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TW202144369A - 海鞘素類衍生物及其製備方法與醫藥用途 - Google Patents

海鞘素類衍生物及其製備方法與醫藥用途 Download PDF

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TW202144369A
TW202144369A TW110114925A TW110114925A TW202144369A TW 202144369 A TW202144369 A TW 202144369A TW 110114925 A TW110114925 A TW 110114925A TW 110114925 A TW110114925 A TW 110114925A TW 202144369 A TW202144369 A TW 202144369A
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haloalkyl
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hydroxyalkyl
haloalkoxy
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TW110114925A
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黃建
石健宇
李冰
楊嚴嚴
祝令建
任文明
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大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司
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Abstract

本公開涉及海鞘素類衍生物及其製備方法與醫藥用途，特別地，涉及通式(I)的化合物、其醫藥用途與製備方法，該類化合物可有效地用於預防或者治療腫瘤。通式中各基團如說明書中所定義。

Description

海鞘素類衍生物及其製備方法與醫藥用途
本專利屬醫藥領域，涉及一類海鞘素類衍生物，以及其在治療腫瘤相關的病症上的用途。
惡性腫瘤是影響人類生命和健康的一大殺手，抗腫瘤藥物研發一直是藥物開發的重點領域。與日益枯竭的陸生資源相比，海洋生物具有種類的多樣性、生存環境(高溫、高壓、高鹽、低溫、無氧等)的特殊性，造就了其代謝產物的多樣性、複雜性和特殊性。海洋生物資源在過去的幾十年裡已經成為藥物研究和開發的熱點領域，特別是在海洋抗腫瘤藥。
Et-743(Trabectedin，曲貝替定)是從海洋被囊動物紅樹海鞘Ecteinascidia turbinata發現的結構極為複雜的海洋天然產物。已獲歐盟和美國批准(商品名Yondelis)用於晚期軟組織腫瘤的治療，成為第一個現代海洋藥物。盧比替定(Lurbinectedin)是這個天然產物的一個簡單類似物，它是西班牙PharmaMar公司自主研發的海鞘素衍生物，是RNA聚合酶Ⅱ的抑制劑，藉由與DNA雙螺旋結構上的小溝共價結合，可選擇性地抑制反式激活的RNA聚合酶Ⅱ介導的轉錄過程，對RNA聚合酶I和線粒體RNA聚合酶活性無影響，也不影響mRNA正常轉錄過程。RNA聚合酶 Ⅱ在腫瘤細胞轉錄過程中往往過度活化，盧比替定可使得腫瘤細胞在有絲分裂過程中畸變、凋亡、最終減少細胞增殖。在有些類型腫瘤中，腫瘤細胞依靠高速運轉的轉錄過程支持其增殖，這些腫瘤細胞對盧比替定尤為敏感。這類腫瘤包括小細胞肺癌(SCLC)、BRCA1/2突變乳腺癌、鉑類耐藥卵巢癌及染色體易位所致肉瘤等。
2019年ASCO(美國臨床腫瘤協會年會)大會上公佈盧比替定(PM1183)臨床二期單臂研究結果。該研究共納入了105例既往一線化療進展的廣泛期SCLC患者用盧比替定治療。結果顯示，二線治療的客觀緩解率(objective response rate，ORR是指腫瘤縮小達到一定量並且保持一定時間的病人的比例，包括完全緩解(CR)+部分緩解(PR)的病例)達到了35.2%，疾病控制率(DCR)為68.6%。另外，中位緩解持續時間(Duration of Response,DOR是指腫瘤第一次評估為CR或PR開始到第一次評估疾病進展(Progressive Disease)或任何原因死亡的時間)為5.3個月。有65%的患者用了盧比替定後都出現了腫瘤體積的縮小。在生存時間方面，患者中位總生存期(OS)為9.3個月，1年的OS率為34.2%。
儘管海鞘素類化合物在臨床化療應用中獲得了積極的效果，但是在尋找新穎的海鞘素化合物領域，仍然需要開發針對腫瘤具有殺傷作用強、選擇性優以及較低的系統毒性和改善的藥動學特性的新化合物。
本公開的目的在於提供一類新型的海鞘素衍生物，具有通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中通式(I)所示的化合物結構如下：
Figure 110114925-A0202-12-0003-4
其中，
M1和M2各自獨立地選自N、O、S、NR’、C和CR”；
R’和R”各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、烯基和炔基，其中該胺基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、烯基或炔基各自獨立地任選進一步被選自氘、鹵素、胺基、側氧基、硝基、氰基、羥基、烷基、鹵烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基和羥烷基中的一個或多個取代基所取代；
R1、R3、R4和R5各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、側氧雜環基、硫雜環基、芳基、雜芳基、-NR2(CRaRb)rC(O)CRcRdRe、-NR2(CRaRb)rC(S)CRcRdR、-NR2C(O)(CRaRb)rCRcRdRe和-NR2C(S)(CRaRb)rCRcRdRe，其中該烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選進一步被選自氘、鹵素、胺基、側氧基、硝基、氰基、羥基、烷基、鹵烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R2選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環 基、側氧雜環基、硫雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選進一步被選自氘、鹵素、胺基、側氧基、硝基、氰基、羥基、烷基、鹵烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
Ra、Rb、Rc、Rd和Re各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、側氧雜環基、硫雜環基、芳基和雜芳基，其中該胺基、羥基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選進一步被選自氘、鹵素、胺基、側氧基、硝基、氰基、羥基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R6選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、側氧雜環基、硫雜環基、芳基、雜芳基和C(O)Rf，其中該胺基、羥基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選進一步被選自氘、鹵素、胺基、側氧基、硝基、氰基、羥基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
Rf選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，任選進一步被選自氘、鹵素、胺基、側氧基、硝基、氰基、羥基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烯基、炔 基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R7選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、烯基或炔基，視需要地進一步被取代；
R8不存在或與相鄰的氮形成氧化物或季銨鹽；且
r為0、1、2、3或4。
在某些實施方式中，R’和R”各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C1-6烷基、氘代C1-6烷基、鹵C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、側氧3-8員雜環基、硫3-8員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基，其中該羥基、胺基、C1-6羥烷基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基和5-12雜芳基各自獨立地任選進一步被選自氘、鹵素、胺基、側氧基、硝基、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
在某些實施方式中，Ra和Rb各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、C1-3鹵烷基和環丙基。
在某些實施方式中，M1和M2各自獨立地選自N、NH、C和CH，較佳地，M1為NH且M2為CH或M1為CH且M2為N，更佳地， 含M1和M2的五員雜芳環為
Figure 110114925-A0202-12-0005-5
或
Figure 110114925-A0202-12-0005-6
。
在某些實施方式中，該R1、R3、R4和R5各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、側氧3-8員雜環基、硫3-8員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-NR2(CRaRb)rC(O)CRcRdRe、-NR2(CRaRb)rC(S)CRcRdRe、-NR2C(O)(CRaRb)rCRcRdRe和-NR2C(S)(CRaRb)rCRcRdRe，其中該羥基、胺基、C1-6羥烷基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基和5-12雜芳基各自獨立地任選進一步被選自氘、鹵素、胺基、側氧基、硝基、氰基、羥基、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
在某些實施方式中，R1、R3、R4和R5各自獨立地選自氫、羥基、胺基、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、-NR2C(O)CRcRdRe和-NR2C(S)CRcRdRe，任選地進一步被一個或多個C1-3烷基、氘代C1-3烷基或C1-3鹵烷基所取代。
在某些實施方式中，R2選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、側氧3-8員雜環基、硫3-8員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基，其中該羥基、胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基和5-12雜芳基各自獨立地任選進一步被選自氘、鹵素、胺基、側氧基、硝 基、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
更在某些實施方式中，R2選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基和C1-3羥烷基。
在某些實施方式中，該Ra、Rb、Rc、Rd和Re各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、側氧3-8員雜環基、硫3-8員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基，其中該羥基、胺基、C1-6羥烷基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基和5-12雜芳基各自獨立地任選進一步被選自氘、鹵素、胺基、側氧基、硝基、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
在某些實施方式中，該Ra、Rb、Rc、Rd和Re各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、C1-3鹵烷基和環丙基。
在某些實施方式中，該R6選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、側氧3-8員雜環基、硫3-8員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳 基和C(O)Rf，其中該羥基、胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基和5-12雜芳基各自獨立地任選進一步被選自氘、鹵素、胺基、側氧基、硝基、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
較佳的，Rf選自C3-6環烷基、含1-2個選自N、O和S雜原子的4-6員雜環基、C6-10芳基和含1-2個選自N、O和S雜原子的5-6員雜芳基；
更佳的，Rf選自
Figure 110114925-A0202-12-0008-7
、
Figure 110114925-A0202-12-0008-8
、
Figure 110114925-A0202-12-0008-9
、
Figure 110114925-A0202-12-0008-10
、
Figure 110114925-A0202-12-0008-11
和
Figure 110114925-A0202-12-0008-12
；
任選地，上述基團各自獨立地任選進一步被選自氘、鹵素、胺基、側氧基、硝基、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
進一步地，上述基團各自獨立地任選進一步被選自氘、鹵素、胺基、側氧基、硝基、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基和C1-6羥烷基中的一個或多個取代基所取代。
在某些實施方式中，該R7選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，較佳C1-3烷基。
在某些實施方式中，R8不存在。
在某些實施方式中，R1和R3各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、 側氧3-8員雜環基、硫3-8員雜環基、-NR2(CRaRb)rC(O)CRcRdRe、-NR2(CRaRb)rC(S)CRcRdRe、-NR2C(O)(CRaRb)rCRcRdRe和-NR2C(S)(CRaRb)rCRcRdRe，其中該胺基、C1-6羥烷基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C3-8環烷基和3-8員雜環基任選進一步被選自氘、鹵素、胺基、側氧基、硝基、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；且
R4和R5均為氫。
在某些實施方式中，R1為NR2C(O)(CRaRb)rCRcRdRe或-NR2C(S)(CRaRb)rCRcRdRe，
R2選自氫、氘、C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、側氧3-8員雜環基和硫3-8員雜環基；
Ra、Rb、Rc、Rd和Re各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、側氧基、C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、側氧3-8員雜環基或硫3-8員雜環基，較佳Ra、Rb、Rc、Rd和Re各自獨立地氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、C1-3鹵烷基、環丙基、環丁基或環戊基；且
r為0、1、2、3或4。
在某些實施方式中，R3為氫。
在某些實施方式中，通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，化合物進一步如通式(II)所示：
Figure 110114925-A0202-12-0010-13
其中，
R1’選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基和C1-3羥烷基；
R2’選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基或C1-3羥烷基或
-C(O)CHRdRe，Rd和Re各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、4-6員雜環基、苯基和5-6雜芳基。
其中，該C3-6環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基或環己基。該4-6員雜環基包括氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或四氫吡喃基。該5-6雜芳基包括噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噁唑基或三唑基等。
在某些實施方式中，具體化合物的結構如下所示：
Figure 110114925-A0202-12-0010-14
Figure 110114925-A0202-12-0011-15
另一方面，本公開提供通式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽的醫藥組成物，包括治療有效劑量的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
在某些實施方式中，該醫藥組成物的單位劑量為0.001mg-1000mg。
在某些實施方式中，基於組成物的總重量，該醫藥組成物含有0.01%-99.99%的前述化合物。在某些實施方式中，該醫藥組成物含有0.1%-99.9%的前述化合物。在某些實施方式中，該醫藥組成物含有0.5%-99.5%的前述化合物。在某些實施方式中，該醫藥組成物含有1%-99%的前述化合物。在某些實施方式中，該醫藥組成物含有2%-98%的前述化合物。
在某些實施方式中，基於組成物的總重量，該醫藥組成物含有0.01%-99.99%的藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。在某些實施方式中，該醫藥組成物含有0.1%-99.9%的藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。在某些實施方式中，該醫藥組成物含有0.5%-99.5%的藥學上可接受 的載體、稀釋劑或賦形劑。在某些實施方式中，該醫藥組成物含有1%-99%的藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。在某些實施方式中，該醫藥組成物含有2%-98%的藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本公開還提供了一種抗體藥物偶聯物，其為本公開所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽與抗體或其抗原結合片段偶聯形成的抗體藥物偶聯物；較佳地，該抗體或其抗原結合片段選自抗HER2(ErbB2)抗體、抗EGFR抗體、抗B7-H3抗體、抗c-Met抗體、抗HER3(ErbB3)抗體、抗HER4(ErbB4)抗體、抗CD20抗體、抗CD22抗體、抗CD30抗體、抗CD33抗體、抗CD44抗體、抗CD56抗體、抗CD70抗體、抗CD73抗體、抗CD105抗體、抗CEA抗體、抗A33抗體、抗Cripto抗體、抗EphA2抗體、抗G250抗體、抗MUCl抗體、抗Lewis Y抗體、抗VEGFR抗體、抗GPNMB抗體、抗Integrin抗體、抗PSMA抗體、抗Tenascin-C抗體、抗SLC44A4抗體、抗CD79抗體、抗TROP-2抗體、抗CD79B抗體、抗Mesothelin抗體或其抗原結合片段。
本公開所述的抗體藥物偶聯物，其中該化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽可以是其完整的結構，也可以是化合物中的部分基團(例如氫等)離去後餘下部分形成的結構片段，以便於與抗體或其抗原結合片段連接或藉由接頭與抗體或其抗原結合片段連接。該結構片段進入體內後可轉化為該化合物，或可提供與該化合物基本相同的藥物活性。
另一方面，本公開提供通式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽以及其醫藥組成物或抗體藥物偶聯物在製備用於治療或預防腫瘤的藥物中的用途。該腫瘤選自非小細胞肺癌、小細胞肺癌、結直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、肉瘤、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、肝癌、腎癌和血液腫瘤。
另一方面，本公開提供通式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽的製備方法，包括以下步驟：
Figure 110114925-A0202-12-0013-16
中間體1與通式(I-1)化合物藉由成環反應製備得到通式(I-2)化合物，進一步藉由水解和氧化反應製備得到通式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，取代基M1、M2、R1、R3至R8如通式(I)中所定義。
術語定義
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
術語「烷基」指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個)碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至8個碳原子的烷基，更佳1至6個碳原子的烷基，進一步佳1至4個碳原子的烷基，最佳1至3個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁 基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基，本公開較佳甲基、乙基、異丙基、第三丁基、鹵烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羥基取代的烷基。
術語「伸烷基」是指烷基的一個氫原子進一步被取代，例如：「亞甲基」指-CH2-、「伸乙基」指-(CH2)2-、「伸丙基」指-(CH2)3-、「伸丁基」指-(CH2)4-等。術語「烯基」指由至少由兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上定義的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基。
術語「環烷基」指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個)碳原子，較佳包含3至12個碳原子，更佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基，較佳環丙基、環丁基、環己基、環戊基和環庚基。
術語「螺環烷基」指5至20員(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20員)的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為3員/6員、3員/5員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：
Figure 110114925-A0202-12-0016-17
和
Figure 110114925-A0202-12-0016-18
等；
也包含單螺環烷基與雜環烷基共用螺原子的螺環烷基，非限制性實例包括：
Figure 110114925-A0202-12-0016-19
和
Figure 110114925-A0202-12-0016-20
等。
術語「稠環烷基」指5至20員(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20員)，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：
Figure 110114925-A0202-12-0016-21
和
Figure 110114925-A0202-12-0016-22
等。
術語「橋環烷基」指5至20員(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20員)，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
Figure 110114925-A0202-12-0017-23
該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等。環烷基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語「雜環基」指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個)環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1-4個(例如1、2、3、4個)是雜原子；更佳包含3至8個環原子；最佳包含3至8個環原子；進一步佳包含1-3個氮原子的3-8員雜環基，任選地，被1-2個氧原子、硫原子、側氧基取代，包括含氮單環雜環基、含氮螺雜環基或含氮稠雜環基。
單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基、吖庚基、1,4-二氮雜 環庚基、吡喃基、噁唑啉基、四氫噁唑啉基、二氫吡嗪基、二氫吡嗪酮基、噁嗪基和二氫噁嗪基等，較佳噁唑啉基、四氫噁唑啉基、二氫吡嗪基、二氫吡嗪酮基、噁嗪基或二氫噁嗪基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基；其中涉及到的螺環、稠環和橋環的雜環基任選與其他基團藉由單鍵相連接，或者藉由環上的任意兩個或者兩個以上的原子與其他環烷基、雜環基、芳基和雜芳基進一步並環連接。
術語「螺雜環基」指5至20員(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20員)的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：
Figure 110114925-A0202-12-0018-26
Figure 110114925-A0202-12-0018-27
等。
術語「稠雜環基」指5至20員(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20員)，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有 一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：
Figure 110114925-A0202-12-0019-28
Figure 110114925-A0202-12-0019-29
和
Figure 110114925-A0202-12-0019-30
等。
術語「橋雜環基」指5至14員(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14員)，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
Figure 110114925-A0202-12-0019-33
Figure 110114925-A0202-12-0019-34
和
Figure 110114925-A0202-12-0019-35
等。
該雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：
Figure 110114925-A0202-12-0020-36
和
Figure 110114925-A0202-12-0020-37
等。
雜環基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語「芳基」指具有共軛的π電子體系的6至14員(例如6、7、8、9、10、11、12、13、14員)全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至12員，例如苯基和萘基。更佳苯基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，包括苯并5-10員雜芳基、苯并3-8員環烷基和苯并3-8員雜烷基，較佳苯并5-6員雜芳基、苯并3-6員環烷基和苯并3-6員雜烷基，其中雜環基為含1-3氮原子、氧原子、硫原子的雜環基；或者還包含含苯環的三員含氮稠環。
其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 110114925-A0202-12-0020-39
Figure 110114925-A0202-12-0020-40
和
Figure 110114925-A0202-12-0020-41
等。
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語「雜芳基」指包含1至4個(例如1、2、3、4個)雜原子、5至14個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14個)環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至12員，更佳為5員或6員，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑和吡嗪基等，較佳為噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡唑基、吡嗪基、三唑基、噻吩基、咪唑基或嘧啶基；更佳噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡唑基或吡嗪基。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 110114925-A0202-12-0021-42
Figure 110114925-A0202-12-0021-43
和
Figure 110114925-A0202-12-0021-44
等。
雜芳基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語「烷氧基」指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙 氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語「烷硫基」指-S-(烷基)和-S-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、環丙硫基、環丁硫基、環戊硫基、環己硫基。烷硫基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
「烷硫基-烷基」指烷硫基與烷基相連，其中烷基和烷硫基如上所定義。
「烷基胺基羰基」指(烷基)-N-C(O)-，其中烷基的定義如上所述。
「鹵烷基」指被一個或多個鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。
「氘代烷基」指被一個或多個氘取代的烷基，其中烷基如上所定義。
「氘代烷氧基」指被一個或多個氘取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定義。
「鹵烷氧基」指被一個或多個鹵素取代的烷硫基，其中烷硫基如上所定義。
「羥烷基」指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
「烯基」指鏈烯基，又稱烯烴基，其中該烯基可以進一步被其他相關基團取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
「炔基」指(CH≡C-)，其中該炔基可以進一步被其他相關基團取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
「羥基」指-OH基團。
「鹵素」指氟、氯、溴或碘。
「胺基」指-NH2。
「氰基」指-CN。
「硝基」指-NO2。
「羰基」指-C(O)-。
「醯胺」指-C(O)NH2。
「THF」指四氫呋喃。
「EtOAc」指乙酸乙酯。
「MeOH」指甲醇。
「DMF」指N,N-二甲基甲醯胺。
「DIPEA」指二異丙基乙胺。
「TFA」指三氟乙酸。
「MeCN」指乙晴。
「DMA」指N,N-二甲基乙醯胺。
「Et2O」指乙醚。
「DCE」指1,2二氯乙烷。
「DIPEA」指N,N-二異丙基乙胺。
「NBS」指N-溴琥珀醯亞胺。
「NIS」指N-碘丁二醯亞胺。
「Cbz-Cl」指氯甲酸苄酯。
「Pd2(dba)3」指三(二亞苄基丙酮)二鈀。
「Dppf」指1,1’-雙二苯基膦二茂鐵。
「HATU」指2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽。
「KHMDS」指六甲基二矽基胺基鉀。
「LiHMDS」指雙三甲基矽基胺基鋰。
「MeLi」指甲基鋰。
「n-BuLi」指正丁基鋰。
「NaBH(OAc)3」指三乙醯氧基硼氫化鈉。
「任選地進一步被取代」包括進一步被選自氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、側氧基、硫基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烷硫基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代，較佳氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、側氧基、硫基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6鹵烷氧基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
「X選自A、B、或C」、「X選自A、B和C」、「X為A、B或C」、「X為A、B和C」等不同用語均表達了相同的意義，即表示X可以是A、B、C中的任意一種或幾種。
本公開所述的氫原子均可被其同位素氘所取代，本公開涉及的實施例化合物中的任一氫原子也均可被氘原子取代。本公開所述化合物或其可藥用鹽、或其異構體的任何同位素標記的衍生物都被本公開所覆蓋。能夠被同位素標記的原子包括但不限於氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯、碘等。它們可分別被同位素同位素2H(D)、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I等代替。除另有說明，當一個位置被特別地指定為氘(D)時，該位置應理解為具有大於氘的天然豐度(其為0.015%)至少3000倍的豐度的氘(即，至少45%的氘摻入)。
任選”或“任選地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“任選被烷基取代的雜環基團」意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
「取代的」指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1-3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。
「醫藥組成物」表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
「可藥用鹽」是指本公開化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
術語「綴合物」、「藥物偶聯物」、「免疫偶聯物」指配體藉由穩定的連接單元與具有生物活性的藥物相連而成的新型藥物。例如，「抗體藥物偶聯物」(antibody drug conjugate，ADC)，其是將單株抗體或者抗體片段藉由穩定的連接單元與具有生物活性的毒性藥物相連。抗體可直接地或經接頭偶聯至藥物。每個抗體的平均藥物模塊數，其範圍可以是例如每個抗體約0到約20個藥物模塊，在一些實施方案中是每個抗體1個到約10個藥物模塊，在某些實施方案中是每個抗體1個到約8個藥物模塊。本公開的抗體-藥物偶聯物的混合物的組成物，其中每個抗體的平均藥物載荷是約2個至約5個或約3個至約4個。
在一些實施方案中，提供了免疫偶聯物。在一些實施方案中，本文所公開的免疫偶聯物可以是附接至效應分子的抗體，其中這種抗體包含重鏈和輕鏈。在一些實施方案中，抗體可以是抗體片段，諸如Fab、Fab'、F(ab')2、scFv、dsFv、ds-scFv、二聚體、微型抗體、雙功能抗體、雙特異性抗體片段、多聚體，以及其任何組合。
本公開所述化合物的化學結構中，鍵「
Figure 110114925-A0202-12-0026-45
」並未指定構型，即鍵「
Figure 110114925-A0202-12-0026-46
」可以為「
Figure 110114925-A0202-12-0026-47
」或「
Figure 110114925-A0202-12-0026-48
」，或者同時包含「 」和「
Figure 110114925-A0202-12-0026-49
」兩種構型。本公開所述化合物的化學結構中，鍵「
Figure 110114925-A0202-12-0026-50
」並未指定構型，即可以為Z構型或E構型，或者同時包含兩種構型。
雖然為簡便起見將全部上述結構式畫成某些異構體形式，但是本公開可以包括所有的異構體，如互變異構體、旋轉異構體、幾何異構體、非對映異構體、外消旋體和對映異構體。
互變異構體是有機化合物的結構異構體，藉由被稱為互變異構化的化學反應容易相互轉化。這種反應常導致氫原子或質子的形式遷移，伴隨著單鍵和鄰近的雙鍵的轉換。一些常見的互變異構對為：酮-烯醇、內醯胺-內醯亞胺。內醯胺-內醯亞胺平衡實例是在如下所示的A和B之間。
Figure 110114925-A0202-12-0027-51
本公開中的所有化合物可以被畫成A型或B型。所有的互變異構形式在本公開的範圍內。化合物的命名不排除任何互變異構體。
圖1為試驗例二中比格犬血漿PK曲線。
圖2為試驗例三中各試驗組小鼠腫瘤體積。
以下結合實施例進一步描述本公開，但這些實施例並非限制著本公開的範圍。
本公開的化合物結構是藉由核磁共振(NMR)或/和液質聯用色譜(LC-MS)來確定的。NMR化學位移(δ)以百萬分之一(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞磺醯(DMSO-d 6 )，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
液質聯用色譜LC-MS的測定用Agilent 1200 Infinity Series質譜儀。HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀 (Sunfire C18 150×4.6mm色譜管柱)和Waters 2695-2996高壓液相色譜儀(Gimini C18 150×4.6mm色譜管柱)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，TLC採用的規格是0.15mm-0.20mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm-0.5mm。管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200-300目矽膠為載體。
本公開實施例中的起始原料是已知的並且可以在市場上買到，或者可以採用或按照本領域已知的方法來合成。
實施例1
步驟1
Figure 110114925-A0202-12-0028-52
將中間體1(50mg,75.11μmol，按照US5721362方法合成)，中間體1-1(142.9mg,751.08μmol，按照WO2013006408方法合成)溶於EtOH(5mL)和HOAc(0.25mL)中。氮氣保護，加熱至70℃，攪拌反應過夜。將反應物用飽和NaHCO3(20mL)水溶液淬滅，用EtOAc(30mLx3)萃取。合併有機相，濃縮得粗品。用矽膠管柱純化(EtOAc/PE=1/1)得到紅棕色固體中間體1-2(56mg)。
LCMS(ESI)：838.5[M+H1+。
步驟2
Figure 110114925-A0202-12-0029-53
將中間體1-2(56mg,66.83μmol)溶於THF(3mL)中，室溫攪拌下加入2N HCl(3mL)，室溫下反應過夜。加入飽和NaHCO3溶液(1g)淬滅，EA萃取(10mLx3)。合併有機相，濃縮得粗品。用矽膠管柱純化(EtOAc/PE=4/1)得到白色固體中間體1-3(22mg)。
LCMS(ESI)：794.0[M+H]+。
步驟3
Figure 110114925-A0202-12-0029-54
室溫下將中間體1-3(22mg,27.71μmol)溶於CH3CN(3mL)和H2O(2mL)中。避光條件下，加入AgNO3(141.2mg,831.35μmol)。室溫反應過夜。加入飽和NaHCO3水溶液(2mL)和飽和NaCl水溶液(2mL)的混合溶液淬滅反應。室溫攪拌15min後，過濾除去不溶物，用EtOAc(10mLx3)萃取。合併有機相，濃縮得粗品。製備HPLC純化得到白色固體化合物1(1.5mg)。
LCMS(ESI)：767.1[M-OH]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.73-7.71(m,1H),7.64-7.62(m,1H),7.15-7.09(m,1H),6.94-6.90(m,1H),6.75-6.70(m,1H),6.57(s,1H),6.22(s,1H),6.05(s,1H),5.96(s,1H),5.36-5.33(m,3H),4.23-4.20(m,3H),3.75(s,3H),3.74(s,3H),3.70-3.61(m,1H),3.48- 3.46(m,2H),2.89-2.86(m,1H),2.35-2.29(m,5H),2.21-2.17(m,3H),2.15-2.13(m,2H),2.03-2.01(m,3H),1.73-1.64(m,1H),1.62-1.58(m,2H)。
實施例2
步驟1
Figure 110114925-A0202-12-0030-55
氮氣保護下，將中間體1(60mg,73.55μmol)和中間體2-1(139.9mg,735.46μmol，參考製備方法J.Med.Chem.,1997,40,2003-2010.)溶於EtOH(5mL)和HOAc(0.25mL)中。加熱至70℃，反應過夜。將反應物用飽和NaHCO3(20mL)溶液淬滅，EtOAc(30mLx3)萃取。合併有機相，濃縮得粗品。用矽膠管柱純化(EtOAc/PE=1/1)得到類白色固體中間體2-2(49mg)。
LCMS(ESI)：838.1[M+H]+。
步驟2
Figure 110114925-A0202-12-0030-56
將中間體2-2(49mg,58.48μmol)溶於THF(3mL)中，室溫攪拌狀態下加入鹽酸(3mL,2M)，室溫下反應64h。加入飽和NaHCO3 溶液淬滅，EtOAc萃取(5mLx3)。合併有機相，濃縮得粗品。用矽膠管柱純化(EtOAc/PE=4/1)得到類白色固體中間體2-3(25mg)。
LCMS(ESI)：794.0[M+H]+。
步驟3
Figure 110114925-A0202-12-0031-57
室溫下將中間體2-3(10mg,12.60μmol)溶於CH3CN(3mL)和H2O(2mL)中。避光條件下，加入AgNO3(64.2mg,377.89μmol)。室溫反應過夜。加入飽和NaHCO3水溶液(2mL)和飽和NaCl水溶液(2mL)的混合溶液淬滅反應。室溫攪拌15min後，過濾除去不溶物，用EtOAc(10mLx3)萃取。合併有機相，濃縮得粗品。製備HPLC純化得到白色固體化合物2(3.5mg)。
LCMS(ESI)：767.0[M-OH]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.26(d,1H),6.76-6.73(m,1H),6.65-6.61(m,1H),6.57(s,1H),6.21(s,1H),6.05(s,1H),5.94(s,1H),5.36-5.33(m,3H),4.32-4.20(m,2H),4.16-4.09(m,1H),3.98-3.90(m,1H),3.78(s,3H),3.76(s,3H),3.65-3.61(m,1H),3.14-3.12(m,1H),3.01-2.93(m,1H),2.90-2.88(m,1H),2.34(s,3H),2.30(s,3H),2.21-2.17(m,4H),2.16-2.14(m,2H),2.05-2.01(m,2H),1.62-1.58(m,3H)。
實施例3
步驟1
Figure 110114925-A0202-12-0032-58
將5-甲氧基-3-吲哚乙酸(1.00g,4.87mmol)溶解於THF(13mL)中，加入CDI(869mg,5.36mmol)，於室溫下攪拌1.5h。加入NH3．H2O(17mL)，室溫攪拌過夜。減壓去除溶劑，得到的粗品用管柱層析分離得白色固體產物中間體3-1(0.9g)。
LCMS(ESI)：205.1[M+H]+。
步驟2
Figure 110114925-A0202-12-0032-59
將化合物中間體3-1(480mg,2.35mmol)溶解於無水THF(12mL)中，冷卻至0℃。加入LiAlD4(296mg,7.05mmol)，自然升至室溫，攪拌過夜。將反應體系用Na2SO4．10H2O水溶液(10mL)淬滅，用EtOAc稀釋後，過濾濃縮得到粗品。粗品用prep-TLC純化得到目標產物中間體3-2(47mg)。
L9MS(ESI)：193.1[M+H]+。
步驟3
Figure 110114925-A0202-12-0032-60
氮氣保護下，將中間體1(25mg,37.55μmol)，中間體3-2(50.5mg,262.88μmol)和HOAc(15.1μL,262.88μmol)溶於EtOH(5 mL)中。加熱至70℃，反應過夜。將反應物用飽和NaHCO3(20mL)水溶液淬滅，用EtOAc(30mLx3)萃取。合併有機相，濃縮得粗品。用矽膠管柱純化(EtOAc/PE=1/1)得到類白色固體中間體3-3(25mg)。
LCMS(ESI)：840.1[M+H]+。
步驟4
Figure 110114925-A0202-12-0033-61
將中間體3-3(25mg,29.76μmol)溶於THF(3mL)中，室溫攪拌下加入鹽酸(3mL,2M)，室溫下攪拌過夜。分批加入飽和NaHCO3水溶液淬滅，EtOAc萃取(10mLx3)。合併有機相，濃縮得粗品。用矽膠管柱純化(EtOAc/PE=4/1)得到類白色固體中間體3-4(16mg)。
LCMS(ESI)：796.1[M+H]+。
步驟5
Figure 110114925-A0202-12-0033-62
室溫下將中間體3-4(14mg,17.59μmol)溶於CD3CN(3mL)和D2O(2mL)中。避光條件下，加入AgNO3(85.6mg,503.96μmol)。室溫反應過夜。將反應液傾入加有Na2SO4(10g)和NaHCO3(2g)的DCM溶液(150mL)中。充分振盪後，過濾除去不溶物，濃縮得粗品。prep-HPLC純化，得到白色固體化合物3(6mg)。
LCMS(ESI)：787.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.12(d,1H),6.82(d,1H),6.67(dd,1H),6.58(s,1H),6.24(s,1H),6.07(s,1H),5.25-5.19(m,1H),4.32-4.21(m,2H),4.19-4.12(m,1H),3.77-3.74(m,6H),3.63-3.55(m,1H),3.42-3.37(m,1H),2.94-2.86(m,1H),2.79-2.70(m,1H),2.57(s,2H),2.35(s,3H),2.29(s,3H),2.22-2.17(m,1H),2.15(s,3H),2.06-1.98(m,5H),1.66-1.54(m,1H)。
實施例4
步驟1
Figure 110114925-A0202-12-0034-63
氮氣保護下，將化合物中間體4-1(1.0g,3.62mmol，按照WO2012035406方法合成得到)溶解於無水THF(30mL)中，冷卻至0℃。加入NaH(152mg,3.80mmol)，繼續於該溫度下反應30min。加入CD3I(237.0μL,3.80mmol)，緩慢升至室溫反應4h。將反應物用飽和NaHCO3(30mL)水溶液淬滅，用EtOAc(50mLx3)萃取。合併有機相，濃縮得粗品。用矽膠管柱純化(EtOAc/PE=1/1)得到無色油狀液體中間體4-2(690mg)。
LCMS(ESI)：294.1[M+H]+。
步驟2
Figure 110114925-A0202-12-0034-64
在25mL單口瓶中，將化合物中間體4-2(210mg,715.80μmol)溶解於無水DCM(8mL)中，室溫攪拌下加入TFA(1mL)，於該溫度反應3小時。濃縮得粗品中間體4-3(350mg)。
LCMS(ESI)：194.1[M+H]+。
步驟3
Figure 110114925-A0202-12-0035-65
氮氣保護下，將中間體1(25mg,37.55μmol)和化合物中間體4-3(115.4mg,375.54μmol)溶於EtOH(3mL)中。加熱至60℃，反應過夜。將反應物用飽和NaHCO3水溶液淬滅，用EtOAc(30mLx3)萃取。合併有機相，濃縮得粗品。用矽膠管柱純化(EtOAc/PE=1/1)得到黃色固體中間體4-4(25mg)。
LCMS(ESI)：841.2[M+H]+。
步驟4
Figure 110114925-A0202-12-0035-66
將中間體4-4(15mg,17.84μmol)溶於THF(3mL)中，室溫攪拌下加入鹽酸(3mL,2M)，室溫下攪拌過夜。分批加入固體NaHCO3 淬滅，EtOAc萃取(10mLx3)。合併有機相，濃縮得粗品。用矽膠管柱純化(EtOAc/PE=4/1)得到中間體4-5(15mg)。
LCMS(ESI)：797.1[M+H]+。
步驟5
Figure 110114925-A0202-12-0036-67
室溫下將中間體4-5(15mg,18.82μmol)溶於CD3CN(3mL)和H2O(2mL)中。避光條件下，加入AgNO3(95.9mg,564.68μmol)。室溫反應過夜。將反應液傾入加有Na2SO4(10g)和NaHCO3(2g)的DCM溶液(150mL)中。充分振盪後，過濾除去不溶物，濃縮得粗品。使用製備HPLC純化得到白色固體化合物4(5mg)。
LCMS(ESI)：788.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.12(d,1H),6.81(d,1H),6.67(dd,1H),6.58(s,1H),6.24(s,1H),6.06(s,1H),5.38-5.31(m,1H),5.26-5.18(m,1H),4.31-4.22(m,2H),4.20-4.13(m,1H),3.76(s,3H),3.63-3.58(m,1H),2.98-2.81(m,3H),2.78-2.72(m,1H),2.62-2.55(m,2H),2.35(s,3H),2.29(s,3H),2.22-2.17(m,1H),2.15(s,3H),2.05-1.99(m,5H),1.63-1.57(m,1H)。
實施例5
Figure 110114925-A0202-12-0037-68
參考實施例3的方法製備得到化合物5。
實施例6
步驟1
Figure 110114925-A0202-12-0037-69
氮氣保護下，將5-羥基吲哚(4.2g,31.54mmol)溶解於無水THF(50mL)中，冷卻至0℃。加入NaH(1.32g,33.12mmol)，該溫度下反應30min。加入CD3I(2.06mL,33.12mmol)，升至室溫反應16h。將反應物用飽和NaHCO3(30mL)水溶液淬滅，用EtOAc(50mLx3)萃取。合併有機相，濃縮得粗品。用矽膠管柱純化得到白色固體中間體6-1(3.2g)。
LCMS(ESI)：151.1[M+H]+。
步驟2
Figure 110114925-A0202-12-0037-70
氮氣保護下，將化合物中間體6-1(2.4g,15.98mmol)溶解於無水THF(30mL)中，冷卻至0℃。緩慢加入(COCl)2(2.0mL,23.97mmol)，升至室溫反應4h。濃縮後得紅褐色固體中間體6-2(4.1g)，直接用於下一步反應。
步驟3
Figure 110114925-A0202-12-0038-71
氮氣保護下，將化合物中間體6-2(4.1g,17.04mmol)溶解於無水THF(50mL)中，冷卻至0℃。緩慢加入7N NH3的MeOH溶液(10mL)，升至室溫反應21h。濃縮後用矽膠管柱純化得到黃色固體中間體6-3(3.1g)。
LCMS(ESI)：221.9[M+H]+。
步驟4
Figure 110114925-A0202-12-0038-72
氮氣保護下，將化合物中間體6-3(2.7g,12.20mmol)溶解於無水THF(100mL)中。分批加入LiAlD4(1.54g,36.61mmol)，待無氣泡生成後，升至80℃反應4h。依次滴加H2O(1.54mL)，15% NaOH水溶液(1.54mL)和H2O(4.6mL)。劇烈攪拌2小時，過濾。濾餅用EA(200mL)洗。合併濾液，旋乾得粗品中間體6-4(2.67g)，直接用於下一步。
LCMS(ESI)：198.1[M+H]+。
步驟5
Figure 110114925-A0202-12-0038-73
將中間體6-4(2.67g,13.53mmol)，MeOH(50mL)和Boc2O(6.2mL,27.07mmol)加入250mL燒瓶中，室溫攪拌反應21h。將反應液旋乾，濃縮後用矽膠管柱純化得到化合物中間體6-5(1.0g)。
LCMS(ESI)：298.1[M+H]+。
步驟6
Figure 110114925-A0202-12-0039-74
在25mL單口瓶中，將化合物中間體6-5(300mg,1.01mmol)溶解於無水DCM(9mL)中，室溫攪拌下加入TFA(0.5mL)，於該溫度反應2h。減壓濃縮至乾得粗品類白色固體中間體6-6(141mg)。
LCMS(ESI)：198.2[M+H]+。
步驟7
Figure 110114925-A0202-12-0039-75
氮氣保護下，將中間體1(60mg,90.13μmol)和化合物中間體6-6(140.3mg,450.65μmol)溶於EtOH(10mL)中。加熱至60℃，反應17h。將反應物用飽和NaHCO3(10mL)水溶液淬滅，用EtOAc(30mLx3)萃取。合併有機相，濃縮得粗品。用矽膠管柱純化得到白色固體中間體6-7(54mg)。
LCMS(ESI)：845.1[M+H]+。
步驟8
Figure 110114925-A0202-12-0039-76
將中間體6-7(54mg,63.91μmol)溶於THF(5mL)中。室溫攪拌下加入2N HCl(5mL)，於室溫下反應65h。分批加入固體NaHCO3淬滅，EtOAc萃取(20mLx3)。合併有機相，濃縮得粗品。用矽膠管柱純化得到中間體6-8(45mg)。LCMS(ESI)：801.1[M+H]+。
步驟9
Figure 110114925-A0202-12-0040-77
室溫下將中間體6-8(45mg,56.18μmol)溶於CD3CN(3mL)和H2O(2mL)中。避光條件下，加入AgNO3(286mg,1685.54μmol)。室溫反應過夜。將反應液傾入加有Na2SO4和NaHCO3的DCM溶液(200mL)中。充分振盪後，過濾除去不溶物，濃縮得粗品。製備HPLC純化得到白色固體化合物6(13mg)。
LCMS(ESI)：792.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.62(s,1H),7.13(d,1H),6.81(s,1H),6.75(d,1H),6.68(s,1H),6.20(s,1H),5.99(s,1H),5.81(s,1H),5.25-5.13(m,1H),4.85(s,1H),4.60-4.39(m,2H),4.31-4.17(m,1H),4.17-4.07(m,1H),3.82(s,3H),3.57(s,1H),3.36-3.21(m,1H),3.13-2.98(m,1H),2.93-2.80(m,1H),2.60-2.48(m,1H),2.38(s,3H),2.34-2.15(m,8H),2.07-1.97(m,4H)。
實施例7
步驟1
Figure 110114925-A0202-12-0041-78
室溫下在100mL單口瓶中，依次加入中間體7-1(160mg，0.191mmol)，吡啶(40mL，250V)及中間體7-2(1065mg，4.77mmol，製備方法參考J.Med.Chem.,2012,55,8318-8329.)。氬氣保護。上述混合物置於外溫60℃，攪拌反應4h。將反應液濃縮至乾，粗品用EtOAc(200mL)及飽和NaHCO3溶液(200mL)萃取。矽藻土過濾，有機層Na2SO4乾燥，減壓濃縮至乾得粗品，製備TLC純化(EtOAc/PE=1/1)得產物中間體7-3(156mg)。
LCMS(ESI)：988.2[M+H]+。
步驟2
Figure 110114925-A0202-12-0041-79
室溫下在25mL單口瓶中，加入中間體7-3(156mg，0.158mmol)，和THF(30mL)。攪拌狀態下緩慢加入鹽酸水溶液(30mL，3M)。氬氣保護。室溫(20℃)下攪拌反應過夜，飽和NaHCO3溶液淬滅反應液，EtOAc(300mL)萃取。合併有機層，Na2SO4乾燥，減壓濃縮至乾得粗品，製備TLC純化(EtOAc/PE=1/1)得中間體7-4(93mg)。
LCMS(ESI)：944.2[M+H]+。
步驟3
Figure 110114925-A0202-12-0042-80
室溫下在25mL單口瓶內，將中間體7-4(78mg，0.0826mmol)溶解於MeOH中(61mL)，氬氣保護。室溫攪拌下加入PtO2/H2O(318mg)，氫氣置換。室溫(20℃)攪拌反應1h。過濾，濾液濃乾，粗品製備TLC純化(EtOAc)純化得中間體7-5(60mg)。
LCMS(ESI)：914.2[M+H]+。
步驟4
Figure 110114925-A0202-12-0042-81
室溫下在100mL單口瓶內，將中間體7-5(60mg，0.0656mmol)溶解於MeCN/H2O中(6mL/4mL)，氬氣保護。室溫(20℃)攪拌下加入AgNO3(335mg，1.97mmol)，室溫攪拌反應過夜。室溫(20℃)下將反應液緩慢加入攪拌中的CH2Cl2(200mL)，Na2SO4(20g)，NaHCO3(50g)混合體系，加料完畢後攪拌10min。過濾，固體用CH2Cl2 (100mL)洗，合併濾液與洗液，濃乾，製備HPLC純化得化合物7(1.1mg)。
LCMS(ESI)：887.2[M-OH]+。
實施例8
步驟1
Figure 110114925-A0202-12-0043-82
1000mL燒瓶中加入中間體8-1(10.0g,42.9mmol，參考合成方法：Tetrahedron Letters,2009,50,75-76.)和MeOH(500mL)，加入Pd/C(1.20g，50% wt)。充換氫氣三次，室溫反應4h。過濾除去Pd/C，濃縮後得黃色固體中間體8-2(7.20g)。
LCMS(ESI)：204.0[M+H]+。
步驟2
Figure 110114925-A0202-12-0043-83
1000mL燒瓶中加入中間體8-2(7.20g，35.4mmol)和MeOH(500mL)，攪拌狀態下加入Boc2O(8.1mL,35.4mmol)，室溫反應16h。濃縮後管柱層析純化，得到淡黃色固體中間體8-3(4.62g)，LCMS(ESI)：304.0[M+H]+。
步驟3
Figure 110114925-A0202-12-0043-84
250mL燒瓶中先加入中間體8-3(1000mg，3.30mmol)，然後加入四氫鋁鋰(65.9mL，1M的THF溶液)。氮氣保護，油浴50℃加熱反應1小時。冰水浴冷卻下依次滴加THF(66mL)，H2O(2.5mL)，15% NaOH水溶液(2.5mL)和H2O(7.5mL)，撤去冰水浴，室溫攪拌1h，矽藻土過濾，濾液減壓濃縮至乾，將粗品與THF(12mL)混合，攪拌狀態下加入鹽酸水溶液(12mL，6M)，室溫攪拌反應過夜。將反應液減壓濃縮至乾，得類白色固體粗品化合物中間體8-4(810mg)。
LCMS(ESI)：190.1[M+H]+。
步驟4
Figure 110114925-A0202-12-0044-85
室溫下將中間體1(80mg,0.12mmol)，中間體8-4(160mg,0.61mmol)，NaOAc(100mg,1.2mmol)和EtOH(4mL)混合。氮氣保護，油浴加熱，50℃攪拌反應60min。將反應液倒入DCM(100mL)中，過濾。濾液旋乾，管柱層析純化(MeOH/DCM=1/50)得到類白色固體中間體8-5(73mg)。
LCMS(ESI)：837.3[M+H]+。
步驟5
Figure 110114925-A0202-12-0045-86
向50mL反應瓶中加入中間體8-5(47mg,0.056mmol)，THF(6mL)和2N HCl(6mL)。氮氣保護，室溫攪拌反應24h。加入飽和NaHCO3淬滅，EA(30mL x 3)萃取。合併有機相，乾燥，旋乾，管柱層析純化(MeOH/DCM=3/100)得到類白色固體中間體8-6(36mg)。
LCMS(ESI)：793.2[M+H]+。
步驟6
Figure 110114925-A0202-12-0045-87
向20mL反應瓶中加入中間體8-6(36mg,0.045mmol)，AgNO3(306mg,1.8mmol)，MeCN(3mL)和H2O(2mL)。氮氣保護，避光室溫攪拌反應10h。向反應管中加入飽和食鹽水(2.5mL)和飽和NaHCO3溶液(2.5mL)，攪拌15min。混合物倒入H2O(20mL)中，EA(20mLx3)萃取。合併有機相，乾燥，旋乾，製備HPLC純化得到化合物類白色固體化合物8(3.9mg)。
LCMS(ESI)：784.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.53(s,1H),7.47-7.42(m,1H),7.21-7.14(m,1H),6.81(s,1H),6.30(s,1H),6.12(s,1H),5.39-5.28(m,3H),4.66-4.63(m,1H),4.35-4.16(m,2H),3.89-3.82(m,1H),3.79 (s,3H),3.54-3.43(m,2H),3.06(s,3H),2.94-2.88(m,1H),2.83-2.79(m,1H),2.70(s,3H),2.44(s,3H),2.33-2.25(m,4H),2.22-2.15(m,2H),2.05-2.04(m,3H),1.64-1.55(m,2H)。
實施例9
步驟1
Figure 110114925-A0202-12-0046-88
稱取中間體9-1(5.0mg，6.3μmol)，(S)-2-環丙基-2-羥基乙酸(3.66mg，31.5μmol)，HATU(3.57mg，9.5μmol)，加入到10mL反應管，依次加入DMF(1mL)，DIPEA(8.13mg，63.0μmol)，氬氣保護，然後室溫攪拌反應18h。向反應液中加入乙酸乙酯(20mL)，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(10mLx2)，飽和氯化鈉溶液洗滌(5mL)，有機相乾燥、過濾、旋乾，prep-TLC純化(PE/EA=4/1)得到白色固體中間體9-2(6mg)。LCMS(ESI)：891.3[M+H]+。
步驟2
Figure 110114925-A0202-12-0046-89
稱取中間體9-2(6.0mg，6.3μmol)，加入到10mL反應管，依次加入乙腈(0.6mL)，水(0.4mL)，室溫攪拌下加入AgNO3(42.0 mg，252μmol)，然後室溫攪拌。室溫攪拌3h。向反應液中加入乙酸乙酯(20mL)，加入氯化鈉溶液(2mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(2mL)，分出有機相，水相再用乙酸乙酯(10mL)萃取，合併有機相乾燥、過濾、旋乾，得到粗品，製備HPLC純化得到化合物9(1.9mg)。
LCMS(ESI)：864.3[M-OH]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.45-7.30(m,2H),7.02(d,J=8.0Hz,1H),6.74(s,1H),6.27(s,1H),6.20(s,1H),5.15(d,J=11.2Hz,1H),4.89(d,J=2.8Hz,1H),4.80-4.70(m,1H),4.70-4.65(m,1H),4.55-4.40(brm,1H),4.22(d,J=10.8Hz,1H),3.92(d,J=9.2Hz,1H),3.80-3.70(m,1H),3.70(s,3H),3.40-3.35(m,3H),3.30-3.15(m,3H),3.15(s,3H),3.15-3.05(m,2H),2.90-2.75(m,2H),2.75-2.65(m,1H),2.65-2.55(m,1H),2.35(s,3H),2.29(s,3H),1.98(s,3H),0.95-0.85(m,1H),0.30-0.15(m,2H),0.10-0.00(m,1H),-0.15--0.25(m,1H)。
生物學測試評價
試驗一：對腫瘤細胞的殺傷作用
1.實驗目的
利用乳腺癌細胞系SKBR3和MDA-MB-468、非小細胞肺癌細胞系A549以及小細胞肺癌細胞系DMS53來檢測實施例化合物的細胞殺傷效果。
2.實驗材料
2.1 供試品
本公開實施例化合物1至4、7至9。
2.2 主要實驗耗材與儀器
Figure 110114925-A0202-12-0048-90
2.3 主要實驗試劑
Figure 110114925-A0202-12-0048-91
2.4 軟體
採用Graphpad Prism 5軟體繪製半數致死曲線並計算IC50值。
3.實驗原理及方法
3.1 實驗原理
本實驗利用CTG檢測ATP含量，反映腫瘤細胞的存活情況。
3.2 藥效檢測
3.2.1.細胞鋪板：
將DMS53、A549、SKBR3和MDA-MB-468用胰酶消化後，各自培液重新懸浮計數，將DMS53細胞密度調整為3×104個/ml，將A549、SKBR3和MDA-MB-468的細胞密度調整為2.2×104個/ml，在96孔板的列2至列11每孔加入135μl細胞懸液，列12為空白對照。在5% CO2的37℃培養箱中培養24h。
3.2.2.藥物配製：
1)儲備液(Stock)準備：用DMSO將藥物溶解，使儲備液濃度為20mM；
2)配藥板1：起始列1將儲備液稀釋40倍，列2至列9依次4倍梯度稀釋，列10為DMSO；
3)配藥板2：在列2至列10加入196μl相應培液，從配藥板1吸4μl至配藥板2，混勻。
Figure 110114925-A0202-12-0050-92
3.2.3.處理細胞
從配藥板2吸取15μl加入細胞。在5% CO2的37℃培養箱中繼續培養5天。
3.2.4.CTG檢測
取出細胞板，平衡至室溫。每孔加入75μl CTG，避光室溫反應10min，酶標儀讀取發光值並計算IC50。
4.實驗結果
Figure 110114925-A0202-12-0050-93
試驗二：單次靜脈注射給予比格犬不同化合物的藥物代謝動力學研究
1.供試品
本公開實施例化合物8、化合物9、盧比替定。
樣品製備方法：準確稱取適量供試品，加入終體積5%DMSO、5%Solutol®、95%生理鹽水，渦旋超聲使充分混勻後，得到濃度為0.05mg/mL的澄清給藥溶液。
2.試驗動物
比格犬，Non-naïve級別，來源為美迪西普亞儲備動物庫：999M-004。
3.試驗方法
供試品藉由靜脈注射給藥，給藥方案如下表所示。給藥前進行血生化和血液學檢測，各動物明顯血液和血生化變化。給藥前及給藥後5min、0.25h、0.5h、1h、1.5h、2h、3h、4h、5h、6h、8h、24h採血1mL。共13個時間點。收集的血液樣本置於EDTA-K2抗凝型採血管中，測定血藥濃度(見圖1)。所有動物在給藥前，給藥後各個採血點進行詳細臨床觀察，並記錄動物的不良反應症狀。
Figure 110114925-A0202-12-0051-94
4.試驗結果
各組的臨床觀察情況及藥物代謝動力學數據如下所示。
Figure 110114925-A0202-12-0052-95
Figure 110114925-A0202-12-0052-97
從試驗結果可以看出，本公開所述的化合物的毒性較盧比替定更低，且藥物在比格犬中的暴露量高，清除率低，優於盧比替定。
試驗三：荷瘤小鼠體內藥效評價
1.供試品
本公開實施例化合物8、化合物9、盧比替定。
樣品製備方法：0.8mg/mL：稱量0.9mg的供試品，加入1.125ml DMSO，渦旋並超聲處理30s，得到澄清溶液。0.4mg/mL：吸取375μl的0.8mg/mL溶液，加入375μl DMSO，渦旋並超聲處理30s。
2.試驗動物
BALB/c裸小鼠，雌性，6-8週，來源：上海吉輝實驗動物飼養有限公司。
3.給藥方案
供試品藉由靜脈注射給藥，給藥方案如下表所示。
Figure 110114925-A0202-12-0053-98
4.試驗方法
4.1 細胞培養
將DMS-53腫瘤細胞在5%CO2的氣氛下於37℃在添加了10%熱滅活胎牛血清，100U/ml青黴素和100μg/ml鏈黴素的1640培養基中培養。每週一般將腫瘤細胞傳代培養2至3次。收穫指數生長期生長的細胞，並計數腫瘤接種量。
4.2 腫瘤接種和分組
將每隻小鼠的右腹皮下接種DMS-53腫瘤細胞(每隻小鼠5e6)，接種於含有50%基質膠的0.1mL 1640培養基中，以進行腫瘤發展。根據動物的平均腫瘤體積(94mm3)隨機化分組，並按上述給藥方案給與供試品，隨機分組當天首劑記錄為P0。
4.3 觀察
本研究中與動物處理，護理和治療有關的所有程序均按照BioDuro機構動物護理和使用委員會(IACUC)批准的指南進行，並遵循實驗室動物護理評估與鑑定協會(AAALAC的認證編號為001516。在一般監測時，動物檢查了腫瘤生長和/或治療對正常行為的任何不利影響，例如對活動性，食物和水的消耗(僅藉由觀察)和身體的影響體重增加/減少(在給藥前階段每週兩次，在給藥階段每天兩次測量體重)，眼睛/頭髮消光以及任何其他異常影響，包括腫瘤潰瘍。申辦者告知體重是否有所減輕動物達到10%，根據每個子集中的動物數量記錄了意外死亡和觀察到的臨床體徵，不允許動物瀕死。
4.4 腫瘤測量和終點
使用測徑器每週兩次測量腫瘤體積兩次，並使用以下公式以mm3表示體積：V=0.5 a x b2，其中a和b分別是腫瘤的長徑和短徑。
‧G1至G6的血液樣本；
a)在最後一次給藥後30min、1h、2h、6h收集血漿樣品，每個時間點4隻小鼠。
b)在最後一次給藥後1小時和6小時收集腫瘤樣品，每個時間點4隻小鼠。
4.5 統計分析
進行了雙向方差分析以比較體重和腫瘤體積。所有數據均使用GraphPad Prism 5分析。p<0.05被認為具有統計學意義。
5.試驗結果
5.1 腫瘤體積
所有治療組在不同時間點的腫瘤體積如表5和圖2所示。
Figure 110114925-A0202-12-0055-99
5.2 腫瘤生長抑制率
腫瘤生長抑制率如表6所示，* P<0.05，** P<0.005，*** P<0.001，所有組與對照組比較。
Figure 110114925-A0202-12-0056-100
表5和圖2顯示了在不同時間點不同組對腫瘤大小的影響。用化合物8 0.2mg/kg IV BIW * 3(第7組)治療可顯著減小腫瘤大小(抑制率84.62%)，在所有測試組中，其抑制腫瘤效果最佳。用盧比替定(72600)0.2mg/kg靜脈BIW * 3(第3組)，化合物9 0.2mg/kg靜脈BIW * 3(第5組)和化合物8 0.1mg/kg靜脈BIW * 3(第6組)治療顯示腫瘤大小顯著減少，腫瘤生長抑制率(TGI)分別為42.72%，41.44%和40.19%。
Figure 110114925-A0202-11-0002-3

Claims (20)

  1. 一種通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，
    Figure 110114925-A0202-13-0001-101
    其中，
    M1和M2各自獨立地選自N、O、S、NR’、C和CR”；
    R’和R”各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、烯基和炔基，其中，該胺基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、烯基和炔基各自獨立地任選進一步被選自氘、鹵素、胺基、側氧基、硝基、氰基、羥基、烷基、鹵烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基和羥烷基中的一個或多個取代基所取代；
    R1、R3、R4和R5各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、側氧雜環基、硫雜環基、芳基、雜芳基、-NR2(CRaRb)rC(O)CRcRdRe、-NR2(CRaRb)rC(S)CRcRdRe、-NR2C(O)(CRaRb)rCRcRdRe和-NR2C(S)(CRaRb)rCRcRdRe，其中，該烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳 基各自獨立地任選進一步被選自氘、鹵素、胺基、側氧基、硝基、氰基、羥基、烷基、鹵烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R2選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、側氧雜環基、硫雜環基、芳基和雜芳基，其中，該烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選進一步被選自氘、鹵素、胺基、側氧基、硝基、氰基、羥基、烷基、鹵烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    Ra、Rb、Rc、Rd和Re各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、側氧雜環基、硫雜環基、芳基和雜芳基，其中，該胺基、羥基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選進一步被選自氘、鹵素、胺基、側氧基、硝基、氰基、羥基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R6選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、側氧雜環基、硫雜環基、芳基、雜芳基和-C(O)Rf，其中，該胺基、羥基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、烯基、炔基、環烷基、雜 環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選進一步被選自氘、鹵素、胺基、側氧基、硝基、氰基、羥基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    Rf選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，任選進一步被選自氘、鹵素、胺基、側氧基、硝基、氰基、羥基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R7選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、烯基或炔基，任選地進一步被取代；
    R8不存在或與相鄰的氮形成氧化物或季銨鹽；且
    r為0、1、2、3或4。
  2. 如請求項1所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，R’和R”各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C2-6烯基和C2-6炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、側氧3-8員雜環基、硫3-8員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基，其中，該羥基、胺基、C1-6羥烷基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基和5-12雜芳基各自獨立地任選進一步被選自氘、鹵素、胺基、側氧基、硝基、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔 基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    較佳地，Ra和Rb各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、C1-3鹵烷基和環丙基。
  3. 如請求項1或2所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，M1和M2各自獨立地選自N、NH、C和CH；
    較佳地，M1為NH且M2為CH或者M1為CH且M2為N。
  4. 如請求項1至3中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，R1、R3、R4和R5各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、側氧3-8員雜環基、硫3-8員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-NR2(CRaRb)rC(O)CRcRdRe、-NR2(CRaRb)rC(S)CRcRdRe、-NR2C(O)(CRaRb)rCRcRdRe和-NR2C(S)(CRaRb)rCRcRdRe，其中，該羥基、胺基、C1-6羥烷基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基和5-12雜芳基各自獨立地任選進一步被選自氘、鹵素、胺基、側氧基、硝基、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    較佳地，R1、R3、R4和R5各自獨立地選自氫、羥基、胺基、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、 -NR2C(O)CRcRdRe和-NR2C(S)CRcRdRe，任選地進一步被一個或多個C1-3烷基、氘代C1-3烷基或C1-3鹵烷基所取代。
  5. 如請求項1至4中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，R2選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、側氧3-8員雜環基、硫3-8員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基，其中，該羥基、胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基和5-12雜芳基各自獨立地任選進一步被選自氘、鹵素、胺基、側氧基、硝基、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
  6. 如請求項1至5中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，Ra、Rb、Rc、Rd和Re各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、酮基3-8員雜環基、硫3-8員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基，其中，該羥基、胺基、C1-6羥烷基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基和5-12雜芳基各自獨立地視需要進一步被選自氘、鹵素、胺基、側氧基、硝基、氰基、羥基、C1-6烷基、 C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    較佳地，Ra、Rb、Rc、Rd和Re各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、C1-3鹵烷基和環丙基。
  7. 如請求項1至6中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，R6選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、側氧3-8員雜環基、硫3-8員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基和C(O)Rf，其中，該羥基、胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基和5-12雜芳基各自獨立地任選進一步被選自氘、鹵素、胺基、側氧基、硝基、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
  8. 如請求項1至7中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，Rf選自C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基；
    較佳的，Rf選自C3-6環烷基、含1-2個選自N、O和S雜原子的4-6員雜環基、C6-10芳基和含1-2個選自N、O和S雜原子的5-6員雜芳基；
    更佳的，Rf選自
    Figure 110114925-A0202-13-0007-102
    、
    Figure 110114925-A0202-13-0007-103
    、
    Figure 110114925-A0202-13-0007-104
    、
    Figure 110114925-A0202-13-0007-105
    、
    Figure 110114925-A0202-13-0007-106
    和
    Figure 110114925-A0202-13-0007-107
    ；
    任選地，上述基團各自獨立地任選進一步被選自氘、鹵素、胺基、側氧基、硝基、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    進一步地，上述基團各自獨立地任選進一步被選自氘、鹵素、胺基、側氧基、硝基、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基和C1-6羥烷基中的一個或多個取代基所取代。
  9. 如請求項1至8中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，R7選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、酮基、C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，較佳C1-3烷基。
  10. 如請求項1至9中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，R8不存在。
  11. 如請求項1至10中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，R1和R3各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、側氧3-8員雜環基、硫3-8員雜環基、-NR2(CRaRb)rC(O)CRcRdRe、-NR2(CRaRb)rC(S)CRcRdRe、-NR2C(O)(CRaRb)rCRcRdRe和-NR2C(S)(CRaRb)rCRcRdRe，其中，該胺基、C1-6羥烷基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、 C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C3-8環烷基和3-8員雜環基各自獨立地任選進一步被選自氘、鹵素、胺基、側氧基、硝基、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；且
    R4和R5均為氫。
  12. 如請求項1至11中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，R1為NR2C(O)(CRaRb)rCRcRdRe或-NR2C(S)(CRaRb)rCRcRdRe，
    R2選自氫、氘、C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、側氧3-8員雜環基和硫3-8員雜環基；
    Ra、Rb、Rc、Rd和Re各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、側氧基、C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、側氧3-8員雜環基或硫3-8員雜環基，較佳Ra、Rb、Rc、Rd和Re各自獨立地氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、C1-3鹵烷基、環丙基、環丁基或環戊基；且
    r為0、1、2、3或4。
  13. 如請求項1至12中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，R3為氫。
  14. 如請求項1所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，該化合物進一步如通式(II)所示：
    Figure 110114925-A0202-13-0009-108
    其中，
    R1’選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基和C1-3羥烷基；
    R2’選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基或C1-3羥烷基或
    -C(O)CHRdRe，Rd和Re各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、4-6員雜環基、苯基和5-6雜芳基，任選地進一步被選自氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基和C1-3羥烷基中的一個或多個取代基所取代。
  15. 如請求項1至14中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其選自：
    Figure 110114925-A0202-13-0010-109
  16. 一種醫藥組成物，其包括治療有效劑量的如請求項1至15中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥學上可接受的載體。
  17. 一種抗體藥物偶聯物，其為如請求項1至15中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽與抗體或其抗原結合片段偶聯形成的抗體藥物偶聯物；較佳地，該抗體或其抗原結合片段選自抗HER2(ErbB2)抗體、抗EGFR抗體、抗B7-H3抗體、抗c-Met抗體、抗HER3(ErbB3)抗體、抗HER4(ErbB4)抗體、抗CD20抗體、抗CD22抗體、抗CD30抗體、抗CD33抗體、抗CD44抗體、抗CD56抗體、抗CD70抗體、抗CD73抗體、抗CD105抗體、抗CEA抗體、抗A33抗 體、抗Cripto抗體、抗EphA2抗體、抗G250抗體、抗MUCl抗體、抗Lewis Y抗體、抗VEGFR抗體、抗GPNMB抗體、抗Integrin抗體、抗PSMA抗體、抗Tenascin-C抗體、抗SLC44A4抗體、抗CD79抗體、抗TROP-2抗體、抗CD79B抗體、抗Mesothelin抗體或其抗原結合片段。
  18. 一種如請求項1至15中任一項所述化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽或如請求項16所述的醫藥組成物或如請求項17所述的抗體藥物偶聯物在製備治療或預防腫瘤的藥物中的用途，其中該腫瘤較佳為非小細胞肺癌、小細胞肺癌、結直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、肉瘤、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、肝癌、腎癌和血液腫瘤。
  19. 一種如請求項1至15中任一項所述化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽在製備抗體藥物偶聯物中的用途。
  20. 一種如請求項1所述的通式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽的製備方法，其中，包括以下步驟：
    Figure 110114925-A0202-13-0011-110
    中間體1與通式(I-1)化合物藉由成環反應製備得到通式(I-2)化合物，進一步藉由水解和氧化反應製備得到通式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，取代基M1、M2、R1和R3至R8如請求項1中所定義。
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