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CN1771235A - 异噁唑化合物 - Google Patents

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CN1771235A
CN1771235A CNA2004800093392A CN200480009339A CN1771235A CN 1771235 A CN1771235 A CN 1771235A CN A2004800093392 A CNA2004800093392 A CN A2004800093392A CN 200480009339 A CN200480009339 A CN 200480009339A CN 1771235 A CN1771235 A CN 1771235A
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H·芬奇
P·韦伯
E·麦克唐纳德
K·E·詹姆斯
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T·P·马修斯
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Cancer Research Technology Ltd
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Abstract

通式为(A)或(B)的异噁唑是HSP90活性的抑制剂，对于例如癌症的治疗有用。式中R1为具有通式(IA)的基团：－Ar1－(Alk1)p－(Z)r－(Alk2)s－Q (IA)式中在任何相容的组合中Ar1是任选取代的芳基或杂芳基，Alk1和Alk2是任选取代的二价C1－C6亚烷基或C2－C6亚链烯基，p，r和s独立地是0或1，Z是－O－，－S－，－(C＝O)－，－(C＝S)－，－SO2－，－C(＝O)O－，－C(＝O)NRA－，－C(＝S)NRA－，－SO2NRA－，－NRAC(＝O)－，－NRASO2－或－NRA－，式中RA是氢或C1－C6烷基，和Q是氢或任选取代的碳环基或杂环基；R2是(i)上面通式为(IA)的基团；(ii)羧酰胺基；或(iii)非芳香碳环或杂环，其中环的碳原子被通式为－(Alk1)p－(Z)r－(Alk2)s－Q的基团任选取代，和/或环的氮原子被通式为－(Alk1)p－(Z)r－(Alk2)s－Q的基团任选取代，其中Q，Alk1，Alk2，Z，p，r和s如基团(IA)中所定义；和R3是氢，任选取代的环烷基、环烯基、C1－C6烷基、C1－C6链烯基、或C1－C6炔基，或者羧基、羧酰胺基或羧酸酯基。

Description

异噁唑化合物
技术领域
本发明涉及含有HSP900抑制活性的取代的异噁唑，涉及这些化合物在医学上的应用，涉及对HSP900活性的抑制有反应的疾病，例如癌症，涉及含有这些化合物的药物组合物。
背景技术
分子陪伴维持蛋白质的折叠和构象，并且对于调节蛋白质的合成和降解平衡是至关重要的。已经表明它们在调节例如细胞增殖和凋亡等(Jolly和Morimoto，2000；Smith等人1998；Smith，2001)很多重要的细胞功能中很重要。
                             热激蛋白(HSP)
将细胞暴露在许多的环境应激下，包括热激、醇、重金属和氧化应激，导致细胞积累很多陪伴分子，后者通常称作热激蛋白(HSP)。HSP的诱导保护细胞不受初始应激损害，增强防御，并使应激耐受状态得以维持。然而，已经很清楚，某些HSP也可以在正常的、没有应激条件下通过调节名单不断增长的重要细胞蛋白质的正确折叠、降解、定位和功能起着主要的陪伴分子作用。
存在许多多基因家族HSP，各基因产物在细胞表达、功能和定位中有所变化。按照分子重量，它们可以被分类，例如HSP70，HSP90和HSP27。
人类的一些疾病是蛋白质错折叠的结果(在Tytell等人2001；Smith等人1998中有综述)。因此破坏细胞陪伴机制的疗法的开发可证明是有益的。在一些条件下，(例如Alzheimer疾病，朊病毒疾病和Huntington疾病)，错折叠的蛋白能引起导致神经变性疾病的蛋白质聚集。错折叠蛋白也可以导致野生型蛋白质功能的丧失，导致细胞中失调的分子和生理功能。
HSP也牵涉到癌症。例如，有可能和肿瘤进展阶段相关的HSP的表达差异的证据，(Martin等人，2000；Conroy等人，1996；Kawanishi等人，1999；Jameel等人，1992；Hoang等人，2000；Lebeau等人，1991)。由于HSP90牵涉到多种关键的致瘤途径，具有抗癌活性的某些天然产物发现是以这些陪伴分子作为靶的。抑制HSP功能可以对于治疗癌症有用这个吸引人的观点已经被提出。第一个陪伴分子抑制剂现在正在临床试验中。
                                 HSP90
HSP90构成约1-2％总的细胞蛋白质，通常与很多其它蛋白质中的一种形成二聚体存在于细胞中(见，例如，Pratt，1997)。它对于细胞的生存是必需的，并且它是显示双重陪伴功能(Young等人，2001)。它通过与很多被各种环境应激(例如热激)改变了天然构象的蛋白质相互作用，保证足够的蛋白质折叠和阻止非特异性聚集(Smith等人，1998)，在细胞应激反应中起着关键作用。另外，最近的结果表明HSP90可能通过纠正突变蛋白质的不适当折叠(Rutherford和Lindquist，1998)而在缓冲突变效应方面也起作用。然而HSP90也起着重要的调节作用。在正常的生理条件下，和它的内质网相应物(endoplasmic reticulum homologue)GRP94一起，HSP90在细胞中起着管家作用，保持构象稳定和几个关键客户蛋白质(client protein)的成熟。这些可以被细分为三组：(a)类固醇激素受体，(b)丝氨酸/苏氨酸或酪氨酸激酶(例如，ERBB2，RAF-1，CDK4和LCK)和(c)显然无关的蛋白质的集合，例如，突变体p53和端粒酶hTERT的催化亚单位。所有的这些蛋白质在细胞的很多生理和生化过程中起着关键的调节作用。新的HSP90客户蛋白质正在不断地被识别。
人类中的高度保守的HSP90家族由四种基因组成，即胞质HSP90α和HSP90β同种型(Hickey等人，1989)，内质网中的GRP94(Argon等人，1999)和线粒体基质中的HSP75/TRAPl(Felts等人，2000)。人们认为所有的家族成员具有相似的作用模式，但是取决于它们在细胞内的定位而结合到不同的客户蛋白质中。例如，ERBB2已知是GRP94的特异性客户蛋白质(Argon等人，1999)和1型肿瘤坏死因子的受体(TNFR1)和RB二者都被表明是TRAP1的客户(Song等人，1995；Chen等人，1996)。
HSP90参与到与很多客户蛋白质和调节蛋白质的一系列复杂的相互作用中(Smith，2001)。尽管精确的分子细节有待阐明，但在过去几年进行的生化和X射线结晶学研究(Prodromou等人，1997；Stebbins等人，1997)已经提供了HSP90陪伴功能的越来越多的细节了解。
在关于这个问题的早期争论之后，现在已经很清楚HSP90是一种ATP依赖性的陪伴分子(Prodromou等人，1997)，核苷酸结合区域的二聚对于ATP水解是必需的，这接着对于陪伴功能是必需的(Prodromou等人，2000a)。ATP的结合导致环形二聚体结构的形成，在该结构中，N末端区域彼此接触更加紧密，导致称作“夹子机理”的构象转变(Prodromou和Pearl，2000b)。
                       已知的HSP90抑制剂
最早被发现的HSP90抑制剂类型是苯醌袢霉素类，其包括化合物除莠霉素A和格尔德霉素。它们显示出能逆转被v-Src致癌基因转化(Uehara等人，1985)的成纤维细胞的恶性表型，接着在体内(Schulte等人，1998)和体外(Supko等人，1995)的动物模型中显示出强的抗肿瘤活性。
免疫沉淀反应和亲和基质研究表明格尔德霉素作用的主要机理包括和HSP90的结合(Whitesell等人，1994；Schulte和Neckers，1998)。此外，X射线结晶学研究表明其竞争ATP结合位点并抑制HSP90的内在ATP酶活性(Prodromou等人，1997；Panaretou等人，1998)。这样接着又阻止能够陪伴客户蛋白质HSP90的成熟多聚体复合物的形成。结果，客户蛋白质通过遍在蛋白蛋白酶体途径被作为降解目标。17-烯丙基氨基，17-脱甲氧基格尔德霉素(17AAG)保持HSP90的抑制性质，导致客户蛋白质耗竭和在培养细胞与异种移植物模型中的抗肿瘤活性(Schulte等人，1998；Kelland等人，1999)，但是比格尔德霉素具有显著小的肝毒性(Page等人，1997)。17AAG现在正在临床试验I期评估。
根赤壳素是显示出能逆转v-Src和v-Ha-Ras转化的成纤维细胞的恶性表型的大环抗生素(Kwon等人，1992；Zhao等人，1995)。已证明通过抑制HSP90而降解很多信号蛋白质(Schulte等人，1998)。X射线结晶学数据证实根赤壳素也和HSP90的N末端区域结合，并抑制内在的ATP酶活性(Roe等人，1998)。由于化合物不稳定的化学性质，根赤壳素在体内缺乏抗肿瘤活性。
已知香豆素抗生素在与HSP90类似的ATP结合位点和细菌DNA促旋酶结合。已表明香豆素，新生霉素和HSP90的羧酸端结合，即与被在N-端结合的苯醌袢霉素和根赤壳素所占据的位点不同的位点(Marcu等人，2000b)。然而，这仍旧导致HSP功能抑制和很多HSP90陪伴信号蛋白质的降解(Marcu等人，2000a)。在新生霉素之后，格尔德霉素不能结合HSP90；这表明N端和C端区域之间的一些相互作用一定存在，并且与两个位点对于HSP90的陪伴性质都很重要这一观点一致。
基于嘌呤的HSP90抑制剂，PU3，已经显示出能导致信号分子(包括ERBB2)的降解，并导致细胞周期停止和乳癌细胞的分化(Chiosis等人，2001)。
                         HSP90作为治疗靶点
由于它牵涉到调节很多驱动肿瘤表型中至关重要的信号途径，和某些有生物活性的天然产物通过HSP90活性发挥它们的作用这一发现，陪伴分子HSP90现在被评定为抗癌药物开发的新靶点(Neckers等人，1999)。
格尔德霉素、17AAG和根赤壳素作用的主要机理包括在位于蛋白质N端区域的ATP结合点与HSP90结合，导致对HSP90内在ATP酶活性的抑制(见，例如，Prodromou等人，1997；Stebbins等人，1997；Panaretou等人，1998)。
对HSP90 ATP酶活性的抑制阻止共陪伴分子的征集，并促进一类HSP90杂复合物的形成，从该杂复合物这些客户蛋白质成为通过遍在蛋白蛋白酶体途径降解的目标(见，例如，Neckers等人，1999；Kelland等人，1999)。
用HSP90抑制剂治疗会导致参与细胞增殖，细胞周期调节和凋亡和在癌症中十分重要的过程的重要蛋白质的选择性降解。
已经表明HSP90功能的抑制导致参与细胞增殖、细胞周期调节、凋亡和在癌症中很重要且通常失去调节的过程的重要信号蛋白质的选择性降解(见，例如，Hostein等人，2001)。针对这一靶点的药物用于临床的很吸引人的基本原理是通过使与转化的表型关联的蛋白质同时耗竭，人们可能会获得很强的抗肿瘤效应和相对于正常细胞实现针对癌细胞的治疗优势。HSP90抑制的这些下游的事件被认为是造成在培养细胞与动物模型中的HSP90抑制剂抗肿瘤活性的原因(见，例如，Schulte等人，1998；Kelland等人，1999)。
发明内容
本发明涉及一类取代异噁唑化合物作为HSP90抑制剂的用途，例如用于抑制癌细胞增殖。本发明也包括新颖的异噁唑化合物本身和含有它们的药物组合物。
本发明提供通式为(A)或(B)的化合物，或其盐、N-氧化物、水合物或溶剂化物，或其药物前体在制备能抑制HSP90活性的组合物中的用途。
式中
R1为具有通式(IA)的基团：
-Ar1-(Alk1)p-(Z)r-(Alk2)s-Q    (IA)
式中在任何可兼容的组合中
Ar1是任选取代的芳基或杂芳基，
Alk1和Alk2是任选取代的二价C1-C6亚烷基或C2-C6亚链烯基，p，r和s独立地是0或1，
Z是-O-，-S-，-(C＝O)-，-(C＝S)-，-SO2-，-C(＝O)O-，-C(＝O)NRA-，-C(＝S)NRA-，-SO2NRA-，-NRAC(＝O)-，-NRASO2-或-NRA-，式中RA是氢或C1-C6烷基，和
Q是氢或任选取代的碳环基或杂环基；
R2是(i)如关于R1中定义的通式为(IA)的基团；
(ii)羧酰胺基；或
(iii)非芳香碳环或杂环，其中环的碳原子被通式为-(Alk1)p-(Z)r-(Alk2)s-Q的基团任选取代，和/或环的氮原子被通式为-(Alk1)p-(Z)r-(Alk2)s-Q的基团任选取代，其中Q，Alk1，Alk2，Z，p，r和s如关于基团(IA)中所定义；和
R3是氢，任选取代的环烷基、环烯基、C1-C6烷基、C1-C6链烯基、或C1-C6炔基，或者羧基、羧酰胺基或羧酸酯基。
一般来说，上述定义的通式为(I)的化合物的种类被认为是新颖的，本发明包括那类的所有新成员和它们的盐、水合物和溶剂化物，及其药物前体。
本文所用的：
术语“羧基”指的是通式为-COOH的基团；
术语“羧基酯基团”指的是通式为-COOR的基团，式中的R是实际的或抽象的从羟基化合物ROH衍生出来的有机基；和
术语“羧酰胺基团”指的是通式为-CONRaRb的基团，式中-NRaRb是实际或抽象的从氨或胺HNRaRb衍生出的伯或仲(包括环状的)胺基。
本文所用的术语“(Ca-Cb)烷基”，其中a和b是整数，指的是具有a到b个碳原子的直链或支链的烷基。因此例如当a是1且b是6时，术语包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
本文所用的术语“二价(Ca-Cb)亚烷基”，其中a和b是整数，指的是具有a到b个碳原子和两个不饱和价的饱和烃链。
本文所用的术语“(Ca-Cb)链烯基”，其中a和b是整数，指的是具有a到b个碳原子且含有至少一个E或Z构型双键的直链或支链的链烯基。包括例如乙烯基和烯丙基。
本文所用的术语“二价(Ca-Cb)亚烯基”，其中a和b是整数，指的是具有a到b个碳原子，至少一个双键和两个不饱和(unsatisfied)价的烃链。
本文所用的术语“(Ca-Cb)炔基”，其中a和b是整数，指的是具有a到b个碳原子，至少一个叁键的直链或支链炔基。包括例如乙炔基、丙-2-炔基。
本文所用的术语“二价(Ca-Cb)亚炔基”，其中a和b是整数，指的是具有a到b个碳原子，至少一个叁键和两个不饱和价的直链或支链炔基。
本文所用的术语“环烷基”指的是含有3-8个碳原子的饱和碳环基，包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
本文所用的术语“环烯基”指的是含有3-8个碳原子和至少一个双键的碳环基，包括例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。
本文所用的术语“芳基”指的是单，双或叁-环碳环芳香基。这样的基的例子是苯基、联苯基和萘基。
本文所用的术语“碳环”指的是环状基，其环原子全是碳，包括单环芳基，环烷基和环烯基。
本文所用的术语“杂芳基”指的是含有一个或多个选自于S，N和O的杂原子的单，双或叁环芳香基。这样的基的例子是噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、异噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基和吲唑基。
本文所用的非限制性术语“杂环”包括上述定义的“杂芳环”，尤其表示含有有一个或多个选自于S，N或O的杂原子的单、双或三-环非-芳香基，含有一个或多个所述杂原子的单环非—芳香基共价连接到另一个这样的基或单环碳环基上构成的基团，这样的有机基的例子是吡咯基、呋喃基、噻吩基、哌啶基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、嘧啶基、吗啉基、哌嗪基、吲哚基、吗啉基、苯并呋喃基、吡喃基、异噁唑基、苯并咪唑基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基、马来酰亚胺基、琥珀酰亚胺基。
除非在本文中另有注明，术语“取代的”用在本文的任何部分表示有高达四个可兼容的取代基取代，各个取代基可以独立的是，例如(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、巯基、巯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基、卤素(包括氟、溴和氯)、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、腈(-CN)、氧代、苯基、-COOH、-COORA、-CORA、-SO2RA、-CONH2、-SO2NH2、-CONHRA、-SO2NHRA、-CONRARB、-SO2NRARB、-NH2、-NHRA、-NRARB、-OCONH2、-OCONHRA、-OCONRARB、-NHCORA、-NHCOORA、-NRBCOORA、-NHSO2ORA、-NRBSO2OH、-NRBSO2ORA、-NHCONH2、-NRACONH2、-NHCONHRB、-NRACONHRB、-NHCONRARB或-NRACONRARB，其中RA和RB独立地是(C1-C6)烷基。“任选取代基”可以是上述取代基的任意一个。在上面的取代基中，(C1-C6)烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲磺酰基和苯基是那些通常认为是亲脂的基团。其它列出的含有烷基的取代基可以是亲脂的，取决于存在的具体烷基。
本文所用的术语“盐”包括碱加成、酸加成和季盐。本发明的酸性化合物可以和碱，例如碱金属氢氧化物，如钠和钾的氢氧化物；碱土金属氢氧化物如钙、钡和镁的氢氧化物；有机碱如N-甲基-D-葡糖胺，胆碱，三(羟基甲基)氨基-甲烷，L-精氨酸，L-赖氨酸，N-乙基哌啶，二苄基胺等形成盐，包括药学上或兽医可以接受的盐。那些碱性化合物(I)可以与无机酸，例如氢卤酸，如氢氯酸或氢溴酸，硫酸，硝酸或磷酸等形成盐，并可以和有机酸，例如乙酸，酒石酸，琥珀酸，富马酸，马来酸，苹果酸，水杨酸，柠檬酸，甲磺酸，对—甲苯磺酸，苯甲酸，苯磺酸，谷氨酸，乳酸和扁桃酸等形成盐，包括药学上或兽医可以接受的盐。
本文所用关于取代基的术语“亲脂的”表示它有一个正的取代基疏水常数(π)。(正的π值表明取代基比氢更加亲脂性，而负的π值表明取代基亲脂性较小，即比氢更加亲水)。
由于不对称碳原子的存在，本发明的一些化合物含有一个或多个实际的或潜在的手性中心。几个不对称碳原子的存在引起许多个在每个手性中心为R或S立体化学的非对映异构体。本发明包括所有这样的非对映异构体及其混合物。
本发明的一方面包括上面通式为(A)或(B)的化合物，及其盐、N-氧化物、水合物或溶剂化物和其药物前体，除了下面三个(X)、(Y)和(Z)可以买到的化合物：
以排除那些为条件，本发明特别包括其中的取代基R1，R2和R3是如下面标题为“基R1”、“基R2”和“基R3”的部分讨论和说明的那些化合物，另一方面包括这些化合物在治疗对HSP90活性抑制有反应的疾病中的用途。
基R 1
一般来说，通常优选的是，存在于R1基团中的有机基Ar1是任选取代的苯基，优选被一个任选的取代基是在相对于苯环与异嗯唑环相连的点的2位的羟基。换句话说，基团R1优选具有通式(IB)
Figure A20048000933900251
其中Alk1，Alk2，p，r，s，Z和Q是按照上述关于R1所定义，R代表一个或多个任选取代基。在这样的结构中，更优选的是与羟基相邻的环碳原子是未取代的。在接下来对R1的进一步讨论中，除了提到的的其它任何可能外，这一优选仍然适用。
在本发明所涉及的最简单的结构中，p，r和s可以是0，Q可以是氢，这样R1是任选取代的芳基或杂芳基。在这种情况下，R1可以是，例如任选取代的苯基，优选可以被一个或多个羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氯或溴进一步取代的2-羟基苯基。通常优选的是其中的R1是在5-位上被一个小的亲脂性基团，例如具有和叔丁基相同或比叔丁基小的分子体积，如甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、氯或溴，尤其是乙基、异丙基或氯取代的2，4-二羟基苯基的化合物。在本发明的5-位取代2，4-二羟基苯基化合物，羟基可以被在体内可以裂解从而释放出羟基的基团保护。已知的这种可以裂解成羟基的药物前体型的基团包括烷基羰基氧基团，例如甲基羰基氧基，以及烷基氨基羰基氧基(例如二烷基氨基-或异丙基氨基-羰基氧基)。
在本发明所涉及的其它简单的结构中，p，r和s可以再次是0，Q可以是任选取代的碳环或杂环，例如苯环或吡啶环。在这种情况下，Q是一个任选取代的Ar1环的直接取代基。
在本发明所涉及的更复杂的结构中，p，r和s中的一个或多个可以是1，Q可以是氢或任选取代的碳环或杂环。例如p和/或s可以是1，r可以是0，这样Q是通过一个亚烷基或亚烯基连到Ar1上，例如任选取代的C1-C3亚烷基。在其它情况，p，r和s可以是1，在这种情况下，Q通过被含有杂原子的Z基中断的亚烷基或亚烯基连到Ar1上。在其它情况下，p和s可以是0，r可以是1，在这种情况下，Q是通过含有杂原子Z的基连到Ar1上。
上述类型的R1基团的具体例子存在于本文实施例的化合物中。
基R 2
当R2是类型(i)，即通式为(IA)的基团，例子包括苯基，2-，3-，或4-吡啶基，2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，或噻唑基，其中的任选取代基包括在上面“取代的”定义中列出的那些基团中的任意一个，例如甲氧基、乙氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氟、氯、溴和三氟甲基。例如R2可以是在4位被C1-C6烷氧基例如甲氧基或乙氧基，或被氟、氯、溴、哌嗪基、N-甲基哌嗪基或哌啶基取代的苯基。
目前优选的R2取代基包括具有以下部分结构的那些：
式中取代的氨基-NR10R11是增溶基团。在医药化学中已知很多这样的增溶基团。例子包括(2-或3-)吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、乙基氨基、异丙基氨基、二乙基氨基、环己基氨基、环戊基氨基、甲氧基乙基氨基、哌啶-4-基、N-乙酰基哌嗪基、甲磺酰基氨基、硫代吗啉基、硫代吗啉基二氧化物、4-羟基乙基哌啶基和4-羟基哌啶基。
我们的共同待批的国际专利申请PCT/GB2003/005275揭示了抑制HSP90的类似于本发明所涉及的异噁唑的吡唑化合物，异噁唑类被认为以类似的方式和HSP90靶点结合。那些吡唑化合物在对应于现在的异噁唑R2的位置上具有羧酰胺基团。因此，当现在的异噁唑的R2是上述类型(ii)的羧酰胺基时，例子包括存在于PCT/GB2003/005275中吡唑化合物的那些，例如通式为-CONRB(Alk)nRA的羧酰胺，式中
Alk是二价亚烷基、亚烯基或亚炔基，例如-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH＝CH-，或-CH2CCCH2-，并且Alk基可以被任选取代。
n是0或1，
RB是氢、或C1-C6烷基或C2-C6链烯基，例如甲基、乙基、正或异丙基、或烯丙基。
RA是羟基或任选取代的碳环基，例如羟基和/或氯取代的苯基和3，4亚甲二氧基苯基；或杂环基，例如吡啶基、呋喃基、噻吩基、N-哌嗪基或N-吗啉基，所有的这些杂环都可以被取代。
或RA和RB和它们所连接的氮原子一起形成N-杂环，该杂环可以任选含有一个或多个另外的选自于O，S和N的杂原子，该杂环在一个或多个环碳或氮原子上可以任选地被取代。这样的N-杂环的例子包括吗啉代、哌啶基、哌嗪基和N-苯基哌嗪基。
基R 3
R3可以是，例如氢、甲基、乙基、正或异丙基、三氟甲基、羟基乙基、甲磺酰基氨基甲基或上面对R2讨论的羧酰胺基-CONRB(Alk)nRA。羧酰胺基团是目前优选的，尤其是乙基氨基羰基或异丙基氨基羰基。
本发明所涉及的化合物的特殊亚组包括通式为(ID)和通式为B的区域异构体，及其盐、水合物和溶剂化物，和其药物前体：
式中各个R独立代表一个任选取代基，R3代表羧酰胺基团。
本发明所涉及的化合物的优选亚组包括通式为(IE)和通式为(B)的区域异构体，及其盐、水合物和溶剂化物，和其药物前体：
Figure A20048000933900282
式中R3代表羧酰胺基团(例如乙基氨基羰基CH3CH2NHC(＝O)-或异丙基氨基羰基(CH3)2CHNHC(＝O)-)；R9代表-CH2NR10R11或-NR10R11，其中的取代氨基-NR10R11是增溶基团，(例如(2-或3-)吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、乙基氨基、异丙基氨基、二乙基氨基、环己基氨基、环戊基氨基、甲氧基乙基氨基、哌啶-4-基、N-乙酰基哌嗪基、N-甲基哌嗪基、甲磺酰基氨基、硫代吗啉基、硫代吗啉基二氧化物、4-羟基乙基哌啶基或4-羟基哌啶基)；R8代表任选取代基，尤其是小的亲脂性基团(例如乙基、异丙基、溴或氯)。
本发明所涉及的具体化合物包括实施例的那些，尤其是下面的化合物，及其盐、N-氧化物、水合物和溶剂化物，和其药物前体：
5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
4-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-乙基氨基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-[4-(异丙基氨基-甲基)-苯基]-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
4-(4-环己基氨基甲基-苯基)-5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
4-[4-(叔丁基氨基-甲基)-苯基]-5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-{4-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸异丙基酰胺
5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-异噁唑-3-羧酸异丙基酰胺
5-(5-叔丁基-2，4-二羟基-苯基)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
5-(5-叔丁基-2，4-二羟基-苯基)-4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
5-(2，4-二羟基-5-异丁基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
5-(2，4-二羟基-5-异丁基-苯基)-4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
5-(5-叔丁基-2，4-二羟基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
5-(5-叔丁基-2，4-二羟基-苯基)-4-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
3-(5-氯-2，4-二羟基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-5-羧酸乙基酰胺
4-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-5-(4，6-二羟基-2′-甲基-联苯-3-基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
4-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-5-(4′-氟-4，6-二羟基-联苯-3-基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
4-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-5-(4，6-二羟基-联苯-3-基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
5-(2′-氟-4，6-二羟基-联苯-3-基)-4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
5-(4，6-二羟基-联苯-3-基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
5-(2，4-二羟基-5-苯乙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
5-(5-氯-2，4-二羟基-苯基)-4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸异丙基酰胺
4-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-5-(5-乙基-2，4-二羟基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
5-(5-乙基-2，4-二羟基-苯基)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
5-(5-乙基-2，4-二羟基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
5-(5-氯-2，4-二羟基-苯基)-4-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
5-(5-氯-2，4-二羟基-苯基)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
5-(5-氯-2，4-二羟基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
本发明所涉及的化合物可以通过文献方法制备，例如本文的制备实施例中的那些方法，和另外类似的方法。
例如，通式(IA)的一些化合物可以用胲和通式为(III)的化合物反应制备：
Figure A20048000933900321
式中的环A对应于化合物(IA)的R1基团，R2和R3是按照关于通式(I)所定义。以这种方法制备的化合物然后可以被化学修饰引入希望的取代基，产生其它通式为(A)的化合物，例如其中R1是任选已带有取代基的苯环，引入的溴取代基通常能够在溴的位置通过sp2偶联引入其它取代基。
在制备通式为(A)的一些化合物的另外的途径中，异噁唑环是通过化合物(IV)和胲反应形成的
式中R’1和R’3是上面定义的取代基类型R1和R3的成员，接着通过引入另外的取代基R2(例如通过(V)中的环碳原子溴化或碘化和sp2偶联，和/或对得到的异噁唑的R1 1，R1 3和R2取代基进行修饰)产生异噁唑(V)。
Figure A20048000933900323
另外，一些异噁唑区域异构体(B)可以从异噁唑(A)通过与三甲基氧鎓硼三氟化物反应制备，以这种方式制备的化合物然后可以再进行化学修饰引入想要的取代基，产生通式为(IA)的其它化合物。
可以理解的是，在上述合成中，可能希望保护任何的反应基团，例如羟基，并在其后脱保护。更多的合成细节在本文的实施例中描述。
本发明的化合物是HSP90抑制剂，因此在治疗对HSP90活性的抑制有反应的疾病中很有用。例如癌症、病毒性疾病例如C型肝炎(HCV)(Waxman，2002)、免疫抑制例如在移植术中(Bijlmakers，2000和Yorgin，2000)、抗炎症疾病(Bucci，2000)例如类风湿性关节炎、哮喘、多发性硬化、I型糖尿病、狼疮、牛皮癣、炎症性肠病，囊性纤维化(Fuller，2000)，和血管生成相关的疾病(Hur，2002和Kurebayashi，2001)：糖尿病性视网膜病、血管瘤、牛皮癣、子宫内膜异位和肿瘤血管生成。本发明的Hsp90抑制剂也可以保护正常细胞不会发生化学治疗引发的毒性，且在基本原因是不能发生凋亡的疾病中有用。这些Hsp90抑制剂也可能对诱导细胞应激或热激蛋白效应的疾病中也有用，例如，避免由于心脏(Hutter，1996和Trost，1998)和脑(Plumier，1997和Rajder，2000)中的Hsp70升高导致的组织缺氧-缺血性损伤。Hsp90抑制剂也可能在主要致病因素是蛋白质错折叠或聚集的疾病中有用，例如羊瘙痒病/CJD，Huntingdon和Alzheimer病(Sittler，2001；Trazelt，1995和Winklhofer，2001)。
因此，本发明也提供：
(i)一种治疗哺乳动物，尤其是人类对HSP90活性的抑制有反应的疾病或情况的方法，所述治疗方法包括对哺乳动物给予有效抑制所述HSP90活性所需量的如上定义的通式为(A)或(B)的化合物，或其盐、水合物、溶剂化物；和
(ii)用作人药或兽药，尤其用于治疗对HSP90活性的抑制有反应的疾病或情况的如上定义的通式为(A)或(B)的化合物，或其盐、水合物、溶剂化物；
(iii)含有如上定义和说明的通式为(A)或(B)的化合物，以及药学上可接受的载体的药物组合物。特别地，本发明包括这样的化合物在经灭菌的、生理上可接受的载体，例如盐水中的溶液或悬浮液。
要理解的是，对于任何特定病人的具体剂量水平取决于多种因素，包括所使用的具体化合物的活性，年龄，体重，综合的健康状态，性别和饮食，给药的时间，给药的途径，排泄速度，合用的药物和致病机制和进行治疗的特定疾病的严重程度。
一般来说，口服给药配方的合适剂量通常在0.1-3000mg的范围内，每天给药一次、两次或三次，或通过输注或其它途径给予相当的日剂量。然而，按照本领域中的惯例，最适宜的剂量水平和给药频率将由临床试验决定。
本发明所涉及的化合物可以制备供任何符合药代动力学性质的途径给药。
口服给药组合物可以是片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、液体或凝胶的制剂形式，例如口服的、局部用药的或经灭菌的注射用药物溶液或悬浮液。口服的片剂或胶囊剂可以以单位剂量形式，可以包括常规的赋形剂，例如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯树胶、明胶、山梨醇、黄芪胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充料例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；片剂润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂例如马铃薯淀粉，或可接受的增湿剂例如十二烷基硫酸钠。片剂可以依照在通常的制药实践中已知的方法来包衣。口服液体制剂可以是例如水性或油性悬浮剂、溶液、乳剂、糖浆或酏剂的形式，或可以提供使用前需用水或其它赋形剂重新配制的干燥产品。这些液体制剂可包含常规的添加剂，例如悬浮剂，如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、葡萄糖浆、明胶、氢化的食用脂肪；乳化剂，例如卯磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯树胶；非水赋形剂(可以包括食用油)，例如杏仁油，分级的椰子油，油性脂例如甘油、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对-羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸，如需要，还可含常规的调味剂或着色剂。
对于局部使用到皮肤上，药物可以被配制成霜剂、洗液或软膏中。用于药物的霜剂或软膏配方是本领域中已知的常规配方。例如在药剂学标准教科书，例如英国药典中所描述的配方。
活性成分也可以用一种经灭菌的介质注射给药。决定于该赋形剂或所使用的浓度，药物可以是悬浮或溶解于赋形剂中。较佳的是，助剂，例如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂，可以溶解在赋形剂中。
本发明的化合物在依赖于对HSP90活性的抑制的体外测定中也有用，例如在筛选其中的测试化合物与本发明的化合物竞争或取代本发明的化合物的供选择类型的HSP90抑制剂。因此，在另一方面，本发明包括抑制HSP90活性的方法，包括在体外将HSP90酶和上面定义和说明过的通式为(A)或(B)的化合物接触。
下面的实施例阐述了本发明具体化合物的制备和活性。
具体实施方式
实施例1-4
方案1：溴中间体的制备和后续的芳基化作用
实施例1
4-[4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-苯-1，3-二酚
步骤1
1-(2，4-二羟基-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酮
Figure A20048000933900362
在氮气氛下，将间苯二酚(4.4g，40mmol)和4-甲氧基苯基乙酸(6.6g，40mmol)于三氟化硼.醚配合物(25ml，0.2mol)中在90℃加热～90分钟得到淡红色溶液。使溶液冷却并倒入醋酸钠水溶液中(200ml，10％)，混合物搅拌得到淡黄色沉淀。固体滤出并用水(200ml)洗涤。固体溶解在乙酸乙酯(250ml)中，并用水(200ml)洗涤。溶液用无水硫酸镁干燥，浓缩得到黄色半-固体。用乙醚(100ml)研碎得到淡橙色固体1-(2，4-二羟基-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酮，真空干燥(2.2g)，
LC保留时间2.39分钟[M+H]+259.2(运行时间3.75分钟)
N.M.R(DMSO-d6)7.95(d J 8.9Hz ArH)7.2(d J 8.7Hz 2ArH)6.9(d J 8.7Hz2ArH)6.4(d J 9.9ArH)6.25(s ArH)4.2(s 2CH2)3.75(s 3OCH3)
步骤2
7-羟基-3-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-苯并吡喃-4-酮
Figure A20048000933900363
将乙酸酐(3ml，30mmol)加入到碳酸钾(4.0g，29mmol)和1-(2，4-二羟基-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酮(1.95g，7.5mmol)的DMF(10ml)悬浮液中，将得到的悬浮液在115℃加热～90分钟。使混合物冷却并倒入水中(200ml)得到灰白色沉淀。固体滤出并用水(100ml)和乙醚(2×40ml)洗涤得到灰白色粉末7-羟基-3-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-苯并吡喃-4-酮，真空干燥(1.65g)，
LC保留时间2.26分钟[M+H]+283.2(运行时间3.75分钟)
N.M.R(DMSO-d6)7.8(d J 8.7Hz ArH)7.2(d J 8.8Hz 2ArH)7.0(d J 8.8Hz2ArH)6.9(d J 8.7ArH)6.8(s ArH)3.8(s 3OCH3)2.2(s 3CH3)
步骤3
4-[4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-苯-1，3-二酚
将胲盐酸盐(0.35g，5mmol)加入到7-羟基-3-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-苯并吡喃-4-酮(0.14g，0.5mmol)的吡啶(3ml)悬浮液中，将混合物加热回流～4小时。使溶液冷却并倒入水(50ml)中，用乙醚(50ml)萃取。萃取物用水(3×50ml)和饱和氯化钠水溶液(30ml)洗涤。溶液用无水硫酸镁干燥并浓缩得到淡棕色胶状物。
粗产物用柱色谱提纯，在硅胶上用乙酸乙酯/正己烷(1∶2)洗脱，得到无色胶状物。用正己烷研碎后得到白色粉末4-[4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-苯-1，3-二酚，真空干燥(0.087g)，
LC保留时间2.20分钟[M+H]+298.2(运行时间3.75分钟)
N.M.R(DMSO-d6)7.1(d J 8.8Hz 2ArH)6.85(d J 8.6Hz ArH)6.8(d J 8.8Hz2ArH)6.25(s ArH)6.15(d J 8.6Hz ArH)3.65(s 3OCH3)2.15(s 3CH3)
实施例2
4-溴-6-[4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-苯-1，3-二酚
Figure A20048000933900372
将苄基三甲基铵三溴化物(3.95g，10mmol)分次加到用冰冷却的4-[4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-苯-1，3-二酚(实施例1)(2.95g，10mmol)的二氯甲烷(50ml)悬浮液中，混合物在室温下搅拌～60分钟。加入乙酸乙酯(300ml)，混合物用水(3×200ml)和饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤。溶液用无水硫酸镁干燥浓缩得到淡棕色固体。粗产物用柱色谱提纯，在硅胶上用乙酸乙酯/正己烷(1∶2)洗脱，得到白色固体4-溴-6-[4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-苯-1，3-二酚，真空干燥(3.42g)，
LC保留时间2.38分钟[M+H]+378.2(运行时间3.75分钟)
N.M.R(丙酮-d6)7.35(s ArH)7.2(d J 8.8Hz 2ArH)6.9(d J 8.8Hz 2ArH)6.65(s ArH)3.8(s 3OCH3)2.25(s 3CH3)
实施例3
5-[4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯基-2，4-二酚
步骤1
5-(2，4-双-苄氧基-5-溴-苯基)-4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-异噁唑
Figure A20048000933900382
将溴苄(0.36ml，3mmol)加入到4-溴-6-[4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-苯-1，3-二酚(实施例2)(0.55g，1.5mmol)和碳酸铯(0.85g，2.6mmol)的DMF(5ml)悬浮液中，混合物在室温下搅拌～18小时。加入水(100ml)，混合物用乙醚(2×30ml)萃取。合并的萃取物用水(4×75ml)和饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤。溶液用无水硫酸镁干燥并浓缩得到淡棕色胶状物，用正己烷研碎得到灰白色固体5-(2，4-双-苄氧基-5-溴-苯基)-4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-异噁唑，真空干燥(0.5g)。
LC保留时间3.08分钟[M+H]+558.4(运行时间3.75分钟)
N.M.R(氘代氯仿)7.55(s ArH)7.35-7.25(m 5ArH)7.2(m 3ArH)6.95(d J8.8Hz 2ArH)6.85(m 2ArH)6.7(d J 8.8Hz 2ArH)6.35(s ArH)4.95(s 2CH2)4.6(s2CH2)3.75(s 3OCH3)2.25(s 3CH3)
步骤2
5-(4，6-双-苄氧基-联苯-3-基)-4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-异噁唑
Figure A20048000933900391
在氮气氛下，将磷酸钾(0.1g，0.5mmol)加入到5-(2，4-双-苄氧基-5-溴-苯基)-4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-异噁唑(0.14g，0.25mmol)和苯基硼酸(0.095g，0.75mmol)的1，4-二氧六环(4ml)中。加入四个(三苯基膦)钯(0)(催化量)，悬浮液在80℃加热～18小时。使悬浮液冷却并加入乙酸乙酯(25ml)。混合物用水(3×25ml)和饱和氯化钠水溶液(25ml)洗涤。溶液用无水硫酸镁干燥并浓缩得到淡棕色胶状物，用正己烷研碎得到灰白色固体5-(4，6-双-苄氧基-联苯-3-基)-4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-异噁唑，真空干燥。
LC保留时间3.08分钟[M+H]+554.4(运行时间3.75分钟)
N.M.R(氘代氯仿)7.4(m 2ArH)7.35(s ArH)7.3-7.1(m 11ArH)6.95(d J8.8Hz 2ArH)6.9(m 2ArH)6.7(d J 8.8Hz 2ArH)6.45(s ArH)4.9(s 2CH2)4.7(s2CH2)3.75(s 3OCH3)2.25(s 3CH3)
步骤3
7-羟基-3-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-6-苯基-苯并吡喃-4-酮
Figure A20048000933900392
在氮气氛下，将甲酸铵(3.2g，50mmol)加入到5-(4，6-双-苄氧基-联苯-3-基)-4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-异噁唑(1.4g，2.5mmol)的甲醇(20ml)/乙酸乙酯(10ml)溶液中。加入钯碳(10％)(催化量)，将悬浮液在60℃加热～18小时。使悬浮液冷却并加入乙酸乙酯(150ml)。过滤悬浮液。滤液用水(3×100ml)和饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤。溶液用无水硫酸镁干燥并浓缩得到淡棕色胶状物，用甲醇研碎得到灰白色固体7-羟基-3-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-6-苯基-苯并吡喃-4-酮，真空干燥。
LC保留时间2.58分钟[M+H]+359.2(运行时间3.75分钟)
N.M.R(DMSO-d6)7.9(s ArH)7.5-7.3(m 5ArH)7.25(d J 8.8Hz 2ArH)7.1(sArH)7.05(d J 8.8Hz 2ArH)3.85(s 3OCH3)2.2(s 3CH3)
步骤4
5-[4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-2，4-二酚
Figure A20048000933900401
将胲盐酸盐(75mg，1.08mmol)加入到7-羟基-3-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-6-苯基-苯并吡喃-4-酮(105mg，0.29mmol)的吡啶(2ml)悬浮液中，将混合物加热回流～6小时得到淡黄色溶液。使溶液冷却并加入水(20ml)，混合物用乙醚(2×10ml)萃取。合并的萃取物用水(2×20ml)和饱和氯化钠水溶液(10ml)洗涤。溶液用无水硫酸镁干燥并浓缩。粗产物用柱色谱提纯(硅胶)，用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)洗脱，得到灰白色粉末标题化合物(80mg)
LC保留时间2.56分钟[M+H]+374.3(运行时间3.75分钟)
N.M.R(丙酮-d6)7.5-7.3(m 5ArH)7.2(d J 8.8Hz 2ArH)7.0(d J 8.8Hz2ArH)6.9(d J 8.6Hz ArH)6.35(s ArH)6.1(d J 8.7Hz ArH)3.85(s 3OCH3)2.25(s 3CH3)
实施例4
4-氯-6-[4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-苯-1，3-二酚
Figure A20048000933900402
将胲盐酸盐(0.7g，10mmol)加入到6-氯-7-羟基-3-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-苯并吡喃-4-酮(和实施例1的第二步制备相似)(0.32g，1.0mmol)的吡啶(4ml)悬浮液中，将混合物加热回流～6小时得到淡黄色溶液。使溶液冷却并加入水(20ml)，混合物用乙醚(2×10ml)萃取。合并的萃取物用水(2×20ml)和饱和氯化钠水溶液(10ml)洗涤。溶液用无水硫酸镁干燥并浓缩。粗产物用柱色谱提纯(硅胶)，用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)洗脱，得到灰白色粉末4-氯-6-[4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-苯-1，3-二酚(0.103g)
LC保留时间2.37分钟[M+H]+332.2(运行时间3.75分钟)
N.M.R(丙酮-d6)7.2(d J 8.8Hz 2ArH)7.15(s ArH)6.9(d J 8.8Hz 2ArH)6.6(sArH)3.85(s 3OCH3)2.25(s 3CH3)
当用下述孔雀石绿ATP酶测定法(Malachite Green ATPase assay)测试时，实施例1-4的化合物对HSP90的IC50值在范围A内。在下表中，最后一栏除了实施例12b，以同样的根据给出所讨论的化合物的结果，实施例12b引用的活性是用下述荧光偏振测定测定的。
实施例5-16使用实施例1-4所述的反应制备。制备实施例6和7的其它细节和实施例86和87的类似。
Figure A20048000933900411
Figure A20048000933900421
*可从Interbioscreen购得
§可从Enamine购得
**在150℃下，从保护的溴间苯二酚中间体和氰化铜(I)在二甲基甲酰胺中制得
***荧光偏振测定：‘A’＝＜10uM；‘B’＝＞10uM
实施例14
4-[4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-6-苯乙基-苯-1，3-二酚
按照上述，从苯乙烯基硼酸和实施例2第一步的溴异噁唑化合物偶联反应制得，接着还原，并用胲处理，与实施例3类似。
LC保留时间2.56分钟[M+H]+402(运行时间3.75分钟)
实施例15
4-[4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-2，6-双-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基-苯-1，3-二酚
Figure A20048000933900441
方案2：曼尼希反应
Figure A20048000933900442
将N-甲基哌嗪(0.125ml，1.1mmol)加入到4-[4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-苯-1，3-二酚(0.15g，0.5mmol)和多聚甲醛(0.040g)的1，4-二氧六环(4ml)悬浮液中，将混合物加热回流～18小时得到淡棕黄色溶液。使溶液冷却并加乙酸乙酯(25ml)。混合物用水(3×25ml)和饱和氯化钠水溶液(25ml)洗涤。溶液用无水硫酸镁干燥并浓缩得到浅棕色胶状物。用正己烷研碎得到淡棕色粉末(0.121g)4-[4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-2，6-双-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯-1，3-二酚。
LC保留时间1.61分钟[M+H]+522.6(运行时间3.75分钟)
N.M.R(丙酮-d6)7.2(d J 8.8Hz 2ArH)6.95(s ArH)6.8(d J 8.8Hz 2ArH)3.85(s 3OCH3)3.75(s 2CH2)3.65(s 2CH2)2.9-2，0(br s 16CH2)2.3(s 3CH3)2.25(s 3CH3)2.2(s 3CH3)
实施例16
2，4-二羟基-5-[4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-苯甲酸甲酯
方案3：酯的形成
Figure A20048000933900451
步骤1
在氮气氛和-78℃下，将正丁基锂(100μl)加入到5-(2，4-双-苄氧基-5-溴-苯基)-4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-异噁唑(154mg，0.28mmol)的四氢呋喃(2.5ml)溶液中。溶液在-70℃搅拌30分钟得到橙色溶液。离子用氯甲酸甲酯(100μl，3当量)猝灭，并使升温到室温30分钟。溶液用饱和氯化铵水溶液(5ml)猝灭。混合物用乙酸乙酯(3×5ml)萃取。合并的萃取物用水(2×5ml)和饱和氯化钠水溶液(5ml)洗涤。溶液用无水硫酸镁干燥并浓缩。粗产物用柱色谱提纯(硅胶)，用乙酸乙酯的正己烷溶液(20％-60％乙酸乙酯梯度洗脱液)洗脱后得到2，4-双-苄氧基-5-[4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-苯甲酸甲酯(72mg)。
LC保留时间4.95分钟[M+H]+536.4(运行时间7.5分钟)
N.M.R(DMSO-d6)7.8(s ArH)7.55(d J 7.1Hz 2ArH)7.4(t J 6.2Hz 2ArH)7.35(d J 6.1Hz ArH)7.3(m 3ArH)7.1(m 4ArH)7.0(s ArH)6.9(d 8.8Hz 2ArH)5.3(s 2CH2)5.1(s 2CH2)3.78(s OCH3)3.76(s OCH3)2.28(s CH3)
步骤2
在氮气氛下，将甲酸铵(172mg，20当量)加入到2，4-双-苄氧基-5-[4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-苯甲酸甲酯(72mg，0.13mmol)的甲醇(2ml)/乙酸乙酯(1ml)溶液中。加入10％钯碳(催化量)催化剂，将悬浮液在60℃加热过夜。使溶液冷却并加乙酸乙酯(5ml)。溶液用水(2×5ml)和饱和氯化钠水溶液(5ml)洗涤。溶液用无水硫酸镁干燥并浓缩，粗产物用柱色谱提纯(硅胶)，用乙酸乙酯的正己烷溶液(25％-45％乙酸乙酯梯度洗脱液)洗脱后得到2，4-二羟基-5-[4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-苯甲酸甲酯(7.0mg)。
LC保留时间2.49分钟[M+H]+356.3(运行时间3.75分钟)
N.M.R(CDCl3)δ＝10.85(s ArOH)7.52(s ArOH)7.12(d J 8Hz 2ArH)6.98(s ArH)6.91(d J8Hz 2ArH)6.45(s ArH)3.78(s 3OCH3)3.71(s 3OCH3)2.21(s 3CH3).
当用下述孔雀石绿ATP酶测定法(Malachite Green ATPase assay)测试时，实施例14-16的化合物分别有在范围‘A’、‘B’和‘B’内的HSP90IC50。
类似地，实施例17-20的制备分别用N-甲酰基哌啶、硫代异氰酸苯酯、异氰酸2-甲氧基苯酯和苯甲醛猝灭。最后的脱保护反应是按照实施例23(方案5的最后一个反应)所描述的用三氯化硼进行的。实施例21是实施例16第一步的副产物。引用的活性是从下述孔雀石绿ATP酶测定(Malachite Green ATPase assay)获得的。
Figure A20048000933900461
Figure A20048000933900471
实施例22
4-苄基-6-[4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-苯-1，3-二酚
方案4：苄基间苯二酚的合成
Figure A20048000933900473
碳酸2-苯甲酰基-5-乙氧基羰基氧-苯酯乙酯
Figure A20048000933900474
将三乙胺(10ml，72.2mmol)加入到2，4-二羟基二苯甲酮(1)(5.4g，23.3mmol)的THF(50ml)溶液中，溶液冷到0℃。慢慢加入氯甲酸乙酯(6.9ml，72.2mmol)，悬浮液在0℃下搅拌～30分钟，室温下搅拌～3小时。加入水(150ml)，混合物用乙醚(150ml)萃取。萃取物用水(2×150ml)和饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤。溶液用无水硫酸镁干燥并浓缩得到淡绿色胶状物4-苄基-苯-1，3-二酚，久置固化(8.2g)。
LC保留时间2.73分钟[M+H]+359.2(运行时间3.75分钟)
δ(氘代氯仿)7.7(m 2ArH)7.5(m 2ArH)7.35(m 2ArH)7.15(m 2ArH)4.25(qJ 7.1Hz 2CH2)4.05(q J 7.1Hz 2CH2)1.35(t J 7.1Hz 3CH3)1.15(t J 7.1Hz 3CH3)
4-苄基-苯-1，3-二酚
Figure A20048000933900481
将硼氢化钠(1.85g，49mmol)的水(30ml)溶液加入到冰冷的碳酸2-苯甲酰基-5-乙氧基羰基氧-苯酯乙酯(3.6g，10mmol)的THF(30ml)溶液中。混合物在0℃搅拌～60分钟，在室温搅拌～60小时得到淡红色的悬浮液。加入水(150ml)，混合物用乙醚(150ml)萃取。萃取物用水(2×100ml)和饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤。溶液用无水硫酸镁干燥并浓缩得到淡黄色胶状物。将胶状物溶解在氢氧化钠水溶液(20ml，10％)中，溶液加热回流～60分钟。使溶液冷却并用盐酸(5ml，37％)进行酸化。混合物用乙醚(50ml)萃取。萃取物用水(3×40ml)和饱和氯化钠水溶液(30ml)洗涤。溶液用无水硫酸镁干燥并浓缩得到暗红色胶状物(2.1g)4-苄基-苯-1，3-二酚。
LC保留时间2.28分钟[M+H]+没有离子(运行时间3.75分钟)
δ(氘代氯仿)7.2(m 3ArH)7.1(m 2ArH)6.85(d J 8.1Hz ArH)6.3(d J 8.1HzArH)6.2(s ArH)3.85(s 2CH2)
在得到实施例23的方案1合成中，4-苄基-苯-1，3-二酚用作起始原料。
实施例23
3-{2，4-二羟基-5-[4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-苯基}-丙烯酸
Figure A20048000933900482
方案5：Heck反应和三氯化硼脱保护
Figure A20048000933900491
步骤1
3-{2，4-双-苄氧基-5-[4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-苯基}-丙烯酸叔丁酯
在氮气氛下，将二异丙基乙胺(1ml，5.7mmol)加入到5-(2，4-双-苄氧基-5-溴-苯基)-4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-异噁唑(0.56g，1.0mmol)在丙烯酸叔丁酯(1ml，6.8mmol)和1-丁醇(8ml)的悬浮液中。加入二氯双(三-邻-甲苯基膦)钯(II)(催化量)，悬浮液在140℃加热～18小时得到黄/绿色溶液。使溶液冷却并浓缩得到黄/绿色胶状物。粗产物用柱色谱提纯(硅胶)，用乙酸乙酯/正己烷溶液(1∶9)洗脱后得到黄/绿胶状物3-{2，4-双-苄氧基-5-[4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-苯基}-丙烯酸叔丁酯(315mg)。回收起始原料(170mg)。
LC保留时间3.23分钟[M+H]+604.6(运行时间3.75分钟)
N.M.R(氘代氯仿)7.85(d J 16.1Hz CH)7.6(s ArH)7.4-7.25(m 8ArH)7.05(dJ 8.8Hz 2ArH)6.9(m 2ArH)6.8(d J 8.8Hz 2ArH)6.5(s ArH)6.35(d J 16.1Hz CH)5.05(s 2CH2)4.75(s 2CH2)3.75(s 3OCH3)2.25(s 3CH3)1.5(s 9CCH3)
步骤2
3-{2，4-二羟基-5-[4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-苯基}-丙烯酸
Figure A20048000933900501
在-78℃(干冰/丙酮)和氮气氛下，将三氯化硼溶液(2ml，1.0M的二氯甲烷溶液)慢慢加入到3-{2，4-双-苄氧基-5-[4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-苯基}-丙烯酸叔丁酯(50mg，0.09mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中。得到的溶液在-78℃搅拌～1小时，在室温下搅拌～90分钟。将溶液冷到-78℃，加入水(2ml)，混合物在室温下搅拌～30分钟。加入乙酸乙酯(30ml)，溶液用水(2×5ml)和饱和氯化钠水溶液(10ml)洗涤。溶液用无水硫酸镁干燥，并浓缩得到淡黄色胶状物。用正己烷研碎，得到黄色固体，过滤出固体，用正己烷洗涤，真空干燥得到黄色粉末3-{2，4-二羟基-5-[4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-苯基}-丙烯酸。
LC保留时间2.08分钟[M+H]+368.3(运行时间3.75分钟)
N.M.R(丙酮-d6)7.85(d J 16.1Hz CH)7.5(s ArH)7.25(d J 8.8Hz 2ArH)6.95(d J 8.8Hz 2ArH)6.6(s ArH)6.35(d J 16.1Hz CH)3.8(s 3OCH3)2.25(s3CH3)
类似地，4-[4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-6-苯乙烯基-苯-1，3-二酚(实施例24)通过将5-(2，4-双-苄氧基-5-苯乙烯基-苯基)-4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-异噁唑(苯乙烯基硼酸和溴异噁唑中间体实施例3偶联制得)用三氯化硼脱保护制得。
Figure A20048000933900502
LC保留时间2.08分钟[M+H]+368.3(运行时间3.75分钟)
当用下述孔雀石绿ATP酶测定法(Malachite Green ATPase assay)测试时，实施例22-24的化合物分别有在范围；‘A’、‘B’和‘C’内的HSP90IC50。
方案6：5-碳酰胺基异噁唑的合成
Figure A20048000933900511
实施例25
5-(5-氯-2，4-二羟基苯基)-4-(4-甲氧基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
Figure A20048000933900512
步骤1
1-(5-氯-2，4-二羟基-苯基)-乙酮
Figure A20048000933900513
在氮气氛下，将乙酸(17.5ml)逐滴加入到4-氯间苯二酚(42.5g，0.293mmol)的醚合三氟化硼(200ml)悬浮液中。反应混合物在90℃加热3.5小时，然后冷到室温。大约冷却1小时后，形成固体。将混合物倒入700ml的10％质量/体积醋酸钠水溶液中。将混合物剧烈搅拌2.5小时。滤出所形成的浅棕色固体，并用水洗涤，空气干燥过夜得到1-(5-氯-2，4-二羟基-苯基)-乙酮(31.6g，58％)。LCMS：[M-H]+185.
步骤2
1-(2，4-双-苄氧基-5-氯-苯基)-乙酮
将溴苄(30mL)加入到1-(5-氯-2，4-二羟基-苯基)-乙酮(20g，0.107摩尔)和碳酸钾(37g，2.5当量)在乙腈(350mL)中的混合物中。混合物加热回流6小时，然后冷却，搅拌过夜。过滤混合物，并将固体用二氯甲烷(3×100mL)洗涤。合并的有机萃取物在真空下蒸发留下浅黄色固体，将固体用正己烷(350mL)/乙酸乙酯(15mL)研碎，过滤得到灰白色固体1-(2，4-双-苄氧基-5-氯-苯基)-乙酮(35.4g，90％)。1H NMR(400MHz)与结构一致。
步骤3
4-(2，4-双-苄氧基-5-氯苯基)-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯
Figure A20048000933900522
在氮气氛下，在20分钟内将金属钠(1.35g，0.058mol)以小片加入到搅拌的无水乙醇中。然后反应混合物再搅拌10分钟直到所有的钠都反应得到一个均相溶液。将1-(2，4-双-苄氧基-5-氯-苯基)-乙酮(10.0g，0.027mol)在2-3分钟内以几份加入，在加入能提供稠的、黄色沉淀的草酸乙酯(6ml，0.043mol)之前，将得到的悬浮液搅拌5分钟。反应混合物加热回流(得到均相棕色溶液)4小时，然后使其冷到室温，并加入乙酸(6ml)。将形成的固体研碎、过滤、用乙醇洗并干燥得到黄色固体(12.0g，95％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.2(t，3H)，4.19(q，2H)，5.05(s，2H)，5.10(s，2H)，6.50(s，1H)，7.22-7.41(m，10H)，7.97(s，1H)。
步骤4
5-(2，4-双苄氧基-5-氯苯基)-异噁唑-3-羧酸乙酯
将胲盐酸盐(0.89g；12.8mmol)加入到4-(2，4-双-苄氧基-5-氯苯基)-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯(5.00g；10.7mmol)的绝对乙醇(100ml)悬浮液中。反应混合物加热回流4小时，然后冷却到室温(在这段时间中，混合物仍然是非均相的但颜色上变成更淡的黄色)。过滤混合物，将过滤到的固体用水(2×20ml)和乙醇(2×20ml)洗涤并在真空45℃下干燥。得到蓬松的黄色固体4.49g(91％)5-(2，4-双-苄氧基-5-氯苯基)-异噁唑-3-羧酸乙酯。LCMS：[M+H]+466，464(37Cl；35Cl).).1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(t，3H)，4.42(q，2H)，5.13(s，2H)，5.14(s，2H)，6.62(s，1H)，7.01(s，1H)，7.35-7.43(m，10H)，8.00(s，1H).
步骤5
5-(2，4-双-苄氧基-5-氯苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
将乙胺的甲醇溶液(2.0M；40mL；80mmol)加入到搅拌的5-(2，4-双-苄氧基-5-氯苯基)-异噁唑-3-羧酸乙酯(4.40g；9.51mmol)的绝对乙醇(50ml)悬浮液中。将反应混合物加热到80℃(油浴温度)持续5小时。使反应混合物冷却到室温，放置过夜。形成无色固体产物，反应混合物进一步在冰水浴中冷却，过滤，用冷的乙醇(2×20ml)洗涤。在真空下干燥无色产物得到3.42g(78％)5-(2，4-双-苄氧基-5-氯苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺。LCMS：[M+H]+465，463(37Cl；35Cl).1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(t，3H)，3.48(m，2H)，5.10(s，2H)，5.2(s，2H)，6.59(s，1H)，6.83(brt，1H)，7.08(s，1H)，7.30-7.41(m，10H)，7.97(s，1H)。
步骤6
5-(2，4-双-苄氧基-5-氯苯基)-4-溴-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
Figure A20048000933900541
在室温下，将溴的乙酸溶液(0.6M；7.2mL；4.32mmol)加入到5-(2，4-双-苄氧基-5-氯苯基)-4-溴-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺(2.00g；4.32mmol)和醋酸钠(0.708g；8.64mmol)在乙酸(30ml)的搅拌的悬浮液中。混合物加热到80℃，在5-10分钟内变成均相得到暗红色溶液。加热2.5小时后，溶液的颜色为黄色。TLC分析表明起始原料和产物存在。在接下来的2小时内，再加入溴的乙酸溶液2.0ml(1.2mmol)。使反应混合物冷却到室温，将乙酸在真空下除去得到固体残渣，该固体残渣在乙醚(200ml)和水(200ml)之间分配。将两相分开并将有机相用水(3×100ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×100ml)和饱和氯化钠水溶液(1×200ml洗涤)。有机相用硫酸钠干燥、过滤，在真空下除去滤液溶剂得到黄色油状物。将该油状物用快速色谱法在硅胶上纯化，用1-20％乙酸乙酯的正己烷溶液洗脱。得到无色固体产物1.2g(52％)。LCMS：[M+H]+543，541(81Br；79Br).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26(t，1H)，3.50(m，2H)，5.01(s，2H)，5.12(s，2H)，6.62(s，1H)，6.74(br t，1H)，2.28-7.41(m，10H)，7.53(s，1H)。
步骤7
5-(2，4-双-苄氧基-5-氯苯基)-4-(4-甲氧基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
Figure A20048000933900542
向4-甲氧基苯基硼酸(0.178g，1.17mmol)和5-(2，4-双-苄氧基-5-氯苯基)-4-溴-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺(0.507g，0.94mmol)的混合物中加入碳酸氢钠(237mg，2.82mmol)，接着加入DMF(5mL)和水(1.0mL)。混合物抽空脱气并用氮气冲洗(三次)，接着下混合物中用氮气鼓泡5分钟。加入二氯双(三苯基膦)钯(II)(66mg，0.094mmol)，反应混合物在氮气氛下在90℃加热2小时(反应混合物在颜色上变为暗棕色)。再加入10mg二氯双(三苯基膦)钯(II)，反应混合物在90℃加热15小时，然后使其冷却到室温。在真空下除去大部分溶剂，残留物在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)中分配。用硅藻土垫过滤混合物以除去残留的钯，然后将两相分层，有机层用水(2×30mL)、饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥。过滤混合物，在真空下除去滤液溶剂得到黄色油状物(598mg)。粗反应产物通过先吸附在硅胶上，然后用硅胶(20g IST)快速色谱法以1-20％乙酸乙酯的正己烷溶液的溶剂梯度洗脱液纯化。得到无色固体(0.223g，40％)5-(2，4-双-苄氧基-5-氯苯基)-4-(4-甲氧基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺。LCMS：[M+H]+571，569(37Cl；35Cl).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.21(t，3H)，3.44(m，2H)，3.79(s，3H)，4.73(s，2H)，6.45(s，1H)，6.65(t，1H)，6.80(d，2H)，7.14 to 7.44(m，8H)，6.95(m 2H).
步骤8
5-(5-氯-2，4-二羟基苯基)-4-(4-甲氧基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
在氮气氛下，向冰浴冷却的5-(2，4-双-苄氧基-5-氯苯基)-4-(4-甲氧基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺(0.213mg，0.374mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入1.0M的三氯化硼的二氯甲烷溶液(1.12mL；1.12mmol)。反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌35分钟。反应混合物再次冷却到0℃，并加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)猝灭。搅拌5分钟后，在真空下除去二氯甲烷，残留物在乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)中分配。分开两相并将有机层用水(30mL)、饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥。过滤混合物，在真空下除去滤液溶剂得到泡沫状的无色固体，该固体通过先吸附在硅胶上，然后用硅胶(10gIST)快速色谱法用50％乙酸乙酯的正己烷溶液洗脱纯化。得到无色固体(0.097g；67％)5-(5-氯-2，4-二羟基苯基)-4-(4-甲氧基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺。LCMS：[M+H]+391，389(37Cl；35Cl).1H NMR(400MHz，d6-DMSO)1.08(t，3H)，3.22(m，2H)，3.73(s，3H)，6.59(s 1H)，6.87(d，1H)，7.13-7.17(m，3H)，8.88(br t，1H)，10.09(s，1H)，10.62(s，1H)。
实施例25在如下所述的荧光偏振测定中有活性‘A’。
类似地，实施例26通过如上的Boc保护的4-哌嗪基苯基硼酸酯偶联制得。该硼酸酯是从1-(4-溴苯基)哌嗪通过boc保护，接着通过和双(四甲基频哪醇根(pinacolato)二硼在Pd催化下偶联形成硼酸酯制得。类似地制备实施例27。实施例27a是从5-(2，4-双-苄氧基-5-氯苯基)-4-溴-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺通过脱保护制得：
Figure A20048000933900561
*荧光偏振测定
方案7：5-(2，4-双-苄氧基-5-氯-苯基)-4-碘-3-甲基-异噁唑中间体的制备
Figure A20048000933900571
实施例28
4-氯-6-[3-甲基-4-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-5-基]-苯-1，3-二酚
步骤1
1-(2，4-双-苄氧基-5-氯-苯基)-3-羟基-丁-2-烯-1-酮：
向酮(15g)的EtOAc(200ml)溶液中加入小片金属钠(3.0g)。悬浮液在室温下搅拌15分钟，然后加热回流过夜。反应用乙酸猝灭，并过滤出黄色沉淀。该沉淀在正己烷中研碎得到亮黄色晶体。NMR表明这就是需要的产物-主要为烯醇式-微量酮式。
步骤2
5-(2，4-双-苄氧基-5-氯-苯基)-3-甲基-异噁唑：
将二酮(4.0g)悬浮在80％EtOH水溶液中。加入胲盐酸盐(3.4g)和醋酸钠(4.0g)，用2MNaOH将pH调到8/9。溶液回流24小时(由于Rf值很相似难用TLC监测)。这段时间之后，溶液用1M HCl酸化到pH为5并倒入水中。过滤出白色沉淀，并用水洗，用正己烷将白色沉淀研碎得到白色固体。注：如果有必要，化合物也可以用醚洗以除去微量杂质，但通常不需要。NMR表明这就是需要的产物。
步骤3
5-(2，4-双-苄氧基-5-氯-苯基)-4-碘-3-甲基-异噁唑：
将异噁唑(2g)放入乙酸(24ml)和水(30ml)的混合物中。加入一氯化碘(2g过量)，并将溶液在80℃加热2-3小时。冷到室温以后，加入10％Na2SO3(亚硫酸钠)水溶液(50ml)。粘性的橙色固体/油从混合物中分离出来并用水洗涤，然后将其溶解在丙酮中并过滤。在真空下除去丙酮得到粘的橙色油状物，该油状物过夜固化成橙色固体。NMR和LCMS表明这就是需要的产物。
步骤4
3-[5-(2，4-双-苄氧基-5-氯-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-苯甲醛
Figure A20048000933900581
在加入1M碳酸氢钠溶液(1.1ml，3.0当量)和Pd(Ph3P)2Cl2(21mg，0.08当量)前，在搅拌下，将5-(2，4-双-苄氧基-5-氯-苯基)-4-碘-3-甲基-异噁唑(200mg，0.38mmol)和3-甲酰基苯硼酸(85mg，1当量)溶解在DMF(12ml)中。反应混合物转移到三个微波管中，将微波管密封，其中的混合物在CEM微波装置中用初始功率200W照射到150℃持续15分钟之前脱气。在冷却时，合并反应混合物，并在乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)之间分配。分出水层并用乙酸乙酯(10ml)再次萃取。合并有机层，用水(2×20ml)、饱和食盐水(20ml)洗涤，在真空浓缩以前用硫酸钠干燥，在硅胶上用25％乙酸乙酯的正己烷溶液洗脱进行快速色谱纯化。
LCMS tR＝9.06，MS m/z 510.4[M+H]+
步骤5
4-{3-[5-(2，4-双-苄氧基-5-氯-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-苄基}-吗啉
Figure A20048000933900591
将3-[5-(2，4-双-苄氧基-5-氯-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-苯甲醛(25mg，0.05mmol)和吗啉(0.3ml)与DCE(0.5ml)在微波管中混合。加入三乙酸基硼氢化钠(15mg，1.4当量)，密封管子并引入氮气氛。1小时后，加入更多的三乙酸基硼氢化钠(15mg)，反应搅拌过夜。TLC分析表明反应尚未完成，所以加入一滴乙酸，反应再次搅拌过夜，之后反应用1M NaHCO3溶液(7ml)猝灭，并萃取到EtOAc(5ml)中。该溶液用MgSO4干燥，在真空下除去溶剂得到13mg灰白色粉末粗产物，该粗产物被用于脱保护步骤中。
步骤6
4-氯-6-[3-甲基-4-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-5-基]-苯-1，3-二酚
Figure A20048000933900592
将4-{3-[5-(2，4-双-苄氧基-5-氯-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-苄基}-吗啉按照前面所示步骤脱保护，粗产物用制备型TLC用10％乙醇的二氯甲烷溶液洗脱纯化得到0.6mg(7％产率)白色粉末产物。
LCMS tR＝5.46，MS m/z 399.3[M-H]-
按照下面的描述，在荧光偏振测定中，实施例28有活性‘A’。
实施例29
1-{3-[5-(2，4-双-苄氧基-5-氯-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-苄基}-哌啶-4-羧酰胺
Figure A20048000933900601
使用和4-氯-6-[3-甲基-4-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-5-基]-苯-1，3-二酚类似的步骤制备，除了以异3-哌啶甲酸酰胺代替了吗啉，并且最初加入三乙酸基硼氢化钠(3当量)和乙酸(1滴)。18小时后反应完成。后处理后得到的粗产物用于脱保护步骤。
1-{3-[5-(5-氯-2，4-二羟基-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-苄基}-哌啶-4-羧酰胺
将1-{3-[5-(2，4-双-苄氧基-5-氯-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-苄基}-哌啶-4-羧酰胺按照前面所示脱保护，粗产物用制备型TLC用10％乙醇的二氯甲烷溶液洗脱纯化得到0.7mg(3％产率)白色粉末产物。
LCMS tR＝5.36，MS m/z 442.3[M+H]+
按照下面的描述，在荧光分析中，实施例29有活性‘A’。
以类似的方式，制备实施例30：
Figure A20048000933900603
*荧光偏振测定
实施例31
方案8
Figure A20048000933900611
步骤1
5-(2，4-双-苄氧基-5-氯-苯基)-4-碘-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
Figure A20048000933900612
在加热回流(油浴100℃)混合物变为均相之前，将5-(2，4-双-苄氧基-5-氯-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺(0.90g，1.94mmol)、N-碘代琥珀酰亚胺(0.44g，1当量)和硝酸铵铈(IV)(0.53g，0.5当量)悬浮在乙腈(55ml)中。18小时后，冷却溶液，在真空下除去溶剂得到稠厚的橙色油状物。让该油状物在DCM(25ml)和水(10ml)之间分配，保留有机层并在用Na2SO4干燥之前用饱和食盐水(2×25ml)洗涤。真空下除去DCM后得到0.88g(77％产率)橙色/棕褐色粉末产物。
LCMS tR＝8.75，MS m/z 589.1[M+H]+
步骤2
1-(3-溴-苯基)-4-甲基-哌嗪
Figure A20048000933900613
将1，3-二溴苯(0.90ml，7.49mmol)、N-甲基哌嗪(0.28ml，2.50mmol)和无水甲苯(7ml)用注射器加入到干燥的、充满氩气的烧瓶中。在BINAP(47mg)和Pd2dba3(23mg)加入前充分混合溶液，烧瓶再次充满氩气，并用注射器加入DBU(0.93g，2.5当量)。在一次加入新鲜磨细的叔丁醇钠开始反应之前，将反应混合物升温到60℃。反应在60℃搅拌过夜，TLC分析似乎表明一些哌嗪仍然存在，所以反应加热到100℃，再搅拌24小时，然后将其在EtOAc(20ml)和水(20ml)之间分配。水层用EtOAc再次萃取，将合并的有机层用1.6M HCl溶液(2×10ml)洗涤。含有产物的酸性溶液先用和酸溶液类似体积的1M NaOH溶液碱化，然后在萃取回EtOAc(2×15ml)之前小心加入固体碳酸氢钠使pH＝8.5。萃取液用饱和食盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发至干得到0.50g(78％产率)黄色油状物纯产物、
LCMS tR＝4.55，MS m/z 255.4/257.3[M+H]+
步骤3
1-甲基-4-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-哌嗪
Figure A20048000933900621
向充满氩气的密封微波管的PdCl2(dppf).DCM(10mg，0.012mmol)的无水甲苯溶液(4ml)中加入1-(3-溴-苯基)-4-甲基-哌嗪(100mg，0.39mmol)，Et3N(0.11ml，2当量)，和4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环(0.09ml，1.5当量)。在CEM微波反应器中用200W初始功率在100℃照射1小时之前抽空微波管，并回充氩气。反应混合物在更多的甲苯(6ml)和水(10ml)之间分配，分离有机层，并用水(1×10ml)洗涤，用MgSO4干燥，然后在真空下蒸发，留下紫/棕色残留物，该残留物无需纯化，可用在suzuki偶联中。
LCMS tR＝0.97，MS m/z 303.5[M+H]+
步骤4
5-(2，4-双-苄氧基-5-氯-苯基)-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
Figure A20048000933900631
将5-(2，4-双-苄氧基-5-氯-苯基)-4-溴-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺(38mg，0.07mmol)和1-甲基-4-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-哌嗪(31mg，2当量)使用上述的suzuki方法偶联在一起得到37mg(83％产率)棕色油状粗产物，用于脱保护步骤。
步骤5
5-(5-氯-2，4-二羟基-苯基)-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
将5-(2，4-双-苄氧基-5-氯-苯基)-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺按照前面所示脱保护。分离反应过程中形成的沉淀，在EtOAc和水之间分配。保留水相，并用固体碳酸氢钠碱化，使用EtOAc(2×10ml)萃取产物。合并的有机层用饱和食盐水(10ml)洗涤，用MgSO4干燥，并在真空下蒸发得到5.2mg(20％产率)棕褐色粉末产物。
LCMS tR＝5.58，MS m/z 457.3[M+H]+
δH(d4-MeOH)，7.17(1H，m，Ar-H)，7.09(1H，s，Ar-H)，6.94(1H，m，Ar-H)，6.80(1H，m，Ar-H)，6.49(1H，s，Ar-H)，3.13(4H，t，NCH2CH2N-CH3)，2.69(2H，q，CONHCH2CH3)，2.61(4H，t，NCH2CH2N-CH3)，2.37(3H，s，NCH2CH2N-CH3)，1.19(3H，t，CONHCH2CH3).
实施例31在的荧光偏振测定中有活性‘A’，如下所述：
表中实施例32-38类似地制备，但是有如下变化：
1.对于实施例36，二氧杂硼杂戊环中间体的制备如下：
方案
Figure A20048000933900641
步骤1
1-(4-溴-苯基)-4-甲基-哌嗪
将在DMF(15ml)中的1-(4-溴-苯基)-哌嗪(1g，4.1mmol)和碳酸钾(1.8g，3当量)用甲基碘(250μl，1.1当量)处理，溶液在室温下搅拌过夜。反应用去离子水(10ml)猝灭，并用乙酸乙酯萃取。有机相用碳酸氢钠洗涤以除去任何二甲基化的杂质，干燥，除去溶剂以73％产率得到1-(4-溴-苯基)-4-甲基-哌嗪。
LC保留时间2.21分钟[M+H]+256(运行时间3.75分钟)。
步骤2
1-甲基-4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-哌嗪
Figure A20048000933900643
在DMSO(15ml)中的1-(4-溴-苯基)-4-甲基-哌嗪(750mg，3mmol)和双(频哪醇根)乙硼烷(1.1g，1.5当量)和醋酸钾(900mg，3当量)。在加入PdCl2(dppf)(催化量)前将悬浮液脱气，在80℃搅拌。3小时后，再加入双(频哪醇根)乙硼烷(1当量)，再搅拌2小时。悬浮液在乙酸乙酯和水之间分配。进行柱色谱纯化，用0-8％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱，以62％产率得到1-甲基-4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-哌嗪。
LC保留时间1.83分钟[M+H]+303(运行时间3.75分钟)
2.对于实施例37和38，使用硼酸中间体代替二氧杂硼杂戊环，前者的制备如下：
4-[(2-甲磺酰基)-乙基氨基甲基]-苯基硼酸(实施例37的中间体)
Figure A20048000933900651
将乙醇(5ml)中的4-氨基甲基苯基硼酸盐酸盐(560mg，3mmol)用甲基乙烯基砜(260μl，1当量)和三乙胺(1.2ml，3当量)处理。溶液在100℃搅拌2小时。在真空下除去乙醇，在水和丁醇中分配，以94％产率得到4-[(2-甲磺酰基)-乙基氨基甲基]-苯基硼酸。
LC保留时间0.39分钟[M+H]+258(运行时间3.75分钟)。
4-[N-甲基S，S-二氧代-硫代吗啉基]-苯基硼酸(实施例38的中间体)
Figure A20048000933900652
将乙醇(8ml)中的4-氨基甲基苯基硼酸盐酸盐(456mg，2.4mmol)用乙烯基砜(244μl，1当量)和三乙胺(2当量)处理。溶液在100℃搅拌3小时。在真空下除去乙醇，在水和丁醇中分配以88％产率得到产物。
LC保留时间1.65分钟[M+H]+270(运行时间8分钟)。
Figure A20048000933900661
Figure A20048000933900671
实施例39
方案9：
Figure A20048000933900672
步骤1
5-(2，4-双-苄氧基-5-氯-苯基)-4-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
Figure A20048000933900681
将5-(2，4-双-苄氧基-5-氯-苯基)-4-溴-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺(60mg，0.11mmol)和3-氯苯硼酸(23mg，1.3当量)使用前述suzuki方法偶联在一起得到35mg(55％产率)的棕色粉末粗产物，该粗产物用在下一步中。
步骤2
5-(2，4-双-苄氧基-5-氯-苯基)-4-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基甲基]-乙基-胺
Figure A20048000933900682
在氩气下，向5-(2，4-二-苄氧基-5-氯-苯基)-4-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺(36mg，0.06mmol)的无水THF溶液中加入1M硼烷-THF配合物(1ml)，溶液回流过夜。冷却之后将溶液倒到IsoluteSPE Flash SCX-25g柱上，用甲醇(2×20ml)快速洗脱。所需的产物然后用10％氨水在甲醇中的混合物(2×10ml)洗脱回收，在真空下蒸发后得到23mg(65％产率)浅黄色粉末。
LCMS(LCT)tR＝8.18，MS m/z 558.8[M+H]+
实施例39在荧光偏振测定中有活性‘A’，如下所述：
实施例40类似地制备：
实施例 结构 MH+   Hsp90IC50*
Figure A20048000933900691
*荧光偏振测定
实施例
方案10：
步骤1
5-(2，4-双-苄氧基-5-氯-苯基)-4-(4-甲酰基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
Figure A20048000933900693
将5-(2，4-双-苄氧基-5-氯-苯基)-4-碘-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺(按照实施例31制备)(2g，3.4mmol)、4-甲酰基硼酸(0.612g，4.08mmol)、NaHCO3(10.2ml，1M水溶液，10.2mmol)、PdCl2(PPh3)2(119mg，0.17mmol)和DMF(50ml)合并在一起。然后在于80℃加热1小时之前，混合物通过用N2向其中鼓泡5分钟脱气。在真空下蒸发混合物并在EtOAc(3×50ml)和水(50ml)之间分配。合并且干燥(Na2SO4)过的有机层在真空下蒸发得到粗油状物。将其溶解在EtOAc中，并通过SiO2塞，用EtOAc洗涤。在真空下蒸发滤液，得到的油状物用Et2O研碎得到苍白色固体5-(2，4-双-苄氧基-5-氯-苯基)-4-(4-甲酰基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺(1.577g，82％)，LC/MS：RT＝2.908分钟，567.3(MH+)。
步骤2
5-(2，4-双-苄氧基-5-氯-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
Figure A20048000933900701
将乙酸(0.37ml，6.44mmol)逐滴加入到5-(2，4-双-苄氧基-5-氯-苯基)-4-(4-甲酰基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺(730mg，1.29mmol)、吗啉(0.225ml，2.58mmol)、3A粉末状分子筛(730mg)和MeOH(21ml)中。在N2下搅拌过夜。然后混合物在真空下蒸发，得到的粗产物在CH2Cl2(3×40ml)和饱和NaHCO3溶液(40ml)之间分配。合并且干燥(Na2SO4)过的有机层在真空下蒸发得到黄色固体的粗5-(2，4-双-苄氧基-5-氯-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺(810mg)，LC/MS：RT＝2.365分钟，638.4(MH+)。
步骤3
5-(5-氯-2，4-二羟基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
在0℃下，将BCl3(1M CH2Cl2溶液，3.87ml，3.87mmol)逐滴加入到粗5-(2，4-双-苄氧基-5-氯-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺(810mg，～1.29mmol)的CH2Cl2(30ml)溶液中。然后使反应达到室温。然后慢慢加入饱和NaHCO3水溶液(40ml)，得到的混合物在真空下浓缩。将其在EtOAc(3×50ml)和水(50ml)之间分配。合并且干燥(Na2SO4)过的有机层在真空下蒸发。用快速色谱法并以CH2Cl2-10％MeOH/1％NH3/CH2Cl2洗脱得到黄色泡沫5-(5-氯-2，4-二羟基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺(380mg，2步64％)。LC/MS：RT＝1.751分钟，458.2(MH+)。
实施例41在荧光偏振测定中有活性‘A’，如下所述：
在下表中，实施例42-64使用适当的醛或酮用类似于实施例41的方法制备。
Figure A20048000933900711
Figure A20048000933900721
Figure A20048000933900731
●*荧光偏振溅定
●**从乙基间苯二酚起始原料制得
另外的化合物41a-s是用类似于实施例41的方法制得：
Figure A20048000933900752
Figure A20048000933900761
Figure A20048000933900771
●*荧光偏振测定
●**从乙基间苯二酚起始原料制得
●***通过还原醛中间体制得
●****通过中间体酚烷基化制得
●*****从萘基醛制得
实施例65
还原方案：
Figure A20048000933900791
步骤1
1-(2，4-双-苄氧基-苯基)-乙酮
将35g2，4-二羟基苯乙酮(0.230mol，1当量)溶解在500ml乙腈中。加入79.5g碳酸钾(0.575mol，2.5当量)和86.6g溴苄(0.506mol，2.2当量)。混合物回流64小时，冷却并减压除去乙腈。残留物在水和乙酸乙酯之间分配。残留物主要是单苄基化的间苯二酚。
然后将粗产物(43g)溶解在250mlDMF中。加入碳酸钾(29g，0.210mol，1.2当量)和25ml溴苄(0.210mol，1.2当量)，将混合物搅拌过夜。减压除去溶剂，残留物在乙酸乙酯和水之间分配。除去溶剂后，残留物用正己烷磨碎除去过量的溴苄。
LC-MS[M+H]+＝333
产率：51.2g(67％)
步骤2
1-(2，4-双-苄氧基-5-溴-苯基)-乙酮
将51.2gl-(2，4-双-苄氧基-苯基)-乙酮(0.154mol，1当量)溶解在250mlDMF中。逐滴加入100mlDMF中的27.42gN-溴代琥珀酰亚胺(0.154mol，1当量)。混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物倒在700ml水上，滤出沉淀。滤饼用水洗涤，无色固体从370ml乙腈中重结晶。
LC-MS[M+H]+＝411和413
产率：58.15g(92％)
步骤3
4-(2，4-双-苄氧基-5-溴-苯基)-2，4-二氧代-丁酸乙酯
Figure A20048000933900802
将9.75g钠(0.424mol，3当量)溶解在500ml绝对乙醇中(1.5小时)。加入58g1-(2，4-双-苄氧基-5-溴-苯基)-乙酮(0.141mol，1当量)和30.98g草酸二乙酯(0.212mol，1.5当量)，混合物回流2小时。冷却后，将混合物倒在220ml 2N HCl水溶液上，将产物萃取到700ml二氯甲烷中。减压除去溶剂，用150ml乙醚研碎黄色残留物。
产率：69.24g(96％)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27(t，3H)，4.27(q，2H)，5.13(d，2H)，6.54(s，1H)，7.37(m，10H)，8.17(s，1H)。
步骤4
5-(2，4-双-苄氧基-5-溴-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙酯
Figure A20048000933900811
将69.3g 4-(2，4-双-苄氧基-5-溴-苯基)-2，4-二氧代-丁酸乙酯(0.135mol，1当量)溶解在750ml乙醇中。加入14.11g胲盐酸盐(0.203mol，1.5当量)。混合物回流2.5小时，冷却。然后将其倒在1000ml水上，滤出沉淀。滤饼用500ml水洗涤，接着用75ml乙醚洗涤，干燥。
产率：67.62g(99％)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.39(t，3H)，4.41(q，2H)，5.11(d，2H)，5.15(d，2H)，6.58(s，1H)，6.99(s，1H)，7.35(m，10H)，8.16(s，1H)。
步骤5
5-(2，4-双-苄氧基-5-溴-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
Figure A20048000933900812
将5-(2，4-双-苄氧基-5-溴-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙酯悬浮在乙醇和乙胺(2M的甲醇溶液，3当量)中，在氮气下，将得到的黄色悬浮液加热回流(80℃)，在这一温度下所有的试剂进入溶液。该溶液加热14小时，然后冷到室温。白色固体形成，滤出固体并在真空干燥前用更多的乙醇洗涤。
LC-MS保留时间2.868分钟[M+H]+＝507&509(运行时间3.75分钟)
步骤6
5-(2，4-双-苄氧基-5-苯乙烯基苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
Figure A20048000933900821
向反式-2-苯基乙烯基硼酸(0.472g，3.2mmol)和5-(2，4-双-苄氧基-5-溴苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺(1.079g，2.13mmol)的混合物中加入碳酸氢钠钾(536mg，6.39mmol)，接着加入DMF(25mL)和水(5mL)。混合物通过抽空脱气，并以氮气冲洗(三次)，接着向混合物中鼓入氮气5分钟。
加入二氯双(三苯基膦)钯(II)(149mg，0.21mmol)，反应混合物在氮气氛和80℃下加热数小时(10分钟后，反应混合物颜色变为暗棕色)。使反应混合物冷到室温，并在真空下除去大部分溶剂。得到的残留物在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之间分配，混合物经硅藻土垫过滤除去钯残渣。将两相分离，有机相用水(2×50mL)和饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥。过滤混合物，在真空下除去滤液溶剂得到棕色固体(800mg)。用二氯甲烷洗涤硅藻土滤饼，然后用硫酸钠干燥。过滤混合物，在真空下除去滤液溶剂得到棕色固体(541mg)。将合并的几批产物用乙酸乙酯-正己烷混合物研碎纯化。得到浅棕色固体5-(2，4-双-苄氧基-5-苯乙烯基苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺(808mg，71％)。LCMS：[M+H]+531.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.12(t，3H)，3.37(m，2H)，4.95(s，2H)，5.07(s，2H)，6.46(s，1H)，6.70(brt，1H).7.11(s，1H)，7.17(d，1H)，7.23(d，1H)，7.32-7.44(m，15H)，8.09(s，1H)。
步骤7
5-(2，4-双-苄氧基-5-苯乙基苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
Figure A20048000933900831
在氮气氛下，将钯碳催化剂(10％；50mg)加入到5-(2，4-双二-苄氧基-5-苯乙烯基苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺(690mg，1.30mmol)在1，4-二氧六环(50mL)中经脱气的溶液中。反应混合物氢化总共4.75小时，在0.75小时和2.5小时时再加入钯碳催化剂(50mg)。反应混合物通过硅藻土垫过滤，并用1，4-二氧六环(20mL)和二氯甲烷(20mL)洗涤硅藻土垫。在减压下除去合并的滤液溶剂得到奶油色固体，通过硅胶(20g，IST)快速色谱使用10-50％乙酸乙酯的正己烷溶液洗脱纯化。得到浅黄色固体5-(2，4-双-苄氧基-5-苯乙基苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺(609mg，88％)。LCMS：[M+H]+533.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26(t，3H)，2.86-2.96(m，4H)，3.49(m，2H)，5.03(s，2H)，5.18(s，2H)，6.56(s，1H)，6.81(t，1H)，7.07(s，1H)，7.15-7.20(m，3H)，7.23-7.28(m，2H)，7.31-7.42(m，10H)，7.73(s，1H)。
步骤8
5-(2，4-双-苄氧基-5-苯乙基苯基)-4-溴-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
Figure A20048000933900832
将N-溴代琥珀酰亚胺(207mg，1.16mmol)加入到5-(2，4-双-苄氧基-5-苯乙基苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺(564mg，1.06mmol)在乙腈(20mL)悬浮液中。加入硝酸铈铵(209mg，0.53mmol)，混合物加热回流(得到均相橙色溶液)并搅拌30分钟。使反应混合物冷却到室温，真空除去乙腈。残留物在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之间分配，分离两相。有机相用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤并用硫酸钠干燥。过滤混合物，在真空下除去滤液溶剂得到黄色油状物，将该油状物通过硅胶(20g，IST)快速色谱使用10-30％乙酸乙酯的正己烷溶液洗脱纯化。得到黄色油状物5-(2，4-双-苄氧基-5-苯乙基苯基)-4-溴-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺(326mg，53％)。LCMS：[M+H]+613，611.
步骤9
5-(2，4-双-苄氧基-5-苯乙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
Figure A20048000933900841
向4-吗啉-4-基甲基-苯基频哪醇硼烷(0.215g，0.71mmol)和5-(2，4-双-苄氧基-5-苯乙基苯基)-4-溴-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺(0.347g，0.57mmol)的混合物中加入碳酸氢钠(142mg，1.69mmol)，接着加入DMF(10mL)和水(2.0mL)。混合物通过抽空脱气并用氮气冲洗(三次)，接着向混合物中用氮气鼓泡5分钟。加入二氯双(三苯基膦)钯(II)(40mg，0.057mmol)，反应混合物在氮气氛下在80℃加热5小时(反应混合物颜色变为暗棕色)。再加入20mg(0.029mmol)二氯双(三苯基膦)钯(II)，并将反应混合物在80℃加热15小时，然后使其冷却到室温。在真空下除去大部分溶剂，残留物在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之间分配。混合物用硅藻土垫过滤以除去钯残留物，然后分离两相。有机相用水(2×50mL)和饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥。过滤混合物，在真空下除去滤液溶剂得到棕色油状物，粗反应产物通过硅胶(20g，IST)快速色谱使用30-70％乙酸乙酯的正己烷溶液的梯度洗脱溶剂纯化。得到黄色油状物5-(2，4-双-苄氧基-5-苯乙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺(0.110g，27％)。LCMS：[M+H]+708.
步骤10
5-(2，4-二羟基-5-苯乙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺盐酸盐
在氮气氛下，向冰浴冷却的5-(2，4-双-苄氧基-5-苯乙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺(0.109g，0.15mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入1.0M三氯化硼的二氯甲烷溶液(0.45ml；0.45mmol)。反应混合物于0℃搅拌20分钟，然后在室温下搅拌3.5小时。反应混合物再次冷却到0℃，并加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)猝灭反应。搅拌5分钟后，在真空下除去二氯甲烷，残留物在乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)之间分配。分离两相并将有机相用水(20mL)和饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥。过滤混合物，在真空下除去滤液溶剂得到淡棕色油状物，将油状物吸附于硅胶，通过硅胶(10g，IST)快速色谱使用0-5％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱纯化。得到无色油状物，将其用1.0MHCl的乙醚溶液(5mL)研碎得到5-(2，4-二羟基-5-苯乙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺盐酸盐(0.019g；24％)。LCMS：[M+H]+528.1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.08(t，3H)，2.60(m，4H)，2.90-3.30(m，6H)，3.67(m，2H)，3.87(m，2H)，4.30(s，2H)，6.46(s，1H)，6.84(s，1H)，7.05-7.49(m，5H)，7.40-7.68(m，4H)，8.90(brs，1H)，9.67(s，1H)，9.89(s，1H)，10.75(brs，1H)。
实施例65在荧光偏振测定中有活性‘A’，如下所述：
在下表中的实施例使用类似于实施例64的方法制备，在荧光偏振测定中具有活性，如下所述。
Figure A20048000933900861
Figure A20048000933900871
Figure A20048000933900881
下表中另外的实施例75a-v也是通过类似于实施例65的方法制得的。
Figure A20048000933900882
Figure A20048000933900911
Figure A20048000933900921
实施例76
反应方案
Figure A20048000933900922
步骤1
3-(2，4-双-苄氧基-5-溴-苯基)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-异噁唑
Figure A20048000933900923
将三氟化三甲基氧鎓硼(Aldrich；70mg，0.47mmol)加入到搅拌的5-(2，4-双-苄氧基-5-溴-苯基)-4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-异噁唑(实施例3，步骤1)(120mg，0.22mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中，继续搅拌3小时。得到的混合物在真空下浓缩剩下白色半固体，将其与胲盐酸盐(70mg，1.0mmol)、碳酸钾(120mg，0.87mmol)和甲醇(2mL)混合，并加热回流18小时。反应混合物在水(20mL)和乙酸乙酯(2×10mL)之间分配，将合并的有机相用无水硫酸镁干燥，并在真空下蒸发至剩下无色油状物。粗产物用柱色谱纯化(硅胶(10g))，正己烷洗脱，接着用乙醚/正己烷(1∶1)洗脱，得到白色固体3-(2，4-双-苄氧基-5-溴-苯基)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-异噁唑(44mg，37％)。
LC保留时间5.55分钟[M+H]+556.0和558.0(运行时间8.00分钟)
N.M.R(氘代氯仿)7.64(s ArH)7.356.76(m 14ArH)6.34(sArH)4.90(s2CH2)4.60(s 2CH2)3.79(s 3CH3)2.46(s 3CH3)
步骤2
4-溴-6-[4-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-异噁唑-3-基]-苯-1，3-二酚
Figure A20048000933900931
将三氯化硼溶液(1M二氯甲烷溶液，1ml，1mmol)加入到3-(2，4-双-苄氧基-5-溴-苯基)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-异噁唑(38mg，0.068mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中，并继续搅拌1小时。反应混合物在水(20ml)和二氯甲烷(2×20ml)之间分配，将合并的有机相用无水硫酸镁干燥，并在真空下蒸发剩下棕色油状物。粗产物用柱色谱纯化(硅胶(10g))，正己烷洗脱，接着用正己烷/乙醚(3∶1然后1∶1)洗脱，得到无色油状物4-溴-6-[4-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-异噁唑-3-基]-苯-1，3-二酚(11mg，43％)。
LC保留时间2.52分钟[M+H]+376.1和378.1(运行时间3.75分钟)
N.M.R(DMSO-d6)10.40(s OH)9.69(s OH)7.22(ArH)7.10-6.89(m 4ArH)6.5(s ArH)3.7(s OCH3)2.46(s CH3)
在Hsp90荧光偏振测定中该化合物有活性‘A’。
实施例76A
下列化合物可以买到(Interbioscreen)并在荧光偏振测定中有活性‘B’：
Figure A20048000933900941
下列化合物按照实施例76制备：
实施例77
5-(5-叔丁基-2，4-二羟基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺的制备
Figure A20048000933900951
反应方案：
Figure A20048000933900952
步骤1
1-(5-叔丁基-2，4-二羟基-苯基)-乙酮
在氮气氛下，将硫酸(4ml，75mmol)加入到2，4-二羟基苯乙酮(22.8g，150mmol)在2-甲基-2-丙醇(35g，470mmol)和三氟乙酸(80ml)混合物的悬浮液中。将得到的悬浮液加热，油浴温度为75℃，加热～3小时，得到淡红色溶液。使得到的溶液冷却并将其倒入冰/水(350ml)中，得到浅粉红色沉淀。过滤出固体，并用水(600ml)和正己烷(200ml)洗涤固体得到浅粉红色粉末。真空干燥(40℃)得到浅橙色粉末1-(5-叔丁基-2，4-二羟基-苯基)-乙酮(28.2g，92％)。
LC保留时间2.74分钟[M+H]+209.1(运行时间3.75分钟)
N.M.R(氘代氯仿)7.35(s ArH)6.05(s ArH)7.35(m 2ArH)2.35(s 3CH3)1.15(s 9CH3)
步骤2
1-(2，4-双-苄氧基-5-叔丁基-苯基)-乙酮
Figure A20048000933900961
将溴苄(10ml，84mmol)加入到苯乙酮(13.5g，65mmol)的DMF(50ml)溶液中，加入碳酸钾(20g，145mmol)，悬浮液在室温下搅拌～4小时。将得到的悬浮液倒入水(200ml)中得到浅橙色沉淀。过滤出固体并用水洗涤固体。将固体溶在二氯甲烷(150ml)中，溶液用水(2×100ml)和饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤。溶液用无水硫酸钠干燥，浓缩得到淡红色油状物。
将油状物溶解在2-甲基-2-丙醇(100ml)中，并加入叔丁醇钾(7.5g，67mmol)，得到淡黄色沉淀，加入溴苄(8ml，67mmol)，混合物加热回流～1小时。使得到的悬浮液冷却并倒入水(250ml)中得到浅橙色沉淀。过滤出固体并用水洗涤固体。将固体溶解在乙酸乙酯(150ml)中，并用水(2×200ml)和饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤。溶液用无水硫酸钠干燥，浓缩到橙色半固体，用甲醇研碎得到淡粉红色固体。滤出固体并在真空下干燥(40℃)得到淡粉红色粉末1-(2，4-双-苄氧基-5-叔丁基-苯基)-乙酮(9.1g，36％)。
LC保留时间3.03分钟[M+H]+389.3(运行时间3.75分钟)
N.M.R(氘代氯仿)7.65(s ArH)7.25-7.15(m 10ArH)6.35(s ArH)4.95(s2CH2)4.9(s 2CH2)2.4(s 3CH3)1.2(s 9CH3)
步骤3
4-(2，4-双-苄氧基-5-叔丁基-苯基)-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯
将乙醇钠(2.8g，41mmol)加入到1-(2，4-双-苄氧基-5-叔丁基-苯基)-乙酮(7.8g，20mmol)的乙醇(40ml)悬浮液中。加入草酸二乙酯(4ml，29.5mmol)，得到的悬浮液加热回流～2小时得到淡红色溶液。使溶液冷却并将其倒入水(200ml)中，混合物用盐酸(50ml，1M)酸化，并用二氯甲烷(150ml)萃取。萃取物用水(2×200ml)和饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤。溶液用无水硫酸钠干燥并浓缩成黄色胶状物。用正己烷研碎得到黄色固体。过滤出固体、用正己烷洗涤并在真空下干燥(40℃)，得到黄色粉末4-(2，4-双-苄氧基-5-叔丁基-苯基)-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯(9.1g，93％)。
N.M.R(氘代氯仿)8.0(s ArH)7.5-7.35(m 11ArH)6.6(s ArH)5.2(s 2CH2)5.15(s 2CH2)4.3(q J 7.1Hz 2CH2)1.4(s 9CH3)1.25(t J 7.1Hz 3CH3)
步骤4
5-(2，4-双-苄氧基-5-叔丁基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙酯
将胲盐酸盐(3.6g，52mmol)加入到4-(2，4-双-苄氧基-5-叔丁基-苯基)-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯(9.0g，18.5mmol)的乙醇(75ml)溶液中，悬浮液加热回流～4小时。使得到的溶液冷却并将其倒入水(200ml)中得到灰白色沉淀。过滤出沉淀并将其溶解在二氯甲烷(150ml)中。溶液用水(150ml)和饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤。用无水硫酸钠干燥溶液并浓缩得到灰白色固体。用正己烷洗涤固体并在真空下干燥(40℃)得到淡棕色粉末5-(2，4-双-苄氧基-5-叔丁基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙酯(8.0g，89％)。
LC保留时间3.13分钟[M+H]+486.5(运行时间3.75分钟)
N.M.R(氘代氯仿)7.85(s ArH)7.4-7.25(m 10ArH)6.9(s ArH)6.5(s ArH)5.1(s 2CH2)5.0(s 2CH2)4.35(q J 7.1Hz 2CH2)1.4(s 9CH3)1.35(t J 7.1Hz 3CH3)
步骤5
5-(2，4-双-苄氧基-5-叔丁基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
Figure A20048000933900981
将5-(2，4-双-苄氧基-5-叔丁基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙酯(10.0g，20.6mmol)加入到乙胺的甲醇溶液(60ml，2.0M)中，悬浮液加热～2小时，油浴温度为75℃。使得到的溶液冷却并将其浓缩得到淡棕色油状物，加入二氯甲烷(150ml)，溶液用水(100ml)和饱和氯化钠水溶液(75ml)洗涤。用无水硫酸钠干燥溶液并浓缩得到棕色油状物，久置固化(9.9g，～定量)。
LC保留时间3.02分钟[M+H]+485.3(运行时间3.75分钟)
N.M.R(氘代氯仿)7.8(s ArH)7.4-7.2(m 10ArH)7.0(s ArH)6.75(br t J 5.4HzNH)6.5(s ArH)5.1(s 2CH2)5.0(s 2CH2)3.4(dq J 5.4Hz，7.1Hz 2CH2)1.35(s 9CH3)1.15(t J 7.1Hz 3CH3)
步骤6
5-(2，4-双-苄氧基-5-叔丁基-苯基)-4-碘-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
Figure A20048000933900982
将N-碘代琥珀酰亚胺(9.0g，40mmol)加入到5-(2，4-双-苄氧基-5-叔丁基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺(9.9g，20.4mmol)的乙腈(60mL)悬浮液中。加入硝酸铈铵(0.25g，0.46mmol)，悬浮液搅拌～18小时。得到的悬浮液浓缩并将残留物溶解在二氯甲烷(125ml)中，得到的溶液用偏亚硫酸氢钠水溶液(2×100ml，5％)、水(100ml)和饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤。用无水硫酸钠干燥溶液并浓缩得到淡红色胶状物。用乙醇(25ml)研碎得到灰白色固体，过滤出国体并用乙醇洗涤固体。真空干燥(40℃)得到灰白色粉末5-(2，4-双-苄氧基-5-叔丁基-苯基)-4-碘-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺(7.75g，62％)。
LC保留时间3.07分钟[M+H]+611.2(运行时间3.75分钟)
N.M.R(氘代氯仿)7.45-7.25(m 11ArH)6.8(br t J 5.4Hz NH)6.6(s ArH)5.05(s 4CH2)3.5(dq J 5.4Hz，7.1Hz 2CH2)1.35(s 9CH3)1.2(t J 7.1Hz 3CH3)
步骤7
5-(2，4-双-苄氧基-5-叔丁基-苯基)-4-(4-甲酰基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
Figure A20048000933900991
在氮气氛下，将磷酸钾水溶液(25ml，1.2M)加入到5-(2，4-双-苄氧基-5-叔丁基-苯基)-4-碘-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺(6.1g，10mmol)和4-甲酰基苯基硼酸(2.35g，15.7mmol)的1，4-二氧六环(75ml)溶液中。加入二氯-双(三-邻甲苯基膦)钯(II)(催化量)，混合物加热～1小时，油浴温度为100℃。使混合物冷却，并分离水层，用乙酸乙酯(100ml)萃取。浓缩合并的有机层得到淡棕色胶状物。
粗产物用柱色谱纯化(硅胶(600ml))，用乙酸乙酯/正己烷(1∶3)洗脱得到浅黄色泡沫5-(2，4-双-苄氧基-5-叔丁基-苯基)-4-(4-甲酰基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺(5.18g，88％)。
LC保留时间3.01分钟[M+H]+589.4(运行时间3.75分钟)N.M.R(氘代氯仿)9.75(s CHO)7.5(d J 6.9Hz 2ArH)7.2(d J 6.9Hz 2ArH)7.15-7.0(m 8ArH)6.8(m 2ArH)6.65(br t J 5.4Hz NH)6.2(s ArH)4.8(s 2CH2)4.5(s 2CH2)3.2(dq J 5.4Hz，7.1Hz 2CH2)1.1(s 9CH3)1.05(t J 7.Hz 3CH3)
步骤8
5-(2，4-二-苄氧基-5-叔丁基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
Figure A20048000933901001
将氰基硼氢化钠(65mg，1.03mmol)加入到5-(2，4-双-苄氧基-5-叔丁基-苯基)-4-(4-甲酰基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺(125mg，0.21mmol)、吗啉(50μl，0.57mmol)和乙酸(催化量)的甲醇(4ml)溶液中，将溶液搅拌～72小时。加入二氯甲烷(50ml)，溶液用水(2×50ml)和饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤。用无水硫酸钠干燥溶液并浓缩得到无色胶状物。
粗产物用柱色谱纯化(硅胶(20g))，用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)洗脱得到无色油状物5-(2，4-双-苄氧基-5-叔丁基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺(35mg，25％)。
LC保留时间2.56分钟[M+H]+660.8(运行时间3.75分钟)
N.M.R(氘代氯仿)7.35-7.05(m 15ArH)6.7(br t J 5.4Hz NH)6.4(s ArH)4.9(s 2CH2)4.75(s 2CH2)3.6(t J 4.5Hz 4CH2)3.(s 2CH2)3.35(dq J 5.4Hz，7.1Hz2CH2)2.35(br s 4CH2)1.15(t J 7.1Hz 3CH3)1.1(s 9CH3)
步骤9
5-(5-叔丁基-2，4-二羟基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
Figure A20048000933901011
在-20℃(冰/甲醇)和氮气氛下，将三氯化硼溶液(1ml，1.0M的二氯甲烷溶液)加入到5-(2，4-双-苄氧基-5-叔丁基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺(35mg，0.05mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中。得到的溶液在0℃(冰/水)搅拌～90分钟。加入甲醇(2ml)并将溶液浓缩到棕色胶状物。
粗产物用制备型HPLC纯化得到5-(5-叔丁基-2，4-二羟基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺(甲酸盐)白色粉末(21mg，75％)。
LC保留时间1.97分钟[M+H]+480.5(运行时间3.75分钟)
N.M.R(DMSO-d6)8.8(t J 5.6Hz NH)7.25(d J 7.2Hz 2ArH)7.15(d J 7.2Hz2ArH)6.7(s ArH)6.45(s ArH)3.45(br s 4CH2)3.2(dq J 5.6Hz，7.2Hz 2CH2)2.3(br s 4CH2)1.1(s 9CH3)1.05(t J 7.2Hz 3CH3)
该化合物在Hsp90荧光偏振测定中有活性‘A’。
以与制备实施例77的化合物类似地方式，制备实施例77a-f。
Figure A20048000933901012
Figure A20048000933901021
实施例78
5-(2，4-二羟基-5-异丁基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺的制备
反应方案
步骤1
1-(2，4-双-苄氧基-苯基)-乙酮
将碳酸钾(2.5当量)加入到2’，4’-二羟基苯乙酮(1当量)的乙腈(400mL)溶液中，悬浮液在室温下搅拌。在10分钟内逐滴加入溴苄(2.5当量)，混合物加热入回流18小时。冷却混合物并在真空下蒸发得到浆状物。将该浆状物在水和乙酸乙酯之间分配，分离两层。水层用二氯甲烷进一步萃取，并合并有机萃取物，干燥(MgSO4)，在真空下蒸发。产物用正己烷研碎，过滤并用冷的正己烷洗涤，真空干燥(45℃)得到白色粉末1-(2，4-双-苄氧基-苯基)-乙酮。
LC保留时间2.704分钟[M+H]+333.3
步骤2
2，4-双-苄氧基-1-异丙烯基-苯
在氮气下，将甲基三苯基鏻溴化物(1.1当量)悬浮在THF中，并冷却到0℃。逐滴加入1.6M正丁基锂的正己烷溶液(1.1当量)，搅拌30分钟。将1-(2，4-双-苄氧基-苯基)-乙酮(1当量)溶解在无水(an.)THF中并逐滴加入到悬浮液中。滴加完成后，移出冰浴，反应混合物在室温和氮气氛下搅拌过夜。将甲醇加入到反应混合物中，得到的溶液在真空下蒸发。将正己烷加入到得到的油状物中，并加热回流30分钟，然后用硅藻土过滤。真空下蒸发液体得到油状物，以柱色谱纯化，用30％乙酸乙酯的正己烷溶液洗脱。得到2，4-双-苄氧基-1-异丙烯基-苯。Rf保留时间0.722，3∶1正己烷∶乙酸乙酯。
步骤3
4-异丙基-苯-1，3-二酚
Figure A20048000933901042
将2，4-双-苄氧基-1-异丙烯基-苯溶解在乙醇中制成溶液，并将其加入到用水预湿过的10％钯碳中。向烧瓶中引入氢气，使混合物振荡16小时。通过适当的方法从反应混合物中过滤掉催化剂，将液体在真空下浓缩，得到白色结晶固体4-异丙基-苯-1，3-二酚。
LC保留时间2.088分钟[M+H]+153.1
步骤4
1-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-乙酮
Figure A20048000933901051
将4-异丙基-苯-1，3-二酚(1当量)溶解在BF3.OEt2(6当量)中，并加入乙酸(2当量)。溶液在90℃加热16小时，然后使其冷却到室温。将溶液逐滴加入到10％NaOAc(水溶液)中，在萃取到EtOAc中之前，使其放置4小时。合并有机相并用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。残留的油状物用柱色谱纯化，用二氯甲烷洗脱得到白色固体1-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-乙酮。
LC保留时间2.633分钟[M+H]+195.1
步骤5
1-(2，4-双-苄氧基-5-异丙基-苯基)-乙酮
Figure A20048000933901052
将1-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-乙酮(1当量)溶解在DMF中，加入碳酸钾(2.2当量)，然后加入溴苄(2.2当量)。在氮气和搅拌下，将悬浮液加热到150℃持续16小时。将溶液冷却到室温并将混合物倒入1MHCl(水溶液)中，然后萃取到乙酸乙酯中。合并有机相并用1MHCl(水溶液)再次洗涤，然后用饱和食盐水洗涤五次。有机相用MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩得到固体，将该固体用乙醚∶正己烷(1∶1)研碎纯化得到1-(2，4-双-苄氧基-5-异丙基-苯基)-乙酮。
LC保留时间3.575分钟[M+H]+375.2
步骤6
4-(2，4-双-苄氧基-5-异丙基-苯基)-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯
Figure A20048000933901061
在氮气和室温下，将钠(2.8当量)加入到乙醇中并搅拌25分钟产生乙醇钠。
将1-(2，4-双-苄氧基-5-异丙基-苯基)-乙酮(1当量)溶解在另一份乙醇中，并将其加入到乙醇钠的溶液中。加入草酸二乙酯(1.64当量)，并将反应混合物加热回流4小时。使混合物冷却到室温，加入足够的1M HCl水溶液酸化反应混合物，然后将其在真空下浓缩。得到的胶状物在二氯甲烷和饱和食盐水之间分配，有机相用MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发得到黄色胶状物4-(2，4-双-苄氧基-5-异丙基-苯基)-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯。
LC保留时间3.057分钟[M+H]+475
步骤7
5-(2，4-双-苄氧基-5-异丙基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙酯
在搅拌下，将4-(2，4-双-苄氧基-5-异丙基-苯基)-2-羟基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯(1当量)溶解在乙醇中。加入胲盐酸盐(1.2当量)，溶液在氮气氛下加热回流4小时。将反应混合物冷却到室温，并在真空下浓缩。残留物在饱和食盐水和二氯甲烷之间分配。有机相用MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩得到固体5-(2，4-双-苄氧基-5-异丙基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙酯。
LC保留时间3.059分钟[M+H]+472
步骤8
5-(2，4-双-苄氧基-5-异丙基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
Figure A20048000933901071
将5-(2，4-双-苄氧基-5-异丙基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙酯溶解在过量的2M乙胺的甲醇溶液中，并在史密斯合成器(Smith Synthesiser)微波下于120℃加热600秒。将溶液在真空下浓缩得到固体，将固体用正己烷研碎纯化得到5-(2，4-双-苄氧基-5-异丙基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺。
LC保留时间2.979分钟[M+H]+471.3
步骤9
5-(2，4-双-苄氧基-5-异丙基-苯基)-4-碘-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
Figure A20048000933901072
将5-(2，4-双-苄氧基-5-异丙基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺(1当量)溶解在无水乙腈中，加入N-碘代琥珀酰亚胺(2.0当量)，接着加入硝酸铈铵(0.05当量)，溶液在室温下搅拌过夜。反应混合物在真空下浓缩，得到的胶状物在乙酸乙酯和饱和食盐水之间分配。有机相用MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。残留物用柱色谱纯化，用9∶1正己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到油状物5-(2，4-双-苄氧基-5-异丙基-苯基)-4-碘-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺。
LC保留时间2.975分钟[M+H]+597.2
步骤10
5-(2，4-双-苄氧基-5-异丙基-苯基)-4-碘-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
Figure A20048000933901081
将5-(2，4-双-苄氧基-5-异丙基-苯基)-4-碘-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺(1当量)溶解在无水DMF中，加入1MNa2CO3(水溶液)，接着加入4-甲酰基苯基硼酸(2当量)，然后加入催化量的PdCl2(PPh3)2。在室温在溶液中用氮气鼓泡10分钟，之后，在氮气氛下，将温度升高到80℃持续15分钟。使反应混合物冷却到室温，并用乙酸乙酯稀释反应混合物。溶液用饱和食盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩得到油状物。用柱色谱纯化，使用10％EtOAc的正己烷溶液洗脱，得到白色固体5-(2，4-双-苄氧基-5-异丙基-苯基)-4-碘-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺。
LC保留时间2.981分钟[M+H]+575.3
步骤11
5-(2，4-双-苄氧基-5-异丙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
Figure A20048000933901082
将5-(2，4-双-苄氧基-5-异丙基-苯基)-4-碘-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺(1当量)溶解在甲醇中，加入粉末状3A分子筛。加入吗啉(2当量)，接着加入氰基硼氢化钠(2当量)。逐滴加入乙酸(5当量)，悬浮液在氮气和室温下搅拌16小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。得到的胶状物用快速色谱纯化，用1％MeOH的DCM溶液洗脱得到无色油状物5-(2，4-双-氧基-5-异丙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺。
LC保留时间4.42分钟[M+H]+646.2方法B
步骤12
5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
在氮气氛下，将5-(2，4-双-氧基-5-异丙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺(1当量)溶解在无水DCM中并冷却到0℃。逐滴加入1M BCl3的二氯甲烷溶液，溶液在这些条件下搅拌30分钟。加入甲醇(2ml)，反应混合物在真空下浓缩。通过制备型LC/MS纯化试样得到白色固体5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺。
LC保留时间1.991分钟[M+H]+466.3
该化合物在Hsp90荧光偏振测定中有活性‘A’。
以与制备实施例78化合物类似的方式，制备实施例78a-u。
实施例 结构 MH+   Hsp90IC50
Figure A20048000933901101
Figure A20048000933901111
Figure A20048000933901121
Figure A20048000933901141
Figure A20048000933901151
Figure A20048000933901161
实施例78v
磷酸4-氯-5-(二乙氧基-磷酰氧基)-2-[3-乙基氨基甲酰基-4-(4-甲氧基-苯基)-异噁唑-5-基]-苯酯二乙酯
Figure A20048000933901162
向小瓶中的5-(5-氯-2，4-二羟基-苯基)-4-(4-甲氧基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺(11mg，2.1×10-2mmol)和MgO(25mg)的固体混合物中，加入10滴氯磷酸二乙酯。得到的混合物在70℃加热搅拌1小时，反应的进度用TLC监测。当冷却后，加入MeOH(1ml)和DCM(1ml)。过滤后，蒸发溶剂，得到黄色油状物。二磷酸酯用制备型TLC分离，产率4mg。Rf＝0.35；1H NMRδ＝7.95(1H，s，宽)；7.74(1H，s)；7.55(1H，s)；7.32(2H，d，J＝9.0Hz)；6.90(2H，d，J＝9.0Hz)；430(8H，q)；3.80(3H，s)；3.40(2H，q)；1.35(12H，t)和1.25(3H，t).LCMS：(M+1)+＝661.1(RT＝7.60分钟)
实施例79
5-(2，4-二羟基-5-异丁基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
Figure A20048000933901171
反应方案
步骤1
1-(2，4-二羟基-苯基)-2-甲基-丙-1-酮
Figure A20048000933901173
将间苯二酚(1当量)溶解在BF3.OEt2(6当量)中，并加入异丁酸(1当量)。将溶液在90℃加热1.5小时，然后冷却到室温。将该溶液逐滴加入到10％NaOAc(水溶液)中并在萃取到EtOAc中之前，使其放置4小时。合并有机相并用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩得到红色油状物1-(2，4-二羟基-苯基)-2-甲基-丙-1-酮，无需另外纯化可直接使用。
LC保留时间2.279分钟[M+H]+181.1
步骤2
4-异丁基-苯-1，3-二酚
Figure A20048000933901181
将氯甲酸乙酯(3当量)慢慢加入到冷却的(0℃)1-(2，4-二羟基-苯基)-2-甲基-丙-1-酮(1当量)和三乙胺(3当量)的THF溶液中。混合物升温到室温，在过滤前搅拌3小时并用冷的THF洗涤固体。将合并的滤液冷却到0℃，慢慢加入硼氢化钠(4当量)的水(水体积与THF滤液相同)溶液。混合物升温到室温，搅拌3小时并用水稀释。混合物用乙醚萃取两次，将合并的萃取物浓缩到干，并再悬浮在10％氢氧化钠水溶液(4当量)中。回流90分钟后，冷却混合物，用5MHCl水溶液酸化，并用乙醚萃取两次。有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至得到浑浊的油状物4-异丁基-苯-1，3-二酚，它可无需纯化使用。
NMR与结构一致。
实施例3：
1-(2，4-二羟基-5-异丁基-苯基)-乙酮
Figure A20048000933901182
将4-异丁基-苯-1，3-二酚(1当量)溶解在BF3.OEt2(6当量)中，并加入乙酸(2当量)。溶液在90℃加热16小时，然后使其冷却到室温。将溶液逐滴加入到10％NaOAc(水溶液)中，在以乙醚萃取两次之前，使其放置4小时。合并有机相并用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩得到1-(2，4-二羟基-5-异丁基-苯基)-乙酮，它可无需纯化使用。
NMR与结构一致。
步骤4
1-(2，4-双-苄氧基-5-异丁基-苯基)-乙酮
Figure A20048000933901191
将1-(2，4-二羟基-5-异丁基-苯基)-乙酮(1当量)溶解在DMF中，加入碳酸钾(4.4当量)，然后加入溴苄(4.4当量)。在氮气和搅拌下，将悬浮液加热到150℃持续16小时。将溶液冷却到室温，过滤并浓缩到干，将该固体用柱色谱纯化(硅胶，正己烷∶乙酸乙酯4∶1)然后从乙酸乙酯∶正己烷中重结晶得到无色晶体1-(2，4-双-苄氧基-5-异丁基-苯基)-乙酮。
LC保留时间3.030分钟[M+H]+389.3
步骤5
4-(2，4-双-苄氧基-5-异丁基-苯基)-2，4-二氧代-丁酸乙酯
Figure A20048000933901192
在氮气和室温下，将钠(3当量)加入到乙醇中，并搅拌直到完全溶解。加入1-(2，4-双-苄氧基-5-异丁基-苯基)-乙酮(1当量)，接着加入草酸二乙酯(1.5当量)，反应混合物加热回流4小时。使混合物冷却到室温，用2M HCl(水溶液)酸化得到黄色沉淀4-(2，4-双-苄氧基-5-异丁基-苯基)-2，4-二氧代-丁酸乙酯，过滤得到该产物。
LC保留时间3.254分钟[M+H]+489.3
步骤6
5-(2，4-双-苄氧基-5-异丁基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙酯
Figure A20048000933901201
在搅拌下，将4-(2，4-双-苄氧基-5-异丁基-苯基)-2，4-二氧代-丁酸乙酯(1当量)溶解在乙醇中。加入胲盐酸盐(1.2当量)，溶液加热回流2小时。将反应混合物冷却到室温得到沉淀。过滤得到该沉淀为白色固体5-(2，4-双二-苄氧基-5-异丁基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙酯。
LC保留时间3.261分钟[M+H]+486.3
步骤7
5-(2，4-双-苄氧基-5-异丁基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
将5-(2，4-双-苄氧基-5-异丁基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙酯溶解在2M乙胺的甲醇溶液(10当量)中，并在史密斯合成器(Smith Synthesiser)微波下于120℃加热600秒。将溶液在真空下浓缩得到白色固体5-(2，4-双-苄氧基-5-异丁基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺，它可无需另外纯化而使用。
LC保留时间3.112分钟[M+H]+485.3
步骤8
5-(2，4-双-苄氧基-5-异丁基-苯基)-4-碘-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
Figure A20048000933901211
将5-(2，4-双-苄氧基-5-异丁基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺(1当量)和N-碘代琥珀酰亚胺(2.0当量)溶解在乙腈中，加入硝酸铈铵(0.1当量)，溶液在室温下搅拌过夜。反应混合物在真空下浓缩，得到的胶状物在乙酸乙酯和饱和食盐水之间分配。有机相用MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。残留物用柱色谱纯化，用4∶1正己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到油状物5-(2，4-双-苄氧基-5-异丁基-苯基)-4-碘-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺。
LC保留时间3.089分钟[M+H]+611.2
步骤9
5-(2，4-双-苄氧基-5-异丁基-苯基)-4-(4-甲酰基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
将5-(2，4-双-苄氧基-5-异丁基-苯基)-4-碘-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺(1当量)溶解在DMF中，加入1MNa2CO3(水溶液)(3当量)，接着加入4-甲酰基苯基硼酸(2当量)，和催化量的PdCl2(PPh3)2。在室温下向溶液中用氮气鼓泡10分钟，之后，在氮气氛下，将温度升高到80℃持续2小时。使反应混合物冷却到室温，并用乙酸乙酯稀释反应混合物。溶液用饱和食盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩得到油状物。柱色谱纯化，使用10％EtOAc的正己烷溶液洗脱，得到白色固体5-(2，4-双-苄氧基-5-异丁基-苯基)-4-(4-甲酰基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺。
LC保留时间5.57分钟[M+H]+589.1，方法B
步骤10
5-(2，4-二-苄氧基-5-异丁基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
Figure A20048000933901221
将5-(2，4-双-苄氧基-5-异丁基-苯基)-4-(4-甲酰基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺(1当量)溶解在甲醇中，加入粉末状的3A分子筛。加入吗啉(2当量)，接着加入乙酸(5当量)，搅拌30分钟后，逐份加入氰基硼氢化钠(2当量)。悬浮液在氮气和室温下搅拌16小时。反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩到干。柱色谱纯化，用5％MeOH的DCM溶液洗脱得到无色油状物5-(2，4-双-苄氧基-5-异丁基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺。
LC保留时间4.53分钟[M+H]+660.2方法B
步骤11
5-(2，4-二羟基-5-异丁基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
在氮气氛下，将5-(2，4-双-苄氧基-5-异丁基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺(1当量)溶解在无水DCM中并冷却到0℃。逐滴加入1MBCl3的二氯甲烷溶液(9当量)，溶液搅拌30分钟。加入甲醇(2ml)，反应混合物在真空下浓缩。通过制备型LC/MS纯化试样得到白色固体5-(2，4-二羟基-5-异丁基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺。
LC保留时间1.902分钟[M+H]+480.3
该化合物在Hsp90荧光偏振测定中有活性‘A’。
以与制备实施例79化合物类似的方式，制备实施例80。通过制备型的LC/MS纯化试样得到白色固体化合物。
Figure A20048000933901232
实施例81
N-[5-(5-氯-2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氟-苯基)-异噁唑-3-基甲基]-甲基磺酰胺
实施例82
N-[5-(5-氯-2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氟-苯基)-异噁唑-3-基甲基]-乙酰胺
5-(2，4-双-苄氧基-5-氯-苯基)-4-(4-氟-苯基)-异噁唑-3-羧酰胺
将5-(2，4-双-苄氧基-5-氯-苯基)-4-碘-异噁唑-3-羧酰胺(0.45g，0.80mmol)和4-氟苯基硼酸(0.17g，1.5当量)使用上述标准条件交叉偶联。将粗产物，橙色固体(0.40g)不用纯化直接用在下一步。
LCMS(LCQ)tR＝8.70，MS m/z 529.1[M+H]+
C-[5-(2，4-双-苄氧基-5-氯-苯基)-4-(4-氟-苯基)-异噁唑-3-基]-甲胺
Figure A20048000933901242
在氩气下，向5-(2，4-双二-苄氧基-5-氯-苯基)-4-(4-氟-苯基)-异噁唑-3-羧酰胺(0.40g，0.76mmol)的无水THF(20ml)溶液中加入1M硼烷-THF络合物(1ml)，溶液回流过夜。冷却后反应用甲醇(10ml)猝灭，产物使用IsoluteSPE FlashSCX-25g纯化得到0.30g粉末(77％产率)。
LCMS(LCQ)tR＝7.54，MS m/z 515.2[M+H]+
Figure A20048000933901251
N-[5-(5-氯-2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氟-苯基)-异噁唑-3-基甲基]-甲基磺酰胺
在加入甲基磺酰氯(17μl，1.1当量)和三乙胺(30μl，1.1当量)之前，将C-[5-(2，4-双-苄氧基-5-氯-苯基)-4-(4-氟-苯基)-异噁唑-3-基]-甲胺(100mg，0.19mmol)溶解在DCM(3ml)中。溶液在室温下搅拌过夜。然后在真空下蒸干剩下粗的苄基保护的产物，为蓝色残留物(90mg)。用三氯化硼使用上述标准步骤脱保护，并用制备型TLC(10％乙醇的DCM溶液)纯化，并用乙醚索格利特萃取(soxhlet extraction)硅胶得到纯的化合物，为接近无色的固体(8mg，10％产率)。
LCMS(LCQ)tR＝6.65，MS m/z 411.2[M-H]-
δH(d4-MeOH)，7.19(2H，m，Ar-H)，7.04(1H，s，Ar-H)，7.03(2H，m，Ar-H)，6.34(1H，s，Ar-H)，4.27(2H，s，CH2NH)，2.81(3H，s，SO2CH3).
N-[5-(5-氯-2，4-二羟基-苄基)-4-(4-氟-苯基)-异噁唑-3-基甲基]-乙酰胺
向C-[5-(2，4-双-苄氧基-5-氯-苯基)-4-(4-氟-苯基)-异噁唑-3-基]-甲胺(100mg，0.19mmol)的DCM溶液中加入乙酸酐(130μl，7.0当量)和三乙胺(81μl，3.0当量)。溶液在室温下搅拌直到胺消耗完。在真空下除去溶剂剩下淡黄色油状粗的苄基保护的产物。用三氯化硼使用上述标准步骤脱保护，并用制备型TLC纯化，并用乙醚索格利特萃取(soxhlet extraction)硅胶得到纯的化合物，为无色固体(10mg，14％产率)。
LCMS(LCQ)tR＝6.57，MS m/z 377.1[M+H]+
δH(d4-MeOH)，7.17(2H，m，Ar-H)，7.01(1H，s，Ar-H)，6.98(2H，m，Ar-H)，6.32(1H，s，Ar-H)，4.37(2H，s，CH2NH)，1.77(3H，s，COCH3).
实施例83，84和85
5-(5-乙基-4-羟基-2-甲氧基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙酰(83)；5-(5-乙基-2-羟基-4-甲氧基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺(84)；5-(5-乙基-2，4-二甲氧基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺(85)
Figure A20048000933901261
向含有5-(5-乙基-2，4-二羟基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺(25mg，0.055mmol)和N.N-(二异丙基)氨基甲基聚苯乙烯[PS-DIEA](35mg，3.83mmol/g，2.4当量)的充满氩气的烧瓶中加入无水DCM(2.3ml)和无水甲醇(0.25ml)。在轻轻搅拌过程中，加入2M(三甲基硅烷基)重氮甲烷的正己烷溶液(28μl，1.0当量)，溶液在室温下搅拌过夜。用氩气向溶液中鼓泡10分钟，过滤掉树脂，真空下除去挥发性物质。粗残留物用半—制备型HPLC纯化得到5-(5-乙基-4-羟基-2-甲氧基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺(83)(5.52mg，21％)，5-(5-乙基-2-羟基-4-甲氧基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺(84)(1.14mg，4％)，5-(5-乙基-2，4-二甲氧基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺(85)(1.46mg，5％)，以及未甲基化的起始原料。
83：LCMS(LCT)tR＝4.95，MS m/z 466.4[M+H]+
84：LCMS(LCT)tR＝5.14，MS m/z 466.4[M+H]+
(85)：LCMS(LCT)tR＝5.45，MS m/z 480.4[M+H]+
NMR数据符合归属。
实施例86
乙基5-(5-氯-2-羟基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-甲酰胺
步骤1
2-苯甲酰氧基-5-氯-苯甲酸甲酯
Figure A20048000933901272
将5-氯-2-羟基-苯甲酸甲酯(2.5g，13.4mmol)，K2CO3(3.7g，26.8mmol)和溴苄(2.98g，17.4mmol)在丙酮(30ml)中的混合物回流12小时。冷却后，蒸发掉丙酮。加入EtOAc(100ml)，过滤。然后有机层用1M HCl(1×80ml)和饱和食盐水(2×80ml)洗涤，用Na2SO4干燥。过滤和蒸发溶剂后得到黄色半固体(3.2g)。1H NMR(d6-丙酮)δ＝7.73(1H，d)；7.60-7.30(1H+5H，m)；7.28(1H，d)；5.30(2H，s)和3.90(3H，s)。
步骤2
1-(2-苄氧基-5-氯-苯基)-2-(三苯基-λ5-亚磷烷基(phosphanylidene))-乙酮
Figure A20048000933901273
在室温下，向三苯基鏻溴化物(2.14g，6.0mmol)在干燥的THF(30ml)中的搅拌的悬浮液中加入1.6M正丁基锂的正己烷溶液(5.25ml，8.39mmol)。将橙色悬浮液搅拌3小时。接着慢慢加入2-苯甲酰氧基-5-氯-苯甲酸甲酯(0.83g，3.0mmol)的THF(8ml)溶液。得到的混合物在60℃搅拌2小时，冷却后过滤。向滤液中加入DCM(100ml)，将合并的有机层用饱和食盐水(2×80ml)洗涤。过滤和蒸发掉溶剂后，得到黄色油状物(2.0g)。然后用色谱纯化，用EtOAc∶正己烷/1∶1洗脱，得到0.97g固体。Rf＝0.43.1H NMR(d6-丙酮)δ＝7.80-7.52(20H，m)；7.40-7.20(1H+1H+1H，m)；5.25(2H，s)；4.72(1H，s，反式-H)和4.62(1H，s，顺式-H).LCMS：(M+1)+＝521.2(RT＝5.94分钟)
步骤3
4-(2-苄氧基-5-氯-苯基)-2，4-二氧代-3-(三苯基-λ5-亚磷烷基(phosphanylidene))-丁酸乙酯
Figure A20048000933901281
在室温下，向1-(2-苄氧基-5-氯-苯基)-2-(三苯基-λ5-亚磷烷基(phosphanylidene))-乙酮(0.49g，0.94mmol)和NEt3(96mg，0.94mmol)和DMAP(12mg，0.09mmol)在干燥的甲苯(20ml)中的溶液加入氯氧代乙酸乙酯(ethyl chlorooxoacetate)(0.38g，2.78mmol)的甲苯溶液(5ml)。混合物搅拌2小时，倒入水(50ml)中。分离有机相，水层用EtOAc(2×40ml)萃取。然后将合并的有机层用饱和NaHCO3溶液(2×40ml)、饱和柠檬酸(1×40ml)和饱和食盐水(1×40ml)洗涤，并干燥。粗油状物(0.36g)用色谱提纯，用EtOAc洗脱。Rf＝0.88.1HNMR(d6-丙酮)δ＝7.75-7.40(15H，m)；7.30(1H，dd)；7.15(1H，d)；7.05(1H，d)；5.10(2H，s)；3.60(2H，q)和1.10(3H，s).LCMS：(M+1)+＝621.2(RT＝6.49分钟)
步骤4
3-(2-苯甲酰氧基-5-氯-苯甲酰基)-3-溴-3H-氮杂环丙烯-2-羧酸乙酯
在室温下，向4-(2-苄氧基-5-氯-苯基)-2，4-二氧代-3-(三苯基-λ5-亚磷烷基(phosphanylidene))-丁酸乙酯(0.143g，0.23mmol)的DCM(8ml)溶液加入TMSN3(40mg，0.35mmol)和NBS(62mg，0.35mmol)在DCM(6ml)中的混合物。得到的溶液搅拌2小时。蒸发溶剂后，粗产物用制备型TLC纯化。得到黄色固体(38mg)。Rf＝0.73(EtOAc∶正己烷1∶2).1H NMR(d6-丙酮)δ＝7.80(1H，d)；7.60(1H，dd)；7.40(5H，m)；7.30(1H，d)；5.20(2H，s)；4.10(2H，q)和1.00(3H，t).LCMS：(M+1)+＝438.0(RT＝7.32分钟)
步骤5
5-(2-苯甲酰氧基-5-氯-苯基)-4-溴-异噁唑-3-羧酸乙酯
Figure A20048000933901291
将3-(2-苯甲酰氧基-5-氯-苯甲酰基)-3-溴-3H-氮杂环丙烯-2-羧酸乙酯(55mg，0.12mmol)在干燥的甲苯中加热回流2小时。蒸发掉溶剂后，得到粗固体(34mg)，并用制备型的TLC纯化(EtOAc∶正己烷/1∶2)。Rf＝0.73(荧光)。1HNMR(d6-丙酮)δ＝7.60(1H，d)；7.50(1H，dd)；7.40(1H，d)；7.30(5H，m)；5.25(2H，s)；4.42(2H，q)和1.40(3H，t).LCMS：(M+1)+＝438.0(RT＝7.09分钟)
步骤6
乙基5-(2-苄氧基-5-氯-苯基)-4-溴-异噁唑-3-羧酰胺
Figure A20048000933901292
向5-(2-苯甲酰氧基-5-氯-苯基)-4-溴-异噁唑-3-羧酸乙酯(30mg，6.8×10-2mmol)的EtOH(1ml)溶液中加入乙胺(70％水溶液，1ml)。溶液在CEM微波反应器(200W)中于100℃下加热1小时。之后，蒸发溶剂并用制备型TLC纯化化合物得到固体(20mg)。Rf＝0.39(EtOAc∶正己烷/1∶4).1H NMR(d6-丙酮)δ＝8.10(1H，s，宽峰)；7.50(1H，d)；7.45-7.35(1H+1H，m)；7.25(5H，m)；5.20(2H，s)；3.40(2H，q)和1.20(3H，t).LCMS：(M+1)+＝437.1(RT＝6.57分钟)
步骤7
乙基5-(2-苄氧基-5-氯-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酰胺
Figure A20048000933901301
将乙基5-(2-苄氧基-5-氯-苯基)-4-溴-异噁唑-3-羧酰胺(30mg，5.6×10-2mmol)，Pd(Ph3P)4(4mg，3.5×10-2mmol)，4[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苄基]吗啉(63mg，0.2mmol)和1M NaHCO3溶液(0.2ml)在DME(1ml)中的混合物在氩气和80℃下搅拌16小时。冷却后，溶液用水(8ml)稀释，并用EtOAc(2×20ml)萃取。合并的有机层用饱和食盐水(1×20ml)洗涤并干燥。过滤和蒸发掉溶剂后，粗产物用制备型的TLC纯化，得到30mg固体。Rf＝0.44(EtOAc).1H NMR(d6-丙酮)δ＝8.25(1H，s，宽峰)；7.60(1H，d)；7.55(1H，dd)；7.45(1H，d)；7.30-6.90(9H，m)；5.00(2H，s)；3.55(4H，m)；3.45(2H+2H，s+q)；2.30(4H，m)和1.20(3H，t).LCMS：(M+1)+＝532.2(RT＝4.39分钟)
步骤8
乙基5-(5-氯-2-羟基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酰胺
Figure A20048000933901302
在0℃下，向乙基5-(2-苄氧基-5-氯-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酰胺(25mg，4.7×10-2mmol)的DCM(5ml)溶液中加入1M BCl3的DCM溶液(0.15ml)。然后将所得到的浑浊的黄色溶液在0℃下搅拌15分钟，在室温下搅拌3-4小时直到溶液变清。之后，用MeOH(1ml)猝灭溶液。然后加入饱和NaHCO3(1ml)并用EtOAc(2×2ml)萃取，干燥。过滤和蒸发溶剂之后，粗油状物用制备型TLC(EtOAc∶MeOH/50∶1)，得到12mg固体。1H NMR(d4-MeOD)δ＝7.60(2H，d)；7.50-7.30(1H+1H+1H，m)；7.00(2H，d)；3.70(4H，m)；3.60(2H，s)；3.50(2H，q)；2.60(4H，m)和1.25(3H，t).LCMS：(M+1)+＝442.2(RT＝3.54分钟)
4-羟基异构体以和2-羟基对应物类似的方法制备，如下：
实施例87
乙基5-(3-氯-4-羟基-苄基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酰胺
Figure A20048000933901311
步骤1
4-苯甲酰氧基-3-氯-苯甲酸甲酯
3-氯-4-羟基-苯甲酸甲酯(1.0g，5.36mmol)制出粗固体(1.57g)。1H NMR(d6-丙酮)δ＝8.00(1H，d)；7.95(1H，dd)；7.60-7.40(5H，m)；7.35(1H，d)；5.40(2H，s)和3.90(3H，s)。
步骤2
1-(4-苄氧基-3-氯-苯基)-2-(三苯基-λ5-亚磷烷基)-乙酮
Figure A20048000933901313
4-苯甲酰氧基-3-氯-苯甲酸甲酯(1.5g，5.40mmol)制出粗固体(2.5g)。Rf＝0.31(EtOAc∶正己烷/1∶1)。1H NMR(d6-丙酮)δ＝8.05(1H，d)；7.90(1H，dd)；7.85-7.35(20H，m)；7.20(1H，d)；5.30(2H，s)；4.60(1H，s，反式-H)和4.50(1H，s，顺式-H)。LCMS：(M+1)+＝521.2(RT＝5.29分钟)
Step 3
4-(4-苄氧基-3-氯-苯基)-2，4-二氧代-3-(三苯基-λ5-亚磷烷基)-丁酸乙酯
1-(4-苄氧基-3-氯-苯基)-2-(三苯基-λ5-亚磷烷基)-乙酮(1.84g，3.53mmol)制出粗固体(1.43g).1H NMR(d6-丙酮)δ＝8.00-7.35(22H，m)；7.20(1H，d)；5.35(2H，s)；3.55(2H，q)和1.14(3H，s).LCMS：(M+1)+＝621.2(RT＝7.29分钟)
步骤4
3-(4-苯甲酰氧基-3-氯-苯甲酰基)-3-溴-3H-氮杂环丙烯-2-羧酸乙酯
Figure A20048000933901322
粗产品经柱纯化和制备型TLC纯化后，4-(4-苄氧基-3-氯-苯基)-2，4-二氧代-3-(三苯基-λ5-亚磷烷基)-丁酸乙酯(0.74g，1.19mmol)制出固体(0.168g)Rf＝0.24(EtOAc∶正己烷/1∶6).1H NMR(d6-丙酮)δ＝8.00(1H，d)；7.90(1H，dd)；7.50(1H，d)；7.40(5H，m)；5.40(2H，s)；4.05(2H，q)和0.95(3H，t).LCMS：(M+1)+＝438.1(RT＝7.27分钟)
步骤5
5-(4-苯甲酰氧基-3-氯-苯基)-4-溴-异噁唑-3-羧酸乙酯
Figure A20048000933901331
粗产品经制备型TLC和重结晶(EtOH)后，3-(4-苯甲酰氧基-3-氯-苯甲酰基)-3-溴-3H-氮杂环丙烯-2-羧酸乙酯(68mg，0.16mmol)制出固体(20mg)。Rf＝0.26(荧光)(EtOAc∶正己烷/1∶4)。1H NMR(d6-丙酮)δ＝8.00(1H，d)；7.90(1H，dd)；7.50(1H，d)；7.40(5H，m)；5.35(2H，s)；4.45(2H，q)和1.40(3H，t).LCMS：(M+1)+＝438.0(RT＝7.39分钟)
步骤6
乙基5-(4-苄氧基-3-氯-苯基)-4-溴-异噁唑-3-羧酰胺
Figure A20048000933901332
5-(4-苯甲酰氧基-3-氯-苯基)-4-溴-异噁唑-3-羧酸乙酯(10mg，2.3×10-2mmol)制出固体(8mg)。Rf＝0.53(EtOAc∶正己烷/1∶2)。1H NMR(d6-丙酮)δ＝8.15(1H，s，宽峰)；8.00(1H，d)；7.90(1H，dd)；7.50(1H，d)；7.40(5H，m)；5.32(2H，s)；3.42(2H，q)和1.20(3H，t)。
步骤7
乙基5-(4-苄氧基-3-氯-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酰胺
乙基5-(4-苄氧基-3-氯-苯基)-4-溴-异噁唑-3-羧酰胺(10mg，2.3×10-2mmol)制出粗固体粗品(10mg)，没有进一步纯化用在下一步。
步骤8
乙基5-(3-氯-4-羟基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酰胺
Figure A20048000933901341
粗产品用制备型TLC(EtOAc∶MeOH/50∶1)两次纯化后，乙基5-(4-苄氧基-3-氯-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酰胺(8mg，1.5×10-2mmol)制出粗固体(2mg)。1H NMR(d4-MeOD)δ＝7.70(2H，d)；7.60(1H，d)；7.45(1H+1H，m)；7.00(2H，d)；3.80(4H，m)；3.75(2H，s)；3.50(2H，q)；2.82(4H，m)和1.25(3H，t).LCMS：(M+1)+＝442.2(RT＝4.47分钟)
实施例88
3-[4-(4-溴-苯基)-异噁唑-5-基]-5-氯-2，6-二羟基-苯甲醛
Figure A20048000933901342
步骤1
3-(4-溴-苯基)-6-氯-7-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-8-甲醛
将3-(4-溴-苯基)-6-氯-7-羟基-苯并吡喃-4-酮(0.35g，1mmol)和六亚甲基己四胺(0.14g，1mmol)溶解在冰醋酸(20ml)中，并在100℃加热过夜。加入温热的6MHCl(10ml)，将混合物再加热1小时，然后将混合物倒入水中。过滤出形成的沉淀，洗涤，干燥得到纯的所希望的产物，为淡棕色固体。
LCMS(LCQ)tR＝8.27，MS m/z 377.3/379.2[M-H]-
步骤2
3-[4-(4-溴-苯基)-异噁唑-5-基]-5-氯-2，6-二羟基-苯甲醛
Figure A20048000933901351
向3-(4-溴-苯基)-6-氯-7-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-8-甲醛(53.5mg，0.14mmol)的EtOH(6ml)溶液中加入胲盐酸盐(100mg，1.4mmol)。得到的混合物加热回流16小时。蒸发掉EtOH，加入EtOAc(20ml)。有机层用饱和NaHCO3洗涤，干燥。当用乙醚研碎所得到的油状物时，得到固体(33mg)。1H NMR(d6-DMSO)δ＝9.83(1H，s)；8.70(1H，s)；8.21(1H，s)；7.78(2H，d)和7.68(2H，s).LCMS：(M+1)+＝394.1(RT＝8.60分钟)
实施例89
5-(5-乙基-2-羟基-4-甲氧基-苯基)-4-(4-氟-苯基)-异噁唑-3-羧酸羟基酰胺
Figure A20048000933901352
步骤1
1-(5-乙基-2，4-二羟基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-乙酮
将乙基间苯二酚(5.37g，39mmol)和4-氟苯乙酸(6.00g，39mmol)溶解在醚合BF3(40ml)中。溶液在80℃加热4小时。当冷却后，小心地加入水(100ml)，将溶液用EtOAc(2×80ml)萃取。有机层用饱和NaHCO3(小心)(2×100ml)和饱和食盐水(2×100ml)洗涤，用Na2SO4干燥。用脱色炭纯化后，得到暗绿色浆状物(10.5g)。Rf＝0.4(EtOAc∶正己烷/1∶3).化合物不用纯化，用在下一步。1H NMR(d6-丙酮)δ＝7.80(1H，s)；7.35(2H，m)；7.00(1H，m)；6.35(1H，s)；4.35(2H，s)；2.55(2H，q)和1.10(3H，t)。
步骤2
4-(5-乙基-2，4-二羟基-苯基)-3-(4-氟-苯基)-2，4-二氧代-丁酸乙酯
Figure A20048000933901362
在0℃下，向1-(5-乙基-2，4-二羟基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-乙酮(10.3g，37.6mmol)的干燥的吡啶(100ml)溶液中加入氯氧代乙酸乙酯(15.4g，112.8mmol)。溶液在0℃搅拌4小时，在室温下搅拌16小时。水层用1M HCl中和，并用DCM(2×100ml)萃取。然后将合并的DCM层用2M HCl(2×80ml)，饱和NaHCO3(1×100ml)，饱和食盐水(1×100ml)洗涤，并用Na2SO4干燥。过滤并蒸发掉溶剂后，得到暗棕色油状物(11.4g)。Rf＝0.22(EtOAc∶正己烷/1∶2).LCMS表明它是比率为约6∶1的所希望化合物[(M-1)-＝373.1，RT＝7.27]和环化的苯并吡喃羧酸酯[(M-1)-＝355.4，RT＝7.83]的混合物。少量的样品用制备型的TLC纯化用于光谱分析。1H NMR(d6-丙酮)δ＝7.75(1H，s)；7.30(2H，m)；7.00(1H，m)；6.45(1H，s)；4.65(1H，s)；4.25(2H，q)；2.55(2H，q)和1.10(6H，t)
步骤3
6-乙基-3-(4-氟-苯基)-7-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯
在100℃下，将4-(5-乙基-2，4-二羟基-苯基)-3-(4-氟-苯基)-2，4-二氧代-丁酸乙酯
(3.22g，8.6mmol)在0.8M HCl和MeOH(20ml/20ml)的混合物中回流3小时。之后，蒸发掉MeOH，水层用EtOAc(2×60ml)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3(1×80ml)，饱和食盐水(2×80ml)和水(1×80ml)洗涤，并用Na2SO4干燥。用脱色炭纯化和蒸发掉溶剂后，得到棕色粘稠的固体。用热的乙醚萃取该固体，得到暗黄色固体(0.26g).Rf＝0.43(EtOAc∶正己烷/1∶2).LCMS：(M+1)+＝357.3(RT＝7.83).1H NMR(d6-丙酮)δ＝9.75(1H，s)；7.80(1H，s)；7.25(2H，m)；7.10(1H，m)；6.90(1H，s)；4.05(2H，q)；2.70(2H，q)；1.20(3H，t)和0.95(3H，t)。
步骤4
6-乙基-3-(4-氟-苯基)-7-甲氧基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯
将碘甲烷(0.10ml，12当量)加入到6-乙基-3-(4-氟-苯基)-7-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯(50mg，0.14mmol)和碳酸钾(58mg，3.0当量)在丙酮的溶液中，混合物回流过夜。然后真空下蒸发除去挥发性物质，将残留物在水(15ml)和EtOAc(15ml)之间分配。有机层用饱和食盐水洗涤，用MgSO4干燥，在真空下蒸发至干得到白色晶体产物(45mg，87％产率)
δH(CDCl3)，7.96(1H，s，Ar-H)，7.27(2H，m，Ar-H)，7.12(2H，m，Ar-H)，6.92(1H，s，Ar-H)，4.16(2H，q，CO2CH2CH3)，3.95(3H，s，OCH3)，2.71(3H，q，CH2CH3)，1.24(3H，t，CO2CH2CH3)，1.04(3H，t，CH2CH3)
步骤5
5-(5-乙基-2-羟基-4-甲氧基-苯基)-4-(4-氟-苯基)-异噁唑-3-羧酸羟基酰胺
Figure A20048000933901381
向6-乙基-3-(4-氟-苯基)-7-甲氧基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯(25mg，0.068mmol)的乙醇(2.5ml)溶液中加入胲(50％水溶液，1ml)，溶液搅拌48小时。减压蒸发掉挥发性物质，残留物用制备型TLC(10％MeOH的DCM溶液)纯化得到淡棕色固体，为想要的产物(3mg，12％产率)，。
LCMS(LCT)tR＝6.54，MS m/z 373.17[M+H]+
δH(d6-丙酮)，10.73(1H，宽峰s)，8.59(1H，宽峰s)，7.39(2H，m，Ar-H)，7.07(2H，m，Ar-H)，7.00(1H，s，Ar-H)，6.55(1H，s，Ar-H)，3.82(3H，s，OCH3)，2.48(2H，q，CH2CH3)，1.30(1H，宽峰s)，1.01(3H，t，CH2CH3)。
实施例90
5-(5-乙基-2，4-二羟基-苯基)-4-(4-氟-苯基)-异噁唑-3-羧酸羟基酰胺
Figure A20048000933901382
向6-乙基-3-(4-氟-苯基)-7-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯(25mg，0.070mmol)的乙醇(2.5ml)溶液中加入胲(50％水溶液，1ml)，溶液搅拌48小时。减压蒸发掉挥发性物质，残留物用制备型TLC(15％MeOH的DCM溶液)纯化得到棕色固体，为想要的产物(2mg，82％产率)，。
LCMS(LCT)tR＝5.63，MS m/z 359.13[M+H]+
δH(d6-丙酮)，10.72(1H，宽峰s，CONH)，8.69(1H，宽峰s，Ar-OH)，8.59(1H，宽峰s，Ar-OH)，7.39(2H，m，Ar-H)，7.06(2H，m，Ar-H)，6.99(1H，s，Ar-H)，6.52(1H，s，Ar-H)，2.49(2H，q，CH2CH3)，1.31(1H，宽峰s)，1.08(3H，t，CH2CH3).
生物学结果
HSP90内在的ATP酶活性可以使用酵母HSP90作为模型系统进行测定。基于使用孔雀石绿测定无机磷酸盐，该测定法用来测定本文中一些实施例化合物的HSP90抑制活性。
孔雀石绿ATP酶测定
材料
化学试剂是能买到的最高纯度的，所有的水溶液是用AR水中配制的。由于需要减小无机磷酸盐的污染，需要对在测定中所用的溶液和仪器采取预防措施。玻璃仪器和pH计在使用前用蒸馏过两次的水或去离子水淋洗。然而可能的话，应该使用塑料器皿。所有的步骤中都需要带手套。
(1)Greiner 384-孔(Greiner 781101)或Costar 384-孔平底聚苯乙烯多孔板(VWR)。
(2)测定缓冲液(a)100mM Tris-HCl，pH7.4，(b)150mM KCl，(c)6mM MgCl2.在室温下存放。
(3)0.0812％(w/v)孔雀石绿(M 9636，Sigma Aldrich Ltd.，Poole，UK)。在室温下存放。
(4)2.32％(w/v)聚乙烯醇USP(P 1097，Sigma Aldrich Ltd，Poole，UK)的沸水溶液(见注释1)，让其冷却，并在室温下存放。
(5)5.72％(w/v)钼酸铵的6M盐酸溶液，在室温下存放。
(6)34％(w/v)柠檬酸钠。在室温下存放。
(7)100mM ATP，二钠盐，特殊质量(47699，Sigma Aldrich).在-20℃下存放。
(8)大肠杆菌表达的酵母HSP90蛋白质纯度＞95％(见，例如Panaretou等人，1998)，在-80℃下以每份50uL存放。
方法
1.将测试化合物在AR水中稀释到500μM(DMSO浓度将是2.5％)。从子板中直接向测定板中转移2.5μl这些化合物，得到最后的测定浓度为100μM。为了得到12个IC50数值点，进行1∶2连续稀释产生从100μM到97.6nM(2.5％DMSO)范围的测定浓度，将各个浓度转移2.5μl到测定板中。测定板第一栏不含化合物，作为阴性对照。也使用另一行无化合物的孔，作为背景。
2.用测定缓冲液将100mM储备溶液稀释到925μM制备ATP并将每份5μl稀释的ATP加到各个孔中，包括对照(最后测定浓度为370μM)。
3.向背景行中加入5μl缓冲液。
4.用测定缓冲液将酶制剂稀释到1.05μM，每份5μl到各化合物孔和负对照栏。
5.收集孔底的试剂，用密封盖覆盖此板，在37摄氏度下孵育过夜。
6.早上第一件事，是准备孔雀石绿试剂。加入2份孔雀石绿溶液，1份聚乙烯醇溶液，1份钼酸铵溶液和2份AR级水。
7.倒置混合，放置大约1小时直到颜色从棕色变成金黄色。
8.向各个孔中加入40μl孔雀石绿试剂，放5分钟使颜色出现。
9.向各个孔中加入5μl柠檬酸钠试剂(见注释2)
10.重新盖上密封盖，并将板在板摇床上振荡至少15分钟。
11.使用适当的板读数器测定在620nM的吸光度(例如Victor，PerkinElmer Life Sciences，Milton Keynes，UK)。在这些条件下，对照吸光度是0.9到1.4，背景是0.2-0.35，其信噪比为～12.使用这些条件获得的数据计算的Z’因子在0.6和0.9之间。
注释
(1)将聚乙烯醇溶解在沸水中有困难，需要搅拌2-3小时。
(2)在加入孔雀石绿试剂和柠檬酸钠之间的时间间隔尽可能短以减少ATP的非-酶水解。一旦加入柠檬酸钠，在室温下，颜色稳定长达4小时。
(3)可以使用Biomek FX Robot(Beckman Coulter)将化合物加入到测定板中。多点384加料器(Thermo Labsystems，Basingstoke，UK)可以方便地用于将试剂加入到板中。
(4)对于时间、蛋白质和底物浓度优化测定条件以得到最小蛋白质浓度同时保持信噪差。
(5)使用以下公式计算信噪比(S/N)：
(S-B)/√(S的SD)2+(B的SD)2
(6)为了测定HSP90的特异性活性，制备了一系列浓度的无机磷酸盐(0-10μM)按照所述测定了在620nm的吸光度。特异性活性是从得到的校正曲线计算得到。
在上面的测定中测试的化合物被归属为两个活性范围中的一个，即A＝＜50μM；B＝＞50μM，那些归属在上面公布过。
生长抑制测定也用来评定候选HSP90抑制剂
通过磺基若丹明B(Sulforhodamine B)(SRB)测定估计细胞毒性：50％抑制浓度(IC50)的计算。
第一天
1)用血细胞计数器测定细胞数。
2)使用8通道移液器，将160μl细胞悬浮液(3600细胞/孔或2×104细胞/ml)加到96-孔微滴定板的每个孔中。
3)在37℃下，在CO2培养箱中孵育过夜。
第二天
4)制备药物的储备溶液，用培养基对各药物进行连续稀释得到最后在孔中的浓度。
5)使用移液器将40μl药物(5x最后浓度)加入到一式四个孔中。
6)对照孔可以在96孔板的任意一侧，其中加入40μl加入培养基。
7)培养板在CO2培养箱中保持4天(48小时)。
第六天
8)将培养基倾析到水槽中并将板慢慢浸入10％经冰冷却的三氯乙酸(TCA)中。留在冰上30分钟
9)通过将板浸在自来水浴中，并倒掉自来水，用自来水洗板三次。
10)在培养箱中干燥
11)向各个孔中加入100μl 0.4％SRB在1％乙酸中的溶液(除了96孔板的最后一行(右边)，这是0％的对照组，即没有药物，没有显色剂。第一行是100％对照组，没有药物，但是有显色剂)。放15分钟。
12)用1％乙酸洗四次洗掉没有结合的SRB显色剂。
13)在培养箱中干燥板。
14)使用100μl10mM三羟甲基氨基甲烷碱溶解SRB并将板放在板摇床上5分钟。
15)使用板读数器测定在540nm的吸光度。对于各一式四个孔计算平均吸光度。表达为对照的，未处理孔的百分比。
16)将％吸光度值对log药物浓度作图，测定IC50。
举例来说，对于SRB生长停滞测定，实施例2的化合物给出IC50在‘A’范围(＜50uM)。
也使用了荧光偏振测定来评估实施例的一些化合物：
荧光偏振测定
荧光偏振{也称作荧光各向异性}测定溶液中荧光物质的旋转，其中分子越大，荧光发射极化也越被大。当用偏振光激发荧光团时，发射光也被极化。分子的大小和荧光发射的偏振成比例。
荧光标记探针-RBT0045864-FAM-
Figure A20048000933901431
结合到HSP90{全长人，全长酵母或N-端功能域HSP90}并测定各向异性{探针：蛋白质络合物的旋转}
将测定化合物加入到测定板中，让其平衡，并再次测定各向异性。各向异性的任何变化是由于化合物对HSP90的竞争结合，因此释放出探针。
材料
化学试剂具有能买到的最高纯度，所有的水溶液都是用AR级水配制的。
1)Costar 96-孔黑色测定板#3915
2)测定缓冲液(a)100mM三羟甲基氨基甲烷pH7.4；(b)20mM KCl；(c)6mMMgCl2。在室温下贮存。
3)BSA(牛血清白蛋白)10mg/ml(New England Biolabs#B9001S)
4)在100％DMSO贮备浓度中的20mM探针。室温下避光保存。工作浓度是用AR级水稀释得到的200nM，并在4℃下贮存。最后的测定浓度为80nM。
5)大肠杆菌(E.coli)表达的人全长HSP90蛋白质，纯度＞95％(见，例如，Panaretou等人1998)并在-80℃下以50μL一份贮存。
方案
1)将100μl 1×缓冲液加入到11A和12A孔中(＝FP BLNK)
2)制备测定混合物-所有的试剂置于冰上，桶上加有盖子。因为探针对光敏感。
                              i.Final Concn
●1×Hsp90FP缓冲液       10ml         1x
●BSA 10mg/ml(NEB)       5.0μl       5μg/ml
●探针200μM             4.0μl       80nM
●人类全长Hsp90          6.25μl      200nM
3)将每份100μl的测定混合物加到所有其它孔中。
4)将板密封并在室温下置于黑暗中20分钟使是其平衡。
化合物稀释板-1×3稀释系列
1)在干净的96-孔v-底板中-{#VWR 007/008/257}将10μl100％DMSO加入到孔B1到H11中。
2)向孔A1到A11中加入17.5μl 100％DMSO
3)将2.5μl化合物加入到A1。这得到2.5mM{50x}贮备化合物-假设化合物为20mM。
4)对于孔A2到A10重复该操作。对照是在栏11到12。
5)从行A中转移5μl到行B，不转移至栏12。充分混合。
6)从行B中转移5μl到行C。充分混合。
7)对于行G重复该操作。
8)不要将任何化合物加到行H-这是0行。
9)这产生了从50μM到0.07μM的1×3稀释系列。
10)在孔B12中准备20μl的100μM标准化合物。
11)第一次孵育后，测定板用FusionTM α-FP板读数器(Packard BioScience，Pangbourne，Berkshire，UK)读数。
12)第一次读数后，将2μl稀释的化合物加入到栏1-10的各个孔中。栏
11{提供标准曲线}仅仅B11-H11加化合物。向孔B12-H12中加入2μl 100mM标准化合物{是阳性对照}
13)从0对照和阳性孔计算Z’因子。它通常给出0.7-0.9的值。
在上面的测定中测试的化合物归属为两个活性范围中的一个，即A＝＜10μM；B＝＞10μM，那些归属在上面报道过。举例来说，实施例2的化合物给出在范围‘A’中的IC50。
参考文献：
为了充分说明和揭示本发明和本发明所属技术的水平，上面引用了很多出版物。下面是这些参考文献的全文引用。每篇参考文献是以它们的整体引用在本发明的揭示中。
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Claims (66)

1.通式为(A)或(B)的化合物，或其盐、N-氧化物、水合物或溶剂化物，或其药物前体在制备能抑制HSP90活性的组合物中的用途，
Figure A2004800093390002C1
式中
R1为具有通式(IA)的基团：
             -Ar1-(Alk1)p-(Z)r-(Alk2)s-Q      (IA)
式中在任何相容的组合中
Ar1是任选取代的芳基或杂芳基，
Alk1和Alk2是任选取代的二价C1-C6亚烷基或C2-C6亚链烯基，
p，r和s独立地是0或1，
Z是-O-，-S-，-(C＝O)-，-(C＝S)-，-SO2-，-C(＝O)O-，-C(＝O)NRA-，-C(＝S)NRA-，-SO2NRA-，-NRAC(＝O)-，-NRASO2-或-NRA-，式中RA是氢或C1-C6烷基，和
Q是氢或任选取代的碳环基或杂环基；
R2是(i)如关于R1中定义的通式为(IA)的基团；
(ii)羧酰胺基；或
(iii)非芳香碳环或杂环，其中环的碳原子被通式为-(Alk1)p-(Z)r-(Alk2)s-Q的基团任选取代，和/或环的氮原子被通式为-(Alk1)p-(Z)r-(Alk2)s-Q的基团任选取代，其中Q，Alk1，Alk2，Z，p，r和s如关于基团(IA)中所定义；和
R3是氢，任选取代的环烷基、环烯基、C1-C6烷基、C1-C6链烯基、或C1-C6炔基，或者羧基、羧酰胺基或羧酸酯基。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于化合物是通式为(A)的一种，或其盐、N-氧化物、水合物或溶剂化物，或其药物前体。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于R1中存在的Ar1基具有通式(IB)
Figure A2004800093390003C1
式中Alk1，Alk2，p，r，s，Z和Q如权利要求1所定义，R代表一个或多个任选取代基。
4.如权利要求3所述的用途，其特征在于在基(IB)中与羟基相邻的环碳原子是未取代的。
5.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于在R1中，p，r和s各自是0，Q是氢。
6.如权利要求5所述的用途，其特征在于R1是任选取代的苯基。
7.如权利要求5所述的用途，其特征在于R1是2-羟基苯基，被一个或多个羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氯或溴进一步任选取代。
8.如权利要求5所述的用途，其特征在于R1是2，4-二羟基苯基，在5-位被一个小的亲脂性取代基取代。
9.如权利要求8所述的用途，其特征在于小的亲脂性取代基是甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、氯或溴。
10.如权利要求8或9所述的用途，其特征在于R1的羟基被基团保护，该基团在体内可以裂解释放出羟基。
11.如权利要求10所述的用途，其特征在于保护基是甲基羰基氧基或异丙基氨基羰基氧基。
12.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于在R1中，p，r和s各自是0，Q是任选取代的碳环或杂环。
13.如权利要求12所述的用途，其特征在于Q是任选取代的苯基或吡啶基环。
14.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于在R1中，p和/或s是1，r是0。
15.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于在R1中，p，r和s各自是1。
16.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于在R1中，p和s各自是0，r是1。
17.如上述权利要求的任意一项所述的用途，其特征在于R2是通式为(IA)的基闭。
18.如权利要求17所述的用途，其特征在于R2是任选取代的2-，3-，或4-吡啶基，2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基或噻唑基。
19.如权利要求18所述的用途，其特征在于在R2中存在的任选取代基选自于甲氧基、乙氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氟、氯、溴和三氟甲基。
20.如权利要求17所述的用途，其特征在于R2是在4位被甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、哌嗪基、N-甲基哌嗪基或哌啶基取代的苯基。
21.如权利要求1-16中任意一项所述的用途，其特征在于R2具有下述的部分结构：
Figure A2004800093390004C1
式中取代的氨基-NR10R11是增溶基团。
22.如权利要求21所述的用途，其特征在于所述增溶基团选自于(2-或3-)吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、乙基氨基、异丙基氨基、二乙基氨基、环己基氨基、环戊基氨基、甲氧基乙基氨基、哌啶-4-基、N-乙酰基哌嗪基、甲磺酰基氨基、硫代吗啉基、硫代吗啉基二氧化物、4-羟基乙基哌啶基和4-羟基哌啶基。
23.如权利要求1-16中任意一项所述的用途，其特征在于R2是通式为-CONRB(Alk)nRA的羧酰胺基团，式中
Alk是二价亚烷基、亚烯基或亚炔基，例如-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH＝CH-，或-CH2CCCH2-，并且Alk基可以被任选取代，
n是0或1，
RB是氢、或C1-C6烷基或C2-C6链烯基，例如甲基、乙基、正或异丙基、或烯丙基，
RA是羟基或任选取代的碳环基，例如羟基和/或氯取代的苯基和3，4亚甲二氧基苯基；或杂环基，例如吡啶基、呋喃基、噻吩基、N-哌嗪基或N-吗啉基，所有的杂环都可以被取代，
或RA和RB和它们所连接的氮原子一起形成N-杂环，该杂环可以任选含有一个或多个另外的选自于O，S和N的杂原子，该杂环在一个或多个环碳或氮原子上可以任选地被取代，这样的N-杂环的例子包括吗啉代、哌啶基、哌嗪基和N-苯基哌嗪基。
24.如上述权利要求的任意一项所述的用途，其特征在于R3是氢、甲基、乙基、正或异丙基、三氟甲基、羟基乙基、甲磺酰基氨基甲基或如权利要求23所定义的羧酰胺基-CONRB(Alk)nRA。
25.如权利要求1-23中任意一项所述的用途，其特征在于R3是乙基氨基羰基或异丙基氨基羰基。
26.如权利要求1所述的用途，其特征在于所述化合物具有通式为(ID)或通式为B的区域异构体，
Figure A2004800093390005C1
式中各个R独立代表一个任选取代基，R3代表羧酰胺基团。
27.如权利要求1所述的用途，其特征在于所述化合物具有通式为(IE)或通式为B的区域异构体，
Figure A2004800093390005C2
式中R3代表羧酰胺基团；R9代表-CH2NR10R11或-NR10R11，其中取代氨基-NR10R11是一个增溶基团；R8代表任选的取代基。
28.如权利要求27所述的用途，其特征在于R3是乙基氨基羰基CH3CH2NHC(＝O)-，或异丙基氨基羰基(CH3)2CHNHC(＝O)-；R9中的取代氨基-NR10R11是(2-或3-)吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、乙基氨基、异丙基氨基、二乙基氨基、环己基氨基、环戊基氨基、甲氧基乙基氨基、哌啶-4-基、N-乙酰基哌嗪基、N-甲基哌嗪基、甲磺酰基氨基、硫代吗啉基、硫代吗啉基二氧化物、4-羟基乙基哌啶基或4-羟基哌啶基；R8是乙基、异丙基、溴或氯。
29.如权利要求1所述的用途，其特征在于所述化合物选自于：
5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
4-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-乙基氨基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-[4-(异丙基氨基-甲基)-苯基]-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
4-(4-环己基氨基甲基-苯基)-5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
4-[4-(叔丁基氨基-甲基)-苯基]-5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-{4-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸异丙基酰胺
5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-异噁唑-3-羧酸异丙基酰胺
5-(5-叔丁基-2，4-二羟基-苯基)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
5-(5-叔丁基-2，4-二羟基-苯基)-4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
5-(2，4-二羟基-5-异丁基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
5-(2，4-二羟基-5-异丁基-苯基)-4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
5-(5-叔丁基-2，4-二羟基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
5-(5-叔丁基-2，4-二羟基-苯基)-4-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
3-(5-氯-2，4-二羟基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-5-羧酸乙基酰胺
4-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-5-(4，6-二羟基-2′-甲基-联苯-3-基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
4-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-5-(4′-氟-4，6-二羟基-联苯-3-基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
4-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-5-(4，6-二羟基-联苯-3-基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
5-(2′-氟-4，6-二羟基-联苯-3-基)-4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
5-(4，6-二羟基-联苯-3-基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
5-(2，4-二羟基-5-苯乙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
5-(5-氯-2，4-二羟基-苯基)-4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸异丙基酰胺
4-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-5-(5-乙基-2，4-二羟基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
5-(5-乙基-2，4-二羟基-苯基)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
5-(5-乙基-2，4-二羟基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
5-(5-氯-2，4-二羟基-苯基)-4-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
5-(5-氯-2，4-二羟基-苯基)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
5-(5-氯-2，4-二羟基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
及其盐、水合物、溶剂化物和药物前体。
30.一种治疗哺乳动物中对HSP90活性抑制有反应的疾病或情况的方法，所述治疗方法包括对哺乳动物给予有效抑制HSP90活性的所需量的如权利要求1-29任意一项所定义的化合物，及其盐、水合物和溶剂化物。
31.如权利要求1-29任意一项所述用途或如权利要求23所述方法，其特征在于所述疾病或情况是癌症；病毒性疾病、类风湿性关节炎、哮喘、多发性硬化，I型糖尿病、狼疮、牛皮癣、炎症性肠病；囊性纤维化、糖尿病性视网膜病、血管瘤、子宫内膜异位、化学治疗引发的毒性；不能发生细胞凋亡；由于心脏和脑中的Hsp70升高导致的组织缺氧-缺血性损伤；羊瘙痒病/CJD，Huntingdon或Alzheimer疾病。
32.在能抑制HSP90活性的组合物的制剂中的通式为(A)或(B)的化合物，或其盐、N-氧化物、水合物或溶剂化物，或其药物前体：
Figure A2004800093390008C1
式中
R1为具有通式(IA)的基团：
-Ar1-(Alk1)p-(Z)r-(Alk2)s-Q    (IA)
式中在任何相容的组合中
Ar1是任选取代的芳基或杂芳基，
Alk1和Alk2是任选取代的二价C1-C6亚烷基或C2-C6亚链烯基，
p，r和s独立地是0或1，
Z是-O-，-S-，-(C＝O)-，-(C＝S)-，-SO2-，-C(＝O)O-，-C(＝O)NRA-，
-C(＝S)NRA-，-SO2NRA-，-NRAC(＝O)-，-NRASO2-或-NRA-，式中RA是氢或C1-C6烷基，和
Q是氢或任选取代的碳环基或杂环基；
R2是(i)如关于R1中定义的通式为(IA)的基团；
(ii)羧酰胺基；或
(iii)非芳香碳环或杂环，其中环的碳原子被通式为-(Alk1)p-(Z)r-(Alk2)s-Q的基团任选取代，和/或环的氮原子被通式为-(Alk1)p-(Z)r-(Alk2)s-Q的基团任选取代，其中Q，Alk1，Alk2，Z，p，r和s如关于基团(IA)中所定义；和
R3是氢，任选取代的环烷基、环烯基、C1-C6烷基、C1-C6链烯基、或C1-C6炔基，或者羧基、羧酰胺基或羧酸酯基：
假设所述化合物不是通式(X)、(Y)或(Z)中的任何一个。
Figure A2004800093390009C1
33.如权利要求32所述的化合物，其特征在于所述化合物是通式为(A)的化合物，或其盐、N-氧化物、水合物、溶剂化物，或其药物前体。
34.如权利要求32或33所述的化合物，其特征在于存在于R1中的Ar1具有通式(IB)
Figure A2004800093390010C1
式中Alk1，Alk2，p，r，s，Z和Q如权利要求1中所定义，R代表一个或多个任选取代基。
35.如权利要求34所述的化合物，其特征在于基(IB)中与羟基相邻的环碳原子是未取代的。
36.如权利要求32或33所述的化合物，其特征在于在R1中，p，r和s各自是0，Q是氢。
37.如权利要求36所述的化合物，其特征在于R1是任选取代的苯基。
38.如权利要求36所述的化合物，其特征在于R1是2-羟基苯基，被一个或多个羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氯或溴进一步任选取代。
39.如权利要求36所述的化合物，其特征在于R1是2，4-二羟基苯基，在5-位被一个小的亲脂性取代基取代。
40.如权利要求39所述的化合物，其特征在于小的亲脂性取代基是甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、氯或溴。
41.如权利要求29或40所述的化合物，其特征在于R1的羟基被基团保护，该基团在体内可以裂解释放出羟基。
42.如权利要求41所述的化合物，其特征在于保护基是烷基羰基氧基或烷基氨基羰基氧基。
43.如权利要求41所述的化合物，其特征在于保护基是甲基羰基氧基或异丙基氨基羰基氧基。
44.如权利要求32或33所述的化合物，其特征在于在R1中，p，r和s各自是0，Q是任选取代的碳环或杂环。
45.如权利要求44所述的化合物，其特征在于Q是任选取代的苯基或吡啶基环。
46.如权利要求32或33所述的化合物，其特征在于在R1中，p和/或s是1，r是0。
47.如权利要求32或33所述的化合物，其特征在于在RI中，p，r和s各自是1。
48.如权利要求32或33所述的化合物，其特征在于在R1中，p和s各自是0，r是1。
49.如上述权利要求的任意一项所述的化合物，其特征在于R2是通式为(IA)的基团。
50.如权利要求49所述的化合物，其特征在于R2是任选取代的2-，3-或4-吡啶基，2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基或噻唑基。
51.如权利要求50所述的化合物，其特征在于在R2中存在的任选取代基选自于甲氧基、乙氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氟、氯、溴和三氟甲基。
52.如权利要求49所述的化合物，其特征在于R2是在4位被甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、哌嗪基、N-甲基哌嗪基或哌啶基取代的苯基。
53.如权利要求32-49中任意一项所述的化合物，其特征在于R2具有下述的部分结构：
Figure A2004800093390011C1
式中取代的氨基-NR10R11是增溶基团。
54.如权利要求53所述的化合物，其特征在于所述增溶基团选自于(2-或3-)吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、乙基氨基、异丙基氨基、二乙基氨基、环己基氨基、环戊基氨基、甲氧基乙基氨基、哌啶-4-基、N-乙酰基哌嗪基、甲磺酰基氨基、硫代吗啉基、硫代吗啉基二氧化物、4-羟基乙基哌啶基和4-羟基哌啶基。
55.如权利要求32-48中任意一项所述的化合物，其特征在于R2是通式为-CONRB(Alk)nRA的羧酰胺基团，式中
Alk是二价亚烷基、亚烯基或亚炔基，例如-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH＝CH-或-CH2CCCH2-，并且Alk基可以被任选取代，
n是0或1，
RB是氢、或C1-C6烷基或C2-C6链烯基，例如甲基、乙基、正或异丙基、或烯丙基，
RA是羟基或任选取代的碳环基，例如羟基和/或氯取代的苯基和3，4亚甲二氧基苯基；或杂环基，例如吡啶基、呋喃基、噻吩基、N-哌嗪基或N-吗啉基，所有这些杂环都可以被取代，
或RA和RB和它们所连接的氮原子一起形成N-杂环，该杂环可以任选含有一个或多个另外的选自于O，S和N的杂原子，该杂环在一个或多个环碳或氮原子上可以任选地被取代，这样的N-杂环的例子包括吗啉代、哌啶基、哌嗪基和N-苯基哌嗪基。
56.如上述权利要求的任意一项所述的化合物，其特征在于R3是氢、甲基、乙基、正或异丙基、三氟甲基、羟基乙基、甲磺酰基氨基甲基或如权利要求55所定义的羧酰胺基-CONRB(Alk)nRA。
57.如权利要求32-55中任意一项所述的化合物，其特征在于R3是乙基氨基羰基或异丙基氨基羰基。
58.权利要求32所述的化合物，其特征在于所述化合物具有通式为(ID)或通式为B的区域异构体，
Figure A2004800093390012C1
式中各个R独立代表一个任选取代基，R3代表羧酰胺基团。
59.如权利要求32所述的化合物，其特征在于所述化合物具有通式为(IE)或通式为B的区域异构体，
Figure A2004800093390012C2
式中R3代表羧酰胺基团；R9代表-CH2NR10R11或-NR10R11，其中取代氨基-NR10R11是一个增溶基团；R8代表任选的取代基。
60.如权利要求59所述的化合物，其特征在于R3是乙基氨基羰基CH3CH2NHC(＝O)-或异丙基氨基羰基(CH3)2CHNHC(＝O)-；R9中的取代氨基-NR10R11是(2-或3-)吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、乙基氨基、异丙基氨基、二乙基氨基、环己基氨基、环戊基氨基、甲氧基乙基氨基、哌啶-4-基、N-乙酰基哌嗪基、N-甲基哌嗪基、甲磺酰基氨基、硫代吗啉基、硫代吗啉基二氧化物、4-羟基乙基哌啶基或4-羟基哌啶基；R8是乙基、异丙基、溴或氯。
61.如权利要求32所述的化合物，其特征在于所述化合物选自于：
5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
4-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-乙基氨基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-[4-(异丙基氨基-甲基)-苯基]-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
4-(4-环己基氨基甲基-苯基)-5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
4-[4-(叔丁基氨基-甲基)-苯基]-5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-{4-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸异丙基酰胺
5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-异噁唑-3-羧酸异丙基酰胺
5-(5-叔丁基-2，4-二羟基-苯基)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
5-(5-叔丁基-2，4-二羟基-苯基)-4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
5-(2，4-二羟基-5-异丁基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
5-(2，4-二羟基-5-异丁基-苯基)-4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
5-(5-叔丁基-2，4-二羟基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
5-(5-叔丁基-2，4-二羟基-苯基)-4-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
3-(5-氯-2，4-二羟基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-5-羧酸乙基酰胺
4-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-5-(4，6-二羟基-2′-甲基-联苯-3-基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
4-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-5-(4′-氟-4，6-二羟基-联苯-3-基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
4-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-5-(4，6-二羟基-联苯-3-基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
5-(2′-氟-4，6-二羟基-联苯-3-基)-4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
5-(4，6-二羟基-联苯-3-基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
5-(2，4-二羟基-5-苯乙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
5-(5-氯-2，4-二羟基-苯基)-4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸异丙基酰胺
4-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-5-(5-乙基-2，4-二羟基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
5-(5-乙基-2，4-二羟基-苯基)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
5-(5-乙基-2，4-二羟基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
5-(5-氯-2，4-二羟基-苯基)-4-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
5-(5-氯-2，4-二羟基-苯基)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
5-(5-氯-2，4-二羟基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺
及其盐、水合物、溶剂化物和药物前体。
62.如权利要求32-61中任意一项所述的化合物，其特征在于所述化合物用作人用或兽药。
63.一种药物组合物，它包含如权利要求32-61中任意一项所述的化合物或其盐水合物或溶剂化物，还有药学上可接受的载体。
64.一种如权利要求63所述的药物组合物，其特征在于所述组合物是所述化合物在经灭菌的、生理上可接受的载体，例如盐水中的溶液或悬浮液的形式。
65.一种如权利要求63所述的药物组合物，其特征在于所述组合物是所述化合物在经灭菌的盐水中的溶液或悬浮液的形式。
66.一种抑制HSP90活性的方法，其特征在于所述方法包括在体外将HSP90酶和如权利要求32-61任意一项所述的化合物接触。
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