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CN106349180B - 4,5-二苯基异噁唑衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

4,5-二苯基异噁唑衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN106349180B
CN106349180B CN201610545904.1A CN201610545904A CN106349180B CN 106349180 B CN106349180 B CN 106349180B CN 201610545904 A CN201610545904 A CN 201610545904A CN 106349180 B CN106349180 B CN 106349180B
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Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd
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Abstract

本发明公开了4,5‑二苯基异噁唑衍生物及其制备方法和应用。具体地，本发明涉及具有式(I)结构4,5‑二苯基异噁唑衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中式(I)中各取代基的定义与说明书中的定义相同。这些结构新颖的化合物具有热休克蛋白HSP90抑制活性，可用于治疗癌症、神经退行性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、缺血性脑损伤等用途，具有广阔的应用前景。

Description

4,5-二苯基异噁唑衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及4,5-二苯基异噁唑衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
热休克蛋白对各种细胞应激因素(比如有毒异物、化疗、放射)起到关键的保护作用，可以使参与维持正常细胞功能的关键蛋白避免错误折叠。热休克蛋白HSP90在一系列客户蛋白的构象成熟、稳定及功能化方面起着重要作用，这些客户蛋白很多是属于原癌基因蛋白家族，例如Bcr-Abl,Raf-1,Akt,ErbB2,EGFR,Hif和其他蛋白以及类固醇激素受体。抑制热休克蛋白HSP90可以触发热休克蛋白与客户蛋白复合物解聚，随后导致客户蛋白降解而失去功效，从而可以抑制肿瘤细胞的生长。因此，热休克蛋白HSP90在不同疾病领域已成为重要的靶点，尤其是在癌症及神经退行性疾病中所起的作用已被确证(Solit D.B.,etal.,Drug Discov.Today,2008,13(1-2),38；TaylorD.M.,et al.,Cell StressChaperones,2007,12,.2.,151；Yang Z.,et al.,Nat.Med.,2007,13,.3.,348；Luo W.,etal.,Proc.Natl.Acad.Sci.,2007,104,9511；Macario A.J.,et al.,N.Engl.J.Med.,2005,353,1489；Dou F.,etal.,Int.J.Mol.Sci.,2007,8,51)。
此外，许多HSP90客户蛋白在癌症中过度表达，并且往往以变异形式，导致癌细胞无限增殖和生存；而且，最近发现HSP90对癌细胞间的浸润与扩散也起到重要作用。有趣的是，从肿瘤细胞中分离出的HSP90蛋白比从正常细胞中具有特别高的三磷酸腺苷酶活性，因此，设计特定的化合物可以选择性的抑制肿瘤细胞中的HSP90而不影响正常细胞的功能是可以实现的(Chiosis G.,et al.,ACSChem.Biol.,2006,1,Ii,279；Eustace B.K.,et al.,Nature Cell Biol.,2004,6,.6.,507；Koga F.,et al.,Cell cycle,2007,6,1393)。
因此，HSP90被认为是开发癌症治疗药物的重要靶点，抑制HSP90可以实现对多种癌症的治疗。自从发现两种天然产物，Geldanamycin和Radicicol，都能通过结合到热休克蛋白N端区域的三磷酸腺苷口袋中，人们对HSP90抑制剂的开发越来越感兴趣。天然抗生素Geldanamycin对人类的癌细胞生长显示出了潜在的抑制作用，但是这个化合物明显的毒性阻止了其进一步的临床开发(Whitesell L.,et al.,Cancer Res.,1992,52,1721；SupkoJ.G.,et al.,Cancer Chemother.Pharmacol.,1995,36,305)。
目前FDA还没批准一个HSP90抑制剂作为抗癌药物，而HSP90作为一个很有前景的抗癌药物靶点仍然吸引着医药界去开发新的HSP90抑制剂。
发明内容
为了克服现有技术的不足之处，发明人经过深入研究发现了一种具有式(I)结构的4,5-二苯基异噁唑衍生物。这些结构新颖的化合物具有热休克蛋白HSP90抑制活性，可用于治疗癌症、神经退行性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、缺血性脑损伤等用途，具有广阔的应用前景。
本发明的目的在于一方面提供一种具有如下式(I)结构的4,5-二苯基异噁唑衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure BDA0001046861490000021
其中：R1、R2各自独立的选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR5、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8或-N(R5)-C(O)R6，或者R1、R2与连接的碳原子一起形成C3-8环烷基或3-8元杂环基，所述杂原子选自O、S、N，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR5、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8或-N(R5)-C(O)R6；
R3、R4各自独立的选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR5、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8或-N(R5)-C(O)R6，或者R3、R4与连接的氮原子一起形成3-8元含氮杂环基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR5、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8或-N(R5)-C(O)R6的取代基所取代；
R5选自氢、Cl-8烷基或C3-8环烷基；
R6选自C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-O-R5、-C0-8-NR7R8、-N(R5)-C(O)R6或-N(R5)-C(O)OR5，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、、-C0-8-S(O)rR5、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R5、-C0-8-O-C(O)R5、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R5)-C(O)R5或-N(R5)-C(O)OR5的取代基所取代；
R7、R8各自独立的选自氢、Cl-8烷基或C3-8环烷基；
r为0、1或2。
作为进一步优选的方案，所述的4,5-二苯基异噁唑衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，R1、R2各自独立的选自氢、氟、羟基、甲基、三氟甲基、烯丙基、乙炔基、环丙基、环己基、吗啉基、哌嗪基、甲氧基、乙氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、乙酰基、乙酰氧基、氨基、二甲氨基、氨基甲酰基或乙酰氨基。
作为更进一步优选的方案，所述的4,5-二苯基异噁唑衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，R1、R2、R3各自独自的选自氢。
作为更进一步优选的方案，所述的4,5-二苯基异噁唑衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，R4选自-C0-4-C(O)OR5或-C0-4-C(O)R6。
作为最优选的方案，所述的4,5-二苯基异噁唑衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自如下化合物：
Figure BDA0001046861490000041
作为更进一步优选的方案，所述的4,5-二苯基异噁唑衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，R1、R2与连接的碳原子一起形成C3-6环烷基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR5、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8或-N(R5)-C(O)R6的取代基所取代。
作为更进一步优选的方案，所述的4,5-二苯基异噁唑衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，R1、R2与连接的碳原子一起形成环丙烷基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR5、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8或-N(R5)-C(O)R6的取代基所取代。
作为更进一步优选的方案，所述的4,5-二苯基异噁唑衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，R3、R4与连接的氮原子一起形成3-6元含氮杂环基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR5、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8或-N(R5)-C(O)R6的取代基所取代。
作为最优选的方案，所述的4,5-二苯基异噁唑衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自如下化合物：
Figure BDA0001046861490000051
本发明另一方面提供了前述4,5-二苯基异噁唑衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其包括如下步骤：
Figure BDA0001046861490000061
或者，
Figure BDA0001046861490000062
其中，Pg1为羟基保护基，优选苄基、2-四氢呋喃、甲氧基甲基、乙氧基乙基、C1-8烷基、烯丙基、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基；Pg2为氨基保护基，优选叔丁氧羰基、烯丙基羰基、笏甲氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基或苄氧羰基；X为卤素，优选碘；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、r如式(I)化合物所定义。
本发明再一方面提供一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的前述4,5-二苯基异噁唑衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。
本发明再一方面提供了前述4,5-二苯基异噁唑衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐、或前述药物组合物在制备用于治疗癌症、神经退行性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、缺血性脑损伤药物中的应用。
具体实施方式
详细说明：除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“C1-8烷基”指包括1至8个碳原子的直链烷基和含支链烷基，烷基指饱和的脂族烃基团，C0-8是指不含碳原子或者C1-8烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各种支链异构体等。
烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、、-C0-8-S(O)rR5、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8或-N(R5)-C(O)R6的取代基所取代；
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，“C3-8环烷基”指包括3至8个碳原子的环烷基，例如：
单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。
多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基基或多螺环烷基，螺环烷基的非限制性实施例包含：
Figure BDA0001046861490000081
“稠环烷基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，稠环烷基的非限制性实施例包含：
Figure BDA0001046861490000082
“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥环烷基的非限制性实施例包含：
Figure BDA0001046861490000083
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。
环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR5、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8或-N(R5)-C(O)R6的取代基所取代；
“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。“3-8元杂环基”指包含3至8个环原子的杂环基，“3-6元杂环基”指包含3至6个环原子的杂环基，3-8元杂环基优选3-6元杂环基。
单环杂环基的非限制性实施例包含以下结构：
Figure BDA0001046861490000091
多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺杂环基”指单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基。螺环烷基的非限制性实施例包含：
Figure BDA0001046861490000092
“稠杂环基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基，稠杂环基的非限制性实施例包含：
Figure BDA0001046861490000101
“桥杂环基”指任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥环烷基的非限制性实施例包含：
Figure BDA0001046861490000102
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，非限制性实施例包含：
Figure BDA0001046861490000103
杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR5、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8或-N(R5)-C(O)R6的取代基所取代；
“芳基”指全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，“C5-10芳基”指含有5-10个碳的全碳芳基，“5-10元芳基”指含有5-10个碳的全碳芳基，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含：
Figure BDA0001046861490000111
芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR5、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8或-N(R5)-C(O)R6的取代基所取代；
“杂芳基”指包含1至4个杂原子的杂芳族体系，所述杂原子包括氮、氧和S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，5-7元杂芳基指含有5-7个环原子的杂芳族体系，“5-10元杂芳基”指含有5-10个环原子的杂芳族体系，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含：
Figure BDA0001046861490000112
杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR5、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8或-N(R5)-C(O)R6的取代基所取代；
“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基，C2-8链烯基指含有2-8个碳的直链或含支链烯基，优选含有2-4个碳的直链或含支链烯基。例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。
烯基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR5、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8或-N(R5)-C(O)R6的取代基所取代；
“炔基”指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，C2-8链炔基指含有2-8个碳的直链或含支链炔基，优选含有2-4个碳的直链或含支链炔基。例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。
炔基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR5、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8或-N(R5)-C(O)R6的取代基所取代；
“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。C1-8烷氧基指含1-8个碳的烷基氧基，优选含1-4个碳的烷基氧基，非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基，优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、、-C0-8-S(O)rR5、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8或-N(R5)-C(O)R6的取代基所取代；
“环烷氧基”指和-O-(未取代的环烷基)，其中环烷基的定义如上所述。C3-8环烷氧基指含3-8个碳的环烷基氧基，优选含3-6个碳的环烷基氧基，非限制性实施例包含环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
环烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR5、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8或-N(R5)-C(O)R6的取代基所取代；
“卤取代的C1-8烷基”指烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-8个碳烷基基团，优选烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-4个碳烷基基团，例如二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基等。
“卤取代的C1-8烷氧基”烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-8个碳烷氧基基团，优选烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-4个碳烷氧基基团。例如二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基等。
-C0-8-S(O)rR5优选-C0-4-S(O)rR5；
-C0-8-O-R5优选-C0-4-O-R5；
-C0-8-C(O)OR5优选-C0-,4-C(O)OR5，进一步优选为-C(O)OR5；
-C0-8-C(O)R6优选-C0-4-C(O)R6，进一步优选为-C(O)R6；
-C0-8-O-C0-8-C(O)R6优选-C0-8-O-C0-4-C(O)R6，进一步优选-C0-4-O-C0-4-C(O)R6；
-C0-8-NR7R8优选-C0-4-NR7R8；
-C0-8-C(O)NR7R8优选-C0-4-C(O)NR7R8；
-C0-8-N(R5)-C0-8-C(O)R6优选-C0-8-N(R5)-C0-4-C(O)R6，进一步优选-C0-4-N(R5)-C0-4-C(O)R6；
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“DMF”指N、N-二甲基甲酰胺。
“NIS”指N-碘代丁二酰亚胺。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明也并非仅局限于实施例的内容。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
在无特殊说明的情况下，实施例中的溶液是指水溶液。反应的温度为室温。室温为最适宜的反应温度，为20℃～30℃。
实施例一
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(4-(1-吗啡啉环丙基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺
Figure BDA0001046861490000161
步骤一：中间体2的合成
将4-异丙基间苯二酚1(5.0g,32.85mmol)溶于三氟化硼乙醚(25mL,202.1mmol)和乙酸(3.73mL,65.05mmol)中，然后将体系加热至90℃并反应16小时。待反应液冷却至室温后，往里滴加10％的醋酸钠水溶液(500mL)，继续搅拌4小时。反应液用乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤。分离后有机相经干燥、过滤和浓缩得到粗产品，粗产品再用冷的正己烷打浆过滤，得到纯的中间体2(6.3g)，收率88％。
MS m/z(ESI):195.2。
步骤二：中间体3的合成
将中间体2(5.30g，27.29mmol)和碳酸钾(7.92g，57.31mmol)溶于乙腈(100mL)中，室温下往里加入苄溴(9.80g,57.31mmol)。体系加热至80℃并搅拌反应2小时。反应液中的固体过滤除去，滤液浓缩干。所得粗品溶于二氯甲烷中，水洗、过滤和浓缩。固体再用少量的乙酸乙酯打浆洗涤，即得中间体3(8.0g)，收率74％。
MS m/z(ESI):375.3；
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ7.69(s,1H),7.26-7.34(m,10H),6.43(s,1H),5.02(s,2H),5.01(s,2H),3.19-3.23(m,1H),2.49(s,3H),1.15(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤三：中间体4的合成
冰浴下，将中间体3(7.0g，18.69mmol)溶于无水甲苯(100mL)中，然后分批往里加入氢化钠(60％,1.12g,28.04mmol)，加完后，体系在0℃下继续反应30分钟。待草酸二乙酯(3.0g,20.56mmol)加入后，反应液升温至回流，搅拌反应4小时。冷却至室温后，往体系中加入数滴水淬灭反应，并用1.0M的盐酸酸化，待溶剂减压蒸发干之后。粗品再溶于二氯甲烷中，并依次用饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤。有机相干燥、过滤和浓缩后，得到中间体4(11.0g)，收率87％。
MS m/z(ESI):475.1；
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ7.76(s,1H),7.26-7.35(m,10H),6.93(s,1H),6.51(s,1H),5.23(s,1H),5.09(s,2H),5.00(s,2H),4.35(q,J＝6.8Hz,2H),3.23-3.31(m,1H),1.33(t,J＝6.8Hz,3H),1.19(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤四：中间体5的合成
将中间体4(10.0g，21.07mmol)和盐酸羟胺(1.76g,25.32mmol)溶于无水乙醇(100mL)中，反应液加热至回流，搅拌反应4小时。冷却至室温后，反应中析出的固体过滤收集，并将其重新溶于二氯甲烷中，经饱和食盐水洗涤、干燥、过滤和浓缩。所得固体再用少量冷的乙醇打浆洗涤过滤，真空干燥后，得到中间体5(8.0g)，收率72％。
MS m/z(ESI):472.1。
步骤五：中间体6的合成
将中间体5(7.0g，14.84mmol)溶于乙胺的甲醇溶液(2M,70mL,140mmol)中，反应液加热至90℃，搅拌下反应3小时。冷却至室温后，反应中析出的固体过滤收集，并依次用水、冷乙醇和少量乙醚洗涤，真空干燥后，得到中间体6(7.0g)，收率90％。
MS m/z(ESI):471.3。
步骤六：中间体7的合成
将中间体6(4.28g，9.095mmol)溶于乙腈(40mL)和二氯甲烷(16mL)中，依次往里加入NIS(4.08g,18.19mmol)和硝酸铈铵(248mg,0.4547mmol)。反应液在室温下搅拌16小时。反应液浓缩后溶于乙酸乙酯，并依次用饱和的亚硫酸氢钠水溶液和食盐水洗涤。有机相经干燥、过滤和减压浓缩后，得到中间体7(5.24g)，收率97％。
MS m/z(ESI):597.1。
步骤七：中间体8的合成
将4-溴苯腈(3.00g，16.48mmol)和四异丙氧基钛(5.4mL,18.13mmol)溶于无水乙醚(40mL)中，冷却至-78℃，逐滴加入乙基溴化镁的乙醚溶液(3M,12mL,39.88mmol)。滴加完毕后，在此温度下继续搅拌反应10分钟，然后升至室温反应1小时。加入三氟化硼的乙醚溶液(4.2mL,36.26mmol)，待搅拌1小时后，再加入1N的稀盐酸和乙醚。水相收集，并用10％的氢氧化钠水溶液碱化，乙酸乙酯萃取。有机相经干燥、过滤和浓缩后，得到中间体8(1.7g)，收率48％。
MS m/z(ESI):212.1。
步骤八：中间体9的合成
将中间体8(1.70g，8.015mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，置于封管中，加入2,2'-二溴二乙醚(1.4mL,8.816mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.7mL,16.03mmol)。反应加热至100℃，搅拌16小时。冷却至室温，加入乙酸乙酯，水洗，有机相经干燥、过滤和减压浓缩，粗品用柱层析分离纯化，得到中间体9(2.23g)，收率42％。
MS m/z(ESI):282.1。
步骤九：中间体10的合成
将中间体9(2.23g，7.902mmol)，双联频哪醇硼酸酯(2.21g，8.692mmol)，[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(347mg，0.4741mmol)和醋酸钾(1.16g，11.85mmol)溶于1，4-二氧六环(30mL)，加热至90℃，反应16小时。减压浓缩干，加入乙酸乙酯，盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩后经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝6：1，v/v)分离，得到中间体10(1.75g)，收率67％。
MS m/z(ESI):330.3。
步骤十：中间体11的合成
将中间体7(1.00g，1.676mmol)，化合物10(552mg，1.676mmol)，[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(74mg，0.1006mmol)和碳酸钾(695mg，5.028mmol)溶于1，4-二氧六环(20mL)和水(5mL)的混合溶剂，在100℃下反应16小时。减压浓缩干，加入乙酸乙酯，水洗，有机相经干燥、过滤和减压浓缩，粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3：1，v/v)分离纯化，得到中间体11(800mg)，收率59％。
MS m/z(ESI):672.4。
步骤十一：5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(4-(1-吗啡啉环丙基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺的合成
将中间体11(800mg，1.191mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，在0℃下，往里滴加三氯化硼的正己烷溶液(1M,6mL,5.954mmol)。滴加完成后，反应在室温下反应16小时，待反应结束，加入乙醇(1mL)淬灭反应，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯，再用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相经干燥、过滤和减压浓缩后，粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝25:1，v/v)分离纯化，得到化合物5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(4-(1-吗啡啉环丙基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺(140mg)，收率24％。
MS m/z(ESI):492.3；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.75(s,1H)，9.69(s,1H)，8.82(t,J＝5.8Hz,1H),7.20(s,4H),6.68(s,1H),6.45(s,1H),3.47(t,J＝4.0Hz,4H),3.19-3.26(m,2H),2.92-2.97(m,1H),2.40(t,J＝4.0Hz,4H),1.07(t,J＝6.8Hz,3H),0.89(d,J＝6.8Hz,6H),0.85-0.87(m,2H),0.69-0.72(m,2H)。
实施例二
(4-(5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨甲酰基)异噁唑-4-基)苯基)甲酸甲酯
Figure BDA0001046861490000201
步骤一：中间体2的合成
将4-异丙基间苯二酚1(5.0g,32.85mmol)溶于三氟化硼乙醚(25mL,202.1mmol)和乙酸(3.73mL,65.05mmol)中，然后将体系加热至90℃并反应16小时。待反应液冷却至室温后，往里滴加10％的醋酸钠水溶液(500mL)，继续搅拌4小时。反应液用乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤。分离后有机相经干燥、过滤和浓缩得到粗产品，粗产品再用冷的正己烷打浆过滤，得到纯的中间体2(6.3g)，收率88％。
MS m/z(ESI):195.2。
步骤二：中间体3的合成
将中间体2(5.30g，27.29mmol)和碳酸钾(7.92g，57.31mmol)溶于乙腈(100mL)中，室温下往里加入苄溴(9.80g,57.31mmol)。体系加热至80℃并搅拌反应2小时。反应液中的固体过滤除去，滤液浓缩干。所得粗品溶于二氯甲烷中，水洗、过滤和浓缩。固体再用少量的乙酸乙酯打浆洗涤，即得中间体3(8.0g)，收率74％。
MS m/z(ESI):375.3；
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ7.69(s,1H),7.26-7.34(m,10H),6.43(s,1H),5.02(s,2H),5.01(s,2H),3.19-3.23(m,1H),2.49(s,3H),1.15(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤三：中间体4的合成
冰浴下，将中间体3(7.0g，18.69mmol)溶于无水甲苯(100mL)中，然后分批往里加入氢化钠(60％,1.12g,28.04mmol)，加完后，体系在0℃下继续反应30分钟。待草酸二乙酯(3.0g,20.56mmol)加入后，反应液升温至回流，搅拌反应4小时。冷却至室温后，往体系中加入数滴水淬灭反应，并用1.0M的盐酸酸化，待溶剂减压蒸发干之后。粗品再溶于二氯甲烷中，并依次用饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤。有机相干燥、过滤和浓缩后，得到中间体4(11.0g)，收率87％。
MS m/z(ESI):475.1；
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ7.76(s,1H),7.26-7.35(m,10H),6.93(s,1H),6.51(s,1H),5.23(s,1H),5.09(s,2H),5.00(s,2H),4.35(q,J＝6.8Hz,2H),3.23-3.31(m,1H),1.33(t,J＝6.8Hz,3H),1.19(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤四：中间体5的合成
将中间体4(10.0g，21.07mmol)和盐酸羟胺(1.76g,25.32mmol)溶于无水乙醇(100mL)中，反应液加热至回流，搅拌反应4小时。冷却至室温后，反应中析出的固体过滤收集，并将其重新溶于二氯甲烷中，经饱和食盐水洗涤、干燥、过滤和浓缩。所得固体再用少量冷的乙醇打浆洗涤过滤，真空干燥后，得到中间体5(8.0g)，收率72％。
MS m/z(ESI):472.1。
步骤五：中间体6的合成
将中间体5(7.0g，14.84mmol)溶于乙胺的甲醇溶液(2M,70mL,140mmol)中，反应液加热至90℃，搅拌下反应3小时。冷却至室温后，反应中析出的固体过滤收集，并依次用水、冷乙醇和少量乙醚洗涤，真空干燥后，得到中间体6(7.0g)，收率90％。
MS m/z(ESI):471.3。
步骤六：中间体7的合成
将中间体6(4.28g，9.095mmol)溶于乙腈(40mL)和二氯甲烷(16mL)中，依次往里加入NIS(4.08g,18.19mmol)和硝酸铈铵(248mg,0.4547mmol)。反应液在室温下搅拌16小时。反应液浓缩后溶于乙酸乙酯，并依次用饱和的亚硫酸氢钠水溶液和食盐水洗涤。有机相经干燥、过滤和减压浓缩后，得到中间体7(5.24g)，收率97％。
MS m/z(ESI):597.1。
步骤七：中间体13的合成
将中间体7(71mg，0.1195mmol)，化合物12(30mg，0.1195mmol)，[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(8mg，0.01195mmol)和碳酸钾(50mg，0.3585mmol)溶于1，4-二氧六环(2mL)和水(0.5mL)的混合溶剂，在100℃下反应16小时。减压浓缩干，残液溶于乙酸乙酯，水洗，有机相经干燥、过滤和减压浓缩，粗品经制备板(石油醚/乙酸乙酯＝8：1，v/v)分离纯化，得到中间体13(87mg)，收率100％。
MS m/z(ESI+Na):698.3。
步骤八：中间体14的合成
将中间体13(87mg，0.1287mmol)溶于二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(1mL)中，反应液在室温下搅拌3小时。反应液浓缩后溶于乙酸乙酯，并依次用饱和的碳酸氢钠水溶液和水洗涤。有机相经干燥、过滤和减压浓缩后，得到中间体14(74mg)，收率100％。
MS m/z(ESI):576.3。
步骤九：中间体15的合成
将中间体14(423mg，0.7347mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.4mL，2.204mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，在0℃下，往里滴加氯甲酸甲酯(0.1mL，1.102mmol)。反应液在室温下搅拌反应30分钟，减压浓缩干，残液溶于乙酸乙酯，水洗，有机相再经干燥、过滤和浓缩。粗品用柱层析(二氯甲烷/甲醇＝25:1,v/v)分离纯化，得到中间体15(317mg)，收率68％。
MS m/z(ESI):634.3。
步骤十：(4-(5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨甲酰基)异噁唑-4-基)苯基)甲
酸甲酯的合成
将中间体15(317mg，0.5002mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中，在0℃下，往里滴加三氯化硼的正己烷溶液(1M,2mL,2.001mmol)。反应液在此温度下，继续搅拌反应2小时，待反应结束，加入乙醇(0.5mL)淬灭反应，减压浓缩至干，残液溶于乙酸乙酯，再用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相经干燥、过滤和减压浓缩后，粗品用反相色谱柱分离纯化，得到化合物(4-(5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨甲酰基)异噁唑-4-基)苯基)甲酸甲酯(65mg)，收率29％。
MS m/z(ESI):454.1；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.72(s,1H)，9.59(s,1H)，8.84(t,J＝5.6Hz,1H),7.66(t,J＝6.2Hz,1H),7.14-7.20(m,4H),6.82(s,1H),6.41(s,1H),4.14(d,J＝6.0Hz,2H),3.54(s,3H),3.19-3.26(m,2H),2.97-3.03(m,1H),1.08(t,J＝7.2Hz,3H),0.97(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例三
N-(4-(5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨甲酰基)异噁唑-4-基)苯基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺
Figure BDA0001046861490000241
步骤一：中间体18的合成
将5-甲基四氮唑(6.25g,74mmol)和三乙胺(7.5g,74mmol)溶于甲苯(80mL)中，在0℃下，往反应液中滴加乙基乙二酰氯酯(10.0g,74mmol)，滴加完成后，继续搅拌反应30分钟。反应生成的固体过滤去掉，并用冷的甲苯洗涤数次，然后将合并的甲苯溶液滴加到热的甲苯(50℃)中，滴完后，温度升至70℃，继续反应1小时。待体系冷却至室温，反应液经饱和食盐水洗涤、干燥和浓缩(20℃下旋蒸)。所得粗品溶于乙醇(100mL)中，冷却至10℃以下，往其中滴加氢氧化钾(4.17g,74mmol)的水(10mL)溶液。并保持在此温度下继续搅拌反应30分钟。所得固体经过滤收集，用冷的乙醇和叔丁基甲醚洗涤，在20℃时真空干燥，得到所需的中间体18(8.0g)，收率65％。
MS m/z(ESI):128.9[M+H]+。
步骤二：中间体19的合成
将中间体18(150mg,0.9025mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，并滴加两滴DMF。在冰浴下，往体系中滴加草酰氯(345mg,2.707mmol)，滴完后，继续搅拌反应3小时。反应液直接浓缩干(室温下旋蒸)备用。
步骤三：中间体2的合成
将4-异丙基间苯二酚1(5.0g,32.85mmol)溶于三氟化硼乙醚(25mL,202.1mmol)和乙酸(3.73mL,65.05mmol)中，然后将体系加热至90℃并反应16小时。待反应液冷却至室温后，往里滴加10％的醋酸钠水溶液(500mL)，继续搅拌4小时。反应液用乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤。分离后有机相经干燥、过滤和浓缩得到粗产品，粗产品再用冷的正己烷打浆过滤，得到纯的中间体2(6.3g)，收率88％。
MS m/z(ESI):195.2。
步骤四：中间体3的合成
将中间体2(5.30g，27.29mmol)和碳酸钾(7.92g，57.31mmol)溶于乙腈(100mL)中，室温下往里加入苄溴(9.80g,57.31mmol)。体系加热至80℃并搅拌反应2小时。反应液中的固体过滤除去，滤液浓缩干。所得粗品溶于二氯甲烷中，水洗、过滤和浓缩。固体再用少量的乙酸乙酯打浆洗涤，即得中间体3(8.0g)，收率74％。
MS m/z(ESI):375.3；
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ7.69(s,1H),7.26-7.34(m,10H),6.43(s,1H),5.02(s,2H),5.01(s,2H),3.19-3.23(m,1H),2.49(s,3H),1.15(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤五：中间体4的合成
冰浴下，将中间体3(7.0g，18.69mmol)溶于无水甲苯(100mL)中，然后分批往里加入氢化钠(60％,1.12g,28.04mmol)，加完后，体系在0℃下继续反应30分钟。待草酸二乙酯(3.0g,20.56mmol)加入后，反应液升温至回流，搅拌反应4小时。冷却至室温后，往体系中加入数滴水淬灭反应，并用1.0M的盐酸酸化，待溶剂减压蒸发干之后。粗品再溶于二氯甲烷中，并依次用饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤。有机相干燥、过滤和浓缩后，得到中间体4(11.0g)，收率87％。
MS m/z(ESI):475.1；
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ7.76(s,1H),7.26-7.35(m,10H),6.93(s,1H),6.51(s,1H),5.23(s,1H),5.09(s,2H),5.00(s,2H),4.35(q,J＝6.8Hz,2H),3.23-3.31(m,1H),1.33(t,J＝6.8Hz,3H),1.19(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤六：中间体5的合成
将中间体4(10.0g，21.07mmol)和盐酸羟胺(1.76g,25.32mmol)溶于无水乙醇(100mL)中，反应液加热至回流，搅拌反应4小时。冷却至室温后，反应中析出的固体过滤收集，并将其重新溶于二氯甲烷中，经饱和食盐水洗涤、干燥、过滤和浓缩。所得固体再用少量冷的乙醇打浆洗涤过滤，真空干燥后，得到中间体5(8.0g)，收率72％。
MS m/z(ESI):472.1。
步骤七：中间体6的合成
将中间体5(7.0g，14.84mmol)溶于乙胺的甲醇溶液(2M,70mL,140mmol)中，反应液加热至90℃，搅拌下反应3小时。冷却至室温后，反应中析出的固体过滤收集，并依次用水、冷乙醇和少量乙醚洗涤，真空干燥后，得到中间体6(7.0g)，收率90％。
MS m/z(ESI):471.3。
步骤八：中间体7的合成
将中间体6(4.28g，9.095mmol)溶于乙腈(40mL)和二氯甲烷(16mL)中，依次往里加入NIS(4.08g,18.19mmol)和硝酸铈铵(248mg,0.4547mmol)。反应液在室温下搅拌16小时。反应液浓缩后溶于乙酸乙酯，并依次用饱和的亚硫酸氢钠水溶液和食盐水洗涤。有机相经干燥、过滤和减压浓缩后，得到中间体7(5.24g)，收率97％。
MS m/z(ESI):597.1。
步骤九：中间体13的合成
将中间体7(71mg，0.1195mmol)，化合物12(30mg，0.1195mmol)，[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(8mg，0.01195mmol)和碳酸钾(50mg，0.3585mmol)溶于1，4-二氧六环(2mL)和水(0.5mL)的混合溶剂，在100℃下反应16小时。减压浓缩干，残液溶于乙酸乙酯，水洗，有机相经干燥、过滤和减压浓缩，粗品经制备板(石油醚/乙酸乙酯＝8：1，v/v)分离纯化，得到中间体13(87mg)，收率100％。
MS m/z(ESI):698.3[M+Na]+。
步骤十：中间体14的合成
将中间体13(87mg，0.1287mmol)溶于二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(1mL)中，反应液在室温下搅拌3小时。反应液浓缩后溶于乙酸乙酯，并依次用饱和的碳酸氢钠水溶液和水洗涤。有机相经干燥、过滤和减压浓缩后，得到淡黄色油状液体14(74mg)，收率100％。
MS m/z(ESI):576.3。
步骤十一：中间体20的合成
将中间体14(74mg，0.1285mmol)和三乙胺(39mg，0.3855mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，在0℃下，往里滴加中间体19(132mg，0.9010mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液。反应液在室温下搅拌反应16小时，减压浓缩干，粗品经制备板(二氯甲烷/甲醇＝25:1,v/v)分离纯化，得到中间体20(80mg)，收率91％。
MS m/z(ESI):686.2。
步骤十二：N-(4-(5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨甲酰基)异噁唑-4-基)苯基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺的合成
将中间体20(80mg，0.1166mmol)溶于无水二氯甲烷(2mL)中，在0℃下，往里滴加三氯化硼的正己烷溶液(1M,0.5mL,0.4666mmol)。反应液在此温度下，继续搅拌反应3小时，待反应结束，加入乙醇(0.5mL)淬灭反应，减压浓缩至干，残液溶于乙酸乙酯，再用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相经干燥、过滤和减压浓缩后，粗品经反相色谱柱分离纯化，得到化合物N-(4-(5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨甲酰基)异噁唑-4-基)苯基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺(51mg)，收率86％。
MS m/z(ESI):506.2；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.78(t,J＝6.2Hz,1H),9.74(s,1H)，9.61(s,1H)，8.85(t,J＝6.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,2H),6.81(s,1H),6.40(s,1H),4.41(d,J＝6.4Hz,2H),3.18-3.26(m,2H),2.95-3.01(m,1H),2.57(s,3H),1.08(t,J＝7.2Hz,3H),0.95(d,J＝7.2Hz,6H)。
生物学评价
1、HSP90抑制化合物的酶学活性检测
HSP90抑制化合物的酶学活性是用荧光偏振(Fluorescence Polarization)竞争性结合方法检测的。在384孔板中，加入反应液，HSP90蛋白，FITC标记的格尔德霉素,然后在不同孔中加上不同浓度的HSP90抑制化合物，在室温下反应3小时后用BioTek酶标仪测量平行光和垂直光读值，以及各自的背景吸光度。mP(milli-polarization)的计算方法为：
mP＝1000*[(Is-IsB)-(Ip-IpB)]/[(Is-IsB)+(Ip-IpB)]。
根据各浓度抑制率，采用4参数非线性回归方法计算半数抑制浓度IC50。
本发明化合物及对照化合物(AUY922)的生化学活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见下表。
实施例编号 IC<sub>50</sub>(HSP90/BIO)(nM)
实施例一 17
实施例二 8.4
实施例三 18
对照化合物(AUY922) 23
结论：本发明实施例化合物对HSP90酶活性均有明显地抑制作用。
2、HSP90抑制化合物的细胞活性检测
应用
Figure BDA0001046861490000291
发光法细胞活力检测试剂盒(
Figure BDA0001046861490000292
LuminescentCell Viability Assay)检测药物对肿瘤细胞增殖生长的抑制作用。主要步骤如下：接种一定数量的对数生长期细胞于96孔培养板。贴壁生长24小时后，加入不同浓度的药物，每个浓度设复孔，同时设相应浓度的溶媒对照。然后肿瘤细胞在37℃、5％CO2条件下再培养72h。将培养板及其内容物平衡到室温大约30分钟，加入
Figure BDA0001046861490000293
试剂，在振荡器上混合内容物2分钟诱导细胞裂解。将培养板在室温进一部孵育10-45分钟，用酶标仪(BioTekSynergyH1)测定萤光信号值。
Figure BDA0001046861490000294
根据各浓度抑制率，采用非线性回归方法计算半数抑制浓度IC50。
本发明化合物及对照化合物(AUY922)的生化学活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见下表。
实施例编号 IC<sub>50</sub>(BT474)(nM)
实施例一 0.6
实施例二 2.2
实施例三 7.0
对照化合物(AUY922) 6.5
结论：本发明实施例化合物对BT474细胞活性均有明显地抑制作用。
最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制本发明，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，所述技术方案也不会脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围内。

Claims (9)

1.具有式(I)结构的4,5-二苯基异噁唑衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，
Figure FDA0002230064500000011
其中：
R1、R2与连接的碳原子一起形成C3-8环烷基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基或C1-8烷基的取代基所取代；
R3、R4与连接的氮原子一起形成3-8元含氮杂环基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基或C1-8烷基的取代基所取代。
2.根据权利要求1所述的4,5-二苯基异噁唑衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R1、R2与连接的碳原子一起形成C3-6环烷基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基或C1-8烷基取代基所取代。
3.根据权利要求1所述的具有式(I)结构的4,5-二苯基异噁唑衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R1、R2与连接的碳原子一起形成环丙烷基，所述环丙烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基或C1-8烷基的取代基所取代。
4.根据权利要求1所述的具有式(I)结构的4,5-二苯基异噁唑衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R3、R4与连接的氮原子一起形成3-6元含氮杂环基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基或C1-8烷基的取代基所取代。
5.根据权利要求1所述的具有式(I)结构的4,5-二苯基异噁唑衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：
Figure FDA0002230064500000021
6.根据权利要求1-5中任一项所述的具有式(I)结构的4,5-二苯基异噁唑衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其包括如下步骤：
Figure FDA0002230064500000022
或者，
Figure FDA0002230064500000031
其中，Pg1为羟基保护基，Pg2为氨基保护基，X为卤素，R1、R2、R3、R4如权利要求1所定义。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，Pg1选自苄基、2-四氢呋喃、甲氧基甲基、乙氧基乙基、C1-8烷基、烯丙基、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基，Pg2选自叔丁氧羰基、烯丙基羰基、芴 甲氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基或苄氧羰基，X为碘。
8.一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的根据权利要求1-5中任一项所述的具有式(I)结构的4,5-二苯基异噁唑衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。
9.根据权利要求1-5中任一项所述的具有式(I)结构的4,5-二苯基异噁唑衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐或权利要求8所述的药物组合物在制备用于治疗癌症、神经退行性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病或缺血性脑损伤药物中的应用。
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