的式(I)化合物。片剂可以是压片、研制片、肠溶包衣片、糖衣片、薄膜包衣片或多层压片。片剂含有合适的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂、助流剂(flow-inducingagent)和助熔剂(melting agent)。液体口服剂型包括水溶液、乳剂、悬浮剂、从非泡腾的颗粒剂临用时配制成的溶液和/或悬浮液以及从泡腾颗粒剂临用时配制成的泡腾制剂，它含有合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、助悬剂、稀释剂、增甜剂、助熔剂、着色剂和调味剂。
适合于制备口服给药单位剂型的药学上可接受的载体是本领域熟知的。片剂通常包含常规的药学上相容的佐剂作为惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、甘露醇、乳糖和纤维素；粘合剂，如淀粉、明胶和蔗糖；崩解剂，如淀粉、海藻酸和交联羧甲基纤维素(croscarmelose)；润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石粉。助流剂(如二氧化硅)可用来改善粉状混合物的流动性能。为了外观美观，可加入着色剂，如FD&C染料。甜味剂和调味剂(如阿司帕坦、糖精、薄荷醇、薄荷及果味剂)对于咀嚼片剂是有用的助剂。胶囊通常包含一种或多种上述固体稀释剂。载体组分的选择根据第二位的考虑，如口味、费用和储藏稳定性，它们对于本发明的目的不是关键的，并且可由本领域技术人员容易地选择。
口服组合物还包括液体溶液、乳剂、悬浮剂等。适于制备这些组合物的药学上可接受的载体是本领域熟知的。糖浆剂、酏剂、乳剂和悬浮剂的典型载体组分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液状蔗糖、山梨醇和水。对于悬浮剂来说，典型的助悬剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、AVICEL RC-591、黄蓍胶和海藻酸钠；典型的湿润剂包括卵磷脂和聚山梨醇酯80；典型的防腐剂包括对羟苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。口服液体组合物还可包含一种或多种上述甜味剂、调味剂和着色剂。
还可用常规的方法，以pH或时间依赖性包衣剂对这些组合物进行包衣，从而使主题化合物在胃肠道内邻近所需局部给药的部位释放，或在不同的时间释放以延长所需的作用。这样的剂型通常含有(但不限于)一种或多种醋酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、Eudragit包衣剂、蜡和虫胶。
本发明的组合物可任意地包含其它活性药物。
用来全身性给予主题化合物的其它组合物包括舌下剂、颊剂和鼻用剂型。这些组合物通常包含一种或多种水溶性填充剂，如蔗糖、山梨醇和甘露醇；粘合剂，如阿拉伯胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。上述助流剂、润滑剂、甜味剂、着色剂、抗氧剂和调味剂也可包含在内。
本发明组合物还可给治疗对象外用，即，将组合物直接放在或涂在治疗对象的表皮或上皮组织上，或通过“贴剂”经皮给药。此类组合物包括例如洗剂、霜剂、溶液、凝胶和固体。这些外用组合物宜包含安全有效量(通常至少约为0.1％，最好约为1-5％)的式(I)化合物。适合外用的载体最好作为连续膜留在皮肤上并不会因出汗或浸泡在水中而被除去。载体一般是有机质的并可能将式(I)化合物分散或溶解在其中。载体可包括药学上可接受的软化剂、乳化剂、增稠剂和溶剂等。
给药方法：
本发明还提供了治疗或预防与动物(较佳的是哺乳动物)体内过量或不需要的金属蛋白酶活性相关的疾病的方法，方法是给予所述患者安全有效量的式(I)化合物。本文所用的术语“与过量或不需要的金属蛋白酶活性相关的疾病”是任何以蛋白质降解为特征的疾病。本发明的方法适于治疗诸如骨关节炎、牙周炎、角膜溃疡、肿瘤侵袭和类风湿性关节炎等疾病。
本发明的式(I)化合物和组合物能局部给药或全身给药。全身给药包括将式(I)化合物导入体内组织的任何方法，例如关节内(尤其在治疗类风湿性关节炎中)、鞘内、硬膜外、肌内、皮内、静脉内、腹膜内、皮下、舌下、直肠和口服给药。本发明的式(I)化合物最好进行口服给药。
给予抑制剂的具体剂量以及治疗时间和是局部治疗还是全身治疗之间是相互依赖的。剂量和治疗方案还取决于以下这些因素，例如采用的具体的式(I)化合物、治疗的适应征、式(I)化合物在待抑制金属蛋白酶部位达到最低抑制浓度的能力、对象的个人属性(如体重)、对治疗方案的顺应性、以及任何治疗副作用的存在及其严重程度。
通常，对于成年人(体重约为70公斤)来说，全身给药应每日给予约5-3000毫克的式(I)化合物，较佳的为5-1000毫克，更佳的为10-100毫克。应当理解，这些剂量只是作为例子，而每日的给药量可以根据上述因素来调节。
用来治疗类风湿性关节炎的较佳的给药方法是口服或经关节内注射的肠胃外给药。如现有技术中已知的并已经实践的那样，用于肠胃外给药的所有制剂必须无菌。对于哺乳动物，尤其是人类(假定体重约为70公斤)，个体剂量宜在约10-1000毫克之间。
全身给药的较佳方法是口服。个体剂量宜在约10-1000毫克之间，最好在10-300毫克之间。
可用局部给药来全身性给予(I)化合物，或用来对个体局部治疗。打算局部给药的式(I)化合物的量取决于以下这些因素，例如皮肤敏感程度、待治疗组织的类型和部位、待给药的组合物和载体(如果有的话)、待给药的特定的式(I)化合物、待治疗的特定疾病以及所希望的全身性(与局部不同)效应的程度。
通过采用靶向配体，本发明的抑制剂可被靶向金属蛋白酶蓄积的特定部位。例如，为了使抑制剂集中到肿瘤中含有的金属蛋白酶处，使抑制剂与抗体或其片段偶联，其中抗体或其片段对肿瘤标记物有免疫反应性，这是制备免疫毒素中通常知道的。靶向配体也可是适合肿瘤中某一受体的配体。可以采用能与预期的目标组织的标记物发生特异反应的任何靶向配体。将本发明的化合物与靶向配体结合的方法是众所周知的，其与下述的与载体的结合类似。偶联物可以如上所述那样进行配制和给药。
对于局部性疾病，宜采用局部给药。例如，为了治疗溃疡角膜，可以用诸如滴眼剂或气雾剂之类的制剂直接用于受累眼睛。对于角膜的治疗，本发明的化合物也可配制成凝胶剂、滴剂或软膏剂，或可掺入胶原或亲水聚合物的眼罩中。该材料也可作为接触透镜或储库(reservoir)或结膜下制剂插入。为治疗皮炎，化合物可以凝胶剂、糊剂、油膏剂或软膏剂形式进行局部给药和表面给药。治疗模式反映了疾病的性质，对于任何选定的途径，本领域中均有合适的制剂形式。
当然，在前述所有内容中，本发明的化合物均可单独给药，或以合剂形式给药，组合物还包括适用于适应征的其它药物或赋形剂。
本发明中的一些化合物还能抑制细菌的金属蛋白酶，尽管其水平通常要低于对哺乳动物金属蛋白酶表现出的水平。一些细菌的金属蛋白酶看似与抑制剂的立体化学特征没有很大关系，但是却发现非对映体在灭活哺乳动物蛋白酶的能力上有显著区别。因此，这种作用模式可用于对哺乳动物酶和细菌性酶进行区分。
抗体的制备和应用：
本发明的化合物也可用于免疫接种，以获得对本发明化合物有免疫特异性的抗血清。由于本发明的化合物相当小，因此它们能有利地结合到抗原性中性载体(如常用的匙孔血蓝蛋白(KLH)或血清白蛋白载体)上。对于具有羧基官能团的那些本发明化合物，可用本领域中已知的方法来结合载体。例如，可将羧基残基还原成醛，通过与以蛋白质为基的载体中侧链氨基反应结合到载体上，然后任选地还原形成的亚氨键。也可用缩合剂(如二环己基碳化二亚胺或其它碳化二亚胺脱水剂)使羧基残基与侧链氨基反应。
也可用接头化合物来实现结合：同双官能(homobifunctional)和杂双官能接头均购自Pierce Chemical Company，Rochford，Ill。然后将所得免疫原性结合物注射入合适的哺乳动物对象(如小鼠、兔等)中。合适的方法包括，根据促进血清中抗体产生的方案，在佐剂存在下重复注射入免疫原。用本发明的化合物作为抗原，很容易用该领域中标准的免疫测定方法来测定免疫血清的滴度。
所得抗血清可以直接使用，或者通过收获受免疫动物的外周血淋巴细胞或脾，使产生抗体的细胞无限增殖，然后用标准的免疫测定方法来鉴定合适的抗体产生者，获得单克隆抗体。
然后，多克隆或单克隆制剂可用于监测涉及本发明化合物的治疗或预防方案。可用本发明抗体制剂以标准免疫测定方法来测试合适样品(如从血液、血清、尿液或唾液中获得的样品)，以确定在治疗期不同时间时是否存在给予的抑制剂。
本发明化合物也可用标准的结合方法与标记物(如闪烁扫描标记物，如锝99或I-131)结合。给予患者标记过的化合物，以确定过量的一种或多种金属蛋白酶在体内的部位。这样，就能利用抑制剂选择性结合金属蛋白酶的能力画出这些酶的原位分布图。该方法还可用于组织学操作中，标记过的本发明化合物可用于竞争性免疫测定。
下列非限制性实施例描述了本发明的化合物、组合物及其应用。
                        实施例
用合适的1H和13C NRM、元素分析、质谱和/或IR光谱分析化合物。
使用典型的惰性溶剂，优选的是无水形式。例如，从钠和二苯甲酮中蒸馏四氢呋喃(THF)，从氢化钙里蒸馏二异丙胺，所有其它的溶剂按合适的级别购得。在硅胶(70-230目；Aldrich)或(230-400目；Merck)上进行色谱层析。在玻璃硅胶板(200-300目；Baker)上进行薄层层析(TLC)，用UV或5％EtOH里的磷钼酸显色。
实施例1
N-羟基-2-[(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基]-3，3-二甲基-3-甲硫基-丙酰胺的制备
S-甲基-D-青霉胺：使D-青霉胺(10.0g，67.01毫摩尔)在0.4N氢氧化钡八水合物(330毫升，67.01毫摩尔)溶液里的悬浮液在冰水浴上冷却。在30分钟里滴加入硫酸二甲酯(6.6毫升，70.36毫摩尔，1.05当量)。在室温下使悬浮液搅拌18小时。向溶液里加入1N硫酸(pH～2)以使硫酸钡沉淀出来。滗出上清液，沉淀物用水洗涤数次。用浓氨水(氢氧化胺)将上清液的pH调节到6，蒸发水分得到纯白色固体(10.9克，100％得率)。
2-[(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基]-3，3-二甲基-3-甲硫基丙酸：使青霉胺加合物(10.9g，67.01毫摩尔)溶于二噁烷(100毫升)和水(100毫升)，所得的混合物然后在室温下搅拌。向反应混合物里加入三乙胺(50毫升，670毫摩尔)，然后加入4-甲氧基苯基磺酰氯(16.62g，80.41毫摩尔)。所得的均匀溶液在室温下搅拌18小时，然后用1N HCl酸化到pH～2。溶液倒入水中，用二氯甲烷萃取。干燥有机萃取物(MgSO4)，减压浓缩得到油。在硅胶柱上进行纯化，用15％甲醇和85％氯仿洗脱，得到固体(73％)。
N-羟基-2-[(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基]-3，3-二甲基-3-甲硫基丙酰胺
在室温下使羧酸(7.9g，23.7毫摩尔)在二氯甲烷(100毫升)里搅拌，然后加入草酰氯(6.17g，48.6毫摩尔，2.05当量)和DMF(1.73g，23.7毫摩尔)。所得的溶液在室温下搅拌15分钟。在另外一个烧瓶里，使羟基胺盐酸盐(6.5g，94.8毫摩尔，4当量)在THF(35毫升)和水(10毫升)里，于0℃下搅拌。加入三乙胺(14.3g，142.2毫摩尔，6当量)，所得的溶液在0℃下搅拌10分钟。在0℃下将酰氯溶液加到羟基胺溶液里，使所得的混合物在室温下搅拌过夜。用1N HCl酸化反应混合物，然后用二氯甲烷萃取。干燥有机萃取物(Na2SO4)，减压浓缩到固体。用氯仿重接晶固体，得到白色粉末(65％)。MS(ESI)：349(M+H+)。
实施例2
按实施例1相似的方法制备下列化合物：
N-羟基-2-[(4-溴苯基磺酰基)氨基]-3，3-二甲基-3-甲硫基-丙酰胺
MS(ESI)：397，399(M+H+)。
N-羟基-2-[(4-丁氧基苯基磺酰基)氨基]-3，3-二甲基-3-甲硫基-丙酰胺
MS(ESI)：391M+H+)。
实施例3
N-羟基-S，S-二氧基-2-[(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基]-3，3-二甲基-3-甲硫基-丙酰胺的制备
Figure A9880774600261
N-羟基-S，S-二氧基-2[(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基]-3，3-二甲基-3-甲硫基-丙酰胺：将异羟肟酸硫化物(4.0g，11.5毫摩尔)溶于氯仿(50毫升)。使悬浮液冷却到0℃，然后加入过乙酸(32％Aldrich溶液)(7.24ml，34.4毫摩尔，3.0当量)。在加入过乙酸时溶液变澄清。然后使反应混合物温热到室温，溶液再成为悬浮液(浑浊)。数小时后，通过HPLC检查反应以检测反应的完成程度。反应完成后，通过减压蒸发除去过乙酸，所得的固体用氯仿重结晶。MS(ESI)：381(M+H+)。
实施例4
N-羟基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3，3-二甲基-3-(对-甲氧基苯硫基)-丙酰胺的制备
Figure A9880774600262
S-(4-甲氧基苄基)-D-青霉胺：使N-叔丁氧基羰基-S-(4-甲氧基苄基)-D-青霉胺(5.0g，13.5毫摩尔)溶于40毫升二氯甲烷，在冰浴里冷却到0℃。接着加入三氟乙酸(18.5g，162毫摩尔)，所得的混合物在0℃下搅拌1小时。使所得的混合物温热到室温，搅拌到TLC和质谱显示起始材料消失为止(3小时)。减压蒸发三氟乙酸和二氯甲烷，得到所需的产品。
N-[(4-甲氧基苯基)磺酰基)]-S-(4-甲氧基苄基)-D青霉胺：青霉胺加合物(3.65g，13.5毫摩尔)然后溶于二噁烷(50毫升)和水(50毫升)，在室温下搅拌。向反应混合物里加入三乙胺(9.42ml，67.7毫摩尔)，然后加入4-甲氧基苯基磺酰氯(3.37g，16.32毫摩尔)。所得的均匀溶液在室温下搅拌18小时，然后用1N HCl酸化到pH～2。将溶液倒入水中，用二氯甲烷萃取。干燥有机萃取物(MgSO4)，减压浓缩为油。在硅胶柱层析上进行纯化，用15％甲醇和85％氯仿洗脱，得到固体(73％)。
N-羟基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3，3-二甲基-3-(对-甲氧基苯硫基)-丙酰胺：使羧酸(2.5g，5.6毫摩尔)在二氯甲烷(30毫升)里于室温下搅拌，然后加入草酰氯(1.0ml，11.48毫摩尔，2.05当量)和DMF(0.4ml，5.6毫摩尔)。所得的溶液在室温下搅拌15分钟。在另一个烧瓶里，使羟胺盐酸盐(1.55g，22.4毫摩尔，4当量)在THF(15毫升)和水(5毫升)里的混合物在0℃下搅拌。加入三乙胺(3.39g，33.6毫摩尔，6当量)，所得的溶液在0℃下搅拌10分钟。然后在0℃下向羟基胺溶液里加入酰氯溶液，所得的混合物在室温下搅拌过夜(但通常是搅拌1-2小时)。接着用1N HCl酸化反应混合物，用二氯甲烷萃取。干燥有机萃取物(Na2SO4)，减压浓缩得到固体。固体在反相HPLC上纯化。MS(ESI)：455(M+H+)。
实施例5
N-羟基-α-[(4-甲氧基苯基)磺酰基氨基]-四氢-4-甲硫基-环己烷-4-乙酰胺的制备
Figure A9880774600271
N-甲酰基-α亚环己基氨基乙酸乙酯：将氢化钠(4.07g，60％，101毫摩尔)在THF(100)里的悬浮液冷却到0℃。两个加料漏斗里加入异氰基乙酸乙酯(10.0g，88.4毫摩尔)在THF(10毫升)里的溶液和环己酮(9.67克，88.4毫摩尔)在THF(10毫升)里的溶液。在30分钟里将溶液滴加入反应混合物里。所得的混合物然后温热到室温，并搅拌过夜。通过加入饱和氯化铵溶液来淬灭反应，分离各层，水层用乙酸乙酯(3×100毫升)洗涤。合并的有机萃取物用盐水(200毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，然后减压浓缩成油状物。加入乙酸乙酯(40毫升)后再加入己烷，直到混合物变浑浊为止。所得的溶液冷却到0℃，所需的产品从溶液里结晶出来。
N-甲酰基-α-氨基-1-甲硫基-环己烷乙酸乙酯：使上述亚环己烷(1克，4.74毫摩尔)在甲醇(25毫升)里的物质在室温下搅拌，然后加入硫代甲醇钠(0.66g，9.5毫摩尔，2当量)。所得的混合物在室温下搅拌过夜。通过加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。所得的混合物用二氯甲烷(3×100毫升)萃取。干燥有机萃取物(MgSO4)，然后减压浓缩成油状物。产物经硅胶色谱层析纯化(7/3 EtOAc/己烷洗脱)得到澄清无色油的所需产品。
α-氨基-1-甲硫基-环己烷乙酸：使上述甲酸酯(0.6g，2.44毫摩尔)在4NHCl(50ml)里搅拌，并加热回流过夜。然后使反应混合物冷却到室温，减压除去溶剂，得到所需的白色固体产品。
α-[(4-甲氧基苯基)磺酰基氨基]-四氢-1-甲硫基-环己烷乙酸：使上述氨基酸(0.59g，2.44毫摩尔)在二噁烷(20毫升)和水(20毫升)里，于室温下搅拌，然后加入三乙胺，再加入4-甲氧基苯基磺酰氯(0.53g，2.56毫摩尔，1.05当量)。所得的混合物在室温下搅拌过夜。用1N HCl酸化反应混合物，然后用二氯甲烷萃取。干燥有机萃取物(MgSO4)，减压浓缩得到油。该油经硅胶色谱层析纯化，用1/1己烷/EtOAc洗脱。得到无色油的产品。
N-羟基-α-[(4-甲氧基苯基)磺酰基氨基]-四氢-4-甲硫基-环己烷-4-乙酰胺：在室温下，使上述羧酸(0.47g，1.26毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)里搅拌，然后加入草酰氯(0.33g，2.58毫摩尔，2.05当量)和DMF(92毫克，1.26毫摩尔)。所得的溶液在室温下搅拌15分钟。在另一个烧瓶里，使羟基胺盐酸盐(0.35g，5.04毫摩尔，4当量)在THF(15毫升)和水(5毫升)里，于0℃下搅拌。加入三乙胺(0.76g，7.56毫摩尔，6当量)，所得的溶液在0℃下搅拌10分钟。接着在0℃下将酰氯溶液加入羟基胺溶液，所得的混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用1N HCl酸化，并用二氯甲烷萃取。干燥有机萃取物(Na2SO4)，减压浓缩得到固体。产品用氯仿重结晶MS(ESI)：389(M+H+)。
实施例6
用与实施例5相似的方法制备下列化合物：
N-羟基-α-[(4-甲氧基苯基)磺酰基氨基]-四氢-4-甲硫基-2H-吡喃-4-乙酰胺MS(ESI)：391(M+H+)。
N-羟基-α-[(4-甲氧基苯基)磺酰基氨基]-四氢-4-甲硫基-2H-硫代吡喃-4-乙酰胺MS(ESI)：407(M+H+)。
N-羟基-α-[(4-甲氧基苯基)磺酰基氨基]-四氢-4-甲硫基-1-甲基哌啶-4-乙酰胺MS(ESI)：404(M+H+)。
N-羟基-α-[(4-溴苯基)磺酰基氨基]-四氢-4-甲硫基-环己烷-4-乙酰胺MS(ESI)：437，439(M+H+)。
N-羟基-α-[(4-丁氧基苯基)磺酰基氨基]-四氢-4-甲硫基-环己烷-4-乙酰胺MS(ESI)：431(M+H+)。
实施例7
N-羟基-S，S-二氧基-α-[(4-甲氧基苯基)磺酰基氨基]-四氢-4-甲硫基-环己烷-4-乙酰胺的制备
Figure A9880774600291
S，S-二氧基-α-[(4-甲氧基苯基)磺酰基氨基]-四氢-4-甲硫基-环己烷乙酸：
使异羟肟酸硫化物(0.5g，1.34毫摩尔)溶于氯仿(50毫升)。将悬浮液冷却到0℃，然后加入过乙酸(32％Aldrich溶液)(1.3ml，5.04毫摩尔，4.0当量)。在加入过乙酸时溶液澄清。然后将反应混合物温热到室温，溶液再成为悬浮液(浑浊)。数小时后，用HPLC检查反应以检测反应完成情况。反应完成后，通过减压蒸发除去过乙酸，得到白色固体所需产物。
N-羟基-S，S-二氧基-α-[(4-甲氧基苯基)磺酰基氨基]-四氢-4-甲硫基-环己烷-4-乙酰胺：在室温下，使上述羧酸(0.5g，1.24毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)里搅拌，然后加入草酰氯(0.32g，2.53毫摩尔，2.05当量)和DMF(90毫克，1.24毫摩尔)。所得的溶液在室温下搅拌15分钟。在另一个烧瓶里，使羟基胺盐酸盐(0.35g，4.96毫摩尔，4当量)在THF(15毫升)和水(5毫升)里，于0℃下搅拌。加入三乙胺(0.75g，7.44毫摩尔，6当量)，所得的溶液在0℃下搅拌10分钟。接着在0℃下将该酰氯溶液加入羟基胺溶液，所得的混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用1N HCl酸化，并用二氯甲烷萃取。干燥有机萃取物(Na2SO4)，减压浓缩得到固体。产品用氯仿重结晶MS(ESI)：421(M+H+)。
实施例8
用实施例7相似方法制备下列化合物：
N-羟基-S，S-二氧基-α-[(4-甲氧基苯基)磺酰基氨基]-四氢-4-甲硫基-2H-吡喃-4-乙酰胺MS(ESI)：423(M+H+)。
N-羟基-S，S，S，S-四氧基-α-[(4-甲氧基苯基)磺酰基氨基]-四氢-4-甲硫基-2H-硫代吡喃-4-乙酰胺MS(ESI)：455(M+H+)。
N-羟基-S，S-二氧基-α-[(4-甲氧基苯基)磺酰基氨基]-四氢-4-甲硫基-1-甲基-哌啶-4-乙酰胺MS(ESI)：436(M+H+)。
N-羟基-S，S-二氧基-α-[(4-溴苯基)磺酰基氨基]-四氢-4-甲硫基-环己烷-4-乙酰胺MS(ESI)：469，471(M+H+)。
N-羟基-S，S-二氧基-α-[(4-丁氧基苯基)磺酰基氨基]-四氢-4-甲硫基-环己烷-4-乙酰胺MS(ESI)：463(M+H+)。
实施例9N-羟基2R-[(4-甲氧基苯基)磺酰基氨基]琥珀酸丙酯的制备。
Figure A9880774600301
D-天冬氨酸γ-烯丙基酯盐酸盐：将D-天冬氨酸(4克)悬浮在烯丙醇(100毫升)中，滴加入三甲基甲硅烷基氯(9.5毫升)，使反应混合物在室温下搅拌20小时。加入醚(600毫升)，同时通过过滤收集沉淀物，用醚洗涤，干燥得到D-天冬氨酸γ-烯丙基酯盐酸盐。
N-[(4-甲氧基苯基)磺酰基-D-天冬氨酸γ-烯丙基酯：将D-天冬氨酸γ-烯丙基酯盐酸盐(1.6g)溶于二噁烷-水(1∶1v/v，40毫升)，使溶液冷却到0℃，使溶液冷却到0℃。加入三乙胺(2.8毫升)，然后加入对-甲氧基磺酰氯(1.65克)，使反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌4小时。使反应混合物浓缩，残留物在1N盐酸和乙酸乙酯之间分配。水相用乙酸乙酯洗涤。合并的有机相用碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，减压浓缩得到N-[(4-甲氧基苯基)磺酰基-D-天冬氨酸γ-烯丙基酯的白色固体。
N-苄氧基2R-[(4-甲氧基苯基)磺酰基氨基]琥珀酸烯丙基酯：使N-[(4-甲氧基苯基)磺酰基-D-天冬氨酸γ-烯丙基酯(3.43克)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)，使溶液冷却到0℃。依次加入1-羟基苯并三唑(4.6克)、N-甲基吗啉(3.3毫升)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(2.3克)，20分钟后加入O-苄基羟基胺盐酸盐(1.6克)。使反应混合物在室温下搅拌20小时，慢慢加入水。收集沉淀物，用水洗涤，真空干燥。粗制品产品用甲醇水溶液结晶，得到N-苄氧基2R-[(4-甲氧基苯基)磺酰基氨基]琥珀酸烯丙基酯的白色固体。
N-羟基2R-[(4-甲氧基苯基)磺酰基氨基]琥珀酸丙基酯：使N-苄氧基2R-[(4-甲氧基苯基)磺酰基氨基]琥珀酸烯丙基酯(150毫克)溶于甲醇(10毫升)，加入钯/碳催化剂(20毫克)。在氢气的大气压下搅拌反应混合物达1.5小时。通过硅藻土的过滤除去催化剂，减压除去溶剂，粗制品用乙酸乙酯结晶纯化，得到N-羟基2R-[(4-甲氧基苯基)磺酰基氨基]琥珀酸丙基酯的白色固体。
MS(ESI)：361(M+H+)，378(M+NH4 +)。
实施例10
2-[(4-甲氧基苯基)磺酰基氨基]-异丁酸异羟肟酸的制备。
Figure A9880774600311
2-[(4-甲氧基苯基)磺酰基氨基]异丁酸甲酯：2-氨基异丁酸(15克，0.15摩尔)溶于500毫升，用SOCl2(37毫升，50毫摩尔)处理，搅拌18小时。然后使混合物蒸发至干，得到74克(81％)白色固体。
上述固体(5.0克，43毫摩尔)溶于带有三乙胺(15毫升，107毫摩尔)的水∶二噁烷(1∶1，40毫升)。加入4-甲氧基苯基磺酰氯(9.7克，0.47摩尔)，使混合物在室温下搅拌14小时。混合物在EtOAc和1N HCl之间分配。分离各层，有机层用1×1N HCl、1×盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发得到8克黄色油。混合物然后在快速硅胶上进行色谱层析，用己烷∶EtOAc(8∶2)洗脱，得到2.8克(23％)白色粉末。MS(CI)288(M++H，100％)，305(62)，228(71)，171(26)，118(15)。
2-[(4-甲氧基苯基)磺酰基氨基]异丁酸异羟肟酸：使上述起始酯(500毫克，1.74毫摩尔)溶于二噁烷∶水(1∶1，5毫升)，用LiOH(146mg，3.5毫摩尔)处理，在室温下搅拌18小时。混合物然后在1N HCl和EtOAc之间分配。有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩得到白色固体。
在室温下使上述酸溶于18毫升CH2Cl2’，用(COCl)2和催化量的DMF处理，搅拌1小时。在另一个烧瓶里，使羟基胺HCl(512毫克，7.32毫摩尔)在水∶THF(3∶8，11毫升)里搅拌，冷却到0℃，用三乙胺处理。在0℃下向羟基胺溶液里加入酰氯，恢复到室温，搅拌18小时。使混合物在1NHCl和CH2Cl2之间分配。有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发得到粗制品，经快速硅胶色谱层析，用EtOAc洗脱，得到154毫克所需的异羟肟酸。MS(ESI)274(M+H，58)，291(100)。
实施例11
2-[(N)-(4-甲氧基苯基)磺酰基-(N)-烯丙基氨基]异丁酸异羟肟酸的制备
Figure A9880774600312
2-[(N)-(4-甲氧基苯基)磺酰基-(N)烯丙基氨基]异丁酸甲酯：在室温下使上述起始的磺酰胺(600毫克，2.09毫摩尔)溶于10毫升无水THF，用叔丁醇化物(2.3ml，1M在THF，2.3毫摩尔)处理，搅拌1小时，形成了稠厚的沉淀。加入烯丙基溴(271毫升，3.2毫摩尔)使混合物加热到50℃达3小时，形成了主要产品和次要产品。使混合物在1N HCl和乙醚之间分配。有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发。残留物经快速硅胶上色谱层析，用己烷∶EtOAc(3∶1到1∶1)洗脱，得到413毫克所需的烷基化磺酰胺和91毫克发生转酯化反应生成烯丙基酯的相同产品。MS(CI)288(M++H)。
2-[(N)-(4-甲氧基苯基)磺酰基-(N)-烯丙基氨基]异丁酸异羟肟酸：使上述起始酯(257毫克，0.782毫摩尔)溶于二噁烷∶水(1∶1，3毫升)，用LiOH(73mg，1.7毫摩尔)处理，在室温下搅拌18小时。混合物然后在1N HCl和EtOAc之间分配。有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩得到白色固体。
在室温下使上述酸溶于3毫升CH2Cl2，用(COCl)2(140毫升，1.6毫摩尔)和催化量的DMF处理，搅拌1小时。在另一个烧瓶里，使羟基胺HCl(512毫克，7.32毫摩尔)在水∶THF(1∶3，4毫升)里搅拌，冷却到0℃，用653毫升三乙胺处理。在0℃下向羟基胺溶液里加入该酰氯，恢复到室温，搅拌18小时。使混合物在1NHCl和CH2Cl2之间分配。有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发得到粗制品，经快速硅胶色谱层析，用EtOAc洗脱，得到26毫克所需的异羟肟酸。MS(ESI)289(M+H，44)，306(100)。
实施例12
N-羟基-2-[(4-甲氧基苯基)磺酰基氨基]-4-邻苯二甲酰亚氨基丁酰胺的制备
Figure A9880774600321
N-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-D-天冬氨酸：将D-天冬氨酸(2.66克)悬浮在2NNaOH(30毫升)中，加入4-甲氧基苯基磺酰氯(4.12g)。使混合物在70℃下搅拌5小时(澄清溶液)，冷却到室温，用二氯甲烷萃取。水层用12N HCl酸化后，用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，减压浓缩得到N-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-D-天冬氨酸的白色固体。
N-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-D-天冬氨酸α-苄基酯：使N-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-D-天冬氨酸(4.55克)溶于无水四氢呋哺(40毫升)，加入三氟乙酸酐(20毫升)。使反应混合物搅拌20小时，减压除去挥发物。粗制的酸酐溶于苄基醇(32毫升)，使混合物在室温下搅拌20小时。加入饱和的碳酸氢钠，使混合物激烈搅拌，然后用乙醚萃取。水相用6N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到N-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-D-天冬氨酸α-苄基酯的白色固体。
2-[(4-甲氧基苯基)磺酰基氨基]-4-邻苯二甲酰亚氨基丁酸苄酯：使N-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-D-天冬氨酸α-苄基酯(400毫克)溶于二甲氧基乙烷(2毫升)，冷却到0℃。N-甲基吗啉(112微升)和氯甲酸异丁基酯(132微升)依次加入，然后加入硼氢化钠(115毫克)和水(25毫升)。产物用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。粗制的醇、邻苯二甲酰亚胺(197毫克)和三苯基膦(352.5毫克)溶于无水四氢呋喃(11毫升)。溶液冷却到0℃，加入氮杂二羧酸二乙酯(212微升)，除去冷却浴，使溶液搅拌18小时。加入乙酸乙酯，混合物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。粗制品经结晶纯化，得到2-[(4-甲氧基苯基)磺酰基氨基]-4-邻苯二甲酰亚氨基丁酸苄酯的无色固体。MS(ESI)：509(M+H+)。
N-羟基-2-[(4-甲氧基苯基)磺酰基氨基]-4-邻苯二甲酰亚氨基丁酰胺：使2-[(4-甲氧基苯基)磺酰基氨基]-4-邻苯二甲酰亚氨基丁酸苄酯(199毫克)溶于乙酸乙酯-甲醇混合物(6毫升，2∶1v/v)，加入钯催化剂(10％Pd/C)。使混合物在氢气大气压下搅拌3小时，经硅藻土塞过滤，减压除去挥发性物质，得到粗制的羧酸。按实施例9的方法可将其转化为相应的异羟肟酸，得到N-羟基-2-[(4-甲氧基苯基)磺酰基氨基]-4-邻苯二甲酰亚氨基丁酰胺的无色固体。MS(ESI)434(M+H+)。
实施例13
以氨基酸为基的异羟肟酸的制备
Figure A9880774600331
连接了N-(Fmoc)羟基胺(1)树脂的Fmoc去保护用二氯甲烷(DCM)对带有N-(Fmoc)羟基胺(1)官能团的2-氯三苯甲基聚苯乙烯树脂(5.2克，4.0毫摩尔)洗涤数次。使树脂在DCM(50毫升)里成为浆状物，向内加入25％哌啶在二甲基甲酰胺(DMF)(15毫升)里的溶液。使树脂浆状物激烈搅拌30分钟，然后过滤。用DMF(4×75毫升)洗涤树脂。树脂再用前述相似的方法，用25％哌啶在DMF里的溶液处理。过滤后，树脂首先用DMF(4×75毫升)洗涤，然后用DCM(2×75毫升)和甲醇(MTH)(3×75毫升)洗涤。使树脂真空干燥1小时。
使Fmoc去保护的树脂在1∶1DMF/DCM里成浆状物，按体积放置到96个坑的ACT 496 MOS自动仪器上，每个坑大致有0.042毫摩尔基质。除非另作说明，96个坑里所有接着的过程大致相同。
与O-(树脂)羟基胺偶联的氨基酸
(表1)用含1，3-二异丙基碳化二亚胺(6当量)的DMF(1.5毫升)里的合适的N-(Fmoc)保护的氨基酸(6当量)溶液处理O-(树脂)羟基胺(0.042毫摩尔)。搅拌所得浆状物18小时。过滤树脂，首先用DMF(4×3毫升)洗涤，然后用DCM(2×3毫升)和甲醇(MTH)(3×3毫升)交替洗涤。
结合氨基酸异羟肟酸的树脂的α-N-Fmoc去保护(2)
使O-(树脂)羟基胺氨基酸(α-N-Fmoc)(0.042毫摩尔)在含25％哌啶的DMF溶液(1.5毫升)中形成浆状物。搅拌树脂浆状物30分钟，然后过滤。用DMF(4×3毫升)洗涤树脂。如前所述类似方式用含25％哌啶的DMF再次处理树脂。过滤后，首先用DMF(4×3毫升)洗涤，然后用DCM(2×3毫升)和MTH(3×3毫升)交替洗涤。
结合氨基酸异羟肟酸的树脂的α-N-官能化(3)
磺胺的形成
用1，2-二氯乙烷/二异丙基乙胺为2∶1的1.5毫升溶液中适当的磺酰氯(表1)(3当量)处理O-(树脂)羟基胺-氨基酸(3)(0.042毫摩尔)3小时。过滤树脂，首先用DMF(4×3毫升)洗涤，然后用DCM(2×3毫升)和MTH(3×3毫升)交替洗涤。
己酸酰胺类的形成
用含正己酸(5当量)、苯并三唑-1-基-氧-三-吡咯烷基-磷鎓六氟磷酸(PyBOP)(5当量)和三乙胺(10.5当量)的1.5毫升DMF溶液处理O-(树脂)羟基胺-氨基酸(3)(0.042毫摩尔)。搅拌该浆状物18小时，然后过滤。过滤后，首先用DMF(4×3毫升)洗涤，然后用DCM(2×3毫升)和MTH(3×3毫升)交替洗涤。
烟酸和苯甲酸酰胺类的形成
用含适量酸(5当量)和1，3-二异丙基碳化二亚胺(5当量)的1.5毫升DMF溶液处理O-(树脂)羟基胺-氨基酸(3)(0.042毫摩尔)。搅拌所得浆状物18小时，然后过滤。过滤后，首先用DMF(4×3毫升)洗涤，然后用DCM(2×3毫升)和MTH(3×3毫升)交替洗涤。
脲类的形成
用DMF/二异丙基乙胺为2∶1中的对甲苯基异氰酸酯(5当量)溶液处理O-(树脂)羟基胺-氨基酸(3)(0.042毫摩尔)。搅拌所得浆状物18小时，然后过滤。过滤后，首先用DMF(4×3毫升)洗涤，然后用DCM(2×3毫升)和MTH(3×3毫升)交替洗涤。
异羟肟酸(4)从固体载体上断裂下来
用含25％三氟乙酸的1，2-二氯乙烷(2毫升)溶液处理结合氨基酸异羟肟酸(0.042毫摩尔)的α-N-取代的树脂20分钟，然后过滤树脂，在预先称重的管中收集滤液。用MTH(3毫升)洗涤树脂，合并洗涤液和原来的滤液。将试管蒸干，然后将管中物质用二甲基亚砜(1毫升/孔)转移到深孔滴定板中。
用上述方法制得下列化合物：
N-羟基-2-[(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基]-乙酰胺MS(ESI)：261(M+H+)。
N-羟基-2-[(4-丁氧基苯基磺酰基)氨基]-乙酰胺MS(ESI)：303(M+H+)。
N-羟基-2-[(4-溴苯基磺酰基)氨基]-乙酰胺MS(ESI)：309(M+H+)。
N-羟基-2-[辛酰基氨基]-乙酰胺MS(ESI)：217(M+H+)。
N-羟基-2-[烟酰基氨基]-乙酰胺MS(ESI)：196(M+H+)。
N-羟基-2-[苯甲酰基氨基]-乙酰胺MS(ESI)：195(M+H+)。
N-羟基-2-[[(4-甲基苯基氨基)羰基]氨基]-乙酰胺MS(ESI)：224(M+H+)。
(2R)-N-羟基-[(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：275(M+H+)。
(2R)-N-羟基-[(4-丁氧基苯基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：317(M+H+)。
(2R)-N-羟基-[(4-溴苯基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：323(M+H+)。
(2R)-N-羟基-[辛酰基氨基]-丙酰胺MS(ESI)：231(M+H+)。
(2R)-N-羟基-[烟酰基氨基]-丙酰胺MS(ESI)：210(M+H+)。
(2R)-N-羟基-[苯甲酰基氨基]-丙酰胺MS(ESI)：209(M+H+)。
(2R)-N-羟基-[[(4-甲基苯基氨基)羰基]氨基]-丙酰胺MS(ESI)：238(M+H+)。
(2R)-N-羟基-[(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基]-3-甲基丁酰胺MS(ESI)：303(M+H+)。
(2R)-N-羟基-[(4-丁氧基苯基磺酰基)氨基]-3-甲基丁酰胺MS(ESI)：345(M+H+)。
(2R)-N-羟基-[(4-溴苯基磺酰基)氨基]-3-甲基丁酰胺MS(ESI)：351(M+H+)。
(2R)-N-羟基-[辛酰基氨基]-3-甲基丁酰胺MS(ESI)：259(M+H+)。
(2R)-N-羟基-[烟酰基氨基]-3-甲基丁酰胺MS(ESI)：238(M+H+)。
(2R)-N-羟基-[苯甲酰基氨基]-3-甲基丁酰胺MS(ESI)：237(M+H+)。
(2R)-N-羟基-[[(4-甲基苯基氨基)羰基]氨基]-3-甲基丁酰胺MS(ESI)：266(M+H+)。
(2R)-N-羟基-[(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基]-3-苯基丙酰胺MS(ESI)：351(M+H+)。
(2R)-N-羟基-[(4-丁氧基苯基磺酰基)氨基]-3-苯基丙酰胺MS(ESI)：393(M+H+)。
(2R)-N-羟基-[(4-溴苯基磺酰基)氨基]-3-苯基丙酰胺MS(ESI)：399(M+H+)。
(2R)-N-羟基-[辛酰基氨基]-3-苯基丙酰胺MS(ESI)：307(M+H+)。
(2R)-N-羟基-[烟酰基氨基]-3-苯基丙酰胺MS(ESI)：286(M+H+)。
(2R)-N-羟基-[苯甲酰基氨基]-3-苯基丙酰胺MS(ESI)：285(M+H+)。
(2R)-N-羟基-[[(4-甲基苯基氨基)羰基]氨基]-3-苯基丙酰胺MS(ESI)：314(M+H+)。
(2R)-N-羟基-[(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基]-3-甲基丙酰胺MS(ESI)：289(M+H+)。
(2R)-N-羟基-[(4-丁氧基苯基磺酰基)氨基]-3-甲基丙酰胺MS(ESI)：331(M+H+)。
(2R)-N-羟基-[(4-溴苯基磺酰基)氨基]-3-甲基丙酰胺MS(ESI)：337(M+H+)。
(2R)-N-羟基-[烟酰基氨基]-3-甲基丙酰胺MS(ESI)：224(M+H+)。
(2R)-N-羟基-[(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基]-4-甲基硫代丁酰胺MS(ESI)：335(M+H+)。
(2R)-N-羟基-[(4-丁氧基苯基磺酰基)氨基]-4-甲基硫代丁酰胺MS(ESI)：377(M+H+)。
(2R)-N-羟基-[(4-溴苯基磺酰基)氨基]-4-甲基硫代丁酰胺MS(ESI)：383(M+H+)。
(2R)-N-羟基-[辛酰基氨基]-4-甲基硫代丁酰胺MS(ESI)：291(M+H+)。
(2R)-N-羟基-[烟酰基氨基]-4-甲基硫代丁酰胺MS(ESI)：270(M+H+)。
(2R)-N-羟基-[苯甲酰基氨基]-4-甲基硫代丁酰胺MS(ESI)：269(M+H+)。
(2R)-N-羟基-[[(4-甲基苯基氨基)羰基]氨基]-4-甲基硫代丁酰胺MS(ESI)：298(M+H+)。
(2R)-N-羟基-[(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基]-6-氨基己酰胺MS(ESI)：332(M+H+)。
(2R)-N-羟基-[(4-丁氧基苯基磺酰基)氨基]-6-氨基己酰胺MS(ESI)：374(M+H+)。
(2R)-N-羟基-[(4-溴苯基磺酰基)氨基]-6-氨基己酰胺MS(ESI)：380(M+H+)。
(2R)-N-羟基-[辛酰基氨基]-6-氨基己酰胺MS(ESI)：288(M+H+)。
(2R)-N-羟基-[烟酰基氨基]-6-氨基己酰胺MS(ESI)：267(M+H+)。
(2R)-N-羟基-[苯甲酰基氨基]-6-氨基己酰胺MS(ESI)：266(M+H+)。
(2R)-N-羟基-[[(4-甲基苯基氨基)羰基]氨基]-6-氨基己酰胺MS(ESI)：295(M+H+)。
N-羟基-2-[烟酰基氨基]-环己烷羧酰胺MS(ESI)：264(M+H+)。
N-羟基-2-[(4-溴苯基磺酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酰胺MS(ESI)：411(M+H+)。
N-羟基-2-[烟酰基氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酰胺MS(ESI)：298(M+H+)。
(2R)-N-羟基-[(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基]-3-(3-吡啶)丙酰胺MS(ESI)：352(M+H+)。
(2R)-N-羟基-[(4-丁氧基苯基磺酰基)氨基]-3-(3-吡啶)丙酰胺MS(ESI)：394(M+H+)。
(2R)-N-羟基-[(4-溴苯基磺酰基)氨基]-3-(3-吡啶)丙酰胺MS(ESI)：400(M+H+)。
(2R)-N-羟基-[辛酰基氨基]-3-(3-吡啶)丙酰胺MS(ESI)：308(M+H+)。
(2R)-N-羟基-[烟酰基氨基]-3-(3-吡啶)丙酰胺MS(ESI)：287(M+H+)。
(2R)-N-羟基-[苯甲酰基氨基]-3-(3-吡啶)丙酰胺MS(ESI)：286(M+H+)。
(2R)-N-羟基-[[(4-甲基苯基氨基)羰基]氨基]-3-(3-吡啶)丙酰胺MS(ESI)：315(M+H+)。
(2R)-N-羟基-[(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基]-3-酰氨基丙酰胺MS(ESI)：318(M+H+)。
(2R)-N-羟基-[(4-丁氧基苯基磺酰基)氨基]-3-酰氨基丙酰胺MS(ESI)：360(M+H+)。
(2R)-N-羟基-[(4-溴苯基磺酰基)氨基]-3-酰氨基丙酰胺MS(ESI)：366(M+H+)。
(2R)-N-羟基-[辛酰基氨基]-3-酰氨基丙酰胺MS(ESI)：274(M+H+)。
(2R)-N-羟基-[烟酰基氨基]-3-酰氨基丙酰胺MS(ESI)：253(M+H+)。
(2R)-N-羟基-[苯甲酰基氨基]-3-酰氨基丙酰胺MS(ESI)：252(M+H+)。
(2R)-N-羟基-[[(4-甲基苯基氨基)羰基]氨基]-3-酰氨基丙酰胺MS(ESI)：281(M+H+)。
(2R，3S)-N-羟基-[(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基]-3-羟基丁酰胺MS(ESI)：305(M+H+)。
(2R，3S)-N-羟基-[(4-丁氧基苯基磺酰基)氨基]-3-羟基丁酰胺MS(ESI)：347(M+H+)。
(2R，3S)-N-羟基-[(4-溴苯基磺酰基)氨基]-3-羟基丁酰胺MS(ESI)：353(M+H+)。
(2R，3S)-N-羟基-[辛酰基氨基]-3-羟基丁酰胺MS(ESI)：261(M+H+)。
(2R，3S)-N-羟基-[烟酰基氨基]-3-羟基丁酰胺MS(ESI)：240(M+H+)。
(2R，3S)-N-羟基-[苯甲酰基氨基]-3-羟基丁酰胺MS(ESI)：239(M+H+)。
(2R，3S)-N-羟基-[[(4-甲基苯基氨基)羰基]氨基]-3-羟基丁酰胺MS(ESI)：286(M
                           实施例14
取代的2，3-二氨基丙酸异羟肟酸的制备
将Nα-(Fmoc)-Nβ-(Dde)-二氨基丙酸载到Wang树脂上：使Wang树脂(Advanced Chemtech，0.84毫摩尔/克，5.0克，4.2毫摩尔)在干的二氯甲烷(75毫升)中形成浆状物。在其中加入Nα-(Fmoc)-Nβ-(Dde)-二氨基丙酸(3.1克，6.3毫摩尔)，然后加入三乙胺(0.9毫升，6.3毫摩尔)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.2克，6.3毫摩尔)。搅拌混合物直至所有组分溶解，此时加入羟基苯并三唑(0.1克，0.63毫摩尔)，振摇浆状物23小时。过滤树脂，用几份二氯甲烷和甲醇洗涤。真空干燥树脂16小时。用95％TFA/H2O断裂少量经衍生处理的树脂(0.036克)，测定得率和新的负载值。得率为10毫克(95％)，MS m/z 491[M+H]+。测得新的负载值为0.601毫摩尔/克。将以前的负载树脂转移到AdvancedChemtech 496 MOS Robot的96孔反应块中。在80孔每个孔中加入官能化树脂(0.050克，0.03毫摩尔)。对80孔每个孔进行下列步骤：
Fmoc去保护：使树脂在N，N-二甲基甲酰胺(0.5毫升)中使树脂形成浆状物，在其中加入含20％哌啶的DMF溶液(1.5毫升)。搅拌反应物20分钟，然后过滤树脂。重复该方法一次。在最终过滤后，用DMF(2×2毫升)洗涤树脂。然后用DCE(1×2毫升)和MTH(1×2毫升)各交替洗涤两次。
形成α氨磺酰(R1)：使树脂在THF(0.5毫升)中形成浆状物，在其中加入含0.5M磺酰氯的THF溶液(1.0毫升)(见表1)，然后加入含1.0M DiPEA的THF溶液(0.5毫升)。搅拌反应物20小时，然后过滤。用DCE(2×2毫升)洗涤树脂，然后用甲醇(2×2毫升)和DCE(2×2毫升)交替洗涤。
Dde去保护：用含2％肼的DMF的溶液(1.5毫升)处理树脂。搅拌树脂25分钟，然后过滤。在最终过滤后，用DMF(2×2毫升)洗涤树脂。然后用DCE(1×2毫升)和MTH(1×2毫升)各交替洗涤两次。
形成β氨磺酰(R2)：使树脂在THF(0.5毫升)中形成浆状物，在其中加入含0.5M磺酰氯的THF溶液(1.0毫升)(见表1)，然后加入含1.0M DiPEA的THF溶液(0.5毫升)。搅拌反应物20小时，然后过滤。用DCE(2×2毫升)洗涤树脂，然后用甲醇(2×2毫升)和DCE(2×2毫升)交替洗涤。
羟基胺断裂：将羟基胺盐酸盐(9.2克)加热溶于甲醇(50毫升)中。在另一烧瓶中，将氢氧化钾(10.3克)溶解在热的甲醇(25毫升)中。使两溶液冷却至接近室温，然后将KOH溶液缓慢加入羟基胺溶液中。放热反应产生白色沉淀，过滤除去该沉淀。收集滤液，于冰箱内保藏72小时。72小时后，再次过滤滤液，置于棕色玻璃瓶中，保藏于冰箱内。
使树脂在THF(1.25毫升)中形成浆状物，在其中加入断裂混合物(0.250毫升)。搅拌反应物72小时，然后过滤树脂，收集滤液。用甲醇(0.5毫升)洗涤树脂一次，将该洗液加入滤液中。在滤液中加入1N HCl溶液(0.170毫升)，然后蒸发除去所有挥发物。
                         实施例15
用上述方法制得下列化合物：
N-羟基-2-[(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基]-3-[(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：460(M+H+)。
N-羟基-2-[(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基]-3-[(樟脑磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：504(M+H+)。
N-羟基-2-[(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基]-3-[(1-萘基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：480(M+H+)。
N-羟基-2-[(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基]-3-[(2，4-二氟苯基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：466(M+H+)。
N-羟基-2-[(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基]-3-[(2，4，6-三甲基苯基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：472(M+H+)。
N-羟基-2-[(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基]-3-[(4-叔丁基苯基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：486(M+H+)。
N-羟基-2-[(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基]-3-[(2，5-二氯苯基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：499(M+H+)。
N-羟基-2-[(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基]-3-[(4-氯苯基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：464(M+H+)。
N-羟基-2-[(樟脑磺酰基)氨基]-3-[(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：504(M+H+)。
N-羟基-2-[(樟脑磺酰基)氨基]-3-[(樟脑磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：548(M+H+)。
N-羟基-2-[(樟脑磺酰基)氨基]-3-[(1-萘基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：524(M+H+)。
N-羟基-2-[(樟脑磺酰基)氨基]-3-[(2，4-二氟苯基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：510(M+H+)。
N-羟基-2-[(樟脑磺酰基)氨基]-3-[(2，4，6-三甲基苯基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：516(M+H+)。
N-羟基-2-[(樟脑磺酰基)氨基]-3-[(4-叔丁基苯基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：530(M+H+)。
N-羟基-2-[(樟脑磺酰基)氨基]-3-[(2，5-二氯苯基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：543(M+H+)。
N-羟基-2-[(樟脑磺酰基)氨基]-3-[(4-氯苯基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：508(M+H+)。
N-羟基-2-[(1-萘基磺酰基)氨基]-3-[(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：480(M+H+)。
N-羟基-2-[(1-萘基磺酰基)氨基]-3-[(樟脑磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：524(M+H+)。
N-羟基-2-[(1-萘基磺酰基)氨基]-3-[(1-萘基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：500(M+H+)。
N-羟基-2-[(1-萘基磺酰基)氨基]-3-[(2，4-二氟苯基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：486(M+H+)。
N-羟基-2-[(1-萘基磺酰基)氨基]-3-[(2，4，6-三甲基苯基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：492(M+H+)。
N-羟基-2-[(1-萘基磺酰基)氨基]-3-[(4-叔丁基苯基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：506(M+H+)。
N-羟基-2-[(1-萘基磺酰基)氨基]-3-[(2，5-二氯苯基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：519(M+H+)。
N-羟基-2-[(1-萘基磺酰基)氨基]-3-[(4-氯苯基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：484(M+H+)。
N-羟基-2-[(2，4-二氟苯基磺酰基)氨基]-3-[(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：466(M+H+)。
N-羟基-2-[(2，4-二氟苯基磺酰基)氨基]-3-[(樟脑磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：510(M+H+)。
N-羟基-2-[(2，4-二氟苯基磺酰基)氨基]-3-[(1-萘基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：486(M+H+)。
N-羟基-2-[(2，4-二氟苯基磺酰基)氨基]-3-[(2，4-二氟苯基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：472(M+H+)。
N-羟基-2-[(2，4-二氟苯基磺酰基)氨基]-3-[(2，4，6-三甲基苯基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：478(M+H+)。
N-羟基-2-[(2，4-二氟苯基磺酰基)氨基]-3-[(4-叔丁基苯基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：492(M+H+)。
N-羟基-2-[(2，4-二氟苯基磺酰基)氨基]-3-[(2，5-二氯苯基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：505(M+H+)。
N-羟基-2-[(2，4-二氟苯基磺酰基)氨基]-3-[(4-氯苯基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：470(M+H+)。
N-羟基-2-[(2，4，6-三甲基苯基磺酰基)氨基]-3-[(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：472(M+H+)。
N-羟基-2-[(2，4，6-三甲基苯基磺酰基)氨基]-3-[(樟脑磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：516(M+H+)。
N-羟基-2-[(2，4，6-三甲基苯基磺酰基)氨基]-3-[(1-萘基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：492(M+H+)。
N-羟基-2-[(2，4，6-三甲基苯基磺酰基)氨基]-3-[(2，4-二氟苯基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：478(M+H+)。
N-羟基-2-[(2，4，6-三甲基苯基磺酰基)氨基]-3-[(2，4，6-三甲基苯基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：484(M+H+)。
N-羟基-2-[(2，4，6-三甲基苯基磺酰基)氨基]-3-[(4-叔丁基苯基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：498(M+H+)。
N-羟基-2-[(2，4，6-三甲基苯基磺酰基)氨基]-3-[(2，5-二氯苯基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：511(M+H+)。
N-羟基-2-[(2，4，6-三甲基苯基磺酰基)氨基]-3-[(4-氯苯基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：476(M+H+)。
N-羟基-2-[(4-叔丁基苯基磺酰基)氨基]-3-[(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：486(M+H+)。
N-羟基-2-[(4-叔丁基苯基磺酰基)氨基]-3-[(樟脑磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：530(M+H+)。
N-羟基-2-[(4-叔丁基苯基磺酰基)氨基]-3-[(1-萘基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：506(M+H+)。
N-羟基-2-[(4-叔丁基苯基磺酰基)氨基]-3-[(2，4-二氟苯基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：492(M+H+)。
N-羟基-2-[(4-叔丁基苯基磺酰基)氨基]-3-[(2，4，6-三甲基苯基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：498(M+H+)。
N-羟基-2-[(4-叔丁基苯基磺酰基)氨基]-3-[(4-叔丁基苯基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：512(M+H+)。
N-羟基-2-[(4-叔丁基苯基磺酰基)氨基]-3-[(2，5-二氯苯基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：525(M+H+)。
N-羟基-2-[(4-叔丁基苯基磺酰基)氨基]-3-[(4-氯苯基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：490(M+H+)。
N-羟基-2-[(2，5-二氯苯基磺酰基)氨基]-3-[(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：499(M+H+)。
N-羟基-2-[(2，5-二氯苯基磺酰基)氨基]-3-[(樟脑磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：543(M+H+)。
N-羟基-2-[(2，5-二氯苯基磺酰基)氨基]-3-[(1-萘基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：519(M+H+)。
N-羟基-2-[(2，5-二氯苯基磺酰基)氨基]-3-[(2，4-二氟苯基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：505(M+H+)。
N-羟基-2-[(2，5-二氯苯基磺酰基)氨基]-3-[(2，4，6-三甲基苯基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：511(M+H+)。
N-羟基-2-[(2，5-二氯苯基磺酰基)氨基]-3-[(4-叔丁基苯基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：525(M+H+)。
N-羟基-2-[(2，5-二氯苯基磺酰基)氨基]-3-[(2，5-二氯苯基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：538(M+H+)。
N-羟基-2-[(2，5-二氯苯基磺酰基)氨基]-3-[(4-氯苯基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：503(M+H+)。
N-羟基-2-[(4-氯苯基磺酰基)氨基]-3-[(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：464(M+H+)。
N-羟基-2-[(4-氯苯基磺酰基)氨基]-3-[(樟脑磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：508(M+H+)。
N-羟基-2-[(4-氯苯基磺酰基)氨基]-3-[(1-萘基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：484(M+H+)。
N-羟基-2-[(4-氯苯基磺酰基)氨基]-3-[(2，4-二氟苯基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：470(M+H+)。
N-羟基-2-[(4-氯苯基磺酰基)氨基]-3-[(2，4，6-三甲基苯基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：476(M+H+)。
N-羟基-2-[(4-氯苯基磺酰基)氨基]-3-[(4-叔丁基苯基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：490(M+H+)。
N-羟基-2-[(4-氯苯基磺酰基)氨基]-3-[(2，5-二氯苯基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：503(M+H+)。
N-羟基-2-[(4-氯苯基磺酰基)氨基]-3-[(4-氯苯基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：469(M+H+)。
N-羟基-2-[(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-3-[(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：444(M+H+)。
N-羟基-2-[(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-3-[(樟脑磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：488(M+H+)。
N-羟基-2-[(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-3-[(1-萘基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：464(M+H+)。
N-羟基-2-[(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-3-[(2，4-二氟苯基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：450(M+H+)。
N-羟基-2-[(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-3-[(2，4，6-三甲基苯基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：456(M+H+)。
N-羟基-2-[(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-3-[(4-叔丁基苯基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：470(M+H+)。
N-羟基-2-[(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-3-[(2，5-二氯苯基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：483(M+H+)。
N-羟基-2-[(4-甲基苯基磺酰基)氨基]-3-[(4-氯苯基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：448(M+H+)。
N-羟基-2-[(正癸基磺酰基)氨基]-3-[(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：522(M+H+)。
N-羟基-2-[(正癸基磺酰基)氨基]-3-[(樟脑磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：566(M+H+)。
N-羟基-2-[(正癸基磺酰基)氨基]-3-[(1-萘基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：542(M+H+)。
N-羟基-2-[(正癸基磺酰基)氨基]-3-[(2，4-二氟苯基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：528(M+H+)。
N-羟基-2-[(正癸基磺酰基)氨基]-3-[(2，4，6-三甲基苯基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：534(M+H+)。
N-羟基-2-[(正癸基磺酰基)氨基]-3-[(4-叔丁基苯基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：548(M+H+)。
N-羟基-2-[(正癸基磺酰基)氨基]-3-[(2，5-二氯苯基磺酰基)氨基]-丙酰胺MS(ESI)：561(M+H+)。
                          实施例16
用本文以及美国专利申请60/024,675描述的方法制得下列化合物，这些方法均纳入本文作参考。在下列化合物中，A是PORAr，R是羟基。
       A                  R1      R2       R3       X       Y          R416    SO2C6H4-p-OMe       H        H         H          NH      CO         MeA16    SO2C6H4-p-OPh       H        H         H          CO      NH         PhB16    SO2C6H4-p-C6H4-p-H    -CH2CH2CH2CH2-      S       -         i-PrC          Br16    COC6H4-p-OPh         H       Me          H          O       CH2      PhE16F    SO2C6H4-p-OMe      H       H          H           -        -    16    POMePh                  H       Me         Me          -        -        HG16    POMe2                  Me      H          H          -        -         HH16I    SO2C6H4-p-OMe      H       H          H           -       -   
Figure A9880774600454
16J    SO2C6H4-p-OMe      H       H          H           -        -   
Figure A9880774600455
Figure A9880774600461
Figure A9880774600463
16    SO2C6H4-p-OC6H4-  H       H          H          S        -        MeO         p-Cl16P  SO2C6H4-p-OC6H4-   H       H          H          SO2     -        Me
       p-F16  SO2C6H4-p-OC6H4-    H       Me         Me         S        -        MeQ         p-Br16S  SO2C6H4-p-OC6H4-   H                             S       CH2   CH(CH3)
       p-Cl                      CH2CH2CH2CH2CH2                    2
Figure A9880774600464
Figure A9880774600465
方法
实施例——由制得
实施例———用与实施例1类似的方法制得。
这些实施例为本领域技术人员制得本发明提供了足够的指导，并且不以任何方式限制。
使用实施例的组成与方法
本发明的化合物可用来制备治疗疾病等的组合物。下列组成和方法实施例并不是用来限制本发明，而是为本领域技术人员制备并使用本发明的化合物、组合物和方法提供指导。在每一例中，式I化合物可以代替下面列举的化合物，并具有相似的结果。
列举的使用方法并不是用来限制本发明，而是为本领域技术人员使用本发明的化合物、组合物及方法提供指导。本领域技术人员应当理解，实施例只是提供指导，其可根据疾病及患者的情况不同而改变。
实施例A
根据本发明制得口服片剂组合物，其包含：
           组分                        剂量
         实施例9                      15.毫克
          乳糖                       120.毫克
        玉米淀粉                      70.毫克
         滑石粉                        4.毫克
        硬脂酸镁                       1.毫克
采用有式(I)结构的其它化合物可得到基本类似的结果。
用本发明的方法来治疗体重60公斤(132磅)、患类风湿性关节炎的女性患者。具体方法是，使所述对象每天口服三片片剂，持续2年。
在治疗期的最后检查对象，发现炎症减轻，活动能力得到改善而没有伴发的疼痛。
实施例B
根据本发明制备口服胶囊剂，胶囊剂包含：
          组分                        剂量(w/w)
        实施例3                          15％
       聚乙二醇                          85％
采用有式(I)结构的其它化合物可得到基本类似的结果。
用本发明的方法来治疗体重90公斤(198磅)、患骨关节炎的男性患者。具体方法是，每天给予所述患者含有70毫克实施例3化合物的胶囊剂，持续5年。
在治疗期的最后通过水检眼镜术(orthoscopy)检查患者，发现关节软骨没有进一步的侵蚀/原纤维形成。
实施例C
根据本发明制备用来局部给药的以盐水为基础的组合物，组合物包含：
        组分                  剂量(％w/w)
      实施例13                    5％
      聚乙烯醇                   15％
        盐水                     80％
采用有式(I)结构的其它化合物可得到基本类似的结果。
对患深度角膜擦伤的患者每只眼睛滴眼，每天两次。愈合速度加快且没有视觉后遗症。
实施例D
根据本发明制备用于局部给药的外用组合物，组合物包含：
       组分                   组成(％w/w)
  实施例3的化合物                0.20
     苯扎氯铵                    0.02
      硫柳汞                     0.002
    d-山梨糖醇                   5.00
      甘氨酸                     0.35
      芳香剂                     0.075
      纯化水                     余量
      总量＝                     100.00
      总量＝                     100.00
采用有式(I)结构的其它任何化合物可得到基本类似的结果。
患化学灼伤的患者在每次更换敷料时敷用该组合物(b.i.d.)。伤疤基本上消除。
实施例E
根据本发明制备吸入气雾剂组合物，组合物包含：
        组分                 组成(％w/v)
   实施例2的化合物                5.0
       乙醇                      33.0
     抗坏血酸                     0.1
      薄荷醇                      0.1
      糖精钠                         0.2
 抛射剂(F12，F114)                  余量
       总量＝                      100.0
采用有式(I)结构的其它任何化合物可得到基本类似的结果。
哮喘患者在吸气时通过泵的推动钮将0.01毫升组合物喷入口中。哮喘症状消除。
实施例F
根据本发明制备局部眼用组合物，组合物包含：
         组分                      组成(％w/v)
   实施例5的化合物                    0.10
      苯扎氯铵                        0.01
        EDTA                          0.05羟乙基纤维素(NATROSOL MTM)             0.50
    偏亚硫酸氢钠                      0.10
    氯化钠(0.9％)                     余量
       总量＝                        100.0
采用有式(I)结构的其它任何化合物可得到基本类似的结果。
用本发明的方法来治疗体重90公斤(198磅)、患有角膜溃疡的男性患者。具体方法是所述对象受累眼内给予含有10毫克实施例5化合物的盐水溶液，每天2次，持续2个月。
实施例G
制备用于肠胃外给药的组合物，组合物包含：
      组合物                         剂量
     实施例4                   100毫克/毫升载体
      载体：
含有以下组分的柠檬酸钠缓冲液(载体重量的百分数)：
     卵磷脂                         0.48％
  羧甲基纤维素                      0.53
 聚乙烯吡咯烷酮                     0.50
 对羟苯甲酸甲酯                     0.11
     对羟苯甲酸丙酯                      0.011
混合上述组分，形成一悬浮液。将约2.0毫升的悬浮液通过注射给予患前期转移肿瘤的患者。注射位置对准肿瘤部位。每天重复注射两次，持续约30天。30天后，疾病症状消退，逐渐减少剂量至维持量。
采用有式(I)结构的其它化合物可得到基本类似的结果。
实施例H
制备漱口剂组合物：
        组分                   ％ w/v
       实施例1                   3.00
       SDA 40醇                  8.00
       调味香料                  0.08
        乳化剂                   0.08
        氟化钠                   0.05
         甘油                   10.00
        增甜剂                   0.02
        苯甲酸                   0.05
       氢氧化钠                  0.20
         染料                    0.04
          水                  补至100％
患牙龈疾病患者使用1毫升漱口剂，每天三次，以防止进一步的口腔变性。
采用有式(I)结构的其它化合物可得到基本类似的结果。
实施例I
制备锭剂组合物：
      组分                      ％w/v
     实施例3                     0.01
    山梨糖醇                    17.50
    甘露糖醇                    17.50
      淀粉                      13.60
     增甜剂                      1.20
    调味香料                    11.70
        色料                 0.10
      玉米糖浆             补至100％患者使用锭剂以防止上颌骨中的移植物松动。采用有式(I)结构的其它化合物可得到基本类似的结果。实施例J
                 口香糖组合物
      组分                         w/v％
     实施例1                       0.03
  山梨糖醇晶体                    38.44
  Paloja-T胶基*                  20.00
山梨糖醇(70％水溶液)              22.00
    甘露糖醇                      10.00
      甘油                         7.56
    调味香料                       1.00患者可以咀嚼口香糖，以防止托牙松动。采用有式(I)结构的其它化合物可得到基本类似的结果。
                   实施例K
       组分                       w/v％
       USP水                     54.656
 对羟苯甲酸甲酯                   0.05
 对羟苯甲酸丙酯                   0.01
      黄原胶                      0.12
      瓜耳胶                      0.09
      碳酸钙                     12.38
      防沫剂                      1.27
       蔗糖                       15.0
     山梨糖醇                     11.0
       甘油                        5.0
       苄醇                        0.2
      柠檬酸                      0.15
      清凉剂                     0.00888
     调味香料                     0.0645
      着色剂                      0.0014
实施例1是这样进行制备的：首先混合80千克甘油和所有苄醇，加热至65℃，然后缓缓加入对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯、水、黄原胶和瓜耳胶并混合。用Silverson串联混合器使这些组分混合约12分钟。然后以下列次序缓缓加入下列组分：其余的甘油、山梨糖醇、防沫剂C、碳酸钙、柠檬酸和蔗糖。另行混合调味香料和清凉剂，然后缓缓加入其它组分中。混合约40分钟。
患者服用配方以防止突发结肠炎。
本文引述的所有文献均纳入本文作参考。
尽管本发明描述了具体的例子，但是有一点对于本领域技术人员来说是明显的，即在不脱离本发明的精神和范围的前提下可对本发明作各种变化和改动。因此，所附权利要求覆盖了所有这些在本发明范围内的变动。

Claims (10)

1.一种有式(I)结构的化合物，
Figure A9880774600021
其中
A是SO2Ar，COAr，CONHAr，PORAr，其中Ar是取代或未取代的、单环或双环芳族或单环或双环杂芳族；
R1是烷基或氢；
R2、R3和R4各独立选自氢、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基烷基、杂环、杂环烷基，这些取代基可以被取代或未被取代；环可以由R2和R3、R1和R2或R3和R4形成；
X是一个键，(C1-C6)烷基、CO、或选自O、N、NZ、S、SO或SO2的杂原子；
Y是一个键，(C1-C6)烷基、CO、CO2、CONH、或选自O、N、NZ、S、SO或SO2的杂原子；和
Z是氢、COR4、COOR4、CONHR4、R4、CSR4、CSNHR4和SO2R4；
该结构也包括式(I)的光学异构体、非对映体或对映体、或其药学上可接受的盐、或其可生物水解的酰胺、酯或酰亚胺，式(I)的光学异构体、非对映体或对映体、或其药学上可接受的盐、或其可生物水解的酰胺、酯或酰亚胺。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中A是SO2Ar，Ar是苯基、取代的苯基或取代的联苯基，取代采用羟基、烷氧基、苯氧基、硝基、卤素或苯基。
3.根据权利要求4所述的化合物，其中Ar在相对于Ar连接分子的邻位或对位被取代。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是H，R2和R3能形成取代或未取代的3-9元环，它含有0-4个选自O、N、NZ、S、SO或SO2的杂原子。
5.根据权利要求7所述的化合物，其中环本质上可以是碳环或杂环。
6.根据权利要求8所述的化合物，其中环可包括四氢吡喃、四氢噻喃、哌啶子基或环己基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R2和R3是CH3，X是NH或S。
8.根据权利要求12所述的化合物，其中R1是H，X是S，R2和R3是CH3，Y是一个键，R4是烷基。
9.一种药物组合物，它包含：
(a)安全有效量的前述任一权利要求的化合物；和
(b)药学上可接受的载体。
10.一种用于预防或治疗哺乳动物对象体内与不需要的金属蛋白酶活性相关疾病的组合物的制备方法，该方法包括安全有效量的前述任一权利要求所述的化合物。
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