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CN104854090A - 杂芳基衍生物和其用途 - Google Patents

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CN104854090A CN201380065664.XA CN201380065664A CN104854090A CN 104854090 A CN104854090 A CN 104854090A CN 201380065664 A CN201380065664 A CN 201380065664A CN 104854090 A CN104854090 A CN 104854090A
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methyl
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大卫·盆曼·雅各布斯
科特·威廉·萨欧兹
盖伊·艾伦·席泽
洪-明·谢
赵文轶
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Abstract

本发明涉及抗疟疾化合物和其针对疟原虫(Plasmodium)属原生动物、包括抗药性疟原虫株的用途。本发明还涉及含有所述化合物的组合物和用于制造所述化合物的方法。

Description

杂芳基衍生物和其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2012年11月9日提交的美国临时申请No.61/724,337的权益，所述临时申请的全部内容以引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及抗疟疾化合物和其针对疟原虫(Plasmodium)属原生动物(包括抗药性疟原虫株)的用途。本发明还涉及含有所述化合物的组合物和用于制造所述化合物的方法。
背景技术
疟疾是由疟原虫属原生动物造成的感染性发热性疾病，所述疟原虫属原生动物寄生在红血细胞中，并且通过疟蚊(Anophele)属受感染蚊子的叮咬传播。所述疾病的特征在于以一定间隔时间发生的发冷、发热和盗汗的发作，所述间隔时间取决于新一代寄生虫在体内发育所需的时间。从急性发作恢复后，所述疾病倾向于变成慢性的，偶有复发。存在四种人类物种，恶性疟原虫(Plasmodium falciparum/P.falciparum)、间日疟原虫(Plasmodium vivax/P.vivax)、三日疟原虫(Plasmodiummalariae/P.malariae)和卵形疟原虫(Plasmodium ovale/P.ovale)。
在各种形式的人类疟疾中，由恶性疟原虫引起的疟疾的特征在于严重的全身症状，有时甚至导致死亡，它是造成人类死亡率中的大多数病例的原因。恶性疟原虫是危险的，不仅因为它消化红血细胞的血红蛋白，而且还因为它改变了所栖息细胞的粘附特性，这造成所述细胞粘到血管壁上。当受感染的血细胞粘到血管上从而阻塞血液流动时，这变得危险。所述疾病在世界上的热带和亚热带地区普遍存在，包括巴西的亚马逊地区、东部和南部非洲以及东南亚地区。根据世界卫生组织2011年世界疟疾报告，在2010年有216,000,000例疟疾，并且其中81％在WHO非洲区。在2010年估计有655,000例疟疾有关的死亡，其中86％的受害者是5岁以下的儿童。
在整个近代史中，已经用多种药物来治疗疟疾，包括药物的组合。然而，抗药性疟疾菌株的出现已成为疟疾治疗中的显著问题。WHO建议青蒿素(artemisinin)与其它种类的抗疟疾药组合(基于青蒿素的组合疗法(ACT))作为由恶性疟原虫引起的疟疾的一线治疗。2009年在柬埔寨-泰国边境证实出现并且在缅甸和越南的部分地区疑似出现抗青蒿素的恶性疟原虫，这凸显了对于新颖化学类别的新型疟疾药物的迫切需要。
因为Burckhalter的原始工作(Burckhalter,J.H.等,J.Am.Chem.Soc.(美国化学会志),1946,68,1894-1901；和J.Am.Chem.Soc.(美国化学会志),1948,70,1363-1373)，已广泛地研究氨基烷基苯酚作为抗疟疾药(参见Wiselogle,F.Y.编；Survey of Antimalarial Drugs(抗疟疾药物的调查),1941-1945,第I和II卷,Edwards Bros.,Ann Arbor,Mich.；和Duncan,W.G.等,J.Med.Chem.(药物化学杂志),1969,12,711-712)。原始的α-(二烷基氨基)-邻甲酚模板的优化导致鉴定到WR-194,965(Schmidt,L.H.等,Antimicrobial Agents and Chemotherapy(抗微生物剂和化学疗法),1978,14,672-679；Peters,W.等,Annals of TropicalMedicine&Parasitology(热带医学与寄生虫学纪事),1984,78,561-565，和1984,78,567-579)，其在人类临床试验中进行剖析(Karle,J.M.等,Antimicrobial Agents and Chemotherapy(抗微生物剂和化学疗法),1988,32,540-546)。进一步的修饰包括向氨基烷基苯酚模板添加已知的抗疟疾4-氨基喹啉部分并导致鉴定出抗疟疾化合物，例如阿莫地喹(Amodiaquine)(Burckhalter,J.H.等,J.Am.Chem.Soc.(美国化学会志),1948,70,1363-1373)和替布喹(Tebuquine)(Werbel,L.M.等,J.Med.Chem.(药物化学杂志),1986,29,924-939)。最近，已经报道了具有抗疟疾活性的3,5-二取代-2-氨基烷基苯酚(2009年9月15日发布的美国专利No.7,589,127；和Powles,M.A.等,Antimicrobial Agents andChemotherapy(抗微生物剂和化学疗法),2012,56,2414-2419)。
仍然需要具有卓越的效能、针对抗药性菌株的高活性和良好安全性概况的新型抗疟疾化合物。
发明内容
本发明涉及用于治疗疟疾(包括抗药性疟疾)的化合物和组合物。本发明的化合物是在体外和体内针对造成疟疾的传染物疟原虫属原生动物(恶性疟原虫、伯氏疟原虫(P.bergei)等)有效的抗原生动物剂。
本发明是针对式I和式II的化合物：
和其可药用盐、对映异构体和非对映异构体，其中
R1是任选地被1、2或3个R5取代的通过杂芳基环的碳原子连接的杂芳基；
A、B和D独立地是CH、CR2或N，其条件是A、B或D中的至少一个是CR2；
R2是C1-10烷基、C1-10卤烷基、卤基、氰基、C3-10环烷基、C1-6烷基磺酰基、任选地被1、2或3个R5取代的C6-10芳基，或任选地被1、2或3个R5取代的通过杂芳基环的碳原子连接的杂芳基；
R3和R3a独立地是氢、C1-10烷基、C1-10卤烷基或C3-10环烷基；
R4和R4a独立地是氢、C1-10烷基、C1-10卤烷基、C3-10环烷基、C1-10亚烷基C3-10环烷基或C1-10亚烷基NR7R7a，其中R7和R7a独立地是H或C1-10烷基；或
R4和R4a与其所连接的氮一起形成具有4至7个环原子的杂环，其中一个碳环原子可任选地被NR6、O、S或SO2代替，并且其中任何碳环原子可任选地被C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基或C3-10环烷基取代；
各R5独立地是卤基、氰基、羟基、C1-10烷基、C1-10卤烷基、C1-10烷氧基、C1-10卤烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、氨基、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、C3-10环烷基氨基、吡咯烷基、C1-10烷基磺酰基、氨磺酰基、C1-10烷基氨磺酰基或C1-10二烷基氨磺酰基；和
R6是C1-10烷基、C1-10卤烷基、C3-10环烷基或乙酰基。
还描述了使用本发明的化合物治疗疟疾的方法，以及制造本发明的化合物的方法。
具体实施方式
应理解，本发明不限于本文描述和/或显示的特定产物、方法、条件或参数，并且本文所用的术语是仅出于举例描述特定实施方式的目的，而并不旨在限制任何所要求保护的发明。类似地，除非另外特别说明，否则关于可能的机制或作用模式或改善原因的任何描述都只是意味着说明性的，并且本文的发明不受到任何此类提出的机制或作用模式或改善原因的正确性或不正确性的约束。
本发明是针对式I化合物：
其中
R1是任选地被1、2或3个R5取代的通过杂芳基环的碳原子连接的杂芳基；
A、B和D独立地是CH、CR2或N，其条件是A、B或D中的至少一个是CR2；
R2是C1-10烷基，C1-10卤烷基，卤基，氰基，C3-10环烷基，-SO2C1-10烷基，任选地被1、2或3个R5取代的C6-10芳基，或任选地被1、2或3个R5取代的通过杂芳基环的碳原子连接的杂芳基；
R3和R3a独立地是氢、C1-10烷基、C1-10卤烷基、C1-6烷氧基或C3-10环烷基；
R4和R4a独立地是氢、C1-10烷基、C1-10卤烷基或C3-10环烷基，或
R4和R4a独立地是氢、C1-10烷基、C1-10卤烷基、C3-10环烷基、C1-10亚烷基C3-10环烷基或C1-10亚烷基NR7R7a，其中R7和R7a独立地是H或C1-10烷基；或
R4和R4a与其所连接的氮一起形成具有4至7个环原子的杂环，其中一个碳环原子可任选地被NR6、O、S或SO2代替，并且其中任何碳环原子可任选地被C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基或C3-10环烷基取代；
各R5独立地是卤基、氰基、羟基、C1-10烷基、C1-10卤烷基、C1-10烷氧基、C1-10卤烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、氨基、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、C3-10环烷基氨基、吡咯烷基、C1-10烷基磺酰基、氨磺酰基、C1-10烷基氨磺酰基或C1-10二烷基氨磺酰基；和
R6是C1-10烷基、C1-10卤烷基或C3-10环烷基或乙酰基。
式I化合物的可药用盐、对映异构体和非对映异构体也在本发明的范围内。
式I化合物的实例包括化合物和其可药用盐、对映异构体或非对映异构体，其中A和D是CH，并且B是CR2。在其它实施方式中，B和D是CH并且A是CR2。在其它实施方式中，A和B是CH并且D是CR2。在其它实施方式中，A、B和D中的一个是N并且其它是CH或CR2。
式I化合物的实例包括化合物和其可药用盐、对映异构体或非对映异构体，其中R3和R3a各自为H。在一些实施方式中，R3是H并且R3a是C1-10烷基、C1-10卤烷基、C1-6烷氧基或C3-10环烷基。在其它实施方式中，R3是H并且R3a是C1-10烷基，例如甲基或乙基，优选是甲基。在其它实施方式中，R3是H并且R3a是C1-10卤烷基，例如-CF3。在其它实施方式中，R3是H并且R3a是C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基。在一些实施方式中，R3是H并且R3a是C3-10环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
式I化合物的实例包括化合物和其可药用盐、对映异构体或非对映异构体，其中R4是叔丁基并且R4a是H。在其它实施方式中，R4是C1-10烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基，并且R4a是H或C1-10烷基，例如甲基或乙基。在其它实施方式中，R4是C1-10卤烷基，例如三氟甲基丙基，并且R4a是H或C1-10烷基，例如甲基或乙基。在其它实施方式中，R4是C3-10环烷基并且R4a是H或C1-10烷基，例如甲基或乙基。在其它实施方式中，R4是C1-10亚烷基C3-10环烷基并且R4a是H或C1-10烷基，例如甲基或乙基。在其它实施方式中，R4是C1-10亚烷基NR7R7a并且R4a是H或C1-10烷基，例如甲基或乙基，并且其中R7和R7a独立地是H或C1-10烷基。C1-10亚烷基NR7R7a的实例包括例如-(CH2)xN(Et)2、-(CH2)xN(Me)(Et)、-(CH2)xNH(Et)，其中x是1-10，优选是1-5、1-4、1-3、1或2。
式I化合物的实例包括化合物和其可药用盐、对映异构体或非对映异构体，其中R2是C1-10烷基，优选是叔丁基、C6-10芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被1、2或3个R5取代。优选的C6-10芳基基团包括任选地被1、2或3个R5取代的苯基和萘基。优选的杂芳基基团包括1-吡啶基、2-吡啶基或3-吡啶基、嘧啶基和哒嗪基。
当R2是被1、2或3个R5取代的C6-10芳基时，各R5是卤基、氰基、羟基、C1-10烷基、C1-10卤烷基、C1-10烷氧基、C1-10卤烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、氨基、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、C3-10环烷基氨基、吡咯烷基、C1-10烷基磺酰基、氨磺酰基、C1-10烷基氨磺酰基或C1-10二烷基氨磺酰基。卤基和C1-10卤烷基，例如-CF3，是对于R5的特别优选的限制。
当R2是被1、2或3个R5取代的杂芳基时，各R5是卤基、氰基、羟基、C1-10烷基、C1-10卤烷基、C1-10烷氧基、C1-10卤烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、氨基、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、C3-10环烷基氨基、吡咯烷基、-SO2C1-10烷基、氨磺酰基、C1-10烷基氨磺酰基或C1-10二烷基氨磺酰基。卤基和C1-10卤烷基，例如-CF3，是对于R5的特别优选的限制。
在一些实施方式中，R4和R4a与其所连接的氮一起形成具有4至7个环原子的杂环，例如，形成哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或吗啉基环。在一些实施方式中，所述杂环的一个碳被NR6、O、S或SO2置换，并且任何碳环原子可任选地被C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基或C3-10环烷基取代。当所述杂环的一个碳被NR6置换时，R6优选是C1-10烷基、C1-10卤烷基或C3-10环烷基或乙酰基。
式I化合物的实例包括化合物和其可药用盐、对映异构体或非对映异构体，其中R1是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噻吩基基团。在某些实施方式中，所述吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噻吩基基团被1、2或3个R5取代。在其它实施方式中，R1是喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡唑基或甲基吡唑基。在一些实施方式中，所述喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡唑基或甲基吡唑基被1、2或3个R5取代。在一些实施方式中，R1是被1、2或3个R5取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡唑基或甲基吡唑基基团。在这些实施方式中，对于R5的优选限制是C1-10卤烷基，例如-CF3，卤基，C3-10环烷基，例如环丙基，C1-10烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基，-CN，C1-10烷氧基，例如甲氧基、乙氧基和丙氧基。
优选的式I化合物包括化合物和其可药用盐、对映异构体或非对映异构体，其中A和D是CH，并且B是CR2；R3和R3a是H；R4是叔丁基并且R4a是H；R2是叔丁基、C6-10芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被1、2或3个R5取代；并且R1是任选地被1、2或3个R5取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噻吩基基团。
式I化合物的实例包括化合物和其可药用盐、对映异构体或非对映异构体，其中A和D是CH，并且B是CR2；R3和R3a是H；R4是叔丁基并且R4a是H；R2是叔丁基；并且R1是被1、2或3个R5取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噻吩基基团。
优选的式I化合物包括式IA化合物：
优选的式IA化合物包括其中R1是各自任选地被1、2或3个R5取代的吡啶基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡唑基、吡嗪基或嘧啶基的那些化合物。
优选的式IA化合物也包括其中R1是各自任选地被1、2或3个R5取代的噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡唑基、吡嗪基或嘧啶基的那些化合物。
其它优选的式IA化合物包括其中R4和R4a独立地是氢或C1-6烷基的那些化合物。
在式IA化合物的一些实施方式中，R4和R4a与其所连接的氮一起形成具有4至7个环原子的杂环，例如哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或吗啉基环。
示例性式IA化合物包括：
其它示例性式IA化合物包括：
其中IA-4、IA-5、IA-6、IA-7或IA-8的每个喹啉基或异喹啉基任选地被1、2或3个R5取代。
在式IA化合物的其它优选的实施方式中，R5在存在时是-CF3、F、Cl、Br、-NH2、-OC1-6烷基、-CN、-N(CH3)2、C1-10烷基、C1-10烷基磺酰基、或-C3-6环烷基。
式I化合物的实例包括：
(1)4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚
(2)4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(5-氯噻吩-2-基)苯酚
(3)4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(喹啉-3-基)苯酚
(4)4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(喹啉-5-基)苯酚
(5)4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(喹啉-6-基)苯酚
(6)2-(苯并呋喃-2-基)-4-(叔丁基)-6-((叔丁基氨基)甲基)苯酚
(7)2-(苯并[b]噻吩-2-基)-4-(叔丁基)-6-((叔丁基氨基)甲基)苯酚
(8)4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(喹啉-4-基)苯酚
(9)4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯酚
(10)4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(6-异丙氧基吡啶-3-基)苯酚
(11)2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-(叔丁基)-6-((叔丁基氨基)甲基)苯酚
(12)4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯酚
(13)4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(异喹啉-4-基)苯酚
(14)4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)苯酚
(15)4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)苯酚
(16)4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯酚
(17)4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯酚
(18)4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚
(19)5-(5-(叔丁基)-3-((叔丁基氨基)甲基)-2-羟基苯基)吡啶甲腈
(20)4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯酚
(21)4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(5-氯吡啶-3-基)苯酚
(22)4-(叔丁基)-2-(6-(叔丁基)吡啶-3-基)-6-((叔丁基氨基)甲基)苯酚
(23)4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(6-氯吡啶-3-基)苯酚
(24)4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(嘧啶-5-基)苯酚
(25)4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(5-甲基吡啶-2-基)苯酚
(26)4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(5-氟吡啶-2-基)苯酚
(27)4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(3-氟吡啶-2-基)苯酚
(28)4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯酚
(29)4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯酚
(30)4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)苯酚
(31)4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯酚
(32)4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)苯酚
(33)4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)苯酚
(34)4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚
(35)4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯酚
(36)4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚
(37)2-((叔丁基氨基)甲基)-4,6-二(吡啶-3-基)苯酚
(38)2-((叔丁基氨基)甲基)-4,6-双(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚
(39)3-((叔丁基氨基)甲基)-4'-氯-3'-(三氟甲基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-4-酚
(40)4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯酚
(41)4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(5,6-二氯吡啶-3-基)苯酚
(42)4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(6-环丙基吡啶-3-基)苯酚
(43)4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)苯酚
(44)4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚
(45)4-(叔丁基)-2-((叔丁基(甲基)氨基)甲基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚
(46)4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯酚
(47)4-(叔丁基)-2-((二乙基氨基)甲基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚
(48)4-(叔丁基)-2-((异丙基氨基)甲基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚
(49)4-(叔丁基)-2-(吗啉基甲基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚
(50)4-(叔丁基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚
(51)4-(叔丁基)-2-(哌啶-1-基甲基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚
(52)4-(叔丁基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚
(53)1-(4-(5-(叔丁基)-2-羟基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苄基)哌嗪-1-基)乙酮
(54)4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯酚
(55)3-((叔丁基氨基)甲基)-4'-(甲基磺酰基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-4-酚
(56)4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)苯酚
(57)4-(叔丁基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-(((3,3,3-三氟丙基)氨基)甲基)苯酚
(58)4-(叔丁基)-2-((叔丁基(环己基甲基)氨基)甲基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚
(59)4-(叔丁基)-2-(((5-(二乙基氨基)戊-2-基)氨基)甲基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚
(60)4-(叔丁基)-2-(((3-(叔丁基氨基)丙基)氨基)甲基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚
(61)4-(叔丁基)-2-(((3-(二乙基氨基)丙基)氨基)甲基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚
(62)2-(((3-氨基丙基)氨基)甲基)-4-(叔丁基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚
(63)4-(叔丁基)-2-(((2-(二乙基氨基)乙基)氨基)甲基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚
(64)2-(氨基甲基)-4-(叔丁基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚
(65)2-(((1-氨基丙-2-基)氨基)甲基)-4-(叔丁基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚
(66)3-((叔丁基氨基)甲基)-4'-氟-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-4-酚
(67)3-((叔丁基氨基)甲基)-3'-氟-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-4-酚
(68)2-((叔丁基氨基)甲基)-4-氟-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚
(69)2-((叔丁基氨基)甲基)-4-氯-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚
(70)3-((叔丁基氨基)甲基)-4'-氯-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-4-酚
(71)3-((叔丁基氨基)甲基)-4-羟基-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯甲腈
(72)2-((叔丁基氨基)甲基)-4-(甲基磺酰基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚
(73)4-(叔丁基)-2-(1-(叔丁基氨基)乙基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚
(74)4-((叔丁基氨基)甲基)-6-(4-氯苯基)-6'-(三氟甲基)-[2,3'-联吡啶]-3-醇
和其可药用盐。
本发明还针对式II化合物：
其中
R1是任选地被1、2或3个R5取代的通过杂芳基环的碳原子连接的杂芳基；
A、B和D独立地是CH、CR2或N，其条件是A、B或D中的至少一个是CR2；
R2是C1-10烷基，C1-10卤烷基，卤基，氰基，C3-10环烷基，-SO2C1-10烷基，任选地被1、2或3个R5取代的C6-10芳基，或任选地被1、2或3个R5取代的通过杂芳基环的碳原子连接的杂芳基；
R3和R3a独立地是氢、C1-10烷基、C1-10卤烷基、C1-6烷氧基或C3-10环烷基；
R4是氢、C1-10烷基、C1-10卤烷基、C3-10环烷基、C1-10亚烷基C3-10环烷基或C1-10亚烷基NR7R7a，其中R7和R7a独立地是H或C1-10烷基；并且
各R5独立地是卤基、氰基、羟基、C1-10烷基、C1-10卤烷基、C1-10烷氧基、C1-10卤烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、氨基、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、C3-10环烷基氨基、吡咯烷基、C1-10烷基磺酰基、氨磺酰基、C1-10烷基氨磺酰基或C1-10二烷基氨磺酰基。
式II化合物的实例包括化合物和其可药用盐、对映异构体或非对映异构体，其中A和D是CH，并且B是CR2。在其它实施方式中，B和D是CH并且A是CR2。在其它实施方式中，A和B是CH并且D是CR2。在其它实施方式中，A、B和D中的一个是N并且其它是CH或CR2。
式II化合物的实例包括化合物和其可药用盐、对映异构体或非对映异构体，其中R3和R3a各自为H。在一些实施方式中，R3是H并且R3a是C1-10烷基、C1-10卤烷基、C1-6烷氧基或C3-10环烷基。在其它实施方式中，R3是H并且R3a是C1-10烷基，例如甲基或乙基，优选是甲基。在其它实施方式中，R3是H并且R3a是C1-10卤烷基，例如-CF3。在其它实施方式中，R3是H并且R3a是C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基。在一些实施方式中，R3是H并且R3a是C3-10环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
式II化合物的实例包括化合物和其可药用盐、对映异构体或非对映异构体，其中R4是叔丁基。在其它实施方式中，R4是C1-10烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。在其它实施方式中，R4是C1-10卤烷基，例如三氟甲基丙基。在其它实施方式中，R4是C3-10环烷基。在其它实施方式中，R4是C1-10亚烷基C3-10环烷基。在其它实施方式中，R4是C1-10亚烷基NR7R7a，其中R7和R7a独立地是H或C1-10烷基。C1-10亚烷基NR7R7a的实例包括例如-(CH2)xN(Et)2、-(CH2)xN(Me)(Et)、-(CH2)xNH(Et)，其中x是1-10，优选是1-5、1-4、1-3、1或2。
式II化合物的实例包括化合物和其可药用盐、对映异构体或非对映异构体，其中R2是C1-10烷基，优选是叔丁基、C6-10芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被1、2或3个R5取代。优选的C6-10芳基基团包括任选地被1、2或3个R5取代的苯基和萘基。优选的杂芳基基团包括1-吡啶基、2-吡啶基或3-吡啶基、嘧啶基和哒嗪基。
当R2是被1、2或3个R5取代的C6-10芳基时，各R5是卤基、氰基、羟基、C1-10烷基、C1-10卤烷基、C1-10烷氧基、C1-10卤烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、氨基、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、C3-10环烷基氨基、吡咯烷基、C1-10烷基磺酰基、氨磺酰基、C1-10烷基氨磺酰基或C1-10二烷基氨磺酰基。卤基和C1-10卤烷基，例如-CF3，是对于R5的特别优选的限制。
当R2是被1、2或3个R5取代的杂芳基时，各R5是卤基、氰基、羟基、C1-10烷基、C1-10卤烷基、C1-10烷氧基、C1-10卤烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、氨基、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、C3-10环烷基氨基、吡咯烷基、-SO2C1-10烷基、氨磺酰基、C1-10烷基氨磺酰基或C1-10二烷基氨磺酰基。卤基和C1-10卤烷基，例如-CF3，是对于R5的特别优选的限制。
式II化合物的实例包括化合物和其可药用盐、对映异构体或非对映异构体，其中R1是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噻吩基基团。在某些实施方式中，所述吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噻吩基基团被1、2或3个R5取代。在其它实施方式中，R1是喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡唑基或甲基吡唑基。在一些实施方式中，所述喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡唑基或甲基吡唑基被1、2或3个R5取代。在一些实施方式中，R1是被1、2或3个R5取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡唑基或甲基吡唑基基团。在这些实施方式中，对于R5的优选限制是C1-10卤烷基，例如-CF3，卤基，C3-10环烷基，例如环丙基，C1-10烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基，-CN，C1-10烷氧基，例如甲氧基、乙氧基和丙氧基。
优选的式II化合物包括化合物和其可药用盐、对映异构体或非对映异构体，其中A和D是CH，并且B是CR2；R3和R3a是H；R4是叔丁基并且R4a是H；R2是叔丁基、C6-10芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被1、2或3个R5取代；并且R1是任选地被1、2或3个R5取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噻吩基基团。
式II化合物的实例包括化合物和其可药用盐、对映异构体或非对映异构体，其中A和D是CH，并且B是CR2；R3和R3a是H；R4是叔丁基并且R4a是H；R2是叔丁基；并且R1是任选被1、2或3个R5取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噻吩基基团。
优选的式II化合物包括式IIA化合物：
优选的式IIA化合物包括其中R1是各自任选地被1、2或3个R5取代的吡啶基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡唑基、吡嗪基或嘧啶基的那些化合物。
优选的式IIA化合物也包括其中R1是各自任选地被1、2或3个R5取代的噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡唑基、吡嗪基或嘧啶基的那些化合物。
其它优选的式IIA化合物包括其中R4和R4a独立地是氢或C1-6烷基的那些化合物。
示例性式IIA化合物包括：
其它示例性式IIA化合物包括：
其中IIA-4、IIA-5、IA-6、IIA-7或IIA-8的每个喹啉基或异喹啉基任选地被1、2或3个R5取代。
在式IIA化合物的其它优选的实施方式中，R5在存在时是-CF3、F、Cl、Br、-NH2、-OC1-6烷基、-CN、-N(CH3)2、C1-10烷基、C1-10烷基磺酰基、或-C3-6环烷基。
特别优选的式II化合物是
基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪
和其可药用盐。
在本公开中，除非上下文另外明确说明，否则单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数个提及物，并且对于特定数值的提及至少包括所述特定值。因此，例如，对于“材料”的提及是对至少一种这些材料和本领域普通技术人员已知的其等效物等的提及。
当通过使用描述词“约”以近似值形式表示数值时，应理解，特定数值构成另一个实施方式。总的来说，术语“约”的使用指示可根据寻求通过所公开的主题物获得的所希望性质而改变并且应在使用其的特定上下文中根据其功能进行解释的近似值。本领域普通技术人员应能够将此解释为例行事项。在一些情况下，用于特定值的有效数字的数目可为一种确定词语“约”的程度的非限制性方法。在其它情况下，在一系列值中使用的等级可用于确定每个值的术语“约”可用的预期范围。当存在时，所有范围都是包含性和可组合的。也就是说，对于范围中所述值的提及包括所述范围内的每个值。
应理解，本文为清楚起见在单独的实施方式内容中描述的本发明的某些特征也可组合提供于单个实施方式中。也就是说，除非明显地不相容或特定地排除，否则每个单独的实施方式被认为可与任何其它实施方式相容并且这种组合被视为另一种实施方式。相反地，为简洁起见在单个实施方式内容中描述的本发明的多种特征也可单独地或以任何子组合形式提供。进一步注意到，权利要求书可撰写成排除任何任选的要素。正因为如此，这一声明旨在用作与权利要求要素的引用有关的排他性术语如“只有”、“仅仅”等的使用或“否定”限定的使用的前提基础。最后，虽然实施方式可描述为一系列步骤的一部分或更一般结构的一部分，但每个所述步骤也可被视为本身独立的实施方式。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。虽然在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述的那些类似或等效的任何方法和材料，但本文描述代表性说明性方法和材料。
除非另外说明，否则如上文和整个公开内容中所使用的以下术语应理解为具有以下含义。
术语“恶性疟原虫(Plasmodium falciparum/P.falciparum)”在本文可互换使用并且是指被传播至人类和动物宿主从而使宿主显示一种或多种疟疾症状的寄生虫。更具体地，恶性疟原虫是引起疟疾的原生动物。
如本文所用，“烷基”包括具有约1至约20个碳原子的饱和、直链或支链烃(和其中碳原子的范围和特定数目的所有组合和子组合)。本文的术语“低级烷基”是指具有约1至约10个碳原子的那些烷基基团，这些是优选的。烷基基团包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、环戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、环己基、环庚基、环辛基、十氢萘基、金刚烷基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基和2,3-二甲基丁基。烷基基团可以是被取代的或未被取代的。
如本文所用，“卤素”或“卤基”包括氟、氯、溴和碘。
如本文所用，“卤烷基”包括被一个或多个选自-F或-Cl的卤基基团取代的烷基基团。卤烷基基团的实例是-CF3。其它实例是-CH2-CH2-CH2-CF3和-CH2-CHF-CH3。
如本文所用，“烷氧基”包括烷基-O-部分，其中“烷基”如上文所定义。
如本文所用，“卤烷氧基”包括被一个或多个选自-F和-Cl的卤基基团取代的烷氧基基团。卤烷氧基基团的实例是-OCF3。其它实例是-CH2-CH2-CH2-OCF3和-CH2-CH(OCF3)-CH3。
如本文所用，“环烷基”包括在结构中具有一个或多个环的烷基基团，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。多环结构可为桥联或稠合环结构。本文的术语“低级环烷基”是指具有约3至约10个碳原子的那些环烷基基团。
如本文所用，“亚烷基”是指亚烷基部分，例如-CH2-、CH2CH2-等。
如本文所用，“亚烷基环烷基”包括被环烷基基团取代的亚烷基部分。亚烷基环烷基基团的实例是-CH2-环己基。
如本文所用，“芳基”包括具有约5至约30个碳原子的单环、二环、三环或其它多环芳族环系(和其中碳原子的范围和特定数目的所有组合和子组合)，其中约6至约14个碳是优选的。非限制性实例包括苯基、萘基、蒽基和菲基。芳基基团可以是被取代的或未被取代的。
如本文所用，“杂芳基”包括包含至少一个并且优选地约1至约4个杂原子环成员的单环、二环、三环或其它多环芳族环系，每个杂原子环成员独立地是硫、氧或氮。杂芳基基团可具有例如约3至约50个碳原子(和其中碳原子的范围和特定数目的所有组合和子组合)，其中约4至约10个碳是优选的。在式I范围内的R1的杂芳基基团是通过碳原子而非杂原子连接的。非限制性实例包括例如单环杂芳基基团，例如吡咯基、呋喃基、吡啶基、1,2,4-噻二唑基、嘧啶基、异噻唑基、噻唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、噻吩基、吡唑基、唑基和异唑基，以及通过将这些单环基团之一与苯基环或与任何杂芳族单环基团稠合以形成双环基团而形成的稠合双环部分，例如吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、吡唑并吡啶基、喹唑啉基、喹喔啉基等。杂芳基基团可以是被取代的或未被取代的。
通常，被取代的化学部分包括一个或多个置换氢的取代基。示例性取代基包括例如卤基(例如，-F、-Cl、-Br)(其条件是当卤基是-Br时，所述-Br连接至sp2碳，例如烯基的碳或芳基或杂芳基基团的环碳上)、烷氧基、卤烷氧基、-OCF3、烷基硫基、单卤烷基硫基、多卤烷基硫基、-SCF3、烷基、-CF3、卤烷基、低级烷基、螺烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂环基、羟基(-OH)、硝基(-NO2)、氰基(-CN)、磺酰基(-SO2R)、氨磺酰基(-SO2NRaRb)、-NRaSO2Rb、-SR、氨基(-NH2、-NHR、-NRaRb)、-CO2R、-COR、-CH(OH)R、-C(OH)RaRb、-CONRaRb、-NHCOR、-NRaCORb等。
如本文所用，“可药用”包括在合理的医学判断范围内，适于与人类和动物的组织接触而无过多毒性、刺激性、过敏反应或者与合理的效益/风险比相称的其它问题并发症的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用，“可药用盐”包括所公开化合物的衍生物，其中母体化合物是通过制备其酸或碱盐来改性。可药用盐的实例包括(但不限于)碱性残余物如胺的无机或有机酸盐；酸性残余物如羧酸的碱或有机盐；等等。因此，术语“酸加成盐”包括已经通过添加酸来制备的母体化合物的相应盐衍生物。可药用盐包括例如由无机或有机酸形成的母体化合物的常规盐或季铵盐。例如，这些常规盐包括(但不限于)衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些盐；和由有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等制备的盐。
本发明的某些酸性或碱性化合物可以以两性离子形式存在。所述化合物的所有形式，包括游离酸、游离碱和两性离子，预期处在本发明的范围内。
所述化合物的所有形式，包括游离酸、游离碱和两性离子、同构结晶形式、所有的手性和外消旋形式、水合物、溶剂化物和酸盐水合物，预期处在本发明的范围内。
“患者”包括动物，包括哺乳动物，优选是人类。
据认为，本文使用的化学式和名称正确地和准确地反映潜在的化合物。然而，本发明的本性和价值不是完全或部分地依赖于这些化学式的理论正确性。因此，应理解，本文使用的化学式以及归属于相应指示化合物的化学名称，并不旨在以任何方式限制本发明，包括将其限制为任何特定互变异构形式或任何特定的光学或几何异构体。
当任何变量在任何组成或任何式中出现一次以上时，其在每次出现时的定义独立于其在每次其它出现时的定义。因此，例如，如果R1基团显示为被例如-CN、-OCF3、卤烷氧基、-SCF3、卤烷基硫基、-SR4、-NR5R6、-SO2R4、-SO2NR5R6a、杂芳基或杂环基中的1至5个取代，则所述R1基团可任选地被至多五个上述取代基取代，并且在每次出现时的取代基是独立于上文定义的可能取代基列表进行选择。只有在取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物时，这些组合才是可允许的。还应理解，虽然在最小程度上需要特定取代基，例如在R1部分中，但所述部分可进一步被一个或多个相同取代基、一个或多个来自所需取代基的群组的另一种取代基、或一个或多个并非来自所需取代基的群组的其它取代基取代。
本发明的化合物可含有一个或多个不对称取代的碳原子，并且可以以光学活性或外消旋形式分离。因此，除非特定指出具体的立体化学或异构形式，否则意指结构的所有的手性、非对映异构、外消旋形式和所有的几何异构形式。本领域中众所周知如何制备和分离这些光学活性形式。例如，立体异构体的混合物可通过包括(但不限于)外消旋形式离析，正相、反相和手性色谱法，优先盐形成，重结晶等标准技术分离，或通过从手性原料进行手性合成或通过目标手性中心的有意合成。
在某些实施方式中，本发明是针对组合物，每种组合物包含至少一种式I或II的化合物或其可药用盐；和至少一种可药用载体。
所述组合物是根据可接受的制药程序来制备，例如Remington’sPharmaceutical Sciences(雷明顿制药科学),第17版,Alfonoso R.Gennaro编,Mack Publishing Company,Easton,PA(1985)中所述。可药用载体包括可与制剂中的其它成分相容并且在生物学上可接受的载体。
母体化合物的盐酸盐和大部分其它盐的水溶性可能是有限的，因此当制备水溶液时，可能优选向水中添加增溶剂，例如非水性溶剂。可选地，可使用溶解性更大的盐或制备非常稀的溶液。
本发明的化合物可以纯物质或与常规药物载体组合经口或经肠胃外施用。可应用的固体载体可包括还可充当调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、粘合剂或片剂崩解剂或封装材料的一种或多种物质。在粉末中，载体是与细粉状活性成分混合的细粉状固体。在片剂中，将活性成分与具有必要压缩特性的载体以适当比例混合并压制成所需的形状和尺寸。散剂和片剂优选含有高达99％的活性成分。合适的固体载体包括例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡和离子交换树脂。
口服制剂是优选的并且本发明相比于相关产品具有在足够水平下容易被哺乳动物吸收以使得本发明化合物作为治疗剂具口服活性的优点。用于口服或注射使用的制剂是基于足够的溶解度以允许治疗剂进入胃中或可注射介质中的溶液。合适的药物制剂包括(但不限于)片剂、丸剂、胶囊剂、小药囊、颗粒剂、散剂、咀嚼胶剂、混悬剂、乳液、栓剂和溶液。用于口服使用的优选实施方式是所有品种的片剂和胶囊剂。用于注射或输液的优选实施方式是不含微生物的溶液。在适当和必要时，制剂可包括稀释剂、粘合剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、包衣材料、调味剂、着色剂、控制释放制剂、甜味剂或任何其它的可药用添加剂，例如明胶、羟乙酸淀粉钠、乳糖、淀粉、滑石、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚维酮(Povidone)、氢化或不饱和的油、聚乙二醇、糖浆或其它水溶液。当制剂是片剂或胶囊剂等时，所述制剂可呈现为预测量的单位剂量形式或呈现于多剂量容器中，可从所述容器中提取适当的单位剂量。
液体载体可用于制备包括溶液、混悬液、乳液、糖浆和酏剂的制剂。可以将本发明化合物溶解或悬浮在可药用液体载体例如水、有机溶剂、两者的混合物或者可药用油或脂肪中。液体载体可含有其它合适的药物添加剂，例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、色素、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。适于经口和肠胃外施用的液体载体的实例包括水(特别地含有如上文的添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇类(包括一元醇和多元醇例如二醇)和它们的衍生物，以及油类(例如分馏椰子油和花生油)。对于肠胃外施用，载体也可以是油性酯，例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌液体载体被用于供肠胃外施用的无菌液体形式组合物中。作为无菌溶液或混悬液的液体药物组合物可通过例如肌肉内、腹膜内或皮下注射来施用。
无菌溶液也可以经静脉内施用。口服施用可为液体或固体组合物形式。可注射形式可为可药用液体例如无菌无热原质水或肠胃外可接受的油或液体混合物中的水性或非水性溶液、混悬液或乳液，其可含有抑菌剂、抗氧化剂或其它防腐剂和稳定剂、缓冲剂(优选但不限于6.5-7.7的生理pH范围)、使得溶液与血液等渗的溶质、增稠剂、悬浮剂或其它可药用添加剂。这些形式将呈现为单位剂量形式，例如安瓿或一次性注射装置，或多剂量形式，例如可提取适当剂量的瓶子，或可用于快速制备可注射制剂的固体形式或浓缩物。所有用于注射的制剂优选为无菌和无热原质的。含有所述化合物的栓剂也将含有合适的载体，例如可可脂、聚乙二醇或其它目前发展水平的载体。
优选地，本发明的组合物呈单位剂量形式，例如呈片剂、胶囊剂、散剂、溶液、混悬液、乳液、颗粒剂或栓剂形式。在这种形式中，组合物被细分成含有适量活性成分的单位剂量；所述单位剂型可为包装组合物，例如包装粉末，含有液体的小瓶、安瓿、预填充注射器或小药囊。单位剂型可以是例如胶囊剂或片剂本身，或者它可以是适当数目的呈包装形式的任何这样的组合物。
除了标准的药物添加剂之外，在本发明的制剂中可包括其它治疗剂，特别包括其它抗疟疾药和抗感染剂。
本发明化合物可以以本领域普通技术人员众所周知的多种方式制备，其中以下一般可应用的多步骤工艺是优选的。这些多步骤工艺通常利用容易获得的原料。中间产物如果可购得的话，则可简化或避免一些工艺步骤。所述化合物可例如通过下文所述的方法或者如本领域普通技术人员所理解的对所述方法进行的变化形式来合成。结合本发明公开的所有工艺可以设想以任何规模实施，包括毫克、克、多克、千克、多千克或商业工艺规模。
如将容易理解，在合成过程期间存在的官能基团可含有保护基团。保护基团本身已知为可以选择性地附加至官能团和从官能团去除的化学官能基团，所述官能团例如羟基基团和羧基基团。这些基团存在于化合物中以使得这些官能团对所述化合物所暴露的化学反应条件呈惰性。多种保护基团中的任一种可用于本发明。可根据本发明使用的保护基团可描述于Wuts,P.G.M.和Greene,T.W.,Greene's ProtectiveGroups in Organic Synthesis(Greene的有机合成中的保护基团),第4版,Wiley&Sons(威利父子出版公司),2007中。
本发明化合物可使用众所周知的合成技术来制备。本发明化合物的一种示例性合成路线阐述于下文方案1中。
通式1的被取代的苯酚的选择性邻位溴化，得到通式2的2-溴苯酚。可利用用于溴化苯酚的任何常规方法。根据本发明的优选实施方式，在0℃至约40℃下用1当量的溴处理通式1的苯酚于氯化溶剂中的溶液，得到通式2的2-溴苯酚。下一步骤涉及通式2的2-溴苯酚与过量多聚甲醛和通式3的伯胺的Mannich反应，得到通式4的8-溴-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪。反应可在多种温度下进行，所述温度取决于2-溴苯酚2的化学反应性，和由伯胺3与多聚甲醛的反应形成的亚胺。根据本发明的优选实施方式，在约80℃下在作为溶剂的异丙醇中用5当量的多聚甲醛和5当量的通式3的伯胺处理通式2的2-溴苯酚。最初形成的2-氨基甲基苯酚与另外的亚胺反应，得到通式4的8-溴-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪。下一步骤涉及通式4的8-溴-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪与通式5的杂芳基硼酸或通式6的杂芳基硼酸酯在钯催化剂和碱存在下在合适的溶剂中的Suzuki反应，得到通式7的8-杂芳基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪。可利用多种催化剂体系，其中最佳的催化剂、碱和溶剂取决于溴化物和硼酸或酯偶联搭配物的化学组成。合适的钯催化剂的非限制性实例包括四(三苯基膦)钯(0)、二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)-二氯甲烷加合物和反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)。可能的碱包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、乙酸钾、磷酸钾和三乙胺。可利用多种溶剂，包括二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二烷、甲苯和水。可在环境温度至约120℃的范围内的多种温度下进行反应。根据本发明的优选实施方式，在约80℃下，在二甲氧基乙烷和水的溶剂混合物中，在催化剂(四三苯基膦)钯(0)存在下，用1当量的通式5的杂芳基硼酸或通式6的杂芳基硼酸酯和1.5当量的碳酸钾处理通式4的8-溴-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪，得到通式7的8-杂芳基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪。式I化合物合成中的最后步骤是通式7的8-杂芳基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪中间体的水解，得到式I(R3、R3a、R4a＝H)的化合物。通常在无机酸如盐酸或硫酸水溶液的存在下在酸性条件下进行水解。通常将共溶剂如醇添加至反应混合物中并且在环境温度至约100℃的温度下进行反应，持续几小时至几天的时段。
在一些情况下，可能有利的是在Suzuki反应中逆转偶联搭配物并且通式7的中间体8-杂芳基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪的替代合成示于方案2中。
为了允许在合成路线中使用烷基锂，对通式2的2-溴苯酚进行保护。可使用在烷基锂存在下稳定的多种苯酚保护基团，例如Wuts,P.G.M.和Greene,T.W.,Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(Greene的有机合成中的保护基团),第4版,Wiley&Sons(威利父子出版公司),2007中所述的那些。根据本发明的优选实施方式，将通式2的2-溴苯酚保护为甲基醚、甲氧基甲基醚(MOM醚)或甲氧基乙氧基甲基醚(MEM醚)形式。实现所希望的苯酚保护的反应条件描述于Wuts,P.G.M.和Greene,T.W.,Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(Greene的有机合成中的保护基团),第4版,Wiley&Sons(威利父子出版公司),2007中。根据本发明的优选实施方式，通过在环境温度至溶剂回流温度范围内的温度下在丙酮中用碳酸钾和碘甲烷或硫酸二甲酯处理通式2的2-溴苯酚来制备通式8(其中P＝CH3)的甲基醚。可选地，为了制备通式8(其中P＝MOM)的甲氧基甲基醚，在环境温度至溶剂回流温度范围内的温度下，在吸收甲醇的分子筛存在下，在氯化溶剂中用二甲氧基甲烷和对甲苯磺酸处理通式2的2-溴苯酚。为了制备通式8(其中P＝MEM)的甲氧基乙氧基甲基醚，在约0℃至溶剂回流温度范围内的温度下，在氯化溶剂中用2-甲氧基乙氧基甲基氯化物和二异丙基乙胺处理通式2的2-溴苯酚。下一步骤涉及通式8的溴化物与烷基锂的卤素金属交换反应，得到芳基锂，所述芳基锂直接与通式9的硼酸三烷基酯反应，在水性水解后得到通式10的硼酸。根据本发明的优选实施方式，用丁基锂于己烷中的溶液处理在-78℃下在惰性气氛下的通式8的溴化物和硼酸三甲酯或硼酸三异丙酯于四氢呋喃中的溶液。使反应物升温至约-10℃，然后用水淬灭，得到通式10的硼酸。下一步骤涉及在合适的溶剂中在钯催化剂和碱的存在下，通式10的硼酸与通式11的杂芳基氯化物、溴化物、碘化物或三氟甲烷磺酸酯(X＝Cl、Br、I或OTf)的Suzuki反应，得到通式12的化合物。可利用多种催化剂体系，其中最佳的催化剂、碱和溶剂取决于硼酸10和杂芳基氯化物、溴化物、碘化物或三氟甲烷磺酸酯11偶联搭配物的化学组成。合适的钯催化剂的非限制性实例包括四(三苯基膦)钯(0)、二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)-二氯甲烷加合物和反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)。可能的碱包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、乙酸钾、磷酸钾和三乙胺。可利用多种溶剂，包括二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二烷、甲苯和水。可在环境温度至约120℃的范围内的多种温度下进行反应。下一步骤涉及优选的甲基、甲氧基甲基(MOM)或甲氧基乙氧基甲基(MEM)保护基团的去除。实现所希望的苯酚脱保护的反应条件描述于Wuts,P.G.M.和Greene,T.W.,Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(Greene的有机合成中的保护基团),第4版,Wiley&Sons(威利父子出版公司),2007中。根据本发明的优选实施方式，在0℃至溶剂回流温度范围内的温度下用三溴化硼处理通式12(其中P＝CH3)的甲基醚于氯化溶剂中的溶液，持续几小时至几天，得到通式13的2-杂芳基苯酚。为了将MEM醚脱保护，在0℃至溶剂回流温度范围内的温度下搅拌通式12(其中P＝MEM)的MEM醚于甲醇或乙醇和1.0M盐酸水溶液中的溶液，持续几小时至几天，得到通式13的2-杂芳基苯酚。通式7的中间体8-杂芳基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪的替代合成中的最后步骤涉及通式13的2-杂芳基苯酚与过量多聚甲醛和通式3的伯胺的Mannich反应。反应可在多种温度下进行，所述温度取决于苯酚13的化学反应性，和由伯胺3与多聚甲醛的反应形成的亚胺。根据本发明的优选实施方式，在约80℃下在作为溶剂的异丙醇中用5当量的多聚甲醛和5当量的伯胺处理通式13的2-杂芳基苯酚。最初形成的2-氨基甲基苯酚与另外的亚胺反应，得到通式7的8-杂芳基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪。
通式4(其中A和D＝CH，B＝CR2并且R2＝芳基或杂芳基)的8-溴-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪的替代合成示于方案3中。
2,4-二溴苯酚14与过量的多聚甲醛和通式3的伯胺发生Mannich反应，得到通式15的6,8-二溴-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪。反应可在多种温度下进行，所述温度取决于苯酚14的相对反应性，和由伯胺3与多聚甲醛的反应形成的亚胺。根据本发明的优选实施方式，在约80℃下在作为溶剂的异丙醇中用5当量的多聚甲醛和5当量的通式3的伯胺处理2,4-二溴苯酚14。最初形成的2-氨基甲基苯酚与另外的亚胺反应，得到通式15的6,8-二溴-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪。下一步骤涉及具更大反应性的通式15的6,8-二溴-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪的6-溴化物与通式16的杂芳基或芳基硼酸或者通式17的杂芳基或芳基硼酸酯在合适的溶剂中在钯催化剂和碱存在下的优先Suzuki反应，得到通式4的8-溴-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪。可利用多种催化剂体系，其中最佳的催化剂、碱和溶剂取决于溴化物和硼酸或酯偶联搭配物的化学组成。合适的钯催化剂包括(但不限于)四(三苯基膦)钯(0)、二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)-二氯甲烷加合物和反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)。可能的碱包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、乙酸钾、磷酸钾和三乙胺。可利用多种溶剂，包括二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二烷、甲苯、2-丙醇和水。可在环境温度至约120℃范围内的多种温度下进行反应。根据本发明的优选实施方式，在约70℃下，在2-丙醇和水的溶剂混合物中，在催化剂(四三苯基膦)钯(0)的存在下，用1.05当量的通式16的杂芳基或芳基硼酸或者通式17的杂芳基或芳基硼酸酯和1.5当量的碳酸钾处理通式15的6,8-二溴-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪，得到通式4(其中R2＝芳基或杂芳基)的8-溴-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪。
通式7(其中A和D＝CH，B＝CR2并且R1和R2是相同的杂芳基)的8-杂芳基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪的替代合成示于方案4中。
在合适的溶剂中，在钯催化剂和碱的存在下，通式15的6,8-二溴-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪与过量的通式5的杂芳基硼酸或通式6的杂芳基硼酸酯进行Suzuki反应，得到通式7(其中R1和R2是相同的杂芳基)的8-杂芳基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪。可利用多种催化剂体系，其中最佳的催化剂、碱和溶剂取决于溴化物和硼酸或酯偶联搭配物的化学组成。合适的钯催化剂的非限制性实例包括四(三苯基膦)钯(0)、二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)-二氯甲烷加合物和反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)。可能的碱包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、乙酸钾、磷酸钾和三乙胺。可利用多种溶剂，包括二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二烷、甲苯、2-丙醇和水。可在环境温度至约120℃的范围内的多种温度下进行反应。根据本发明的优选实施方式，在约70℃下，在2-丙醇和水的溶剂混合物中，在催化剂(四三苯基膦)钯(0)存在下，用3当量的通式16的杂芳基硼酸或通式17的杂芳基硼酸酯和8当量的碳酸钾处理通式15的6,8-二溴-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪，得到通式7(其中R1和R2是相同的杂芳基)的8-杂芳基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪。
式I(R3、R3a＝H)的化合物的另一种示例性合成示于方案5中。
通式2的2-溴苯酚进行邻位甲酰化，得到通式18的3-溴-2-羟基苯甲醛。多种反应可用于实现这种转化，包括苯酚与氯仿在强碱存在下的Reimer-Tiemann反应(关于综述，参见Wynberg,H和Meijer,E.W.Org.React.(有机反应),1982,28,2)或者苯酚与六亚甲基四胺在酸存在下的Duff反应。根据本发明的优选实施方式，使通式2的2-溴苯酚和过量的六亚甲基四胺于三氟乙酸中的溶液在惰性气氛下回流几小时至几天的时段，得到通式18的3-溴-2-羟基苯甲醛。下一步骤涉及在合适的溶剂中在钯催化剂和碱的存在下，通式18的3-溴-2-羟基苯甲醛与通式5的杂芳基硼酸或通式6的杂芳基硼酸酯的Suzuki反应，得到通式19的3-杂芳基-2-羟基苯甲醛。可利用多种催化剂体系，其中最佳的催化剂、碱和溶剂取决于溴化物和硼酸或酯偶联搭配物的化学组成。合适的钯催化剂的非限制性实例包括四(三苯基膦)钯(0)、二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)-二氯甲烷加合物和反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)。可能的碱包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、乙酸钾、磷酸钾和三乙胺。可利用多种溶剂，包括二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二烷、甲苯、2-丙醇和水。可在环境温度至约120℃的范围内的多种温度下进行反应。根据本发明的优选实施方式，在约80℃下，在二甲氧基乙烷和水的溶剂混合物中，在催化剂(四三苯基膦)钯(0)的存在下，用1.1当量的通式5的杂芳基硼酸或通式6的杂芳基硼酸酯和2.5当量的碳酸钾处理通式18的3-溴-2-羟基苯甲醛，得到通式19的3-杂芳基-2-羟基苯甲醛。在合适的溶剂如甲醇、乙醇、四氢呋喃或二氯乙烷中，在还原剂存在下，用通式20的胺对通式19的3-杂芳基-2-羟基苯甲醛进行还原性胺化，得到式I(R3、R3a＝H)的化合物。还原剂的实例包括在氢化催化剂存在下的氢气，所述氢化催化剂例如钯或铂/碳、氰基硼氢化钠(关于综述，参见Lane,C.F.,Synthesis(合成),1975,135)或三乙酰氧基硼氢化钠(Abdel-Magid,A.F.等,J.Org.Chem.(有机化学杂志),1996,61,3849)。可选地，当通式20的胺是伯胺时，可预形成中间体亚胺，然后用硼氢化钠原位还原(Abdel-Magid,A.F.等,J.Org.Chem.(有机化学杂志),1996,61,3849)。根据本发明的优选实施方式，在二氯乙烷中用1至4当量的通式20的胺、1至3当量的三乙酰氧基硼氢化钠和0至2当量的乙酸处理通式19的3-杂芳基-2-羟基苯甲醛，得到式I(R3、R3a＝H)的化合物。当通式20的胺是伯胺时，用在约1至约4当量范围内的量的通式20的伯胺处理通式19的3-杂芳基-2-羟基苯甲醛于甲醇中的溶液，持续在几小时至几天范围内的时段，预形成中间体亚胺。然后添加硼氢化钠，得到式I(R3、R3a＝H)的化合物。
在一些情况下，可能有利的是在铃木反应中逆转偶联搭配物并且通式19的3-杂芳基-2-羟基苯甲醛的替代合成示于方案6中。
在合适的钯催化剂如与二氯甲烷络合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)、碱如乙酸钾和溶剂如二烷或二甲亚砜存在下，使通式18的3-溴-2-羟基苯甲醛与双(频哪醇根基)二硼21进行Miyaura硼基化反应(Ishiyama,T.等,J.Org.Chem.(有机化学杂志),1995,60,7508)，得到通式22的硼酸酯。所述硼酸酯可被分离或在后续铃木反应中直接反应(Ishiyama,T.等,Tetr.Lett.(四面体快报),1997,38,7508)。在合适溶剂中在钯催化剂和碱的存在下，通式22的硼酸酯与通式11的杂芳基氯化物、溴化物、碘化物或三氟甲烷磺酸酯(X＝Cl、Br、I或OTf)进行Suzuki反应，得到通式19的3-杂芳基-2-羟基苯甲醛。合适的钯催化剂的非限制性实例包括四(三苯基膦)钯(0)、二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)-二氯甲烷加合物和反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)。可能的碱包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、乙酸钾、磷酸钾和三乙胺。可利用多种溶剂，包括二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二烷、甲苯、2-丙醇和水。
通式12的经保护的2-杂芳基苯酚的替代合成示于方案7中。
在合适的溶剂中在钯催化剂和碱的存在下，使通式8的经保护的2-溴苯酚与通式5的杂芳基硼酸或通式6的杂芳基硼酸酯进行Suzuki反应，得到通式12的经保护的2-杂芳基苯酚。可利用多种催化剂体系，其中最佳的催化剂、碱和溶剂取决于溴化物和硼酸或酯偶联搭配物的化学组成。合适的钯催化剂的非限制性实例包括四(三苯基膦)钯(0)、二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)-二氯甲烷加合物和反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)。可能的碱包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、乙酸钾、磷酸钾和三乙胺。可利用多种溶剂，包括二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二烷、甲苯和水。可在环境温度至约120℃的范围内的多种温度下进行反应。根据本发明的优选实施方式，在约80℃下，在二甲氧基乙烷和水的溶剂混合物中，在催化剂(四三苯基膦)钯(0)存在下，用1.3当量的通式5的杂芳基硼酸或通式6的杂芳基硼酸酯和1.5当量的碳酸钾处理通式8的经保护的2-溴苯酚，得到通式12的经保护的2-杂芳基苯酚。
通式18(R2＝芳基或杂芳基)的3-溴-2-羟基苯甲醛的替代合成示于方案8中。
在合适的溶剂中，在钯催化剂和碱的存在下，使通式23的溴-2-羟基苯甲醛与通式16的芳基或杂芳基硼酸或者通式17的芳基或杂芳基硼酸酯进行Suzuki反应，得到通式24的芳基或杂芳基-2-羟基苯甲醛。可利用多种催化剂体系，其中最佳的催化剂、碱和溶剂取决于溴化物和硼酸或酯偶联搭配物的化学组成。合适的钯催化剂的非限制性实例包括四(三苯基膦)钯(0)、二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)-二氯甲烷加合物和反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)。可能的碱包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、乙酸钾、磷酸钾和三乙胺。可利用多种溶剂，包括二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二烷、甲苯、2-丙醇和水。可在环境温度至约120℃的范围内的多种温度下进行反应。根据本发明的优选实施方式，在约80℃下，在二甲氧基乙烷和水的溶剂混合物中，在催化剂(四三苯基膦)钯(0)存在下，用1当量的通式16的芳基或杂芳基硼酸或者通式17的芳基或杂芳基硼酸酯和2.5当量的碳酸钾处理通式23的溴-2-羟基苯甲醛，得到通式24的芳基或杂芳基-2-羟基苯甲醛。通式24的芳基或杂芳基-2-羟基苯甲醛的选择性邻位溴化，得到通式18的3-溴-2-羟基苯甲醛。可利用用于将苯酚溴化的任何常规方法。根据本发明的优选实施方式，在0℃至约40℃下，用1当量的溴处理通式24的苯酚和乙酸钠于乙酸和任选地氯化共溶剂中的溶液，得到通式18(R2＝芳基或杂芳基)的3-溴-2-羟基苯甲醛。
式I(R3和R3a＝H，R4a＝CH2R)的化合物的替代合成示于方案9中。
向通式7的8-杂芳基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪添加通式RMgX 25(R＝烷基、环烷基或卤烷基)的Grignard试剂，得到通式I化合物。Cimarelli(Cimarelli,C.等；Tetrahedron(四面体),2001,57(28),6089)已描述了实现所需转化的反应条件。根据本发明的优选实施方式，在0℃至约40℃下，将轻微过量的通式25的Grignard试剂溶液添加至通式7的8-杂芳基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪于四氢呋喃或二乙醚中的溶液，得到通式I(R3和R3a＝H，R4a＝CH2R)的化合物。
式I(R3、R3a、R4和R4a＝H)的伯胺的合成示于方案10中。
向通式19的3-杂芳基-2-羟基苯甲醛添加羟基胺，得到通式26的肟。然后将所述肟还原，得到通式I(R3、R3a、R4和R4a＝H)的伯胺。可利用多种还原试剂来还原所述肟，包括氢化锂铝、含锌的乙酸和硼烷。根据本发明的优选实施方式，在0℃至约40℃下，将轻微过量的羟基胺添加至通式19的3-杂芳基-2-羟基苯甲醛和乙酸钠于乙醇中的溶液中，得到通式26的肟。然后在40℃至约100℃范围内的温度下，向通式26的肟于乙酸中的溶液中添加9当量的锌后，得到通式I(R3、R3a、R4和R4a＝H)的化合物。
通式I(R3a＝H)的化合物的合成示于方案11中。
为了改进芳基-芳基偶联产率并且为了允许Grignard加成和后续氧化，对通式18的3-溴-2-羟基苯甲醛进行保护。可使用在Grignard试剂存在下稳定的多种苯酚保护基团，例如Wuts,P.G.M.和Greene,T.W.,Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(Greene的有机合成中的保护基团),第4版,Wiley&Sons(威利父子出版公司),2007中所述的那些。根据本发明的优选实施方式，将通式18的3-溴-2-羟基苯甲醛保护为甲基醚、甲氧基甲基醚(MOM醚)或甲氧基乙氧基甲基醚(MEM醚)形式。实现所需苯酚保护的反应条件描述于Wuts,P.G.M.和Greene,T.W.,Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(Greene的有机合成中的保护基团),第4版,Wiley&Sons(威利父子出版公司),2007中。根据本发明的优选实施方式，通过在环境温度至溶剂回流温度范围内的温度下在丙酮中用碳酸钾和碘甲烷或硫酸二甲酯处理通式18的3-溴-2-羟基苯甲醛来制备通式27(其中P＝CH3)的甲基醚。可选地，为了制备通式27(其中P＝MOM)的甲氧基甲基醚，在环境温度至溶剂回流温度范围内的温度下，在极性非质子性溶剂中用氯甲基甲基醚(MOM-氯化物)和碳酸钾处理通式18的3-溴-2-羟基苯甲醛。为了制备通式27(其中P＝MEM)的甲氧基乙氧基甲基醚，在0℃至溶剂回流温度范围内的温度下在卤化溶剂中用二异丙基乙胺和2-甲氧基乙氧基甲基氯化物处理通式18的3-溴-2-羟基苯甲醛。下一步骤涉及在合适的溶剂中在钯催化剂和碱的存在下使通式27的经保护的3-溴-2-羟基苯甲醛与通式5的杂芳基硼酸或通式6的杂芳基硼酸酯进行Suzuki反应，得到通式28的经保护的3-杂芳基-2-羟基苯甲醛。可利用多种催化剂体系，其中最佳的催化剂、碱和溶剂取决于溴化物和硼酸或酯偶联搭配物的化学组成。合适的钯催化剂的非限制性实例包括四(三苯基膦)钯(0)、二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)-二氯甲烷加合物和反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)。可能的碱包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、乙酸钾、磷酸钾和三乙胺。可利用多种溶剂，包括二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二烷、甲苯和水。可在环境温度至约120℃范围内的多种温度下进行反应。根据本发明的优选实施方式，在约80℃下，在二甲氧基乙烷和水的溶剂混合物中，在催化剂(四三苯基膦)钯(0)的存在下，用1当量的通式5的杂芳基硼酸或通式6的杂芳基硼酸酯和1.5当量的碳酸钾处理通式27的经保护的3-溴-2-羟基苯甲醛，得到通式28的经保护的3-杂芳基-2-羟基苯甲醛。通过在-78℃下在四氢呋喃中添加Grignard试剂R3MgX 29(R3＝烷基、环烷基或卤烷基)来实现苄基取代基的引入，得到通式30的醇。根据本发明的优选实施方式，使用戴斯马丁试剂和含碳酸氢钠的二氯甲烷将通式30的苄醇氧化为通式31的酮。下一步骤涉及优选的甲基、甲氧基甲基(MOM)或甲氧基乙氧基甲基(MEM)保护基团的去除。实现所希望的苯酚脱保护的反应条件描述于Wuts,P.G.M.和Greene,T.W.,Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(Greene的有机合成中的保护基团),第4版,Wiley&Sons(威利父子出版公司),2007中。在合适的溶剂如甲醇、乙醇、四氢呋喃或二氯乙烷中，在还原剂存在下，用通式20的胺对通式31的酮进行还原性胺化，得到式I(R3a＝H)的化合物。还原剂的实例包括在氢化催化剂存在下的氢气，所述氢化催化剂例如钯或铂/碳、氰基硼氢化钠(关于综述，参见Lane,C.F.,Synthesis(合成),1975,135)或三乙酰氧基硼氢化钠(Abdel-Magid,A.F.等,J.Org.Chem.(有机化学杂志),1996,61,3849)。可选地，当通式20的胺是伯胺时，可预形成中间体亚胺，然后用硼氢化钠原位还原(Abdel-Magid,A.F.等,J.Org.Chem.(有机化学杂志),1996,61,3849)。根据本发明的优选实施方式，在40℃至约100℃范围内的温度下将通式31的酮于过量的通式20的伯胺中的溶液搅拌几小时至几天的时段，形成中间体亚胺。然后通过添加过量的硼氢化钠来还原所述亚胺，得到式I(R3a＝H)的化合物。
式I(A＝N，R3、R3a、R4a＝H)的吡啶基化合物的示例性合成示于方案12中。
在合适的溶剂中，在钯催化剂和碱的存在下，具更大反应性的2-溴-6-碘吡啶-3-醇32的6-碘基团与通式16的杂芳基或芳基硼酸或者通式17的杂芳基或芳基硼酸酯进行优先Suzuki反应，得到通式33的2-溴-吡啶-3-醇。合适的钯催化剂的非限制性实例包括四(三苯基膦)钯(0)、二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)-二氯甲烷加合物和反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)。可能的碱包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、乙酸钾、磷酸钾和三乙胺。可利用多种溶剂，包括二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二烷、甲苯和水。可在环境温度至约120℃范围内的多种温度下进行反应。然后在合适的溶剂中，在钯催化剂和碱的存在下，通式33的2-溴-吡啶-3-醇的溴化物与通式5的杂芳基硼酸或通式6的杂芳基硼酸酯发生第二Suzuki反应，得到通式34的2-杂芳基-吡啶-3-醇。合适的钯催化剂的非限制性实例包括四(三苯基膦)钯(0)、二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)-二氯甲烷加合物和反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)。可能的碱包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、乙酸钾、磷酸钾和三乙胺。可利用多种溶剂，包括二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二烷、甲苯和水。可在环境温度至约120℃范围内的多种温度下进行反应。通式34的2-杂芳基-吡啶-3-醇与过量的多聚甲醛和通式3的伯胺进行Mannich反应，接着中间体3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-e][1,3]嗪35水解，然后得到式I(A＝N，R3、R3a、R4a＝H)的吡啶基化合物。
式II的3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪的合成示于方案13中。
用轻微过量的37％甲醛水溶液处理式I(R4a＝H)的化合物于水可混溶溶剂如四氢呋喃中的溶液，并且将混合物在0℃至溶剂回流温度范围内的温度下搅拌几小时至几天的时段，得到式II化合物(Cimarelli,C.等,Tetrahedron(四面体),2001,57,6089)。
本发明的另一个方面包括治疗疟疾的方法。在一些实施方式中，治疗疟疾的方法包括向需要所述治疗的患者施用式I或II的化合物。所述治疗还可包括施用包含式I或II的化合物的药物组合物。
在一些实施方式中，治疗疟疾的方法包括将一种或多种抗疟疾药与式I或II的化合物一起共同施用。适于与式I或II的化合物共同施用的抗疟疾药包括例如阿莫地喹、蒿乙醚(Arteether)、阿替夫林(Arteflene)、蒿甲醚(Artemether)、青蒿素、青蒿琥酯(Artesunate)、阿托伐醌(Atovaquone)、氯喹(chloroquine)、克林霉素(Clindamycin)、二氢青蒿素、多西环素(Doxycycline)、卤泛群(halofantrine)、苯芴醇(Lumefantrine)、甲氟喹(Mefloquine)、扑疟喹(Pamaquine)、哌喹(Piperaquine)、伯氨喹(Primaquine)、氯胍(Proguanil)、乙胺嘧啶(Pyrimethamine)、咯萘啶(Pyronaridine)、奎宁(Quinine)和他非诺喹(Tafenoquine)，和它们的组合。
实施例
以下实施例说明如何制备本发明的示例性化合物。这些实施例仅仅是说明性的，而不应理解为限制本发明的范围。除非另外说明，否则所有取代基如上文所定义。
通用程序
使用与Hewlett Packard 1100系列HPLC联用的Hewlett Packard1100质谱仪来进行HPLC/MS分析，所述HPLC利用PhenomenexKinetex XB-C18 50×4.60mm柱，用以下溶剂梯度以1mL/min洗脱：70:30 A:B，1.0分钟；然后70:30至10:90 A:B，经6.5分钟；然后10:90A:B，2.0分钟；然后10:90至70:30 A:B，经0.5分钟：溶剂A＝0.05％甲酸的水溶液，溶剂B＝乙腈。
用400MHz Varian Unity Inova光谱仪在氯仿-d、甲醇-d4或二甲亚砜-d6中获得质子NMR光谱并且使用氘溶剂作为标准物以δ报导化学位移并且以赫兹报导耦合常数。
中间体1：8-溴-3,6-二叔丁基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪
步骤1：2-溴-4-(叔丁基)苯酚
在0℃下在氮气下经2小时将溴(7.18mL，0.14mol)于氯仿(25mL)中的溶液逐滴添加至4-叔丁基-苯酚(20g，0.133mol)于1:1v/v氯仿:四氯化碳(64mL)中的溶液中，直至持续存在浅红色着色(残留约1mL溴溶液)。然后用氮气吹扫反应混合物过夜。将所得棕褐色溶液用二氯甲烷(50mL)稀释，用1％硫代硫酸钠水溶液(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到呈无色油状的2-溴-4-(叔丁基)苯酚(30.5g，定量产率)。
步骤2：8-溴-3,6-二叔丁基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪
将多聚甲醛(19.99g，0.666mol)和叔丁基胺(70.26mL，0.666mol)于异丙醇(260mL)中的混合物在氮气下加热至温和回流持续75分钟。然后添加2-溴-4-(叔丁基)苯酚(30.5g，0.133mol)于异丙醇(40mL)中的溶液并且将混合物再回流20小时。然后浓缩冷却的反应混合物，得到黄色固体。使粗产物从甲醇(100mL)中重结晶，得到呈奶油色结晶固体状的8-溴-3,6-二叔丁基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪(36.74g，85％产率)。
关于C16H24BrNO的分析计算值：C 58.90,H 7.41,N 4.29,Br 24.49；实验值：C 59.02,H 7.42,N 4.26,Br 24.87。
中间体2：3-(三氟甲基)吡啶-5-硼酸
在-78℃下在氮气下向3-溴-5-(三氟甲基)吡啶(2.5g，11.06mmol)和硼酸三异丙酯(3.06mL，13.27mmol)于无水四氢呋喃(20mL)中的溶液中逐滴添加正丁基锂于己烷中的溶液(2.5M，4.9mL，12.17mmol)。将反应物在-78℃下搅拌3小时，然后使其缓慢升温至-10℃。然后通过添加水(20mL)淬灭反应混合物并且在减压下除去四氢呋喃。将所得水相用水(40mL)稀释并用乙醚(2×40mL)洗涤。然后通过添加乙酸将水相酸化至pH 5并且用乙酸乙酯(80mL)萃取所得悬浮液。将有机相分离，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到呈棕褐色固体状的3-(三氟甲基)吡啶-5-硼酸(2.022g，96％产率)。
HPLC/MS Rt＝1.47分钟，m/z 192.1(M+H+)。
中间体3：2-(三氟甲基)吡啶-4-硼酸
在-78℃下在氮气下向4-碘-2-(三氟甲基)吡啶[购自MatrixScientific](2.5g，9.16mmol)和硼酸三异丙酯(2.54mL，10.99mmol)于无水四氢呋喃(20mL)中的溶液中逐滴添加正丁基锂于己烷中的溶液(2.5M，4.03mL，10.07mmol)。将反应物在-78℃下搅拌21/2小时，然后经1小时使其缓慢升温至-10℃。然后通过添加水(20mL)淬灭反应混合物并且在减压下除去四氢呋喃。将所得水相用水(40mL)稀释并用乙醚(2×40mL)洗涤。然后通过添加乙酸将水相酸化至pH 5并且用乙醚(100mL)萃取所得油性悬浮液。将有机相分离，用饱和盐水(2×50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到灰白色泡沫状物。添加乙醚(12mL)和己烷(24mL)并且将所得悬浮液剧烈搅拌30分钟，然后过滤，得到呈奶油色固体状的2-(三氟甲基)吡啶-4-硼酸(1.163g，67％产率)。
HPLC/MS Rt＝1.54分钟，m/z 192.1(M+H+)。
中间体4：2-(叔丁基)吡啶-5-硼酸
步骤1：5-溴-2-(叔丁基)吡啶
在-78℃下在氮气下经20分钟向氰化铜(1.791g，20mmol)于无水四氢呋喃(40mL)中的悬浮液中逐滴添加叔丁基氯化镁于四氢呋喃中的溶液(1.0M，40mL，40mmol)。然后经由套管添加5-溴-2-碘吡啶(5.68g，20mmol)于无水四氢呋喃(20mL)中的溶液，并且将反应混合物在-78℃下搅拌1小时，然后使其缓慢升温至室温。通过添加25％氢氧化铵水溶液(28-30％，100mL)淬灭反应并且使混合物分配于乙酸乙酯(500mL)与25％氢氧化铵水溶液(28-30％，400mL)之间。将有机相分离，用水(400mL)和饱和盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到棕色油状物。通过用0至10％乙酸乙酯的己烷溶液的溶剂梯度洗脱的二氧化硅色谱法来纯化粗产物，得到呈无色油状的5-溴-2-(叔丁基)吡啶(1.6186g，38％产率)。
HPLC/MS Rt＝6.27分钟，m/z 214.1和216.1(M+H+)。
步骤2：2-(叔丁基)吡啶-5-硼酸
在-78℃下在氮气下向5-溴-2-(叔丁基)吡啶(1g，4.67mmol)和硼酸三异丙酯(1.29mL，5.60mmol)于无水四氢呋喃(10mL)中的溶液中逐滴添加正丁基锂于己烷中的溶液(2.5M，2.06mL，5.14mmol)。将反应物在-78℃下搅拌21/2小时，然后使其经1小时缓慢升温至-10℃。通过添加水(10mL)淬灭反应并且在减压下除去四氢呋喃。将所得水性悬浮液用水(30mL)稀释并用乙醚(30mL)洗涤。通过添加乙酸将水相酸化至pH 6并且用乙醚(2×20mL)萃取所得乳白色悬浮液。将合并的有机萃取物用饱和盐水(2×50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到白色泡沫状物。添加乙醚(5mL)和己烷(40mL)并且将所得悬浮液剧烈搅拌30分钟，然后过滤，得到呈白色固体状的2-(叔丁基)吡啶-5-硼酸(0.5093g，61％产率)。
HPLC/MS Rt＝0.93分钟，m/z 180.1(M+H+)。
中间体5：(5-(叔丁基)-2-甲氧基苯基)硼酸
步骤1：2-溴-4-(叔丁基)-1-甲氧基苯
将碘甲烷(10.0mL，0.161mol)添加至2-溴-4-(叔丁基)苯酚[中间体1，步骤1](29.5g，0.129mol)和碳酸钾(42.7g，0.309mol)于无水丙酮(400mL)中的混合物中并且将反应混合物在氮气下回流22小时。然后浓缩冷却的反应混合物并且使残余物分配在乙酸乙酯(400mL)与0.3M氢氧化钠水溶液(300mL)之间。将有机相分离，用水(300mL)和饱和盐水(300mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到呈浅黄色油状的2-溴-4-(叔丁基)-1-甲氧基苯(32.09g，100％产率)。
HPLC/MS Rt＝7.47分钟。
步骤2：(5-(叔丁基)-2-甲氧基苯基)硼酸
在-78℃下在氮气下将正丁基锂的己烷溶液(2.5M，18.1mL，45.24mmol)逐滴添加至2-溴-4-(叔丁基)-1-甲氧基苯(10.0g，41.13mmol)和硼酸三异丙酯(11.39mL，49.35mmol)于四氢呋喃(90mL)中的溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌3小时，然后使其经90分钟缓慢升温至0℃。然后通过添加水(90mL)来淬灭反应并且在减压下除去四氢呋喃。使所得水性悬浮液分配在二乙醚(80mL)与1.0M氢氧化钠水溶液(100mL)之间。分离水相，冷却至0℃，然后通过添加浓盐酸酸化至pH 1。使所得白色悬浮液在0℃下静置15分钟，然后过滤，用水和冷己烷洗涤固体产物，得到呈白色结晶固体状的(5-(叔丁基)-2-甲氧基苯基)硼酸(6.349g，74％产率)。
HPLC/MS Rt＝5.04分钟，m/z 209.1(M+H+)。
中间体6：6,8-二溴-3-(叔丁基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪
将叔丁基胺(16.1g，0.22mol)添加至2,4-二溴苯酚(11.1g，0.044mol)和多聚甲醛(6.61g，0.22mol)于2-丙醇(110mL)中的混合物中并且将反应混合物在氮气下回流过夜。过滤冷却的反应混合物并且用2-丙醇冲洗湿滤饼。通过抽吸干燥所述湿滤饼，得到呈固体状的6,8-二溴-3-(叔丁基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪(12.66g，82.8％产率)。
HPLC/MS Rt＝3.78分钟，m/z 336.0(M+H+水解产物)。
中间体7：(5-(叔丁基)-2-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)硼酸
步骤1：2-溴-4-(叔丁基)-1-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯
在室温下在氮气下向2-溴-4-(叔丁基)苯酚[中间体1，步骤1](5.0g，21.8mmol)和三乙胺(4.4g，43.5mmol)于无水二氯甲烷(20mL)中的溶液中逐滴添加2-甲氧基乙氧基甲基氯化物(2.5mL，21.9mmol)并且将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物倒入水(100mL)中，将有机相分离，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到2-溴-4-(叔丁基)-1-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯(5.0g，72％产率)。
MS m/z 317和319(M+H+)。
步骤2：(5-(叔丁基)-2-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)硼酸
在-78℃下在氮气下将正丁基锂的己烷溶液(2.5M，4.2mL，10.5mmol)逐滴添加至2-溴-4-(叔丁基)-1-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯(3.0g，9.46mmol)和硼酸三甲酯(1.2mL，10.76mmol)于无水四氢呋喃(20mL)中的溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌20分钟，然后再在0℃下搅拌20分钟。然后通过添加水(20mL)来淬灭反应并且用乙醚(100mL)萃取混合物。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到(5-(叔丁基)-2-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)硼酸(2.61g，98％产率)。
MS m/z 283(M+H+)。
中间体8：3-溴-5-(叔丁基)-2-羟基苯甲醛
将2-溴-4-(叔丁基)苯酚[中间体1，步骤1](6.87g，30mmol)和六亚甲基四胺(20g，143mmol)于三氟乙酸(60mL)中的混合物在氮气下在90℃下加热22小时。将热反应混合物倒入1M盐酸水溶液(200mL)中并且将混合物剧烈搅拌6小时。将所得悬浮液过滤，得到呈黄色固体状的3-溴-5-(叔丁基)-2-羟基苯甲醛(6.79g，88％产率)。
HPLC/MS Rt＝6.92分钟，m/z 257.0和259.0(M+H+)。
实施例1：4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚盐酸盐
用氮气吹扫8-溴-3,6-二叔丁基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪(中间体1)(2.0g，6.13mmol)、2-(三氟甲基)吡啶-5-硼酸[购自FrontierScientific](1.17g，6.13mmol)和碳酸钾(1.27g，9.20mmol)于二甲氧基乙烷(15mL)和水(5mL)中的混合物20分钟。然后添加四(三苯基膦)钯(0)(354.2mg，0.31mmol)并且在密封小瓶中将混合物在80℃下加热24小时。然后使冷却的反应混合物分配在乙酸乙酯(80mL)与1M氢氧化钠水溶液(80mL)之间。将有机相分离，用水(80mL)和饱和盐水(80mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到橙色糖浆状物。使用以0至30％乙酸乙酯的己烷溶液的溶剂梯度洗脱的二氧化硅快速色谱法来纯化产物，得到呈黄色糖浆状物的中间体3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪(1.875g，78％产率)。将3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪(1.875g，4.78mmol)溶解在乙醇(135mL)中，添加1.0M盐酸水溶液(45mL)并且将反应混合物在室温下搅拌4天。然后在减压下浓缩反应混合物并且使残余物分配在乙酸乙酯(100mL)与10％w/v碳酸钠水溶液(100mL)之间。将有机相分离，用水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到黄色糖浆状物。使用以0至30％乙酸乙酯的己烷溶液的溶剂梯度洗脱的二氧化硅快速色谱法来纯化产物，得到部分结晶的呈黄色糖浆状物的产物(1.435g)。将产物溶解在纯乙醇(50mL)中，添加1.0M盐酸水溶液(15.1mL，15.1mmol)，将混合物静置20分钟，然后在减压下浓缩，并且将产物与纯乙醇(3×60mL)共沸，得到奶油色固体。添加二乙醚(50mL)和纯乙醇(10mL)并且将所得悬浮液剧烈搅拌过夜，然后过滤，得到呈白色固体状的4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚盐酸盐(1.083g，54％产率)。
HPLC/MS Rt＝2.89分钟，m/z 381.1(M+H+)；对于C21H27F3N2O.HCl的分析计算值：C 60.50,H 6.77,N 6.72,Cl 8.50；实验值：C 60.71,H 6.56,N 6.60,Cl 8.56。
实施例2：4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(5-氯噻吩-2-基)苯酚盐酸盐
使用实施例1中所述的程序，从8-溴-3,6-二叔丁基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪(中间体1)和5-氯噻吩-2-硼酸[购自Frontier Scientific]来制备呈白色固体状的标题化合物。
HPLC/MS Rt＝3.82分钟，m/z 352.1和354.1(M+H+)。
实施例3：4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(喹啉-3-基)苯酚二盐酸盐
使用实施例1中所述的程序，从8-溴-3,6-二叔丁基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪(中间体1)和喹啉-3-硼酸[购自Frontier Scientific]来制备呈吸湿性黄色固体状的标题化合物。
HPLC/MS Rt＝1.64分钟，m/z 363.3(M+H+)；对于C24H30N2O 2HCl1.3H2O的分析计算值：C 62.82,H 7.60,N 6.11,Cl 15.45；实验值：C62.72,H 7.61,N 5.98,Cl 15.54。
实施例4：4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(喹啉-5-基)苯酚二盐酸盐
使用实施例1中所述的程序，从8-溴-3,6-二叔丁基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪(中间体1)和喹啉-5-硼酸[购自Frontier Scientific]来制备呈吸湿性奶油色固体状的标题化合物。
HPLC/MS Rt＝1.20分钟，m/z 363.3(M+H+)；对于C24H30N2O 2HCl1H2O的分析计算值：C 63.57,H 7.56,N 6.18,Cl 15.64；实验值：C 63.41,H 7.34,N 6.02,Cl 15.64。
实施例5：4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(喹啉-6-基)苯酚二盐酸盐
使用实施例1中所述的程序，从8-溴-3,6-二叔丁基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪(中间体1)和喹啉-6-硼酸[购自Frontier Scientific]来制备呈吸湿性奶油色固体状的标题化合物。
HPLC/MS Rt＝1.23分钟，m/z 363.3(M+H+)。
实施例6：2-(苯并呋喃-2-基)-4-(叔丁基)-6-((叔丁基氨基)甲基)苯酚盐酸盐
使用实施例1中所述的程序，从8-溴-3,6-二叔丁基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪(中间体1)和苯并呋喃-2-硼酸[购自Frontier Scientific]来制备呈白色固体状的标题化合物。
HPLC/MS Rt＝3.88分钟，m/z 352.3(M+H+)；对于C23H29NO2HCl的分析计算值：C 71.21,H 7.79,N 3.61,Cl 9.14；实验值：C 71.42,H 7.97,N 3.63,Cl 9.18。
实施例7：2-(苯并[b]噻吩-2-基)-4-(叔丁基)-6-((叔丁基氨基)甲基)苯酚盐酸盐
使用实施例1中所述的程序，用苯并噻吩-2-硼酸[购自FrontierScientific]代替2-(三氟甲基)吡啶-5-硼酸来制备呈白色固体状的标题化合物。
HPLC/MS Rt＝4.11分钟，m/z 368.1(M+H+)；对于C23H29NOS HCl的分析计算值：C 68.38,H 7.48,N 3.47,Cl 8.78；实验值：C 68.58,H 7.55,N 3.43,Cl 8.85。
实施例8：4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(喹啉-4-基)苯酚二盐酸盐
使用实施例1中所述的程序，从8-溴-3,6-二叔丁基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪(中间体1)和喹啉-4-硼酸[购自Frontier Scientific]来制备呈吸湿性白色固体状的标题化合物。
HPLC/MS Rt＝1.22分钟，m/z 363.3(M+H+)；对于C24H30N2O 2HCl0.2H2O的分析计算值：C 65.66,H 7.44,N 6.38,Cl 16.15；实验值：C65.68,H 7.32,N 6.36,Cl 15.96。
实施例9：4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯酚盐酸盐
使用实施例1中所述的程序，从8-溴-3,6-二叔丁基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪(中间体1)和1-甲基-3-三氟甲基-吡唑-5-硼酸[购自Frontier Scientific]来制备呈白色固体状的标题化合物。
HPLC/MS Rt＝3.93分钟，m/z 384.2(M+H+)；对于C20H28F3N3O HCl的分析计算值：C 57.21,H 6.96,N 10.01,Cl 8.44；实验值：C 56.78,H6.73,N 9.76,Cl 8.39。
实施例10：4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(6-异丙氧基吡啶-3-基)苯酚二盐酸盐
使用实施例1中所述的程序，从8-溴-3,6-二叔丁基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪(中间体1)和2-异丙氧基-吡啶-5-硼酸[购自Combi-Blocks]来制备呈吸湿性白色固体状的标题化合物。
HPLC/MS Rt＝4.11分钟，m/z 371.2(M+H+)；对于C23H34N2O22HCl0.6H2O的分析计算值：C 60.81,H 8.25,N 6.17,Cl 15.61；实验值：C61.06,H 8.16,N 6.10,Cl 15.21。
实施例11：2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-(叔丁基)-6-((叔丁基氨基)甲基)苯酚二盐酸盐
使用实施例1中所述的程序，从8-溴-3,6-二叔丁基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪(中间体1)和2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯[购自Combi-Blocks]来制备呈吸湿性白色固体状的标题化合物。
HPLC/MS Rt＝0.94分钟，m/z 328.3(M+H+)；对于C20H29N3O 2HCl0.25H2O的分析计算值：C 59.33,H 7.84,N 10.38,Cl 17.51；实验值：C59.60,H 7.90,N 10.11,Cl 17.16。
实施例12：4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯酚二盐酸盐
使用实施例1中所述的程序，用2-甲氧基吡啶-5-硼酸[购自FrontierScientific]代替2-(三氟甲基)吡啶-5-硼酸来制备呈吸湿性白色固体状的标题化合物。
HPLC/MS Rt＝3.04分钟，m/z 343.2(M+H+)；对于C21H30N2O22HCl1.25H2O的分析计算值：C 57.60,H 7.94,N 6.40,Cl 16.19；实验值：C57.66,H 7.98,N 6.38,Cl 15.96。
实施例13：4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(异喹啉-4-基)苯酚二盐酸盐
使用实施例中所述的程序，从8-溴-3,6-二叔丁基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪(中间体1)和异喹啉-4-硼酸频哪醇酯[购自Combi-Blocks]来制备呈吸湿性白色固体状的标题化合物。
HPLC/MS Rt＝1.65分钟，m/z 363.3(M+H+)；对于C24H30N2O 2HCl1.75H2O的分析计算值：C 61.73,H 7.66,N 6.00,Cl 15.18；实验值：C61.38,H 7.62,N 5.90,Cl 15.32。
实施例14：4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)苯酚二盐酸盐
使用实施例1中所述的程序，从8-溴-3,6-二叔丁基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪(中间体1)和2-(二甲基氨基)吡啶-5-硼酸[购自Combi-Blocks]来制备呈吸湿性白色固体状的标题化合物。
HPLC/MS Rt＝0.89分钟，m/z 356.3(M+H+)；对于C22H33N3O 2HCl0.4H2O的分析计算值：C 60.65,H 8.28,N 9.65,Cl 16.28；实验值：C60.63,H 7.95,N 9.52,Cl 16.38。
实施例15：4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)苯酚二盐酸盐
使用实施例1中所述的程序，用6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-硼酸[购自Combi-Blocks]代替2-(三氟甲基)吡啶-5-硼酸来制备呈吸湿性白色固体状的标题化合物。
HPLC/MS Rt＝1.00分钟，m/z 382.3(M+H+)；对于C24H35N3O 2HCl0.4H2O的分析计算值：C 62.44,H 8.25,N 9.10,Cl 15.36；实验值：C62.58,H 7.93,N 9.03,Cl 15.49。
实施例16：4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯酚二盐酸盐
使用实施例1中所述的程序，从8-溴-3,6-二叔丁基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪(中间体1)和2-甲氧基吡啶-4-硼酸[购自Combi-Blocks]来制备呈白色固体状的标题化合物。
HPLC/MS Rt＝1.70分钟，m/z 343.2(M+H+)；对于C21H30N2O22HCl的分析计算值：C 60.72,H 7.76,N 6.74,Cl 17.07；实验值：C 60.66,H7.72,N 6.64,Cl 17.02。
实施例17：4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯酚二盐酸盐
使用实施例1中所述的程序，从8-溴-3,6-二叔丁基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪(中间体1)和5-甲氧基吡啶-3-硼酸[购自Combi-Blocks]来制备呈白色固体状的标题化合物。
HPLC/MS Rt＝1.23分钟，m/z 343.2(M+H+)；对于C21H30N2O22HCl的分析计算值：C 60.72,H 7.76,N 6.74,Cl 17.07；实验值：C,H,N,Cl。
实施例18：4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚1.4盐酸盐
使用实施例1中所述的程序，从8-溴-3,6-二叔丁基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪(中间体1)和3-(三氟甲基)吡啶-5-硼酸[中间体2]来制备呈白色固体状的标题化合物。
HPLC/MS Rt＝3.28分钟，m/z 381.1(M+H+)；对于C21H27F3N2O1.4HCl的分析计算值：C 58.45,H 6.63,N 6.49,Cl 11.50；实验值：C 58.11,H 7.05,N 6.35,Cl 11.15。
实施例19：5-(5-(叔丁基)-3-((叔丁基氨基)甲基)-2-羟基苯基)吡啶甲腈盐酸盐
使用实施例1中所述的程序，从8-溴-3,6-二叔丁基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪(中间体1)和2-氰基吡啶-5-硼酸频哪醇酯[购自FrontierScientific]来制备呈白色固体状的标题化合物。
实施例20：4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯酚盐酸盐
使用实施例1中所述的程序，从8-溴-3,6-二叔丁基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪(中间体1)和2-(三氟甲基)吡啶-4-硼酸[中间体3]来制备呈白色固体状的标题化合物。
HPLC/MS Rt＝3.52分钟，m/z 381.1(M+H+)；对于C21H27F3N2O HCl的分析计算值：C 60.50,H 6.77,N 6.72,Cl 8.50；实验值：C 60.29,H 6.79,N 6.71,Cl 8.82。
实施例21：4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(5-氯吡啶-3-基)苯酚二盐酸盐
使用实施例1中所述的程序，从8-溴-3,6-二叔丁基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪(中间体1)和3-氯吡啶-5-硼酸[购自Frontier Scientific]来制备呈白色固体状的标题化合物。
HPLC/MS Rt＝2.71分钟，m/z 347.2和349.1(M+H+)；对于C20H27ClN2O 2HCl的分析计算值：C 57.22,H 6.96,N 6.67,Cl 25.33；实验值：C 56.97,H 6.93,N 6.53,Cl 25.16。
实施例22：4-(叔丁基)-2-(6-(叔丁基)吡啶-3-基)-6-((叔丁基氨基)甲基)苯酚二盐酸盐
使用实施例1中所述的程序，从8-溴-3,6-二叔丁基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪(中间体1)和2-(叔丁基)吡啶-5-硼酸[中间体4]来制备呈吸湿性白色固体状的标题化合物。
HPLC/MS Rt＝2.55分钟，m/z 369.4(M+H+)；对于C24H36N2O 2HClH2O的分析计算值：C 62.73,H 8.77,N 6.10,Cl 15.43；实验值：C 62.74,H 8.70,N 5.91,Cl 15.14。
实施例23：4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(6-氯吡啶-3-基)苯酚盐酸盐
使用实施例1中所述的程序，从8-溴-3,6-二叔丁基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪(中间体1)和2-氯吡啶-5-硼酸[购自Frontier Scientific]来制备呈白色固体状的标题化合物。
HPLC/MS Rt＝3.43分钟，m/z 347.2和349.1(M+H+)；对于C20H27ClN2O HCl的分析计算值：C 62.66,H 7.36,N 7.31,Cl 18.50；实验值：C 62.39,H 7.54,N 7.25,Cl 18.54。
实施例24：4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(嘧啶-5-基)苯酚盐酸盐
使用实施例1中所述的程序，从8-溴-3,6-二叔丁基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪(中间体1)和嘧啶-5-硼酸来制备呈白色固体状的标题化合物。HPLC/MS Rt＝1.30分钟，m/z 314.3(M+H+)。
实施例25：4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(5-甲基吡啶-2-基)苯酚二盐酸盐
步骤1：2-(5-(叔丁基)-2-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶
用氮气吹扫2-溴-5-甲基吡啶[购自TCI](0.827g，4.81mmol)、(5-(叔丁基)-2-甲氧基苯基)硼酸[中间体5](1.2g，5.77mmol)和碳酸钾(0.997g，7.21mmol)于二甲氧基乙烷(15mL)和水(5mL)中的混合物20分钟。添加四(三苯基膦)钯(0)(277.8mg，0.24mmol)并且在密封小瓶中将反应混合物加热至80℃持续22小时。使冷却的反应混合物分配在乙酸乙酯(80mL)与1M氢氧化钠水溶液(80mL)之间，将有机相分离，用水(80mL)和饱和盐水(80mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到黄色糖浆状物。通过用0至35％乙酸乙酯的己烷溶液的溶剂梯度洗脱的二氧化硅色谱法来纯化粗产物，得到呈无色油状的2-(5-(叔丁基)-2-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶(1.216g，99％产率)。
HPLC/MS Rt＝2.58分钟，m/z 256.1(M+H+)。
步骤2：4-(叔丁基)-2-(5-甲基吡啶-2-基)苯酚
在0℃下在氮气下向2-(5-(叔丁基)-2-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶(1.216g，4.76mmol)于无水二氯甲烷(50mL)中的溶液中逐滴添加三溴化硼于二氯甲烷(1.0M，9.52mL，9.52mmol)中的溶液并且将反应混合物在0℃至室温下搅拌5小时。然后将反应混合物再次冷却至0℃，逐滴添加甲醇(50mL)并且然后将混合物在40℃下搅拌18小时。在减压下浓缩反应混合物，将残余物再次溶解在甲醇(100mL)中并且再次浓缩，得到粉红色固体。添加饱和碳酸氢钠水溶液(80mL)并且用乙酸乙酯(80mL)萃取所得悬浮液。将有机相分离，用水(80mL)和饱和盐水(80mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到黄色糖浆状物。通过用0至15％乙酸乙酯的己烷溶液的溶剂梯度洗脱的二氧化硅色谱法来纯化粗产物，得到呈黄色糖浆状的4-(叔丁基)-2-(5-甲基吡啶-2-基)苯酚(1.062g，92％产率)。
HPLC/MS Rt＝7.08分钟，m/z 242(M+H+)。
步骤3：4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(5-甲基吡啶-2-基)苯酚二盐酸盐
将多聚甲醛(661mg，22.0mmol)和叔丁基胺(2.32mL，22.0mmol)于异丙醇(10mL)中的混合物在氮气下温和回流1小时。添加4-(叔丁基)-2-(5-甲基吡啶-2-基)苯酚(1.062g，4.4mmol)于异丙醇(5mL)中的溶液并且将反应混合物回流6天。然后在减压下浓缩冷却的反应混合物并且使残余物分配在乙酸乙酯(80mL)与1.0M氢氧化钠水溶液(80mL)之间。将有机相分离，用水(80mL)和饱和盐水(80mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到黄色糖浆状物。将粗制3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪溶解在纯乙醇(90mL)中，添加1.0M盐酸水溶液(30mL)并且将反应混合物在室温下搅拌9天。在减压下浓缩反应混合物以除去乙醇，将所得水溶液用1.0M盐酸水溶液稀释至50mL并用乙酸乙酯(50mL)洗涤。通过添加固体碳酸钠将水相碱化至pH 7-8并且用乙酸乙酯(80mL)萃取所得乳白色悬浮液。将有机相分离，用半饱和盐水(80mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到黄色糖浆状物。将产物溶解在纯乙醇(50mL)中，添加氯化氢-乙醇溶液(1.25M，18.44mL，23.05mmol)，将混合物静置20分钟，然后在减压下浓缩，得到奶油色固体。添加二乙醚(50mL)和纯乙醇(15mL)并且将所得悬浮液剧烈搅拌过夜，然后过滤，得到呈吸湿性白色固体状的4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(5-甲基吡啶-2-基)苯酚二盐酸盐(1.466g，83％产率)。
HPLC/MS Rt＝4.39分钟，m/z 327.2(M+H+)；对于C21H30N2O 2HCl1.4H2O的分析计算值：C 59.40,H 8.26,N 6.60,Cl 16.70；实验值：C59.25,H 8.40,N 6.54,Cl 16.72。
实施例26：4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(5-氟吡啶-2-基)苯酚1.35盐酸盐
步骤1：使用实施例25步骤1中所述的程序，用2-溴-5-氟吡啶[购自TCI]代替2-溴-5-甲基吡啶来制备呈无色糖浆状的2-(5-(叔丁基)-2-甲氧基苯基)-5-氟吡啶。
HPLC/MS Rt＝7.06分钟，m/z 260.1(M+H+)。
步骤2：使用实施例25步骤2中所述的程序来制备呈奶油色结晶固体状的4-(叔丁基)-2-(5-氟吡啶-2-基)苯酚。
HPLC/MS Rt＝7.32分钟，m/z 246.1(M+H+)。
步骤3：使用实施例25步骤3中所述的程序来制备呈吸湿性白色固体状的4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(5-氟吡啶-2-基)苯酚1.35盐酸盐。
HPLC/MS Rt＝3.88分钟，m/z 331.2(M+H+)；对于C20H27FN2O1.35HCl 0.3H2O的分析计算值：C 62.38,H 7.58,N 7.27,Cl 12.43；实验值：C 62.20,H 7.58,N 7.21,Cl 12.32。
实施例27：4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(3-氟吡啶-2-基)苯酚1.7盐酸盐
步骤1：使用实施例25步骤1中所述的程序，用2-溴-3-氟吡啶[购自TCI]代替2-溴-5-甲基吡啶来制备呈黄色糖浆状的2-(5-(叔丁基)-2-甲氧基苯基)-3-氟吡啶。
HPLC/MS Rt＝6.25分钟，m/z 260.1(M+H+)。
步骤2：使用实施例25步骤2中所述的程序来制备呈奶油色结晶固体状的4-(叔丁基)-2-(3-氟吡啶-2-基)苯酚。
HPLC/MS Rt＝7.22分钟，m/z 246.1(M+H+)。
步骤3：使用实施例25步骤3中所述的程序来制备呈白色固体状的4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(3-氟吡啶-2-基)苯酚1.7盐酸盐。
HPLC/MS Rt＝3.89分钟，m/z 331.2(M+H+)；对于C20H27FN2O1.7HCl的分析计算值：C 61.21,H 7.37,N 7.14,Cl 15.36；实验值：C 61.38,H 7.11,N 7.11,Cl 15.47。
实施例28：4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯酚盐酸盐
步骤1：使用实施例25步骤1中所述的程序，用2-溴-4-(三氟甲基)吡啶[购自Oakwood]代替2-溴-5-甲基吡啶来制备呈无色糖浆状的2-(5-(叔丁基)-2-甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)吡啶。
HPLC/MS Rt＝8.08分钟，m/z 310.1(M+H+)。
步骤2：使用实施例25步骤2中所述的程序来制备呈奶油色结晶固体状的4-(叔丁基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯酚。
HPLC/MS Rt＝8.06分钟，m/z 296.1(M+H+)。
步骤3：使用实施例25步骤3中所述的程序来制备呈黄色固体状的4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯酚盐酸盐。
HPLC/MS Rt＝4.43分钟，m/z 381.1(M+H+)；对于C21H27F3N2O HCl的分析计算值：C 60.50,H 6.77,N 6.72,Cl 8.50；实验值：C 60.04,H 6.56,N 6.65,Cl 8.53。
实施例29：4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯酚盐酸盐
步骤1：使用实施例25步骤1中所述的程序，用2-溴-6-(三氟甲基)吡啶[购自Combi-Blocks]代替2-溴-5-甲基吡啶来制备呈白色结晶固体状的2-(5-(叔丁基)-2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶。
HPLC/MS Rt＝8.17分钟，m/z 310.1(M+H+)。
步骤2：使用实施例25步骤2中所述的程序来制备呈黄色固体状的4-(叔丁基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯酚。
HPLC/MS Rt＝8.01分钟，m/z 296.1(M+H+)。
步骤3：使用实施例25步骤3中所述的程序来制备呈白色固体状的4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯酚盐酸盐。
HPLC/MS Rt＝4.50分钟，m/z 381.2(M+H+)；对于C21H27F3N2O HCl的分析计算值：C 60.50,H 6.77,N 6.72,Cl 8.50；实验值：C 60.56,H 6.71,N 6.69,Cl 8.58。
实施例30：4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)苯酚二盐酸盐
步骤1：使用实施例25步骤1中所述的程序，用5-溴-2-甲基吡啶代替2-溴-5-甲基吡啶来制备呈黄色油状的25-(5-(叔丁基)-2-甲氧基苯基)-2-甲基吡啶。
HPLC/MS Rt＝2.88分钟，m/z 256.1(M+H+)。
步骤2：使用实施例25步骤2中所述的程序来制备呈无色糖浆状的4-(叔丁基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)苯酚。
HPLC/MS Rt＝1.69分钟，m/z 242.1(M+H+)。
步骤3：使用实施例25步骤3中所述的程序来制备呈白色固体状的4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)苯酚二盐酸盐。
HPLC/MS Rt＝1.10分钟，m/z 327.2(M+H+)；对于C21H30N2O 2HCl的分析计算值：C 63.15,H 8.08,N 7.01,Cl 17.75；实验值：C 63.30,H8.04,N 6.75,Cl 17.90。
实施例31：4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯酚1.7盐酸盐
步骤1：使用实施例25步骤1中所述的程序，用2-溴-3-(三氟甲基)吡啶[购自TCI]代替2-溴-5-甲基吡啶来制备呈黄色油状的2-(5-(叔丁基)-2-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)吡啶。
HPLC/MS Rt＝6.90分钟，m/z 310.1(M+H+)。
步骤2：使用实施例25步骤2中所述的程序来制备呈黄色固体状的4-(叔丁基)-2-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯酚。
HPLC/MS Rt＝6.01分钟，m/z 296.1(M+H+)。
步骤3：使用实施例25步骤3中所述的程序来制备呈奶油色固体状的4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯酚1.7盐酸盐。
HPLC/MS Rt＝3.80分钟，m/z 381.2(M+H+)；对于C21H27F3N2O1.7HCl的分析计算值：C 57.01,H 6.54,N 6.33,Cl 13.62；实验值：C 56.64,H 6.37,N 6.25,Cl 13.71。
实施例32：4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)苯酚盐酸盐
步骤1：使用实施例25步骤1中所述的程序，用2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪[购自Matrix Scientific]代替2-溴-5-甲基吡啶来制备呈白色结晶固体状的2-(5-(叔丁基)-2-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)吡嗪。
HPLC/MS Rt＝8.07分钟，m/z 311.1(M+H+)。
步骤2：使用实施例25步骤2中所述的程序来制备成黄色结晶固体状的4-(叔丁基)-2-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)苯酚。
HPLC/MS Rt＝7.59分钟，m/z 297.1(M+H+)。
步骤3：使用实施例25步骤3中所述的程序来制备呈奶油色固体状的4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)苯酚盐酸盐。
HPLC/MS Rt＝4.56分钟，m/z 382.3(M+H+)；对于C20H26F3N3O HCl的分析计算值：C 57.48,H 6.51,N 10.06,Cl 8.48；实验值：C 57.62,H6.31,N 10.04,Cl 8.58。
实施例33：4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)苯酚盐酸盐
步骤1：使用实施例25步骤1中所述的程序，用5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶[购自Matrix Scientific]代替2-溴-5-甲基吡啶来制备呈白色结晶固体状的5-(5-(叔丁基)-2-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶。
HPLC/MS Rt＝7.80分钟，m/z 311.1(M+H+)。
步骤2：使用实施例25步骤2中所述的程序来制备呈白色结晶固体状的4-(叔丁基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)苯酚。
HPLC/MS Rt＝6.59分钟，m/z 297.1(M+H+)。
步骤3：使用实施例25步骤3中所述的程序来制备呈白色固体状的4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)苯酚盐酸盐。
HPLC/MS Rt＝3.72分钟，m/z 382.3(M+H+)；对于C20H26F3N3O HCl0.3H2O的分析计算值：C 56.75,H 6.57,N 9.93,Cl 8.38；实验值：C 56.60,H 6.66,N 9.63,Cl 8.38。
实施例34：4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚盐酸盐
步骤1：使用实施例25步骤1中所述的程序，用5-溴-3-氟-2-(三氟甲基)吡啶[购自Matrix Scientific]代替2-溴-5-甲基吡啶来制备呈白色固体状的5-(5-(叔丁基)-2-甲氧基苯基)-3-氟-2-(三氟甲基)吡啶。
HPLC/MS Rt＝8.44分钟，m/z 328.1(M+H+)。
步骤2：使用实施例25步骤2中所述的程序来制备呈棕褐色固体状的4-(叔丁基)-2-(5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚。
HPLC/MS Rt＝7.22分钟，m/z 314.1(M+H+)。
步骤3：使用实施例25步骤3中所述的程序来制备呈白色固体状的4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚盐酸盐。
HPLC/MS Rt＝4.24分钟，m/z 399.2(M+H+)；对于C21H26F4N2O HCl的分析计算值：C 58.00,H 6.26,N 6.44,Cl 8.15；实验值：C 58.19,H 6.11,N 6.43,Cl 8.39。
实施例35：4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯酚二盐酸盐
步骤1：使用实施例25步骤1中所述的程序，用4-溴-3-(三氟甲基)吡啶氢溴酸盐[购自Matrix Scientific]代替2-溴-5-甲基吡啶来制备呈无色油状的4-(5-(叔丁基)-2-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)吡啶。
HPLC/MS Rt＝7.23分钟，m/z 310.1(M+H+)。
步骤2：使用实施例25步骤2中所述的程序来制备呈浅棕褐色结晶固体状的4-(叔丁基)-2-(3-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯酚。
HPLC/MS Rt＝5.95分钟，m/z 296.1(M+H+)。
步骤3：使用实施例25步骤3中所述的程序来制备呈白色固体状的4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯酚二盐酸盐。
HPLC/MS Rt＝3.42分钟，m/z 381.2(M+H+)；对于C21H27F3N2O2HCl的分析计算值：C 55.63,H 6.45,N 6.18,Cl 15.64；实验值：C 55.74,H 6.47,N 6.22,Cl 15.62。
实施例36：4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚1.9盐酸盐
步骤1：使用实施例25步骤1中所述的程序，用3-溴-4-(三氟甲基)吡啶[购自Matrix Scientific]代替2-溴-5-甲基吡啶来制备呈无色油状的3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)吡啶。
HPLC/MS Rt＝7.31分钟，m/z 310.1(M+H+)。
步骤2：使用实施例25步骤2中所述的程序来制备呈棕褐色结晶固体状的4-(叔丁基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚。
HPLC/MS Rt＝5.99分钟，m/z 296.1(M+H+)。
步骤3：使用实施例25步骤3中所述的程序来制备呈白色固体状的4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚1.9盐酸盐。
HPLC/MS Rt＝3.91分钟，m/z 381.2(M+H+)；对于C21H27F3N2O1.9HCl的分析计算值：C 56.08,H 6.48,N 6.23,Cl 14.98；实验值：C 55.92,H 6.30,N 6.22,Cl 14.58。
实施例37：2-((叔丁基氨基)甲基)-4,6-二(吡啶-3-基)苯酚
用氮气吹扫6,8-二溴-3-(叔丁基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪(中间体6)(0.621g，1.79mmol)、吡啶-3-硼酸[购自Boron Molecular Limited](0.660g，5.37mmol)和碳酸钾(1.979g，14.3mmol)于2-丙醇(30mL)和水(6mL)中的混合物20分钟。添加四(三苯基膦)Pd(0)(107mg，0.09mmol)并且将所得混合物在72℃下加热30分钟，然后在减压下浓缩冷却的反应混合物。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到深棕色油状物。通过用0至30％乙酸乙酯的己烷溶液的溶剂梯度洗脱的二氧化硅快速色谱法来纯化产物，得到呈灰白色固体状的2-((叔丁基氨基)甲基)-4,6-二(吡啶-3-基)苯酚(151mg)。
HPLC/MS Rt＝3.05分钟，m/z 334.1(M+H+)。
实施例38：2-((叔丁基氨基)甲基)-4,6-双(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚
用氮气吹扫6,8-二溴-3-(叔丁基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪(中间体6)(0.621g，1.79mmol)、6-(三氟甲基)吡啶-3-硼酸[购自FrontierScientific](1.025g，5.37mmol)和碳酸钾(1.979g，14.3mmol)于2-丙醇(30mL)和水(6mL)中的混合物20分钟。添加四(三苯基膦)钯(0)(114mg，0.099mmol)并且将所得混合物在72℃下加热60分钟，然后在减压下浓缩冷却的反应混合物。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到深棕色油状物。使用以0至30％乙酸乙酯的己烷溶液的溶剂梯度洗脱的二氧化硅快速色谱法来纯化产物，得到黄色固体。将固体用1:1v/v MTBE/己烷湿磨，过滤并且然后在40℃/4-8mm Hg下干燥，得到呈灰白色固体状的2-((叔丁基氨基)甲基)-4,6-双(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚(0.358g)。
HPLC/MS Rt＝10.30分钟，m/z 470.1(M+H+)。
实施例39：3-((叔丁基氨基)甲基)-4'-氯-3'-(三氟甲基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-4-酚盐酸盐
步骤1：8-溴-3-(叔丁基)-6-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪
用氮气吹扫6,8-二溴-3-(叔丁基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪(中间体6)(2.4g，6.92mmol)、(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)硼酸(1.628g，7.27mmol)和碳酸钾(1.434g，10.4mmol)于2-丙醇(40mL)和水(8mL)中的混合物20分钟。添加四(三苯基膦)Pd(0)(336mg，0.29mmol)并且将所得混合物在72℃下加热3小时，然后在减压下浓缩冷却的反应混合物。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到固体，使其从乙酸乙酯中重结晶，得到8-溴-3-(叔丁基)-6-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪(0.625g)。
HPLC/MS Rt＝12.51分钟，m/z 436.0(水解产物的M+H+)。
步骤2：3-((叔丁基氨基)甲基)-4'-氯-3'-(三氟甲基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-4-酚盐酸盐
用氮气吹扫8-溴-3-(叔丁基)-6-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪(0.5g，1.12mmol)、6-(三氟甲基)吡啶-3-硼酸[购自Frontier Scientific](0.224g，1.17mmol)和碳酸钾(0.232g，1.68mmol)于2-丙醇(20mL)和水(4mL)中的混合物20分钟。添加四(三苯基膦)Pd(0)(64.6mg，0.056mmol)并且将所得混合物在72℃下加热5小时，然后在减压下浓缩冷却的反应混合物。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到黄色固体。使用以0至30％乙酸乙酯的己烷溶液的溶剂梯度洗脱的二氧化硅快速色谱法来纯化粗产物，得到0.163g呈黄色固体状的产物。将固体溶解在乙酸乙酯中，并且用37％盐酸(0.05g)处理所得溶液。通过过滤收集固体产物并用乙酸乙酯冲洗，得到呈白色粉末状的3-((叔丁基氨基)甲基)-4'-氯-3'-(三氟甲基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-4-酚盐酸盐(0.135g)。
HPLC/MS Rt＝14.01分钟，m/z 503.1(M+H+)。
实施例40：4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯酚
步骤1：4-(叔丁基)-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯酚
用氮气吹扫2-(苄氧基)-5-(叔丁基)苯基硼酸(1.0g，3.52mmol)、2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(0.80g，3.54mmol)和碳酸钾(1g，7.24mmol)于DME(20mL)和水(5mL)中的混合物20分钟。添加四(三苯基膦)Pd(0)(200.0mg，0.17mmol)并且将混合物在80℃下加热过夜。用乙酸乙酯(50mL)萃取冷却的反应混合物，将有机相分离，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。使用以30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的二氧化硅快速色谱法来纯化产物，得到苄基醚中间体。向5％钯/碳(100mg)添加苄基醚于乙醇(20mL)中的溶液并且将混合物氢化过夜。然后将反应混合物过滤并在减压下浓缩，得到4-(叔丁基)-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯酚。
MS m/z 296.1(M+H+)。
步骤2：使用与实施例25步骤3中所述相同的程序，用4-(叔丁基)-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯酚代替4-(叔丁基)-2-(5-甲基吡啶-2-基)苯酚来制备呈白色固体状的4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯酚。
MS m/z 381.1(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.1(s,1H),8.7(br s,1H),8.6(dd,1H),8.4(dd,1H),8.09(s,1H),7.7(s,1H),4.1(brs,2H),1.4(s,9H)和1.3(s,9H)。
实施例41：4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(5,6-二氯吡啶-3-基)苯酚盐酸盐
步骤1：4-(叔丁基)-2-(5,6-二氯吡啶-3-基)苯酚
用氮气吹扫5-(叔丁基)-2-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯硼酸(中间体7)(1.0g，3.54mmol)、5-溴-2,3-二氯吡啶(0.80g，3.53mmol)和碳酸钾(1.5g，10.85mmol)于DME(20mL)和水(5mL)中的混合物20分钟。添加四(三苯基膦)钯(0)(200.0mg，0.17mmol)并且将混合物在80℃下加热过夜。用乙酸乙酯(50mL)萃取冷却的反应混合物，将有机相分离，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。使用用30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的二氧化硅快速色谱法来纯化产物，得到MEM醚中间体。将所述MEM醚在10％盐酸的乙醇溶液中在室温下搅拌4小时。然后在减压下浓缩反应混合物，得到4-(叔丁基)-2-(5,6-二氯吡啶-3-基)苯酚。
步骤2：使用与实施例25步骤3中所述相同的程序，用4-(叔丁基)-2-(5,6-二氯吡啶-3-基)苯酚代替4-(叔丁基)-2-(5-甲基吡啶-2-基)苯酚来制备呈白色固体状的4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(5,6-二氯吡啶-3-基)苯酚盐酸盐。
熔点214-216℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.2(s,1H),8.7(br s,2H),8.5(dd,1H),8.2(dd,1H),7.6(dd,1H),7.4(dd,1H),4.1(m,2H),1.4(s,9H)和1.2(s,9H)。
实施例42：4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(6-环丙基吡啶-3-基)苯酚盐酸盐
步骤1：使用与实施例41步骤1中所述相同的程序，用5-溴-2-环丙基吡啶代替5-溴-2,3-二氯吡啶来制备呈白色固体状的4-(叔丁基)-2-(6-环丙基吡啶-3-基)苯酚。
步骤2：使用与实施例25步骤3中所述相同的程序，用4-(叔丁基)-2-(6-环丙基吡啶-3-基)苯酚代替4-(叔丁基)-2-(5-甲基吡啶-2-基)苯酚来制备呈白色固体状的4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(6-环丙基吡啶-3-基)苯酚盐酸盐。
实施例43：4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)苯酚盐酸盐
使用实施例1中所述的程序，从8-溴-3,6-二叔丁基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪(中间体1)和2-甲基磺酰基吡啶-5-硼酸频哪醇酯[购自Combi-Blocks]来制备呈白色固体状的标题化合物。
HPLC/MS Rt＝1.7分钟，m/z 391.1(M+H+)；熔点229-232℃。
实施例44：4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚盐酸盐
步骤1：使用与实施例41步骤1中所述相同的程序，用5-溴-3-氯-2-(三氟甲基)吡啶代替5-溴-2,3-二氯吡啶来制备呈白色固体状的4-(叔丁基)-2-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚。
步骤2：使用与实施例25步骤3中所述相同的程序，用4-(叔丁基)-2-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚代替4-(叔丁基)-2-(5-甲基吡啶-2-基)苯酚来制备呈白色固体状的4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚盐酸盐。
熔点230-233℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36(s,1H),8.8(s,1H),8.6(br s,1H),8.5(s,1H),7.6(s,1H),7.4(s,1H),4.1(br s,2H),1.4(s,9H)和1.2(s,9H)。
实施例45：4-(叔丁基)-2-((叔丁基(甲基)氨基)甲基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚盐酸盐
将三氟乙酸(2mL)添加至4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚[实施例1，游离碱](500mg，1.32mmol)于二氯甲烷(6mL)中的溶液中并且将混合物在25℃下搅拌一小时。在减压下除去溶剂，将残余物溶解在甲苯中并且在减压下再次浓缩，得到三氟乙酸盐(652mg，100％产率)。将所述三氟乙酸盐溶解在甲醇(7mL)和二氯甲烷(0.7mL)的溶液中。将溶液冷却至0℃并且逐滴添加重氮甲烷于乙醚中的2M溶液(2mL，4mmol)。使溶液经16小时升温至室温并且通过添加乙酸(1mL)来淬灭反应。在减压下除去溶剂并且使用以0至100％乙酸乙酯的己烷溶液的溶剂梯度洗脱的两次快速色谱法操作来纯化残余物，从而分离两种主要TLC点的较小极性者。将残余物溶解在过量的盐酸于乙醇中的1N溶液中，在减压下除去溶剂并且用乙醚湿磨固体，得到呈灰白色固体状的4-(叔丁基)-2-((叔丁基(甲基)氨基)甲基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚盐酸盐(140mg，34％产率)。HPLC/MS Rt＝3.99分钟，m/z 395.2(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.27(br s,1H),8.92(d,J＝1.5Hz,1H),8.22(dd,J＝8.2Hz,1.5Hz,1H),7.99(d,J＝8.2Hz,1H),7.61(m,1H),7.44(d,J＝2.3Hz,1H),4.62(br s,1H),4.01(br s,1H),2.58(br s,3H),1.48(s,9H)和1.32(s,9H)。
实施例46：4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯酚盐酸盐
步骤1：5-(叔丁基)-2-羟基-3-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲醛
在氮气下向经过氮气脱气的3-溴-5-(叔丁基)-2-羟基苯甲醛[CAS#119646-68-3](1.00g，3.89mmol、双(频哪醇根基)二硼(1.98g，7.80mmol)和乙酸钾(1.15g，11.7mmol)于二烷(50mL)中的混合物中添加与二氯甲烷复合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(285mg，0.39mmol)并且将反应混合物加热至85℃持续16小时。使反应物冷却至25℃，此时添加2M碳酸钠水溶液(9.7mL，19.5mmol)和2-氯-4-三氟甲基嘧啶(1.42g，7.78mmol)并且用氮气将溶液脱气。添加第二部分的与二氯甲烷复合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(285mg，0.39mmol)，并且在氮气气氛下将混合物在85℃下加热6小时。然后使冷却的反应混合物分配在乙酸乙酯(100mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)之间。将有机相分离，在减压下浓缩并使用以0至70％乙酸乙酯的己烷溶液的溶剂梯度洗脱的二氧化硅快速色谱法来纯化，得到呈奶油色固体状的5-(叔丁基)-2-羟基-3-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲醛(350mg，28％产率)。
HPLC/MS Rt＝7.68分钟，m/z 325.1(M+H+)。
步骤2：4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯酚盐酸盐
向5-(叔丁基)-2-羟基-3-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲醛(324mg，1.00mmol)和叔丁基胺(0.21mL，2.00mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(254mg，1.20mmol)。将溶液在25℃下搅拌一小时，此时添加第二部分的三乙酰氧基硼氢化钠(254mg，1.20mmol)。一小时后，添加第三部分的三乙酰氧基硼氢化钠(254mg，1.20mmol)并且将混合物搅拌一小时。通过添加1N盐酸溶液使溶液达到pH1并且然后使其分配在乙酸乙酯(25mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)之间。将有机相分离，在减压下浓缩并使用以100:0至0:100v/v 100％二氯甲烷至10％甲醇、1％氢氧化铵、89％二氯甲烷的溶液的溶剂梯度洗脱的二氧化硅快速色谱法来纯化。使用以0至100％丙酮的己烷溶液的溶剂梯度洗脱的二氧化硅快速色谱法进一步纯化产物。将残余物溶解在过量的1N盐酸的乙醇溶液中，在减压下除去溶剂并且用乙醚湿磨固体，得到呈灰白色固体状的4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯酚盐酸盐(156mg，38％产率)。
HPLC/MS Rt＝4.70分钟，m/z 382.3(M+H+)；1H nmr(DMSO-d6,400MHz)δ13.02(s,1H),9.36(d,J＝5.1Hz,1H),8.84(br s,1H),8.47(d,J＝2.6Hz,1H),8.10(d,J＝5.1Hz,1H),7.95(d,J＝2.6Hz,1H),4.20-4.13(m,2H),1.41(s,9H)和1.34(s,9H)；对于C20H26F3N3O.HCl的分析计算值：C 57.48,H 6.51,N 10.06；实验值：C 57.40,H 6.67,N 9.85。
实施例47：4-(叔丁基)-2-((二乙基氨基)甲基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚盐酸盐
步骤1：5-(叔丁基)-2-羟基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯甲醛
用氮气吹扫3-溴-5-(叔丁基)-2-羟基苯甲醛(中间体8)(1.0g，3.89mmol)、2-(三氟甲基)吡啶-5-硼酸[购自Frontier Scientific](817mg，4.28mmol)和碳酸钾(1.34g，9.72mmol)于DME(15mL)和水(5mL)中的混合物吹扫20分钟。添加四(三苯基膦)钯(0)(224.7mg，0.194mmol)并且在密封小瓶中将混合物在80℃下加热24小时。然后使冷却的反应混合物分配在乙酸乙酯(80mL)与1M盐酸水溶液(80mL)之间。将有机相分离，用水(80mL)和饱和盐水(80mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到黄色糖浆状物。使用以0至10％乙酸乙酯的己烷溶液的溶剂梯度洗脱的二氧化硅快速色谱法来纯化产物，得到呈黄色固体状的5-(叔丁基)-2-羟基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯甲醛(0.6904g，55％产率)。
HPLC/MS Rt＝7.54分钟，m/z 324.1(M+H+)。
步骤2：4-(叔丁基)-2-((二乙基氨基)甲基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚盐酸盐
将三乙酰氧基硼氢化钠(0.678g，3.20mmol)添加至5-(叔丁基)-2-羟基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯甲醛(0.69g，2.13mmol)、二乙基胺(0.44mL，4.27mmol)和乙酸(0.12mL，2.13mmol)于二氯乙烷(10mL)中的溶液中并且将反应混合物在室温下在氮气下搅拌151/2小时。通过添加水(10mL)来淬灭反应并且使混合物分配在乙酸乙酯(80mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(80mL)之间。将有机相分离，用水(80mL)和饱和盐水(80mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到黄色糖浆状物。使用以0至30％乙酸乙酯的己烷溶液的溶剂梯度洗脱的二氧化硅快速色谱法来纯化产物，得到部分结晶的呈黄色糖浆状的产物(0.261g)。将产物溶解在纯乙醇(20mL)中，添加1.25M盐酸的乙醇溶液(2.2mL，2.74mmol)，将混合物静置20分钟，然后在减压下浓缩，得到白色固体。添加二乙醚(20mL)和纯乙醇(2mL)并且将所得悬浮液剧烈搅拌过夜，然后过滤，得到呈白色固体状的4-(叔丁基)-2-((二乙基氨基)甲基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚盐酸盐(0.246g，28％产率)。
HPLC/MS Rt＝4.13分钟，m/z 381.2(M+H+)；对于C21H27F3N2O HCl的分析计算值：C 60.50,H 6.77,N 6.72,Cl 8.50；实验值：C 60.46,H 6.68,N 6.71,Cl 8.54。
实施例48：4-(叔丁基)-2-((异丙基氨基)甲基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚盐酸盐
将异丙基胺(0.20mL，2.32mmol)添加至5-(叔丁基)-2-羟基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯甲醛(来自实施例47步骤1)(0.30g，0.93mmol)于甲醇(7mL)中的溶液中并且将反应混合物在室温下在氮气下搅拌3.25小时。然后添加硼氢化钠(52.7mg，1.39mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌70分钟。通过添加饱和氯化铵水溶液(15mL)淬灭反应并且使混合物分配在乙酸乙酯(50mL)与饱和氯化铵水溶液(40mL)之间。将有机相分离，用水(50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到部分结晶的无色糖浆状物。使用以0至40％乙酸乙酯的己烷溶液的溶剂梯度洗脱的二氧化硅快速色谱法来纯化产物，得到呈白色固体状的产物(0.352g)。将产物溶解在纯乙醇(30mL)中，添加1.25M盐酸的乙醇溶液(2.97mL，3.71mmol)，将混合物静置20分钟，然后在减压下浓缩，得到白色固体。添加二乙醚(25mL)和纯乙醇(7.5mL)并且将所得悬浮液剧烈搅拌过夜，然后过滤，得到呈白色固体状的4-(叔丁基)-2-((异丙基氨基)甲基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚盐酸盐(0.267g，72％产率)。
HPLC/MS Rt＝3.66分钟，m/z 367.3(M+H+)；对于C20H25F3N2O HCl的分析计算值：C 59.62,H 6.50,N 6.95,Cl 8.80；实验值：C 58.71,H 6.88,N 6.86,Cl 8.71。
实施例49：4-(叔丁基)-2-(吗啉基甲基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚盐酸盐
在室温下将吗啉(0.16mL，1.86mmol)添加至5-(叔丁基)-2-羟基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯甲醛(来自实施例47步骤1)(300g，0.93mmol)于二氯乙烷(5mL)中的溶液中并且将反应混合物在室温下在氮气下搅拌15分钟。然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(295mg，1.39mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌4天。通过添加水(5mL)淬灭反应并且使混合物分配在乙酸乙酯(40mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)之间。将有机相分离，用水(40mL)和饱和盐水(40mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到黄色固体。使用以0至30％乙酸乙酯的己烷溶液的溶剂梯度洗脱的二氧化硅快速色谱法来纯化产物，得到呈白色固体状的产物(0.323g)。将产物溶解在纯乙醇(30mL)中，添加1.25M盐酸的乙醇溶液(2.62mL，3.28mmol)，将混合物静置20分钟，然后在减压下浓缩，得到白色固体。添加二乙醚(35mL)和纯乙醇(5mL)并且将所得悬浮液剧烈搅拌过夜，然后过滤，得到呈白色固体状的4-(叔丁基)-2-(吗啉基甲基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚盐酸盐(0.300g，75％产率)。
HPLC/MS Rt＝4.57分钟，m/z 395.4(M+H+)；对于C21H25F3N2O2HCl的分析计算值：C 58.54,H 6.08,N 6.50,Cl 8.23；实验值：C 58.68,H 6.14,N 6.43,Cl 8.38。
实施例50：4-(叔丁基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚二盐酸盐
将三乙酰氧基硼氢化钠(0.30g，1.4mmol)添加至5-(叔丁基)-2-羟基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯甲醛(0.35g，1.1mmol)和1-甲基哌嗪(0.14mL，1.3mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下在氮气下搅拌16小时。使反应物分配在乙酸乙酯(25mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)之间。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到黄色糖浆状物。使用以0至100％乙酸乙酯的己烷溶液的溶剂梯度洗脱的二氧化硅快速色谱法来纯化产物，得到黄色糖浆状物，将其溶解在1.25M盐酸的乙醇溶液(10mL，12.5mmol)中。将混合物静置20分钟并且然后在减压下浓缩，得到白色固体，用二乙醚(10mL)湿磨并且过滤出固体，得到呈白色固体状的4-(叔丁基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚二盐酸盐(0.26g，53％产率)。
HPLC/MS Rt＝5.16分钟，m/z 408.3(M+H+)；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.87(d,J＝2.1Hz,1H),8.20(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.93(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(d,J＝2.6Hz,1H),7.46(d,J＝2.6Hz,1H),4.59(bs,2H),3.95-3.55(m,8H),3.03(s,3H)和1.37(s,9H)。
实施例51：4-(叔丁基)-2-(哌啶-1-基甲基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚盐酸盐
将三乙酰氧基硼氢化钠(0.30g，1.4mmol)添加至5-(叔丁基)-2-羟基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯甲醛(0.35g，1.1mmol)和哌啶(0.13mL，1.3mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下在氮气下搅拌16小时。添加另外的哌啶(013mL，1.3mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.30g，1.4mmol)并且将反应物在氮气下搅拌4小时。使反应物分配在乙酸乙酯(25mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)之间。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到黄色糖浆状物。使用以0至100％乙酸乙酯的己烷溶液的溶剂梯度洗脱的二氧化硅快速色谱法来纯化产物，得到黄色糖浆状物，将其溶解在1.25M盐酸的乙醇溶液(10mL，12.5mmol)中。将混合物静置20分钟并且在减压下浓缩，得到白色固体，用二乙醚(10mL)湿磨并且过滤出固体，得到呈白色固体状的4-(叔丁基)-2-(哌啶-1-基甲基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚盐酸盐(0.29g，62％产率)。
HPLC/MS Rt＝5.00分钟，m/z 393.2(M+H+)；对于C22H27F3N2O HCl的分析计算值：C 61.61,H 6.58,N 6.53,Cl 8.27；实验值：C 61.66,H 6.27,N 6.51,Cl 8.41。
实施例52：4-(叔丁基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚盐酸盐
将三乙酰氧基硼氢化钠(0.30g，1.4mmol)添加至5-(叔丁基)-2-羟基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯甲醛(0.35g，1.1mmol)和吡咯烷(0.11mL，1.3mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下在氮气下搅拌16小时。添加另外的吡咯烷(0.11mL，1.3mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.30g，1.4mmol)并且将反应物在氮气下搅拌6小时。使反应物分配在乙酸乙酯(25mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)之间。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到黄色糖浆状物。使用以0至100％乙酸乙酯的己烷溶液的溶剂梯度洗脱的二氧化硅快速色谱法来纯化产物，得到黄色糖浆状物，将其溶解在1.25M盐酸的乙醇溶液(10mL，12.5mmol)中。将混合物静置20分钟并且在减压下浓缩，得到白色固体，用二乙醚(10mL)湿磨并且过滤出固体，得到呈白色固体状的4-(叔丁基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚盐酸盐(0.18g，42％产率)。
HPLC/MS Rt＝4.67分钟，m/z 379.1(M+H+)；对于C21H25F3N2O HCl的分析计算值：C 60.79,H 6.32,N 6.75,Cl 8.55；实验值：C 60.77,H 5.94,N 6.61,Cl 8.71。
实施例53：1-(4-(5-(叔丁基)-2-羟基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苄基)哌嗪-1-基)乙酮盐酸盐
将三乙酰氧基硼氢化钠(0.41g，2.0mmol)添加至5-(叔丁基)-2-羟基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯甲醛(0.35g，1.1mmol)和1-乙酰基哌嗪(0.24mL，1.8mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下在氮气下搅拌16小时。使反应混合物分配在乙酸乙酯(25mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)之间。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到黄色糖浆状物。使用以0至100％乙酸乙酯的己烷溶液的溶剂梯度洗脱的二氧化硅快速色谱法来纯化产物，得到无色油状物，将其溶解在1.25M盐酸的乙醇溶液(10mL，12.5mmol)中。将混合物静置20分钟并且然后在减压下浓缩，得到白色固体，用二乙醚(10mL)湿磨并且过滤出固体，得到呈白色固体状的1-(4-(5-(叔丁基)-2-羟基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苄基)哌嗪-1-基)乙酮盐酸盐(0.32g，61％产率)。
HPLC/MS Rt＝4.51分钟，m/z 436.2(M+H+)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.29(bs,1H),8.92(d,J＝3.0Hz,1H),8.24-8.20(m,2H),7.98(dd,J＝7.5,3.0,1H),7.67(d,J＝3.0Hz,1H),7.45(d,J＝3.0Hz,1H),4.43(bs,2H),4.11-2.80(m,8H),2.05(s,3H),1.32(s,9H)。
实施例54：4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯酚盐酸盐
步骤1：2-(5-(叔丁基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶
遵循Ronald,R.C.等(J.Org.Chem.(有机化学杂志),1980,40,2224-2229)的程序，在氮气气氛下在0℃下将1.7M叔丁基锂于戊烷中的溶液(6.70mL，11.3mmol)添加至1-(叔丁基)-4-(甲氧基甲氧基)苯(2.00g，10.3mmol，Kovacs,M.S.等,J.Chem.Soc.(有机化学杂志),Dalton,2001,3015-3024)于戊烷(40mL)中的溶液中。沉淀出固体并且在稳定氮气流下蒸发戊烷。向此剩余固体中添加四氢呋喃(50mL)并且将溶液冷却至-78℃。缓慢地添加硼酸三甲酯(1.70mL，15.5mmol)并且将溶液在-78℃下在氮气下搅拌30分钟。薄层色谱法显示原料被消耗，添加水(10mL)并且使溶液分配在乙酸乙酯与1N氢氧化钠水溶液之间。将有机相分离并且用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到2.70g粗制(5-(叔丁基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基)硼酸，其不经进一步纯化即使用。
向2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(0.300g，1.64mmol)于二甲氧基乙烷(9mL)中的溶液中添加2M碳酸钠水溶液(3.7mL，7.4mmol)和(5-(叔丁基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基)硼酸(0.500g，2.14mmol)。用氮气将溶液脱气五分钟并且添加四(三苯基膦)钯(0)(95mg，0.082mmol)，并且在密封小瓶中将反应混合物加热至80℃持续16小时。使冷却的反应混合物分配在乙酸乙酯(25mL)与1M氢氧化钠水溶液(25mL)之间，将有机相分离，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩，得到黄色糖浆状物。通过用0至100％乙酸乙酯的己烷溶液的溶剂梯度洗脱的二氧化硅色谱法来纯化粗产物，得到呈无色油状的2-(5-(叔丁基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶(0.25g，44％产率)。
HPLC/MS Rt＝7.12分钟，m/z 341.1(M+H+)。
步骤2：4-(叔丁基)-2-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯酚
向2-(5-(叔丁基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶(0.23g，0.68mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加催化量的对甲苯磺酸(10mg)并且将反应混合物在空气开放下在40℃下搅拌30分钟。在减压下浓缩反应混合物，得到呈无色油状的4-(叔丁基)-2-(5-甲基吡啶-2-基)苯酚(0.20g，100％产率)。
HPLC/MS Rt＝7.95分钟，m/z 297.1(M+H+)。
步骤3：4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯酚盐酸盐
将多聚甲醛(102mg，3.4mmol)和叔丁基胺(0.36mL，3.4mmol)于异丙醇(2mL)中的混合物在氮气下温和回流1小时。添加4-(叔丁基)-2-(5-甲基吡啶-2-基)苯酚(0.20g，0.68mmol)于异丙醇(5mL)中的溶液并且将反应混合物回流16小时。添加另外一份的多聚甲醛(102mg，3.4mmol)和叔丁基胺(0.36mL，3.4mmol)并且将反应混合物再回流16小时。然后在减压下浓缩冷却的反应混合物。通过用0至100％乙酸乙酯的己烷溶液的溶剂梯度洗脱的二氧化硅色谱法来纯化残余物，得到3,6-二叔丁基-8-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪，将其溶解在纯乙醇(3mL)中，添加1.0M盐酸水溶液(1mL)并且将反应混合物在室温下搅拌3天。在减压下浓缩反应混合物并且通过用0至100％的(1％氨、10％甲醇和89％二氯甲烷)于二氯甲烷中的溶液的溶剂梯度洗脱的二氧化硅色谱法来纯化残余物，得到无色油状物。将产物溶解在氯化氢-乙醇溶液(1.25M，4.0mL，5.0mmol)中，将混合物静置20分钟，然后在减压下浓缩，得到奶油色固体。用二乙醚(3×10mL)湿磨固体并且过滤固体，得到呈白色固体状的4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯酚盐酸盐(157mg，55％产率)。
HPLC/MS Rt＝4.81分钟，m/z 382.3(M+H+)；对于C20H26F3N3O HCl的分析计算值：C 57.48,H 6.51,N 10.06,Cl 8.48；实验值：C 57,62,H6.29,N 10.08,Cl 8.50。
实施例55：3-((叔丁基氨基)甲基)-4'-(甲基磺酰基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-4-酚盐酸盐
步骤1：4-羟基-4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-甲醛
用氮气吹扫5-溴水杨醛(1.005g，5.0mmol)、4-(甲基磺酰基)苯基硼酸[购自Frontier Scientific](1.00g，5.00mmol)和碳酸钾(1.727g，12.5mmol)于二甲氧基乙烷(15mL)和水(5mL)中的混合物20分钟。然后添加四(三苯基膦)钯(0)(288.9mg，0.25mmol)并且在密封小瓶中将混合物在80℃下加热21小时。然后使冷却的反应混合物分配在乙酸乙酯(80mL)与1M盐酸水溶液(80mL)之间。将有机相分离，用水(80mL)和饱和盐水(80mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到棕色糖浆状物。使用以10％至100％乙酸乙酯的己烷溶液的溶剂梯度洗脱的二氧化硅快速色谱法来纯化产物，得到呈黄色固体状的产物(0.9g)。然后用二乙醚(50mL)湿磨产物，得到呈奶油色固体状的4-羟基-4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-甲醛(0.707g，51％产率)。
HPLC/MS Rt＝4.05分钟，m/z 277.1(M+H+)。
步骤2：5-溴-4-羟基-4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-甲醛
在室温下在氮气下向4-羟基-4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-甲醛(0.6544g，2.37mmol)和乙酸钠(291.4mg，3.55mmol)于乙酸(4mL)和二氯甲烷(8mL)中的混合物中逐滴添加溴(0.12mL，2.37mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌2小时。在减压下浓缩混合物并且与甲苯(25mL)共沸以除去残余乙酸。使残余物分配在二氯甲烷(100mL)与饱和硫代硫酸钠水溶液(80mL)之间。将有机相分离，用饱和盐水(80mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到黄色固体。然后依次用乙酸乙酯(15mL)和10:1v/v乙酸乙酯:甲醇(11mL)湿磨产物，得到呈黄色固体状的5-溴-4-羟基-4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-甲醛(0.567g，67％产率)。
HPLC/MS Rt＝5.11分钟，m/z 355.0和357.0(M+H+)。
步骤3：4-羟基-4'-(甲基磺酰基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-3-甲醛
用氮气吹扫5-溴-4-羟基-4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-甲醛(0.56g，1.58mmol)、2-(三氟甲基)吡啶-5-硼酸(331mg，1.73mmol)和碳酸钾(545mg，3.94mmol)于二甲氧基乙烷(15mL)和水(5mL)中的混合物20分钟。然后添加四(三苯基膦)钯(0)(91mg，0.079mmol)并且在密封小瓶中将混合物在80℃下加热16小时。然后使冷却的反应混合物分配在乙酸乙酯(80mL)与饱和氯化铵水溶液(80mL)之间。将有机相分离，用水(50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到黄色糖浆状物。使用以0至50％乙酸乙酯的己烷溶液的溶剂梯度洗脱的二氧化硅快速色谱法来纯化产物，得到呈白色固体状的4-羟基-4'-(甲基磺酰基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-3-甲醛(149.9mg，23％产率)。
HPLC/MS Rt＝6.01分钟，m/z 422.0(M+H+)。
步骤4：3-((叔丁基氨基)甲基)-4'-(甲基磺酰基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-4-酚盐酸盐
将叔丁基胺(0.072mL，0.69mmol)添加至4-羟基-4'-(甲基磺酰基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-3-甲醛(144.5mg，0.34mmol)于甲醇(8mL)中的悬浮液中并且将所得溶液在室温下搅拌2.25小时。然后添加硼氢化钠(19.5mg，0.51mmol)并且将反应混合物再搅拌2.5小时。然后通过添加饱和氯化铵水溶液(10mL)来淬灭反应并且使混合物分配在乙酸乙酯(60mL)与饱和氯化铵水溶液(60mL)之间。将有机相分离，用水(60mL)和饱和盐水(60mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到黄色糖浆状物。使用以0至80％乙酸乙酯的己烷溶液的溶剂梯度洗脱的二氧化硅快速色谱法来纯化产物，得到呈无色糖浆状的产物(0.146g)。将产物溶解在纯乙醇(20mL)中，添加1.25M盐酸的乙醇溶液(0.98mL，1.22mmol)，将混合物静置20分钟，然后在减压下浓缩，得到黄色糖浆状物。添加二乙醚(20mL)和纯乙醇(4mL)并且将所得悬浮液剧烈搅拌过夜，然后过滤，得到呈白色固体状的3-((叔丁基氨基)甲基)-4'-(甲基磺酰基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-4-酚盐酸盐(85.5mg，48％产率)。
HPLC/MS Rt＝3.00分钟，m/z 479.4(M+H+)。
实施例56：4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)苯酚盐酸盐
步骤1：3-(5-(叔丁基)-2-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)-6-(三氟甲基)哒嗪
用氮气吹扫3-氯-6-三氟甲基哒嗪[购自Combi-Blocks](250mg，1.37mmol)、(5-(叔丁基)-2-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)硼酸[中间体7](463.8mg，1.64mmol)和碳酸钾(284.5mg，2.06mmol)于二甲氧基乙烷(7.5mL)和水(2.5mL)中的混合物20分钟。添加四(三苯基膦)钯(0)(79.1mg，0.068mmol)并且在密封小瓶中将反应混合物加热至80℃持续22小时。使冷却的反应混合物分配在乙酸乙酯(50mL)与10％碳酸钠水溶液(50mL)之间，将有机相分离，用水(50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到棕色糖浆状物。通过用0至30％乙酸乙酯的己烷溶液的溶剂梯度洗脱的二氧化硅色谱法来纯化粗产物，得到呈无色糖浆状的3-(5-(叔丁基)-2-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)-6-(三氟甲基)哒嗪(0.462g，88％产率)。
HPLC/MS Rt＝6.90分钟，m/z 385.4(M+H+)。
步骤2：4-(叔丁基)-2-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)苯酚
将3-(5-(叔丁基)-2-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)-6-(三氟甲基)哒嗪(0.452g，1.18mmol)于甲醇(50mL)和1.0M盐酸水溶液(25mL)中的溶液在60℃下搅拌5小时。然后在减压下浓缩冷却的反应混合物以除去甲醇。使所得水性悬浮液分配在乙酸乙酯(80mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(80mL)之间，将有机相分离，用水(80mL)和饱和盐水(80mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到奶油色固体。通过用0至20％乙酸乙酯的己烷溶液的溶剂梯度洗脱的二氧化硅色谱法来纯化粗产物，得到呈奶油色固体状的4-(叔丁基)-2-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)苯酚(0.282g，81％产率)。
HPLC/MS Rt＝7.18分钟，m/z 297.2(M+H+)。
步骤3：4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)苯酚盐酸盐
将多聚甲醛(137.8mg，4.59mmol)和叔丁基胺(0.48mL，4.59mmol)于异丙醇(5mL)中的混合物在氮气下温和回流1小时。添加4-(叔丁基)-2-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)苯酚(272mg，0.918mmol)于异丙醇(10mL)中的溶液并且将反应混合物回流5天。将反应混合物冷却至4℃持续1小时，过滤生成的悬浮液，并且用冰冷的异丙醇洗涤固体产物，得到白色固体(239.8mg)。将粗制3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪(239.8mg)溶解在甲醇(90mL)中，添加1.0M盐酸水溶液(60mL)并且将反应混合物在室温下搅拌7天。在减压下浓缩反应混合物以除去甲醇，使所得水性悬浮液分配在乙酸乙酯(80mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(80mL)之间。将有机相分离，用半饱和盐水(80mL)和饱和盐水(80mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到奶油色固体。通过用0至6％甲醇(含有1％氢氧化铵水溶液)的二氯甲烷溶液的溶剂梯度洗脱的二氧化硅色谱法来纯化粗产物，得到呈奶油色固体状的产物(244.9mg)。将产物溶解在纯乙醇(40mL)中，添加1.25M盐酸的乙醇溶液(2.05mL，2.57mmol)，将混合物静置20分钟，然后在减压下浓缩，得到黄色糖浆状物。添加二乙醚(15mL)和纯乙醇(1mL)并且将所得悬浮液剧烈搅拌过夜，然后过滤，得到呈奶油色固体状的4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)苯酚盐酸盐(216.8mg，57％产率)。
HPLC/MS Rt＝4.57分钟，m/z 382.4(M+H+)；对于C20H26F3N3O HCl的分析计算值：C 57.48,H 6.51,N 10.06,Cl 8.48；实验值：C 57.54,H6.59,N 10.05,Cl 8.57。
实施例57：4-(叔丁基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-(((3,3,3-三氟丙基)氨基)甲基)苯酚盐酸盐
将N,N-二异丙基乙胺(0.364mL，2.09mmol)添加至3,3,3-三氟-正丙基胺盐酸盐(312.2mg，2.09mmol)和5-(叔丁基)-2-羟基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯甲醛(来自实施例47步骤1)(270mg，0.835mmol)于甲醇(5mL)中的混合物中并且将反应混合物在室温下在氮气下搅拌4.5小时。然后添加硼氢化钠(63.2mg，1.67mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌1.75小时。通过添加饱和氯化铵水溶液(4mL)来淬灭反应并且使混合物分配在乙酸乙酯(40mL)与饱和氯化铵水溶液(40mL)之间。将有机相分离，用水(40mL)和饱和盐水(40mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到黄色糖浆状物。使用以0至25％乙酸乙酯的己烷溶液的溶剂梯度洗脱的二氧化硅快速色谱法来纯化产物，得到呈白色固体状的产物(287.8mg，82％产率)。将产物溶解在纯乙醇(30mL)中，添加1.25M盐酸的乙醇溶液(2.2mL，2.74mmol)，将混合物静置20分钟，然后在减压下浓缩，得到黄色糖浆状物。添加二乙醚(10mL)和己烷(10mL)并且将所得悬浮液剧烈搅拌过夜，然后过滤，得到呈白色固体状的4-(叔丁基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-(((3,3,3-三氟丙基)氨基)甲基)苯酚盐酸盐(275.8mg，72％产率)。
HPLC/MS Rt＝5.09分钟，m/z 421.3(M+H+)；对于C20H22F6N2O HCl的分析计算值：C 52.58,H 5.07,N 6.13,Cl 7.76；实验值：C 52.55,H 4.84,N 6.08,Cl 7.89。
实施例58：4-(叔丁基)-2-((叔丁基(环己基甲基)氨基)甲基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚盐酸盐
在氩气下向3,6-二叔丁基-8-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪(实施例75)(250mg，0.63mmol)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加环己基氯化镁于二乙醚(0.41mL，0.82mmol)中的2.0M溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后分配在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液之间。将有机相分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并且使用以0至100％乙酸乙酯的己烷溶液的溶剂梯度洗脱的二氧化硅快速色谱法来纯化粗产物。将产物溶解在1.25M盐酸的乙醇溶液(5mL，6.3mmol)中，将混合物搅拌30分钟，然后在减压下浓缩并且用己烷湿磨产物，得到呈白色粉末状的4-(叔丁基)-2-((叔丁基(环己基甲基)氨基)甲基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚盐酸盐(162mg，50％产率)。
HPLC/MS Rt＝7.2分钟，m/z 477.5(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.56(bs,1H),8.97(bs,1H),8.84(s,1H),8.15(d,J＝8.2Hz,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.94(bs,1H),7.44(bs,1H),4.51-4.36(m,2H),3.18-3.08(m,1H),2.83-2.72(m,1H),2.11(d,J＝9.2Hz,1H),1.58-1.22(m,4H),1.52(s,9H),1.33(s,9H)和0.94-0.46(m,6H)。
实施例59：4-(叔丁基)-2-(((5-(二乙基氨基)戊-2-基)氨基)甲基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚二盐酸盐
将4-氨基-1-二乙基氨基戊烷(0.45mL，2.32mmol)添加至5-(叔丁基)-2-羟基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯甲醛(来自实施例47步骤1)(0.5g，1.55mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中并且将反应混合物在室温下在氮气下搅拌7.75小时。然后添加硼氢化钠(234mg，6.19mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。通过添加饱和氯化铵水溶液(5mL)来淬灭反应，将混合物剧烈搅拌10分钟，然后分配在乙酸乙酯(60mL)与饱和氯化铵水溶液(60mL)之间。将有机相分离，用水(60mL)和饱和盐水(60mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到黄色糖浆状物。使用以0至10％甲醇(含有1％氢氧化铵水溶液)的二氯甲烷溶液的溶剂梯度洗脱的二氧化硅快速色谱法来纯化产物，得到呈黄色糖浆状的产物(0.662g，92％产率)。将产物溶解在纯乙醇(30mL)中，添加1.25M盐酸的乙醇溶液(6.82mL，8.53mmol)，将混合物静置20分钟，然后在减压下浓缩，得到部分结晶的黄色糖浆状物。将产物溶解在乙醇(8mL)中，缓慢地添加二乙醚(40mL)并且将所得悬浮液剧烈搅拌过夜，然后过滤，得到呈白色固体状的4-(叔丁基)-2-(((5-(二乙基氨基)戊-2-基)氨基)甲基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚二盐酸盐(0.722g，87％产率)。
HPLC/MS Rt＝1.81分钟，m/z 466.5(M+H+)；对于C26H38F3N3O2HCl的分析计算值：C 57.99,H 7.49,N 7.80,Cl 13.17；实验值：C 58.02,H 7.64,N 7.68,Cl 13.13。
实施例60：4-(叔丁基)-2-(((3-(叔丁基氨基)丙基)氨基)甲基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚二盐酸盐
使用与实施例59中所述相同的程序，用3-叔丁基氨基丙基胺代替4-氨基-1-二乙基氨基戊烷来制备呈白色固体状的4-(叔丁基)-2-(((3-(叔丁基氨基)丙基)氨基)甲基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚二盐酸盐。
HPLC/MS Rt＝1.53分钟，m/z 438.5(M+H+)；对于C24H34F3N3O2HCl的分析计算值：C 56.47,H 7.11,N 8.23,Cl 13.89；实验值：C 56.08,H 7.14,N 8.05,Cl 14.03。
实施例61：4-(叔丁基)-2-(((3-(二乙基氨基)丙基)氨基)甲基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚二盐酸盐
使用与实施例59中所述相同的程序，用N,N-二乙基-1,3-二氨基丙烷代替4-氨基-1-二乙基氨基戊烷来制备呈白色固体状的4-(叔丁基)-2-(((3-(二乙基氨基)丙基)氨基)甲基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚二盐酸盐。
HPLC/MS Rt＝2.56分钟，m/z 438.5(M+H+)；对于C24H34F3N3O2HCl的分析计算值：C 56.47,H 7.11,N 8.23,Cl 13.89；实验值：C 56.46,H 6.99,N 8.21,Cl 14.01。
实施例62：2-(((3-氨基丙基)氨基)甲基)-4-(叔丁基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚二盐酸盐
步骤1：(3-((5-(叔丁基)-2-羟基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苄基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
将N-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.404g，2.32mmol)添加至5-(叔丁基)-2-羟基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯甲醛(来自实施例47步骤1)(0.5g，1.55mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中并且在室温在氮气下将反应混合物搅拌4小时。然后添加硼氢化钠(234mg，6.19mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌2.5小时。通过添加饱和氯化铵水溶液(5mL)来淬灭反应，将混合物剧烈搅拌10分钟，然后分配在乙酸乙酯(80mL)与饱和氯化铵水溶液(80mL)之间。将有机相分离，用水(80mL)和饱和盐水(80mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到黄色糖浆状物。使用以0至6％甲醇(含有1％氢氧化铵水溶液)的二氯甲烷溶液的溶剂梯度洗脱的二氧化硅快速色谱法来纯化产物，得到呈黄色糖浆状的(3-((5-(叔丁基)-2-羟基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苄基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.755g，100％产率)。
HPLC/MS Rt＝5.08分钟，m/z 482.5(M+H+)。
步骤2：2-(((3-氨基丙基)氨基)甲基)-4-(叔丁基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚二盐酸盐
将4.0M盐酸的二烷溶液(1.96mL，7.84mmol)添加至(3-((5-(叔丁基)-2-羟基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苄基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.755g，1.57mmol)于二烷(30mL)中的溶液中并且将反应混合物在氮气下在室温下搅拌2小时，然后在60℃下搅拌1小时。在减压下浓缩冷却的反应混合物，得到黄色糖浆状物。将粗产物溶解在乙酸乙酯(80mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(80mL)、水(80mL)和饱和盐水(80mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到棕色糖浆状物。使用以0至10％甲醇(含有1％氢氧化铵水溶液)的二氯甲烷溶液的溶剂梯度洗脱的二氧化硅快速色谱法来纯化产物，得到呈黄色糖浆状的产物(0.46g，77％产率)。将产物溶解在纯乙醇(25mL)中，添加1.25M盐酸的乙醇溶液(5.8mL，7.24mmol)，将混合物静置20分钟，然后在减压下浓缩，得到黄色糖浆状物。将产物溶解在乙醇(2mL)中，缓慢地添加二乙醚(40mL)并且将所得悬浮液剧烈搅拌过夜，然后过滤，得到呈白色固体状的2-(((3-氨基丙基)氨基)甲基)-4-(叔丁基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚二盐酸盐(0.436g，62％产率)。
HPLC/MS Rt＝0.98分钟，m/z 382.4(M+H+)；对于C20H26F3N3O2HCl的分析计算值：C 52.87,H 6.21,N 9.25,Cl 15.61；实验值：C 52.88,H 6.17,N 9.01,Cl 15.87。
实施例63：4-(叔丁基)-2-(((2-(二乙基氨基)乙基)氨基)甲基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚二盐酸盐
将三乙酰氧基硼氢化钠(590mg，2.79mmol)添加至N,N-二乙基乙二胺(0.37mL，2.63mmol)和5-(叔丁基)-2-羟基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯甲醛(实施例47，步骤1)(0.50g，1.55mmol)于四氢呋喃(15mL)中的溶液中并且将反应混合物在室温下在氮气下搅拌16小时。通过LC/MS监测反应进程并且显示产物和原料。用硼氢化钠处理反应等分试样并且LC/MS仅显示产物。因此，在减压下除去反应溶剂并且将残余物再次溶解在甲醇(15mL)中并添加硼氢化钠(286mg，7.74mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后添加饱和氯化铵水溶液(1.0mL)。使反应混合物分配在饱和氯化铵水溶液与乙酸乙酯之间。将有机相分离，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下除去溶剂。使用以0至100％(1％氢氧化铵、10％甲醇、89％二氯甲烷)的二氯甲烷溶液的溶剂梯度洗脱的二氧化硅快速色谱法来纯化残余物。将产物溶解在1.25M盐酸的乙醇溶液(5mL，6.3mmol)中，将混合物搅拌30分钟，然后在减压下浓缩。用二乙醚湿磨产物，得到呈白色粉末状的4-(叔丁基)-2-(((2-(二乙基氨基)乙基)氨基)甲基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚二盐酸盐(190mg，25％产率)。
HPLC/MS Rt＝3.5分钟，m/z 424.4(M+H+)；对于C23H32F3N3O-2HCl的分析计算值：C 55.65,H 6.90,N 8.46,Cl 14.28；实验值：C 55.81,H 6.84,N 8.47,Cl 14.45。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(bs,1H),9.70(bs,2H),9.38(bs,1H),8.91(s,1H),8.21(d,J＝8.2Hz,1H),7.98(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(d,J＝2.5Hz,1H),7.41(d,J＝2.5Hz,1H),4.30(s,2H),3.59-3.45(m,4H),3.20(q,J＝6.7Hz,4H),1.31(s,9H)和1.27(t,J＝1.27Hz,6H)。
实施例64：2-(氨基甲基)-4-(叔丁基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚盐酸盐
步骤1：5-(叔丁基)-2-羟基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯甲醛肟
遵循C.G.Luca(US 20050137168)的专利程序，将羟基胺盐酸盐(355mg，5.11mmol)添加至5-(叔丁基)-2-羟基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯甲醛(来自实施例47，步骤1)(1.5g，4.64mmol)和乙酸钠(419mg，5.11mmol)于乙醇(15mL)中的溶液中。将反应物在室温下搅拌16小时。使混合物分配在水与乙酸乙酯之间并且将有机相分离，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下除去溶剂。使用以0至100％乙酸乙酯的己烷溶液的溶剂梯度洗脱的二氧化硅快速色谱法来纯化残余物，得到5-(叔丁基)-2-羟基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯甲醛肟(1.3g，83％产率)。
HPLC/MS Rt＝7.2分钟，m/z 339.2(M+H+)；对于C17H17F3N2O的分析计算值：C 60.35,H 5.06,N 8.28；实验值：C 60.07,H 4.86,N 8.06。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.68(s,1H),10.72(s,1H),8.97(d,J＝2.1Hz,1H),8.50(s,1H),8.27(dd,J＝8.2,2.1 Hz,1H),7.97(d,J＝8.2Hz,1H),7.57(d,J＝2.4Hz,1H),7.44(d,J＝2.4Hz,1H)和1.31(s,9H)。
步骤2：2-(氨基甲基)-4-(叔丁基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚盐酸盐
遵循C.G.Luca(US 20050137168)的专利程序，将锌(1.9g，29.3mmol)添加至在65℃下经搅拌的5-(叔丁基)-2-羟基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯甲醛肟(1.1g，3.25mmol)于乙酸(10mL)中的溶液中。1小时后，将反应物冷却，过滤并且用乙酸(5mL)冲洗锌饼。在减压下浓缩滤液并且将残余物溶于1N HCl水溶液中并且此外在减压下除去溶剂。然后将混合物与乙醇(10mL)和甲苯(2×10mL)一起共沸干燥，并且最后用最初使残余物微溶的乙醚湿磨残余物，得到2-(氨基甲基)-4-(叔丁基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚盐酸盐(416mg，35％)。
HPLC/MS Rt＝3.4分钟，m/z 325.2(M+H+)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.29(s,1H),8.88(d,J＝1.7Hz,1H),8.29(bs,3H),8.18(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(d,J＝2.4Hz,1H),7.36(d,J＝2.4Hz,1H),4.10(d,J＝5.0Hz,2H)和1.31(s,9H)。
实施例65：2-(((1-氨基丙-2-基)氨基)甲基)-4-(叔丁基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚二盐酸盐
通过使盐酸盐(560mg，1.55mmol)分配在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液之间来制备2-(氨基甲基)-4-(叔丁基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚盐酸盐(实施例64)的游离碱。将有机相分离，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下除去溶剂。将残余物再次溶解在(2-氧代基丙基)氨基甲酸叔丁酯于乙醇(5mL)中的溶液中并搅拌三天。逐份添加硼氢化钠(290mg，7.75mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌一小时。用饱和氯化铵水溶液(1mL)淬灭反应并且使反应混合物分配在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液之间。将有机相分离，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下除去溶剂。使用以0-100％乙酸乙酯的己烷溶液的溶剂梯度洗脱的二氧化硅快速色谱法来纯化残余物，得到呈白色固体状的(2-((5-(叔丁基)-2-羟基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苄基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，67％)。将氨基甲酸酯(500mg，1.04mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中并添加三氟乙酸(10mL)，并且将反应物搅拌16小时。在减压下除去溶剂，将残余物与甲苯(20mL)一起共沸两次，然后再次溶解在二氯甲烷和三氟乙酸(40mL)的1:1混合物中，并且在室温下搅拌四小时。在减压下除去溶剂，将残余物与甲苯(20mL)一起共沸两次，并且使残余物分配在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液之间。将有机相分离，干燥(Na2SO4)，过滤并且在压力下除去溶剂。使用以0至100％的(89％二氯甲烷、10％甲醇和1％氢氧化铵)的二氯甲烷溶液的溶剂梯度洗脱的二氧化硅快速色谱法来纯化残余物。将纯化的残余物溶解在1.25M盐酸的乙醇溶液中，将溶液静置10分钟，然后在减压下除去溶剂并且用二乙醚湿磨残余物，得到呈白色固体状的2-(((1-氨基丙-2-基)氨基)甲基)-4-(叔丁基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚二盐酸盐(150mg，32％产率)。
HPLC/MS Rt＝0.9分钟，m/z 382.4(M+H+)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.53(bs,2H),9.35(s,1H),8.90(d,J＝1.9Hz,1H),8.43(bs,3H),8.20(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),7.99(d,,J＝8.1Hz,1H),7.73(d,J＝2.6Hz,1H)7.40(d,J＝2.6Hz,1H),4.36-4.22(m,2H),3.68-3.58(m,1H),3.40-3.30(m,1H),3.20-3.09(m,1H),1.45(d,J＝6.7Hz,3H)和1.31(s,9H)。
实施例66：3-((叔丁基氨基)甲基)-4'-氟-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-4-酚盐酸盐
步骤1：3-溴-4'-氟-[1,1'-联苯]-4-酚
将溴(4.57g，28.59mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液逐滴添加至4-氟-4'-羟基联苯[购自TCI](5.38g，28.59mmol)于二氯甲烷(100mL)和乙腈(20mL)中的溶液中并且将反应混合物在室温下在氮气下搅拌18小时。将反应混合物用含有10％硫代硫酸钠水溶液(20mL)的饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)、水(200mL)和饱和盐水(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，得到呈棕褐色固体状的粗制3-溴-4'-氟-[1,1'-联苯]-4-酚(9.0g)。
HPLC/MS Rt＝5.84分钟，m/z 265.1和267.1(M-H-)。
步骤2：8-溴-3-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪
将多聚甲醛(4.29g，0.143mol)和叔丁基胺(15.1mL，0.143mol)于异丙醇(40mL)中的混合物在氮气下在80℃下搅拌1小时。然后添加3-溴-4'-氟-[1,1'-联苯]-4-酚(约28.59mmol)于异丙醇(10mL)中的溶液并且将反应混合物在80℃下搅拌3天。使反应混合物冷却至室温，将所得浓稠橙色浆液用异丙醇(50mL)稀释，搅拌2小时，然后过滤，得到黄色蓬松固体(6.52g)。添加甲醇(100mL)并且将所得悬浮液剧烈搅拌过夜，然后过滤，得到呈奶油色固体状的8-溴-3-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪(5.35g，51％产率)。
HPLC/MS Rt＝1.86分钟，m/z 352.2和354.2(水解产物的M+H+)。
步骤3：3-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)-8-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪
用氮气吹扫8-溴-3-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪(2.0g，5.49mmol)、2-(三氟甲基)吡啶-5-硼酸[购自FrontierScientific](1.26g，6.59mmol)和碳酸钾(1.52g，10.98mmol)于二甲氧基乙烷(15mL)和水(5mL)中的混合物20分钟。添加四(三苯基膦)钯(0)(317.2mg，0.275mmol)并且在密封小瓶中将反应混合物在80℃下加热17小时。使冷却的反应混合物分配在乙酸乙酯(80mL)与1.0M氢氧化钠水溶液(80mL)之间，将有机相分离，用水(80mL)和饱和盐水(80mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到橙色糖浆状物。通过用0至8％甲醇(含有1％氢氧化铵水溶液)的二氯甲烷溶液的溶剂梯度洗脱的二氧化硅色谱法来纯化粗产物，得到呈无色糖浆状的3-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)-8-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪(0.773g，37％产率)。
HPLC/MS Rt＝4.37分钟，m/z 419.4(水解产物的M+H+)。
步骤4：3-((叔丁基氨基)甲基)-4'-氟-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-4-酚盐酸盐
将3-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)-8-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪(0.773g，1.796mmol)于乙醇(80mL)和1.0M盐酸水溶液(40mL)中的溶液在室温下搅拌6天。在减压下浓缩反应混合物以除去乙醇并且使所得水性悬浮液分配在乙酸乙酯(100mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)之间。将有机相分离，用水(80mL)和饱和盐水(80mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到黄色糖浆状物。使用以0至50％乙酸乙酯(含有2％甲醇)的己烷溶液的溶剂梯度洗脱的二氧化硅快速色谱法来纯化产物，得到呈黄色糖浆状的产物(0.599g，80％产率)。将产物溶解在纯乙醇(50mL)中，添加1.25M盐酸的乙醇溶液(4.45mL，5.565mmol)，将混合物静置20分钟，然后在减压下浓缩，得到黄色固体。将产物溶解在乙醇(10mL)中，缓慢地添加二乙醚(20mL)并且将所得悬浮液剧烈搅拌过夜，然后过滤，得到呈白色固体状的3-((叔丁基氨基)甲基)-4'-氟-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-4-酚盐酸盐(0.5948g，73％产率)。
HPLC/MS Rt＝4.40分钟，m/z 419.5(M+H+)；对于C23H22F4N2O HCl的分析计算值：C 60.73,H 5.10,N 6.16,Cl 7.79；实验值：C 60.62,H 4.95,N 6.03,Cl 7.84。
实施例67：3-((叔丁基氨基)甲基)-3'-氟-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-4-酚盐酸盐
步骤1：3-溴-3'-氟-[1,1'-联苯]-4-酚
在0℃下在氮气下将溴(887mg，5.55mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液逐滴添加至4-(3-氟苯基)苯酚[购自Combi-Blocks](1.044g，5.55mmol)于二氯甲烷(10mL)和乙腈(5mL)中的溶液中。然后将反应混合物在0℃至室温下搅拌17小时。使反应混合物分配在乙酸乙酯(100mL)与含有10％硫代硫酸钠水溶液(10mL)的饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)之间。将有机相分离，用水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到橙色油状物。通过用0至15％乙酸乙酯(含有2％甲醇)的己烷溶液的溶剂梯度洗脱的二氧化硅色谱法来纯化粗产物，得到呈无色油状的3-溴-3'-氟-[1,1'-联苯]-4-酚(1.56g，定量)。
HPLC/MS Rt＝5.85分钟，m/z 265.0和267.0(M-H)-。
步骤2：3-溴-3'-氟-4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-1,1'-联苯
在室温下在氮气下将2-甲氧基乙氧基甲基氯化物(0.67mL，5.83mmol)逐滴添加至3-溴-3'-氟-[1,1'-联苯]-4-酚(约5.55mmol)和二异丙基乙胺(1.93mL，11.1mmol)于无水二氯甲烷(20mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下在氮气下搅拌3天，添加1.0M氢氧化钠水溶液(20mL)并且将两相混合物剧烈搅拌20分钟。使反应混合物分配在乙酸乙酯(100mL)与1.0M氢氧化钠水溶液(100mL)之间，将有机相分离，用水(75mL)和饱和盐水(75mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到橙色油状物。通过用0至10％乙酸乙酯(含有2％甲醇)的己烷溶液的溶剂梯度洗脱的二氧化硅色谱法来纯化粗产物，得到呈无色油状的3-溴-3'-氟-4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-1,1'-联苯(1.57g，80％产率)。
HPLC/MS Rt＝6.95分钟。
步骤3：5-(3'-氟-4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(三氟甲基)吡啶
用氮气吹扫3-溴-3'-氟-4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-1,1'-联苯(1.56g，4.39mmol)、2-(三氟甲基)吡啶-5-硼酸[购自Frontier Scientific](1.09g，5.709mmol)和碳酸钾(0.91g，6.59mmol)于二甲氧基乙烷(15mL)和水(5mL)中的混合物吹扫20分钟。添加四(三苯基膦)钯(0)(253.8mg，0.22mmol)并且在密封小瓶中将反应混合物在80℃下加热2天。使冷却的反应混合物分配在乙酸乙酯(80mL)与1.0M氢氧化钠水溶液(80mL)之间，将有机相分离，用水(80mL)和饱和盐水(80mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到黄色糖浆状物。通过用0至20％乙酸乙酯(含有2％甲醇)的己烷溶液的溶剂梯度洗脱的二氧化硅色谱法来纯化粗产物，得到呈黄色糖浆状的5-(3'-氟-4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(三氟甲基)吡啶(1.62g，88％产率)。
HPLC/MS Rt＝7.40分钟，m/z 422.2(M+H+)。
步骤4：3'-氟-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-4-酚
将5-(3'-氟-4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(三氟甲基)吡啶(1.61g，3.82mmol)于甲醇(100mL)和1.0M盐酸水溶液(50mL)中的溶液在60℃下搅拌2天。在减压下浓缩冷却的反应混合物以除去甲醇，并且使所得水性悬浮液分配在乙酸乙酯(100mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)之间。将有机相分离，用水(75mL)和饱和盐水(75mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到奶油色固体。通过用0至50％乙酸乙酯(含有2％甲醇)的己烷溶液的溶剂梯度洗脱的二氧化硅色谱法来纯化粗产物，得到呈白色结晶固体状的3'-氟-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-4-酚(1.04g，81％产率)。
HPLC/MS Rt＝6.55分钟，m/z 334.2(M+H+)。
步骤5：3-((叔丁基氨基)甲基)-3'-氟-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-4-酚盐酸盐
将多聚甲醛(0.46g，15.30mmol)和叔丁基胺(1.615mL，15.30mmol)于异丙醇(10mL)中的混合物在氮气下在80℃下搅拌1小时。然后添加3'-氟-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-4-酚(1.02g，3.06mmol)于异丙醇(20mL)中的溶液并且将反应混合物在80℃下搅拌2天。在减压下浓缩冷却的反应混合物并且将残余物与异丙醇(30mL)一起共沸，得到黄色糖浆状物。使粗产物分配在乙酸乙酯(80mL)与1.0M氢氧化钠水溶液(100mL)之间，将有机相分离，用水(80mL)和饱和盐水(80mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到黄色糖浆状物(1.55g)。将粗制3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪(1.55g)溶解在乙醇(100mL)中，添加1.0M盐酸水溶液(50mL)并且将反应混合物在室温下搅拌7天。在减压下浓缩反应混合物以除去乙醇，使所得水性悬浮液分配在乙酸乙酯(80mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(80mL)之间。将有机相分离，用水(80mL)和饱和盐水(80mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到黄色固体。通过用0至40％乙酸乙酯(含有2％甲醇)的己烷溶液的溶剂梯度洗脱的二氧化硅色谱法来纯化粗产物，得到呈奶油色固体状的产物(1.18g，92％产率)。将产物溶解在纯乙醇(50mL)中，添加1.25M盐酸的乙醇溶液(9.06mL，11.32mmol)，将混合物静置20分钟，然后在减压下浓缩，得到黄色泡沫状物。将产物溶解在乙醇(5mL)中，缓慢地添加二乙醚(30mL)并且将所得悬浮液剧烈搅拌过夜，然后过滤，得到呈白色固体状的3-((叔丁基氨基)甲基)-3'-氟-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-4-酚盐酸盐(1.07g，77％产率)。
HPLC/MS Rt＝5.86分钟，m/z 419.1(M+H+)；对于C23H22F4N2O HCl的分析计算值：C 60.73,H 5.10,N 6.16,Cl 7.79；实验值：C 60.95,H 4.96,N 6.11,Cl 7.91。
实施例68：2-((叔丁基氨基)甲基)-4-氟-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚盐酸盐
步骤1：使用与实施例67步骤2中所述相同的程序，用2-溴-4-氟苯酚[购自Combi-Blocks]代替3-溴-3'-氟-[1,1'-联苯]-4-酚来制备呈无色油状的2-溴-4-氟-1-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯。
HPLC/MS Rt＝5.27分钟。
步骤2：使用与实施例67步骤3中所述相同的程序，用2-溴-4-氟-1-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯代替3-溴-3'-氟-4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-1,1'-联苯来制备呈无色油状的5-(5-氟-2-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)-2-(三氟甲基)吡啶。
HPLC/MS Rt＝6.02分钟，m/z 346.3(M+H+)。
步骤3：使用与实施例67步骤4中所述相同的程序，用5-(5-氟-2-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)-2-(三氟甲基)吡啶代替5-(3'-氟-4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(三氟甲基)吡啶来制备呈白色结晶固体状的4-氟-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚。
HPLC/MS Rt＝5.19分钟，m/z 258.1(M+H+)。
步骤4：使用与实施例67步骤5中所述相同的程序，用4-氟-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚代替3'-氟-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-4-酚来制备呈白色固体状的2-((叔丁基氨基)甲基)-4-氟-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚盐酸盐。
HPLC/MS Rt＝2.03分钟，m/z 343.1(M+H+)；对于C17H18F4N2O HCl的分析计算值：C 53.90,H 5.06,N 7.40,Cl 9.36；实验值：C 53.87,H 5.29,N 7.11,Cl 9.28。
实施例69：2-((叔丁基氨基)甲基)-4-氯-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚盐酸盐
步骤1：使用与实施例67步骤2中所述相同的程序，用2-溴-4-氯苯酚[购自Combi-Blocks]代替3-溴-3'-氟-[1,1'-联苯]-4-酚来制备呈无色油状的2-溴-4-氯-1-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯。
HPLC/MS Rt＝6.00分钟。
步骤2：使用与实施例67步骤3中所述相同的程序，用2-溴-4-氯-1-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯代替3-溴-3'-氟-4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-1,1'-联苯来制备呈无色油状的5-(5-氯-2-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)-2-(三氟甲基)吡啶。
HPLC/MS Rt＝6.62分钟，m/z 362.0和364.0(M+H+)。
步骤3：使用与实施例67步骤4中所述相同的程序，用5-(5-氯-2-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)-2-(三氟甲基)吡啶代替5-(3'-氟-4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(三氟甲基)吡啶来制备呈白色固体状的4-氯-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚。
HPLC/MS Rt＝5.79分钟，m/z 274.0和276.0(M+H+)。
步骤4：使用与实施例67步骤5中所述相同的程序，用4-氯-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚代替3'-氟-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-4-酚来制备呈白色固体状的2-((叔丁基氨基)甲基)-4-氯-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚盐酸盐。
HPLC/MS Rt＝3.54分钟，m/z 359.1和361.1(M+H+)；对于C17H18ClF3N2O HCl的分析计算值：C 51.66,H 4.85,N 7.09,Cl 17.94；实验值：C 51.78,H 4.84,N 7.05,Cl 18.15。
实施例70：3-((叔丁基氨基)甲基)-4'-氯-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-4-酚盐酸盐
步骤1：使用与实施例67步骤1中所述相同的程序，用4-(4-氯苯基)苯酚代替4-(3-氟苯基)苯酚来制备呈白色固体状的3-溴-4'-氯-[1,1'-联苯]-4-酚。
HPLC/MS Rt＝6.47分钟，m/z 281.0和283.0(M-H)-。
步骤2：使用与实施例67步骤2中所述相同的程序，用3-溴-4'-氯-[1,1'-联苯]-4-酚代替3-溴-3'-氟-[1,1'-联苯]-4-酚来制备呈无色糖浆状的3-溴-4'-氯-4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-1,1'-联苯。
HPLC/MS Rt＝7.60分钟。
步骤3：使用与实施例67步骤3中所述相同的程序，用3-溴-4'-氯-4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-1,1'-联苯代替3-溴-3'-氟-4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-1,1'-联苯来制备呈黄色糖浆状的5-(4'-氯-4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(三氟甲基)吡啶。
HPLC/MS Rt＝7.90分钟，m/z 438.0和440.0(M+H+)。
步骤4：使用与实施例67步骤4中所述相同的程序，用5-(4'-氯-4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(三氟甲基)吡啶代替5-(3'-氟-4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(三氟甲基)吡啶来制备呈白色固体状的4'-氯-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-4-酚。
HPLC/MS Rt＝7.11分钟，m/z 350.3和352.3(M+H+)。
步骤5：使用与实施例67步骤5中所述相同的程序，用4'-氯-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-4-酚代替3'-氟-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-4-酚来制备呈吸湿性白色固体状的3-((叔丁基氨基)甲基)-4'-氯-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-4-酚盐酸盐。
HPLC/MS Rt＝7.60分钟，m/z 435.1和437.1(M+H+)；对于C23H22ClF3N2O HCl H2O的分析计算值：C 56.45,H 5.15,N 5.72,Cl14.49；实验值：C 56.09,H 5.14,N 5.71,Cl 14.63。
实施例71：3-((叔丁基氨基)甲基)-4-羟基-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯甲腈盐酸盐
步骤1：使用与实施例67步骤2中所述相同的程序，用3-溴-4-羟基苯甲腈[购自Combi-Blocks]代替3-溴-3'-氟-[1,1'-联苯]-4-酚来制备呈无色糖浆状的3-溴-4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯甲腈。
HPLC/MS Rt＝4.59分钟，m/z 286.1和288.1(M+H+)。
步骤2：使用与实施例67步骤3中所述相同的程序，用3-溴-4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯甲腈代替3-溴-3'-氟-4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-1,1'-联苯来制备呈黄色糖浆状的4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯甲腈。
HPLC/MS Rt＝5.61分钟，m/z 353.0(M+H+)。
步骤3：使用与实施例67步骤4中所述相同的程序，用4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯甲腈代替5-(3'-氟-4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(三氟甲基)吡啶来制备呈白色固体状的4-羟基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯甲腈。
HPLC/MS Rt＝4.70分钟，m/z 265.0(M+H+)。
步骤4：使用与实施例67步骤5中所述相同的程序，用4-羟基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯甲腈代替3'-氟-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-4-酚来制备呈白色固体状的3-((叔丁基氨基)甲基)-4-羟基-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯甲腈盐酸盐。
HPLC/MS Rt＝2.41分钟，m/z 350.1(M+H+)；对于C18H18F3N3O HCl的分析计算值：C 56.04,H 4.96,N 10.89,Cl 9.19；实验值：C 56.22,H5.11,N 10.91,Cl 9.25。
实施例72：2-((叔丁基氨基)甲基)-4-(甲基磺酰基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚盐酸盐
步骤1：2-溴-4-(甲基磺酰基)苯酚
在室温下在氮气下经1小时将溴(9.28g，0.058mol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液逐滴添加至4-甲基磺酰基苯酚(10g，0.058mol)和乙酸钠(7.15g，0.087mol)于二氯甲烷(200mL)和乙酸(20mL)中的混合物中。用饱和碳酸氢钠水溶液(2×500mL)洗涤反应混合物，通过过滤除去沉淀的固体，并用饱和盐水(300mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到白色固体(4.3g)。向固体产物中添加水(100mL)并且将所得悬浮液剧烈搅拌过夜，然后过滤，得到白色固体(3.64g)。通过以40％至50％乙酸乙酯(含有2％甲醇)的己烷溶液的溶剂梯度洗脱的二氧化硅色谱法来纯化粗产物，得到呈白色固体状的2-溴-4-(甲基磺酰基)苯酚(2.3g，16％产率)。
HPLC/MS Rt＝1.42分钟，m/z 249和251(M-H)-。
步骤2：使用与实施例67步骤2中所述相同的程序，用2-溴-4-(甲基磺酰基)苯酚代替3-溴-3'-氟-[1,1'-联苯]-4-酚来制备呈无色糖浆状的2-溴-1-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-4-(甲基磺酰基)苯。
HPLC/MS Rt＝3.31分钟。
步骤3：使用与实施例67步骤3中所述相同的程序，用2-溴-1-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-4-(甲基磺酰基)苯代替3-溴-3'-氟-4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-1,1'-联苯来制备呈橄榄色固体状的5-(2-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-2-(三氟甲基)吡啶。
HPLC/MS Rt＝4.65分钟，m/z 406.0(M+H+)。
步骤4：使用与实施例67步骤4中所述相同的程序，用5-(2-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-2-(三氟甲基)吡啶代替5-(3'-氟-4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(三氟甲基)吡啶来制备呈奶油色固体状的4-(甲基磺酰基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚。
HPLC/MS Rt＝3.59分钟，m/z 318.1(M+H+)。
步骤5：使用与实施例67步骤5中所述相同的程序，用4-(甲基磺酰基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚代替3'-氟-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-4-酚来制备呈白色固体状的2-((叔丁基氨基)甲基)-4-(甲基磺酰基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚盐酸盐。
HPLC/MS Rt＝1.89分钟，m/z 403.0(M+H+)；对于C18H21F3N2O3SHCl的分析计算值：C 49.26,H 5.05,N 6.38,Cl 8.08；实验值：C 49.24,H 5.32,N 6.08,Cl 7.80。
实施例73：4-(叔丁基)-2-(1-(叔丁基氨基)乙基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚盐酸盐
步骤1：3-溴-5-(叔丁基)-2-(甲氧基甲氧基)苯甲醛
在室温下向经搅拌的3-溴-5-(叔丁基)-2-羟基苯甲醛(5.80g，22.6mmol)(中间体8)和碳酸钾(4.10g，29.4mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中添加氯甲基甲基醚(2.01mL，27.1mmol)并且将反应混合物搅拌3天。使反应混合物分配在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液之间。将有机相分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并且在减压下除去溶剂，得到呈黄色油状的3-溴-5-(叔丁基)-2-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(7.00g，100％+DMF)。
HPLC/MS Rt＝6.97分钟，m/z 269.1和271.1(M+H+-OCH3)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(d,J＝0.4Hz,1H),7.99(d,J＝2.4Hz,1H),7.73(d,J＝7.73Hz,1H),5.16(s,2H),3.54(s,3H)和1.29(s,9H)。
步骤2：5-(叔丁基)-2-(甲氧基甲氧基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯甲醛
向经过(氩气)脱气的3-溴-5-(叔丁基)-2-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(4.0g，13.3mmol)和2-(三氟甲基)吡啶-5-硼酸[购自Frontier Scientific](2.79g，14.6mmol)于2M碳酸钠水溶液(26.7mL，53.2mmol)和二甲氧基乙烷(80mL)中的溶液中添加四(三苯基膦)钯(0)(770mg，0.665mmol)，将混合物脱气五分钟，然后在80℃下加热16小时。使冷却的反应混合物分配在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液之间。将有机相分离，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩，得到橙色糖浆状物。使用以0至100％乙酸乙酯的己烷溶液的溶剂梯度洗脱的二氧化硅快速色谱法来纯化产物，得到呈灰绿色固体状的5-(叔丁基)-2-(甲氧基甲氧基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯甲醛(3.7g，76％产率)。
HPLC/MS Rt＝7.23分钟，m/z 368.3(M+H+)。
步骤3：1-(5-(叔丁基)-2-(甲氧基甲氧基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)乙-1-醇
在-78℃下在氩气下向5-(叔丁基)-2-(甲氧基甲氧基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯甲醛(1.0g，2.72mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加甲基溴化镁于二乙醚中的3M溶液(1.0mL，3.0mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后将溶液倒在冷却至0℃的盐水上，形成凝胶。使混合物分配在乙酸乙酯与饱和氯化铵水溶液之间。将有机相分离，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下除去溶剂，得到呈棕褐色油状的1-(5-(叔丁基)-2-(甲氧基甲氧基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)乙-1-醇(660mg，63％产率)。
HPLC/MS Rt＝6.58分钟，m/z 384.4(M+H+)。
步骤4：1-(5-(叔丁基)-2-(甲氧基甲氧基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)乙-1-酮
向1-(5-(叔丁基)-2-(甲氧基甲氧基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)乙-1-醇(529mg，1.38mmol)和碳酸氢钠(1.16g，13.8mmol)于二氯甲烷(40mL)中的溶液中添加戴斯马丁试剂(3.00g，6.90mmol)并且将反应物搅拌1小时。将反应混合物倒在饱和亚硫酸钠水溶液(50mL)和水(50mL)的1:1混合物上。用乙酸乙酯(150mL)萃取所得混合物。用1N氢氧化钠水溶液(50mL)和水(50mL)洗涤有机相，形成乳液并且添加饱和盐水(100mL)以分离各层。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下除去溶剂。使用以0至100％乙酸乙酯的己烷溶液的溶剂梯度洗脱的二氧化硅快速色谱法来纯化残余物，得到呈白色固体状的1-(5-(叔丁基)-2-(甲氧基甲氧基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)乙-1-酮(526mg，100％产率)。
HPLC/MS Rt＝7.23分钟，m/z 382.3(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,J＝2.5Hz,1H),8.24(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),8.00(d,J＝8.1Hz,1H),7.65(d,J＝2.6Hz,1H),4.62(s,2H),2.89(s,3H),2.60(s,3H)和1.31(s,9H)。
步骤5：1-(5-(叔丁基)-2-羟基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)乙-1-酮
向1-(5-(叔丁基)-2-(甲氧基甲氧基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)乙-1-酮(440mg，1.15mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中添加对甲苯磺酸(330mg，1.72mmol)并且将反应混合物加热至40℃。30分钟后，使反应混合物分配在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液之间。将有机相分离，干燥(Na2SO4)，过滤并通过用0-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的二氧化硅快速色谱法纯化，得到呈奶油色固体状的1-(5-(叔丁基)-2-羟基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)乙-1-酮(338mg，87％)。
HPLC/MS Rt＝7.75分钟，m/z 338.3(M+H+)。
步骤6：4-(叔丁基)-2-(1-(叔丁基氨基)乙基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚盐酸盐
将1-(5-(叔丁基)-2-羟基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)乙-1-酮(310mg，0.92mmol)于叔丁基胺(4mL)中的溶液加热至55℃持续3天，冷却至室温并且添加硼氢化钠(170mg，4.59mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，然后通过在0℃下缓慢添加浓盐酸(0.4mL，4.7mmol)来淬灭。使反应混合物分配在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液之间。将有机相分离，干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下除去溶剂。使用以0-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的硅胶快速色谱法来纯化残余物，得到230mg产物，将其溶解在1.25M HCl的乙醇溶液(5mL)中并搅拌30分钟。在减压下除去溶剂并且用二乙醚湿磨固体，得到呈白色固体状的4-(叔丁基)-2-(1-(叔丁基氨基)乙基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚盐酸盐(170mg，43％)。
HPLC/MS Rt＝4.2分钟，m/z 395.4(M+H+)；对于C22H29F3N2O-HCl的分析计算值：C 61.32,H 7.02,N 6.50,Cl 8.23；实验值：C 61.23,H 7.18,N 6.49,Cl 8.36。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(s,1H),8.98(d,J＝9.0Hz,1H),8.85(s,1H),8.73(bs,1H),8.16(d,J＝8.2Hz,1H),7.95(d,J＝8.2Hz,1H),7.82(s,1H),7.28(d,J＝1.4Hz,1H),4.90(bs,1H),1.63(d,J＝6.6Hz,3H),1.28(s,9H)和1.21(s,9H)。
实施例74：4-((叔丁基氨基)甲基)-6-(4-氯苯基)-6'-(三氟甲基)-[2,3'-联吡啶]-3-醇1.1盐酸盐
步骤1：2-溴-6-(4-氯苯基)吡啶-3-醇
用氮气吹扫2-溴-6-碘吡啶-3-醇(0.65g，2.167mmol)、4-氯苯硼酸(339mg，2.167mmol)和碳酸钾(749mg，5.419mmol)于二甲氧基乙烷(15mL)和水(5mL)中的混合物20分钟。添加四(三苯基膦)钯(0)(125.2mg，0.108mmol)并且在密封小瓶中将反应混合物加热至80℃持续15小时。使冷却的反应混合物分配在乙酸乙酯(50mL)与饱和氯化铵水溶液(50mL)之间，将有机相分离，用水(50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到黄色糖浆状物。通过用0至40％乙酸乙酯的己烷溶液的溶剂梯度洗脱的二氧化硅色谱法来纯化粗产物，得到呈黄色结晶固体状的2-溴-6-(4-氯苯基)吡啶-3-醇(0.319g，52％产率)。
HPLC/MS Rt＝5.86分钟，m/z 284.0,286.0和288.0(M+H+)。
步骤2：6-(4-氯苯基)-6'-(三氟甲基)-[2,3'-联吡啶]-3-醇
用氮气吹扫2-溴-6-(4-氯苯基)吡啶-3-醇(0.319g，1.12mmol)、2-(三氟甲基)吡啶-5-硼酸[购自Frontier Scientific](277.8mg，1.46mmol)和碳酸钾(386.7mg，2.798mmol)于二甲氧基乙烷(15mL)和水(5mL)中的混合物20分钟。添加四(三苯基膦)钯(0)(64.7mg，0.056mmol)并且在密封小瓶中将反应混合物加热至80℃持续15小时。使冷却的反应混合物分配在乙酸乙酯(50mL)与饱和氯化铵水溶液(50mL)之间，将有机相分离，用水(50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到黄色固体。通过用0至50％乙酸乙酯的己烷溶液的溶剂梯度洗脱的二氧化硅色谱法来纯化粗产物，得到呈奶油色固体状的6-(4-氯苯基)-6'-(三氟甲基)-[2,3'-联吡啶]-3-醇(0.234g，60％产率)。
HPLC/MS Rt＝7.08分钟，m/z 351.1和353.1(M+H+)。
步骤3：4-((叔丁基氨基)甲基)-6-(4-氯苯基)-6'-(三氟甲基)-[2,3'-联吡啶]-3-醇1.1盐酸盐
将多聚甲醛(98.5g，3.28mmol)和叔丁基胺(0.35mL，3.28mmol)于异丙醇(3mL)中的混合物在氮气下在80℃下搅拌1小时20分钟。然后添加6-(4-氯苯基)-6'-(三氟甲基)-[2,3'-联吡啶]-3-醇(230mg，0.656mmol)于异丙醇(5mL)中的溶液并且将反应混合物在80℃下搅拌25天。在第7天、第11天和第16天添加另外的多聚甲醛(98.5g，3.28mmol)和叔丁基胺(0.35mL，3.28mmol)。在减压下浓缩冷却的反应混合物并且使残余物分配在乙酸乙酯(60mL)与水(60mL)之间。将有机相分离，用饱和盐水(60mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到橙色糖浆状物(0.26g)。将粗制3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪(0.26g)溶解在乙醇(20mL)中，添加1.0M盐酸水溶液(10mL)并且将反应混合物在室温下搅拌4天。在减压下浓缩反应混合物以除去乙醇，使所得油性水性悬浮液分配在乙酸乙酯(60mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(60mL)之间。将有机相分离，用水(60mL)和饱和盐水(60mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到橙色糖浆状物。通过用0至100％乙酸乙酯的己烷溶液的溶剂梯度洗脱的二氧化硅色谱法来纯化粗产物，得到呈奶油色固体状的产物(0.191g，67％产率)。将产物溶解在纯乙醇(20mL)中，添加1.25M盐酸的乙醇溶液(2.1mL，2.63mmol)，将混合物静置20分钟，然后在减压下浓缩，得到黄色糖浆状物。将产物溶解在乙醇(3mL)中，缓慢地添加二乙醚(20mL)并且将所得悬浮液剧烈搅拌过夜，然后过滤，得到呈吸湿性灰白色固体状的4-((叔丁基氨基)甲基)-6-(4-氯苯基)-6'-(三氟甲基)-[2,3'-联吡啶]-3-醇1.1盐酸盐(0.134g，43％产率)。
HPLC/MS Rt＝7.16分钟，m/z 436.0和438.1(M+H+)；对于C22H21ClF3N3O 1.1HCl 0.4H2O的分析计算值：C 54.69,H 4.78,N 8.70,Cl 15.41；实验值：C 54.74,H 4.54,N 8.57,Cl 15.30。
实施例75：3,6-二叔丁基-8-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪
通过使4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚盐酸盐(实施例1)(2.44g，5.85mmol)的溶液在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配来制备所述盐酸盐的游离碱，将有机相分离，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。
遵循由Cimarelli(Cimarelli,C.,Palmieri,G.和Volpini,E.Tetrahedron(四面体),2001,57(28),6089)所述的程序来合成苯并嗪。
将4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚(2.00g，5.26mmol)添加至甲醛(0.47mL，5.78mmol)于THF(6mL)中的37％水溶液中并且将反应混合物在室温下搅拌16小时。在减压下除去溶剂并且通过将1.1g产物在甲醇(10mL)中加热并且然后冷却至室温而使固体重结晶，得到第一批呈白色结晶固体状的3,6-二叔丁基-8-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪(588mg，29％)。
HPLC/MS Rt＝4.4分钟，m/z 381.4(水解产物的M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝1.9Hz,1H),8.18(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),7.93(d,J＝8.1Hz,1H),7.22(d,J＝2.3Hz,1H),7.20(d,J＝2.3Hz,1H),4.94(s,2H),4.14(s,2H),1.28(s,9H)和1.14(s,9H)。
体外恶性疟原虫测定法
通过测量氚代次黄嘌呤在寄生红血细胞中的并入来测定针对恶性疟原虫的抗疟疾活性的潜力。
化合物制备和施用
在具有AquaSilTM(Pierce,USA)的硅烷化玻璃小瓶中制备测试化合物和参考药物氯喹(CQ)(Sigma Chemicals C-6628，批号059H0919)的储备溶液，以最小化所述化合物被玻璃器皿的吸收。将所有测试化合物溶解在DMSO(Sigma目录号#D8418)中至1mM浓度，而将CQ溶解在50％甲醇中，浓度为1.6mg/ml(碱)。将储备溶液储存在-20℃下。
恶性疟原虫的连续体外培养
恶性疟原虫实验室株系
将在此项目中利用的恶性疟原虫实验室适应株(表1)进行体外培养并且常规保持在RPMI-1640-LPLF完全培养基中，所述培养基含有低浓度的对氨基苯甲酸(0.0005mg/L)和叶酸(0.01mg/L)。
表1.此项目中使用的恶性疟原虫株。
如果所述化合物的活性靶向寄生虫的叶酸代谢途径，则在RPMI-1640-LPLF中的低浓度叶酸防止所述化合物的抑制作用。如Trager和Jensen(1979 Science(科学),193:673-675)所述，在37℃下在特殊气体混合物(5％O2、5％CO2和90％N2)中将寄生虫在体外培养在人类红血细胞(RBC)中。
培养基的制备
基础培养基由10.4g/L RPMI-1640-LPLF粉末(Gibco BRL)、5.97g/L HEPES缓冲液(美国MP生物医学公司(MP Biomedicals,USA))、2.0g/L D-葡萄糖(澳大利亚BDH化学品公司(BDH chemicals,Australia))、0.05g/L次黄嘌呤(美国西格玛公司(Sigma,USA))和40mg/L庆大霉素(澳大利亚辉瑞公司(Pfizer,Australia))组成。将培养基的pH调节至6.9并且使用0.2μm孔径(AcroCap，美国格尔曼科学公司(Gelman Science,USA))过滤溶液。通过添加碳酸氢钠溶液(最终浓度，0.21％)和从澳大利亚红十字血液服务中心(Australian Red Cross Blood Service)(布里斯班(Brisbane))获得的从多种血液类型汇集的不含药物的热灭活人类血浆(最终浓度，10％)至基础RPMI-1640-LPLF来制备完全培养基。对于[3H]-次黄嘌呤抑制生长测定法，使用缺乏[3H]-次黄嘌呤的RPMI-1640-LPLF完全培养基([3H]-RPMI-1640-LPLF)来防止次黄嘌呤被寄生虫摄取，因为测量放射性次黄嘌呤摄取作为生长的替代标记。在制备的三天内使用所有完全培养基。关于方法，参见DE(Para)SOP 002。
红血细胞的制备
恶性疟原虫寄生虫在体外增殖需要红血细胞(RBC)。O(Rh+)型血液获自澳大利亚红十字血液服务中心。通过在1,500×g下离心5分钟，将RBC在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中洗涤两次并且在[3H]-RPMI-1640-LPLF完全培养基中洗涤一次。在最终洗涤后，以RBC占总培养物体积的百分比来测量血细胞比容。通过除去或添加[3H]-RPMI-LPLF完全培养基将血细胞比容调节至50％。关于方法，参见DE(Para)SOP 003。
恶性疟原虫的连续培养和获得用于药物敏感性测定法的同步寄生虫培养物
在37℃下在密封烧瓶中在5％O2、5％CO2和90％N2的气体混合物(澳大利亚布里斯班的BOC气体公司(BOC Gases,Brisbane,Australia))中，使所有恶性疟原虫株在RPMI-1640-LPLF完全培养基中在4％血细胞比容下和1％至8％寄生虫感染量下生长。对于药物敏感性测定法，当大多数的寄生虫(>85％)处于早期滋养体(环)阶段时，培养物常规地被同步化。同步化涉及通过溶解除去较为成熟的红细胞寄生虫阶段，从而导致仅保留早期滋养体(环)阶段。通过将感染的红血细胞(iRBC)球粒再次悬浮在其5倍至10倍体积的5％D-山梨糖醇(澳大利亚巴克托实验室有限公司(Bacto Laboratories Pty.Ltd.,Australia))中5分钟来进行同步化(Lambros和Vanderberg,1979 J Parasitol(寄生虫学杂志),65:418-420)。将混合物离心(1,500rpm，5分钟)并且除去上清液。将iRBC使用PBS缓冲液洗涤两次并且使用[3H]-RPMI-LPLF普通培养基洗涤一次。在同步化后，在RPMI-LPLF完全培养基中在初始寄生虫感染量1％下制备新培养物。关于方法，参见DE(Para)SOP 008。
测试化合物的体外抗疟疾活性的评估
[3H]-次黄嘌呤生长抑制测定法
通过使恶性疟原虫株暴露于十次连续两倍稀释的浓度的每种化合物来评估测试化合物和参考化合物的体外抗疟疾活性。根据抗疟疾活性，平板上的化合物的最高浓度范围为200nM至20,000nM。相应地在含有10％热灭活血浆的完全[3H]-培养基中稀释测试化合物的储备溶液(于DMSO中制备)。
通过氚代的[3H]-次黄嘌呤在新合成的寄生虫DNA中的摄取来测量寄生虫生长。使用[3H]-次黄嘌呤生长抑制测定法(Desjardins等,1979Antimicrobial Agents Chemother(抗微生物剂化学疗法),16:710-718)来评估化合物的体外抗疟疾活性。简单地说，使在1％寄生虫感染量和2％血细胞比容下于[3H]-RPMI-LPLF完全培养基中的同步化寄生虫培养物(>90％环，侵入后4至8小时)暴露于十次两倍浓度的化合物。使用在2％血细胞比容下的未感染RBC作为背景对照。将平板在37℃下在气体混合物中温育约24小时，接着向每个孔添加0.2μCi的3H-次黄嘌呤并且再温育24小时，然后冷冻在-20℃下。将平板解冻并使用Tomtech收集器96Mach III进行收集，并且使用Wallac TriLux 1450 Microbeta液体闪烁计数器(美国珀金埃尔默(Perkin Elmer,USA))获得放射性计数。对于每个菌株并且在至少两个不同的场合一式三份地进行所有测定法。
测试化合物的体外抑制浓度的测定
在Graphpad Prism 5.0版软件(美国GraphPad软件公司(GraphPadSoftware Inc.USA))中分析氚代次黄嘌呤摄取数据。将测试化合物和氯喹的浓度转化成对数值。在减去背景值后，将来自药物处理孔的数据针对不含药物的对照孔进行标准化。对化合物的浓度相对于寄生虫次黄嘌呤并入进行非线性回归分析。化合物的体外抗疟疾活性定义为如通过测量[3H]-次黄嘌呤并入所测定的造成寄生虫生长的50％抑制的抑制浓度(IC50)。
测试化合物的体外抗疟疾活性
测试化合物针对恶性疟原虫的D6和W2系的体外抗疟疾活性(以IC50表示)示于表2中。
表2.测试化合物和氯喹针对D6和W2的恶性疟原虫株的体外抗疟疾活性(IC50)
实施例编号 D6 IC50(nM) W2 IC50(nM)
实施例1 13 4
实施例2 45 25
实施例3 26 22
实施例4 144 200
实施例5 37 25
实施例6 31 13
实施例7 18 9
实施例8 109 94
实施例9 94 48
实施例10 25 11
实施例11 350 398
实施例12 23 14
实施例13 73 85
实施例14 23 14
实施例编号 D6 IC50(nM) W2 IC50(nM)
实施例15 24 16
实施例16 26 11
实施例17 30 25
实施例18 25 12
实施例19 ND ND
实施例20 21 9
实施例21 17 8
实施例22 64 24
实施例23 19 12
实施例24 ND ND
实施例25 20000 20000
实施例26 1333 598
实施例27 6858 3442
实施例28 357 111
实施例29 192 68
实施例30 67 42
实施例31 5478 2269
实施例32 38 11
实施例33 10 3
实施例34 8 2
实施例35 549 144
实施例36 779 401
实施例37 5000 5000
实施例38 7000 5000
实施例39 73 42
实施例40 231 79
实施例41 10 3
实施例42 ND ND
实施例43 158 100
实施例编号 D6 IC50(nM) W2 IC50(nM)
实施例44 11 6
实施例45 275 106
实施例46 2101 1973
实施例47 43 31
实施例48 5 5
实施例49 244 214
实施例50 297 160
实施例51 46 24
实施例52 23 14
实施例53 3656 2292
实施例54 6321 6120
实施例55 2502 4000
实施例56 104 117
实施例57 34 29
实施例58 1024 541
实施例59 87 97
实施例60 134 175
实施例61 44 32
实施例62 133 223
实施例63 9 7
实施例64 216 202
实施例65 394 210
实施例66 70 41
实施例67 100 53
实施例68 221 126
实施例69 239 130
实施例70 90 48
实施例71 93082 50677
实施例72 125056 81587
实施例编号 D6 IC50(nM) W2 IC50(nM)
实施例73 1861 2742
实施例74 54 23
实施例75 20 12
氯喹 12 133
体内伯氏疟原虫测定法
在4-5周龄和体重为20-25g的雄性或雌性Charles River CD-1小鼠中测试体内抗疟疾活性。将它们以具有3或4只的群组圈养在具有金属丝顶部、寝具、每天12小时光线并维持在75℉的标准塑料笼中。它们被喂以标准Ralston Purina小鼠饲料并且每周两次更换笼子和瓶子。将测试化合物在研钵和研杵中研磨并且用足够的媒介物稀释，得到每kg小鼠体重10mL的体积。在0.5％羟乙基纤维素(Union CarbideCorp.WP 4400)/0.1％Tween-80(Fisher Scientific T164-500)中制备口服剂量。依据游离碱重量计算药物量。在第0天使小鼠经腹膜内感染来自具有5-10％寄生虫感染量的供体小鼠的5×104个寄生有伯氏疟原虫(KBG-173株)的红血球。在第3、4和5天，通过经口管饲每天两次向小鼠施用测试化合物，间隔6小时。通过存活率测量活性，其中完全活性定义为所有动物在第31天存活。部分活性定义为相对于感染的非处理对照而增加的存活天数。测试结果示于表3中。这种体内模型是汤普森试验(Thompson Test)的修改。关于进一步描述，参见Ager,A.L,Jr.Rodent Malaria Models(啮齿动物疟疾模型).在Handbook ofExperimental Pharmacology:Antimalarial Drugs(实验药理学手册：抗疟疾药物)中.1.68/1；Peters,W.,Richards,W.H.G.编辑:Springer-Verlag:Berlin(柏林),1984,第231-33页。
*>31意味着到实验结束时所有动物都存活。在<31的数字前面的>符号意味着在31天实验中一些动物存活。
对于在哺乳动物细胞中表达的克隆的hERG钾通道的影响
药物引起的心电图QT间隔延长(长QT综合征)与严重室性心律失常(尖端扭转型室性心动过速(torsade de pointes))的风险增加相关(Brown和Rampe,Pharmaceutical News(药物新闻),2000,7,15-20)。控制心脏动作电位复极化的钾电流IKr的抑制是由非心脏药物造成的QT延长的最常见原因(Brown和Rampe,Pharmaceutical News(药物新闻),2000,7,15-20；Weirich和Antoni,Basic Res.Cardiol.(心脏病学基础研究),1998,93增刊1,125-132；Yap和Camm,Clin.Exp.Allergy(临床与实验变态反应),1999,29增刊3,174-181)。心脏钾通道hERG造成人类心室中的整流电流(IKr)快速延迟(Curran等,Cell(细胞),1995,80,795-803；Sanguinetta等,Cell(细胞),1995,81,299-307)。抑制hERG的药物有可能延长心脏动作电位和QT间隔，并且有可能造成尖端扭转型室性心动过速。
对于体外测试，使用常规的膜片钳电生理学的功能hERG测定法被视为用于评估药物与hERG钾通道的相互作用的金标准(Yao等,Br.J.Pharmacol.(英国药理学杂志),2008,154,1446-1456)。在这种测定法中，hERG通道表达于缺乏内源性IKr的人类胚胎肾(HEK293)细胞系中。
数据通常分成以下区带：
在以下浓度下的hERG抑制>20％：
1μM或更小，高风险，
1-10μM，中等风险，
10-100μM，低风险，
高于100μM，无风险。
目标
这项研究的目标是研究测试物品对hERG(人类ether-à-go-go相关基因)钾通道电流(IKr的替代者，快速活化的延迟整流心脏钾电流)的体外影响。
测试和对照物品
制剂
除非另外说明，否则在溶液制备中使用的所有化学品都是购自密苏里州圣路易斯的西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich(St.Louis,MO))，并且都具有ACS试剂级纯度或更高纯度。在二甲亚砜(DMSO)中制备测试物品和阳性对照的储备溶液并冷冻储存。每天通过将储备溶液稀释于HEPES缓冲生理盐水(HB-PS)溶液中来新鲜制备测试物品和阳性对照浓度，所述HEPES缓冲生理盐水(HB-PS)溶液(组成，以mM计)：NaCl，137；KCl，4.0；CaCl2，1.8；MgCl2，1；HEPES，10；葡萄糖，10；用NaOH调节pH至7.4(每周制备并冷冻直至使用)。因为以前的结果已显示，≤0.3％DMSO不会影响通道电流，所以所有的测试和对照溶液都含有0.3％DMSO。
阳性对照物品
分批制备阳性对照物品的储备溶液，等分以用于单独使用，冷冻储存并且在一个月内使用。
测试物品和阳性对照载体
媒介物对照
测试系统
按照ChanTest SOP将细胞保存在组织培养保温箱中。将储备液保存在低温储存器中。将用于电生理学的细胞接种在塑料培养皿中。
HEK/hERG
细胞培养程序
用hERG cDNA稳定转染HEK293细胞。通过与并入表达质粒中的G418抗性基因共表达来选择稳定的转染体。通过在培养基中包括G418来维持选择压力。将细胞培养在补充有10％胎牛血清、100U/mL青霉素G钠、100μg/mL硫酸链霉素和500μg/mL G418的达尔伯克氏改良伊格尔培养基(Dulbecco's Modified Eagle Medium)/营养混合物F-12(D-MEM/F-12)中。
测试方法
治疗组
所有实验都在室温下进行。每个细胞充当其自身对照。
浓度-反应测试组
如标题为实验程序的章节中所概述来进行实验。选择浓度以基于初始结果或在媒介物中的溶解度极限来评估每种测试物品的浓度-反应关系。在至少三个细胞(n≥3)中测试每种浓度。
阳性对照组
将阳性对照90nM西沙必利应用于两个细胞(n＝2)。
电生理学
将细胞转移至记录室并用媒介物对照溶液灌流。用于全细胞膜片钳记录的微量吸移管溶液由以下组成(mM)：天冬氨酸钾，130；MgCl2，5；EGTA，5；ATP，4；HEPES，10；用KOH调节pH至7.2。分批制备吸移管溶液，等分，冷冻储存，并且每天解冻一个新鲜的等分试样。使用P-97微量吸移管拉长器(加利福尼亚州诺瓦托市的萨特仪器公司(Sutter Instruments,Novato,CA))由玻璃毛细管制造膜片吸移管(Patchpipette)。使用商业膜片钳放大器来进行全细胞记录。在数字化之前，在五分之一的采样频率下对电流记录进行低通过滤。
实验程序
使用以10秒间隔重复的具有固定幅值的脉冲模式(调节前脉冲：+20mV，2秒；测试脉冲：-50mV，2秒)，从-80mV的保持电位开始，测量hERG电流的起始和稳态抑制。在2秒步骤期间测量峰尾电流至-50mV。
将10μM的每种测试物品应用于至少3个细胞(n≥3)。基于这些结果和溶解度极限，选择另外的标称浓度来评估每种浓度-反应关系。
以升序依序应用一种或多种测试物品浓度(在测试物质浓度之间无洗脱)至每个细胞(n≥3)。将稳态维持至少30秒，随后应用测试物品或阳性对照。测量峰电流直至达到新的稳态。
数据分析
使用pCLAMP(8.2版)程序套件(MDS-AT，加利福尼亚州桑尼维尔市(Sunnyvale,CA))进行数据采集和分析并且由Study Director进行审查。
通过随时间变化的限制恒定速率(线性时间依赖性)来定义稳态。使用在测试物品应用之前和之后的稳态来计算在每种浓度下抑制的电流的百分比。将实施例1和4-(叔丁基)-2-(叔丁基氨基甲基)-6-(4-氯苯基)苯酚(WR-194,965)的浓度-反应数据针对以下形式的方程进行拟合：
抑制％＝{1-1/[1+([测试]/IC50)N]}*100
其中[测试]是测试物品浓度，IC50是在半最大抑制下的测试物品浓度，N是希尔系数并且抑制％是在每种测试物品浓度下抑制的电流的百分比。用Excel 2003(Microsoft,WA)的Solver add-in来解决非线性最小二乘法拟合并且计算IC50。
结果
表3：4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚盐酸盐(实施例1)对hERG电流的抑制的描述统计学
在每种浓度的实施例1下抑制的电流的平均百分比(平均值)、标准偏差(SD)、平均值的标准误差(SEM)和细胞数(N)。
浓度(μM) 平均值 SD SEM N
3 18.4％ 0.2％ 0.1％ 3
10 48.5％ 4.5％ 2.6％ 3
30 84.0％ 2.8％ 1.6％ 3
100 98.2％ 0.4％ 0.2％ 3
实施例1的抑制作用对hERG钾电流的IC50经测定为9.8μM，希尔系数为1.4。
表4：4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)苯酚盐酸盐(实施例33)对hERG电流的抑制的描述统计学
在每种浓度的实施例33下抑制的电流的平均百分比(平均值)、标准偏差(SD)、平均值的标准误差(SEM)和细胞数(N)。
浓度(μM) 平均值 SD SEM N
3 4.1％ 0.2％ 0.1％ 3
10 12.9％ 3.0％ 1.5％ 4
30 24.3％ 0.5％ 0.3％ 3
实施例33对hERG钾电流的抑制作用的IC50不可测定，但据估计大于10μM，因为30μM并非呈溶液形式。在10μM下，向外尾电流的幅值的平均降低为12.9％(N＝4)。
表5：4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚盐酸盐(实施例34)对hERG电流的抑制的描述统计学
在每种浓度的实施例34下抑制的电流的平均百分比(平均值)、标准偏差(SD)、平均值的标准误差(SEM)和细胞数(N)。
浓度(μM) 平均值 SD SEM N
1 2.6％ 1.0％ 0.6％ 3
3 11.3％ 2.4％ 1.4％ 3
10 15.9％ 3.1％ 1.6％ 4
实施例34对hERG钾电流的抑制作用的IC50不可测定，但据估计大于10μM，因为30μM并非呈溶液形式。在10μM下，向外尾电流的幅值的平均降低为15.9％(N＝4)。
表6：4-(叔丁基)-2-(叔丁基氨基甲基)-6-(4-氯苯基)苯酚(WR-194,965)对hERG电流的抑制的描述统计学
在每种浓度的4-(叔丁基)-2-(叔丁基氨基甲基)-6-(4-氯苯基)苯酚(WR-194,965)下抑制的电流的平均百分比(平均值)、标准偏差(SD)、平均值的标准误差(SEM)和细胞数(N)。
浓度(μM) 平均值 SD SEM N
0.3 12.8％ 4.7％ 2.4％ 4
1 47.5％ 3.4％ 1.7％ 4
3 80.3％ 4.0％ 2.0％ 4
10 97.2％ 1.6％ 0.9％ 3
4-(叔丁基)-2-(叔丁基氨基甲基)-6-(4-氯苯基)苯酚(WR-194,965)对hERG钾电流的抑制作用的IC50经测定为1.1μM，希尔系数为1.4。
如所示，本发明化合物当施用至哺乳动物受试者时具有强效的抗疟疾活性和极大降低的毒性。
应理解，虽然已结合本发明的优选的特定实施方式对本发明进行了描述，但前面的描述和其后的实施例旨在说明而非限制本发明的范围。本领域普通技术人员应理解，在不偏离本发明范围的情况下，可作出各种改变并且可用等效物代替，并且此外应理解，其它方面、优点和修改将是本发明所属领域的普通技术人员所显而易见的。除了本文所述的实施方式之外，本发明涵盖并且要求保护由本文所引用发明的特征和所引用现有技术参考文献的特征(其补充本发明的特征)的组合所产生的那些发明。类似地，应理解，任何所述材料、特征或物品可与任何其它材料、特征或物品组合使用，并且这些组合被视为在本发明的范围内。
本文件中引用或描述的每个专利、专利申请和出版物的公开内容特此出于所有目的各自以全文引用的方式并入本文中。

Claims (43)

1.一种式I或式II的化合物或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体：
其中：
R1是任选地被1、2或3个R5取代的通过杂芳基环的碳原子连接的杂芳基；
A、B和D独立地是CH、CR2或N，其条件是A、B或D中的至少一个是CR2；
各R2独立地是C1-10烷基，C1-10卤烷基，卤基，氰基，C3-10环烷基，-SO2C1-6烷基，任选地被1、2或3个R5取代的C6-10芳基，或任选地被1、2或3个R5取代的通过杂芳基环的碳原子连接的杂芳基；
R3和R3a独立地是氢、C1-10烷基、C1-10卤烷基或C3-10环烷基；
R4和R4a独立地是氢、C1-10烷基、C1-10卤烷基、C3-10环烷基、C1-10亚烷基C3-10环烷基或C1-10亚烷基NR7R7a，其中R7和R7a独立地是H或C1-10烷基；或
R4和R4a与其所连接的氮一起形成具有4至7个环原子的杂环，其中一个碳环原子可任选地被NR6、O、S或SO2代替，并且其中任何碳环原子可任选地被C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基或C3-10环烷基取代；
各R5独立地是卤基、氰基、羟基、C1-10烷基、C1-10卤烷基、C1-10烷氧基、C1-10卤烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、氨基、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、C3-10环烷基氨基、吡咯烷基、C1-10烷基磺酰基、氨磺酰基、C1-10烷基氨磺酰基或C1-10二烷基氨磺酰基；和
R6是C1-10烷基、C1-10卤烷基、C3-10环烷基或乙酰基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中A和D是CH，并且B是CR2。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R3和R3a是H。
4.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中R4是叔丁基并且R4a是H。
5.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中：
R2是叔丁基，任选地被1、2或3个R5取代的C6-10芳基，或任选地被1、2或3个R5基团取代的通过杂芳基环的碳原子连接的杂芳基。
6.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中R2是叔丁基。
7.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中R1是任选地被1、2或3个R5取代的通过杂芳基环的碳原子连接的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噻吩基。
8.根据权利要求1至6中的任一项所述的化合物，其中R1是各自任选地被1、2或3个R5取代的噻吩基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或吡唑基。
9.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中：
A和D是CH，并且B是CR2；
R3和R3a是H；
R4是叔丁基并且R4a是H；
R2是叔丁基，任选地被1、2或3个R5基团取代的C6-10芳基，或任选地被1、2或3个R5取代的通过杂芳基环的碳原子连接的杂芳基；
R1是任选地被1、2或3个R5取代的通过杂芳基环的碳原子连接的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噻吩基。
10.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中：
A和D是CH，并且B是CR2；
R3和R3a是H；
R4是叔丁基并且R4a是H；
R2是叔丁基；
R1是任选地被1、2或3个R5取代的通过杂芳基环的碳原子连接的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噻吩基。
11.根据权利要求1所述的化合物，其为：
4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚；
4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(5-氯噻吩-2-基)苯酚；
4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)苯酚；
4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)苯酚；
4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚；
4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(5,6-二氯吡啶-3-基)苯酚；或
4-(叔丁基)-2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯酚；
3-((叔丁基氨基)甲基)-4'-氟-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-4-酚；或
3-((叔丁基氨基)甲基)-4'-氯-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-4-酚；
或其可药用盐。
12.根据权利要求1所述的化合物，其为式IA化合物：
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R1是各自任选地被1、2或3个R5取代的吡啶基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡唑基、吡嗪基或嘧啶基。
14.根据权利要求12所述的化合物，其中R1是各自任选地被1、2或3个R5取代的噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡唑基、吡嗪基或嘧啶基。
15.根据权利要求12至14中的任一项所述的化合物，其中R4和R4a独立地是氢或C1-6烷基。
16.根据权利要求12至14中的任一项所述的化合物，其中R4和R4a与其所连接的氮一起形成具有4至7个环原子的杂环。
17.根据权利要求12至16中的任一项所述的化合物，其中所述式IA化合物是：
18.根据权利要求12至17中的任一项所述的化合物，其中所述式IA化合物是：
其中IA-4、IA-5、IA-6、IA-7或IA-8的各喹啉基或异喹啉基任选地被1、2或3个R5取代。
19.根据权利要求12至18中的任一项所述的化合物，其中各R5独立地是-CF3、F、Cl、Br、-NH2、-OC1-6烷基、-CN、-N(CH3)2、C1-10烷基、C1-10烷基磺酰基或-C3-6环烷基。
20.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至19中的任一项所述的化合物和可药用载体或稀释剂。
21.一种用于治疗患者中的疟疾的方法，其包括向所述患者施用根据权利要求1至19中的任一项所述的化合物。
22.根据权利要求21所述的方法，其中式I的化合物与至少一种药剂共同施用，所述至少一种药剂为阿莫地喹、蒿乙醚、阿替夫林、蒿甲醚、青蒿素、青蒿琥酯、阿托伐醌、氯喹、克林霉素、二氢青蒿素、多西环素、卤泛群、苯芴醇、甲氟喹、扑疟喹、哌喹、伯氨喹、氯胍、乙胺嘧啶、咯萘啶、奎宁、他非诺喹或它们的组合。
23.一种式II的化合物或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体：
其中：
R1是任选地被1、2或3个R5取代的通过杂芳基环的碳原子连接的杂芳基；
A、B和D独立地是CH、CR2或N，其条件是A、B或D中的至少一个是CR2；
各R2独立地是C1-10烷基，C1-10卤烷基，卤基，氰基，C3-10环烷基，C1-6烷基磺酰基，任选地被1、2或3个R5取代的C6-10芳基，或任选地被1、2或3个R5取代的通过杂芳基环的碳原子连接的杂芳基；
R3和R3a独立地是氢、C1-10烷基、C1-10卤烷基或C3-10环烷基；
R4是氢、C1-10烷基、C1-10卤烷基、C3-10环烷基、C1-10亚烷基C3-10环烷基或C1-10亚烷基NR7R7a，其中R7和R7a独立地是H或C1-10烷基；
各R5独立地是卤基、氰基、羟基、C1-10烷基、C1-10卤烷基、C1-10烷氧基、C1-10卤烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、氨基、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、C3-10环烷基氨基、吡咯烷基、C1-10烷基磺酰基、氨磺酰基、C1-10烷基氨磺酰基或C1-10二烷基氨磺酰基；和
R6是C1-10烷基、C1-10卤烷基、C3-10环烷基或乙酰基。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中A和D是CH，并且B是CR2。
25.根据权利要求23或24所述的化合物，其中R3和R3a是H。
26.根据权利要求23至25中的任一项所述的化合物，其中R4是叔丁基。
27.根据权利要求23至26中的任一项所述的化合物，其中：
R2是叔丁基，任选地被1、2或3个R5取代的C6-10芳基，或任选地被1、2或3个R5基团取代的通过杂芳基环的碳原子连接的杂芳基。
28.根据权利要求23至27中的任一项所述的化合物，其中R2是叔丁基。
29.根据权利要求23至28中的任一项所述的化合物，其中R1是任选地被1、2或3个R5取代的通过杂芳基环的碳原子连接的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噻吩基。
30.根据权利要求23至28中的任一项所述的化合物，其中R1是各自任选地被1、2或3个R5取代的噻吩基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或吡唑基。
31.根据权利要求23至30中的任一项所述的化合物，其中：
A和D是CH，并且B是CR2；
R3和R3a是H；
R4是叔丁基；
R2是叔丁基，任选地被1、2或3个R5基团取代的C6-10芳基，或任选地被1、2或3个R5取代的通过杂芳基环的碳原子连接的杂芳基；
R1是任选地被1、2或3个R5取代的通过杂芳基环的碳原子连接的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噻吩基。
32.根据权利要求23至30中的任一项所述的化合物，其中：
A和D是CH，并且B是CR2；
R3和R3a是H；
R4是叔丁基；
R2是叔丁基；
R1是任选地被1、2或3个R5取代的通过杂芳基环的碳原子连接的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噻吩基。
33.根据权利要求23所述的化合物，其为：
3,6-二叔丁基-8-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪。
34.根据权利要求23所述的化合物，其为式IIA化合物：
35.根据权利要求33所述的化合物，其中R1是各自任选地被1、2或3个R5取代的吡啶基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡唑基、吡嗪基或嘧啶基。
36.根据权利要求33所述的化合物，其中R1是各自任选地被1、2或3个R5取代的噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡唑基、吡嗪基或嘧啶基。
37.根据权利要求33至36中的任一项所述的化合物，其中R4是C1-6烷基。
38.根据权利要求33至37中的任一项所述的化合物，其中所述式IIA化合物是：
39.根据权利要求33至37中的任一项所述的化合物，其中所述式IIA化合物是：
其中IIA-4、IIA-5、IIA-6、IIA-7或IIA-8的各喹啉基或异喹啉基任选地被1、2或3个R5取代。
40.根据权利要求33至39中的任一项所述的化合物，其中各R5在存在时是-CF3、F、Cl、Br、-NH2、-OC1-6烷基、-CN、-N(CH3)2、C1-10烷基、C1-10烷基磺酰基或-C3-6环烷基。
41.一种药物组合物，其包含根据权利要求23至40中的任一项所述的化合物和可药用载体或稀释剂。
42.一种用于治疗患者中的疟疾的方法，其包括向所述患者施用根据权利要求23至40中的任一项所述的化合物。
43.根据权利要求42所述的方法，其中式II的化合物与至少一种药剂共同施用，所述至少一种药剂为阿莫地喹、蒿乙醚、阿替夫林、蒿甲醚、青蒿素、青蒿琥酯、阿托伐醌、氯喹、克林霉素、二氢青蒿素、多西环素、卤泛群、苯芴醇、甲氟喹、扑疟喹、哌喹、伯氨喹、氯胍、乙胺嘧啶、咯萘啶、奎宁、他非诺喹或它们的组合。
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