CN115160250B - 4,6-联苯二酚类衍生物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域，涉及一种4,6‑联苯二酚类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药，它们的制备方法以及其作为治疗由真菌感染引起的各类疾病的药物中的用途。4,6‑联苯二酚类衍生物如通式(I)所示的化合物，及其立体异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，其中，X、Y、Z、W、L、R1、R2和A环如权利要求和说明书所述。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，涉及一种4,6-联苯二酚类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药，它们的制备方法以及其作为治疗由真菌感染引起的各类疾病的药物中的用途。
背景技术
侵袭性真菌感染是一类具有高发病率和死亡率的疾病，每年全世界有数以亿计的患者感染病原菌，其中每年至少150-200万人因此死亡。近些年随着免疫功能低下人群数量的日益增多、免疫抑制剂与广谱抗生素的大量使用，人体的正常免疫功能遭到严重损害，使得侵袭性真菌感染的发病率逐年递增。
念珠菌、隐球菌和曲霉菌是侵袭性真菌感染的三大致病菌。念珠菌中的白色念珠菌是现行医疗条件下引发血液感染的主要原因之一，所引起的死亡率高达40％；隐球菌中的新型隐球菌是一类条件致病菌，可引起脑膜炎，由新型隐球菌所导致的真菌感染可造成每年60万人的死亡，而其在发展中国家的致死率可高达60％；曲霉菌中的烟曲霉菌在免疫缺陷群体中所引起的死亡率为30-95％。尽管真菌感染已对人类造成极大威胁，但临床治疗真菌感染的有效药物仍十分有限。
目前临床上抗真菌药物根据作用机制的不同，可以分为抑制麦角甾醇合成的唑类药物；破坏细胞壁的棘白霉素类抗真菌药物、造成细胞膜泄漏的多烯类药物和作用于核酸的抗代谢类抗真菌药物。其中，唑类药物通过抑制羊毛甾醇14α-去甲基化酶(CYP51)的活性，从而阻断真菌细胞膜重要的组成成分，即麦角甾醇的合成，是抗真菌药物领域研究最活跃，最成熟的靶点。目前临床上的唑类抗真菌药物主要分为两类：咪唑类药物如咪康唑(Miconazole)、克霉唑(Clotrimazole)、酮康唑(Ketoconazole)；三氮唑类药物如氟康唑(Fluconazole)、伊曲康唑(Itraconazole)、伏立康唑(Voriconazole)和泊沙康唑(Posaconazole)。尽管唑类药物在临床上发挥着不可替代的作用，但是该类药物严重的毒副作用和耐药菌株的产生，督促着药物化学家开发更多结构类型、高效低毒、给药方式多样的抗真菌药物。因此寻找新途径以应对真菌耐药性的产生，已成为当下研究热点。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一类4,6-联苯二酚类衍生物，以及所述衍生物的药学可接受的盐、水合物、溶剂化合物或前药，并提供所述衍生物的制备方法以及所述衍生物的用途；同时提供含有所述4,6-联苯二酚类衍生物的药物组合物。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种4,6-联苯二酚类衍生物：通式(I)所示的化合物，及其立体异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药：
其中：
X、Y、Z、W可相同或不同的选自N、O、S或C；
L选自未取代或被至少一个下述取代基取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、磺酰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基；下述取代基为羟基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基；
M选自(-CH2-)n、羰基、酰胺、硫代羰基；其中n＝1-6；
A选自
R1和R2可相同或不同的选自氢、卤素、硝基、氰基、未取代或被1-3下述基团取代的氨基、羟基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基酰氨基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基；下述基团可为(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、C1-C6烷基；未取代或被1-3个相同或不同的R3取代的5-10元杂环基、C6-C12芳基或C5-C12杂芳基，所述杂环基和杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子；
(R1)p中p为1-5的整数，(R2)q中q为1-4的整数；
R3选自氢、卤素、硝基、氰基、未取代或被1-3下述基团取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基酰氨基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基；下述基团为(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、C1-C6烷基。
优选，通式(I)所示的化合物，及其立体异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药：
其中，
X、Y、W可相同或不同的选自N、O或S；
Z选自C或S；
L选自氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、磺酰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基；
M选自(-CH2-)n，n＝1-6；
A选自
R1和R2可相同或不同的选自氢、卤素、硝基、氰基、未取代或被1-3下述基团取代的氨基、羟基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基酰氨基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基；下述基团可为(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、C1-C6烷基；未取代或被1-3个相同或不同的R3取代的5-10元杂环基、C6-C12芳基或C5-C12杂芳基，所述杂环基和杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子；
(R1)p中p为1-5的整数，(R2)q中q为1-4的整数；
进一步优选，通式(I)所示的化合物，及其立体异构体或与下列酸加成的盐，下列酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸或苯甲酸；
其中，
X、Y、W可相同或不同的选自N或O；
Z选自C；
L选自(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基；
M选自(-CH2-)n，n＝1-6；
A选自
R1和R2可相同或不同的选自氢、卤素、硝基、氰基、未取代或被1-3下述基团取代的氨基、羟基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基酰氨基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基；下述基团可为(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、C1-C6烷基；未取代或被1-3个相同或不同的R3取代的5-10元杂环基、C6-C12芳基或C5-C12杂芳基，所述杂环基和杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子；
(R1)p中p为1-5的整数，(R2)q中q为1-4的整数；
所述化合物如下记载，同时对应结构式详见实施例，具体为：
5-(4,6-二羟基-3'-异丙基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺
5-(3'-(叔丁基)-4,6-二羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺
5-(4,6-二羟基-4'-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺
5-(4,6-二羟基-4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺
N-乙基-5-(3'-氟-4,6-二羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺
N-乙基-5-(4'-氟-4,6-二羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺
5-(4,6-二羟基-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺
5-(4,6-二羟基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺
5-(3'-氯-4,6-二羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺
5-(4'-氯-4,6-二羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺
5-(4,6-二羟基-4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺
5-(4,6-二羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺
5-(4,6-二羟基-4'-异丙基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺
N-乙基-5-(3'-乙基-4,6-二羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺
5-(4,6-二羟基-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺
N-乙基-5-(2'-乙基-4,6-二羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-4-(4-(吗啉甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺
5-(2'-氯-4,6-二羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺
5-(4'-(叔丁基)-4,6-二羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺
N-乙基-5-(4'-乙基-4,6-二羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺
5-(4,6-二羟基-3'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺
5-(4,6-二羟基-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺
N-乙基-5-(2'-氟-4,6-二羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-4-(4-(吗啉甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺
5-(4,6-二羟基-2'-异丙基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺
5-(4,6-二羟基-3'-异丙基-[1,1'-联苯]-3-基)-4-(4-((1,1-二氧化硫代吗啉代)甲基)苯基)-N-乙基异恶唑-3-甲酰胺
5-(4,6-二羟基-3'-异丙基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺
5-(4,6-二羟基-3'-异丙基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺
5-(4,6-二羟基-3'-异丙基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-(((1-甲基哌啶-4-基)氨基)甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺
5-(4,6-二羟基-3'-异丙基-[1,1'-联苯]-3-基)-4-(4-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-N-乙基异恶唑-3-甲酰胺
5-(4,6-二羟基-3'-异丙基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-((4-甲基-1,4-二氮杂-1-1-基)甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺
5-(4,6-二羟基-3'-异丙基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-((3-氧代哌嗪-1-基)甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺
5-(4,6-二羟基-3'-异丙基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(2-氟-4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺
5-(4,6-二羟基-3'-异丙基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(3-氟-4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺
5-(4,6-二羟基-3'-异丙基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(2-氟-4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺
4-(3,5-二氟-4-(吗啉代甲基)苯基)-5-(4,6-二羟基-3'-异丙基-[1,1'-联苯基]-3-基)-N-乙基)异恶唑-3-甲酰胺
5-(4,6-二羟基-3'-异丙基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-((4-吗啉代哌啶-1-基)甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺。
一种4,6-联苯二酚类衍生物的制备方法：
步骤a：原料1(1eq)与溴苄(2eq)在碱性条件下加热回流得到中间体2；
步骤b：中间体2(1eq)与N-溴代丁二酰亚胺(1eq)发生溴代反应得到中间体3；
步骤c：中间体3(1eq)与草酸二乙酯(1.2eq)在碱性条件下发生缩合反应得到中间体4；
步骤d：中间体4(1eq)与盐酸羟胺或水合肼等(1.1eq)发生环合反应得到中间体5；
步骤e：中间体5通过氨解或水解以及缩合等反应得到中间体6；
步骤f：中间体6(1eq)在碱性条件与不同取代的苯硼酸(1.1eq)发生铃木偶联反应得到中间体7；
步骤g：中间体7(1eq)与N-溴代丁二酰亚胺(1.1eq)发生溴代反应，得到中间体8；
步骤h：中间体8(1eq)与不同取代的对甲酰基苯硼酸(1.1)进行铃木偶联反应得到中间体9；
步骤i：中间体9在酸性条件下发生还原胺化反应得到中间体10；
步骤j：中间体10在氢气钯碳的还原条件下得到通式I所示目标化合物。
优选条件如下：
在步骤a中，将原料1(0.263mol)溶于乙腈中，加入碳酸钾(0.657mol)，室温搅拌，在5min内将溴苄(0.657mol)滴加完毕，将混合物加热回流18h，降至室温，过滤、洗涤并干燥后得到中间体2。其中无机碱可选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾等，反应溶剂可以是乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等极性溶剂；优选碳酸钾做缚酸剂，乙腈做溶剂。
在步骤b中，将中间体2(0.255mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(250mL)中，在室温搅拌状态下分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.255mol)，室温搅拌5h后，将悬浮液倾入水(1L)中，过滤、洗涤并干燥后得到中间体3。反应溶剂可以是乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等极性溶剂，优选N,N-二甲基甲酰胺。
在步骤c中，将钠(364.71mmol)分批加入至无水乙醇(350mL)中，并在但氮气条件下室温搅拌18h，得到新制乙醇钠溶液。将中间体3(119.9mol)分批加入乙醇钠溶液中，加入草酸二乙酯(24.77mL，119.9mmol)后，将混合物加热回流3h，冷却至室温，过滤、洗涤并干燥后得到中间体4。
在步骤d中，将中间体4(17mmol)溶于乙醇溶液(170mL)中，分批加入盐酸羟胺(20.4mmol)后加热回流1.5h，冷却至室温后，过滤并用水及乙醇进行洗涤，干燥后得中间体5。反应溶剂可以是乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等极性溶剂，优选乙醇。
在步骤e中，将中间体5(15.5mmol)溶于乙醇(80mL)中，将乙胺的甲醇溶液(2.0M，65mL，130mmol)加入其中，加热回流18h后，降至室温，过滤、洗涤并干燥后得到中间体6。反应溶剂可以是乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等极性溶剂，优选乙醇。
在步骤f中，将中间体6(2.13mmol)、取代的芳基苯硼酸(2.13mmol)以及碳酸氢钠(6.39mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，加入水3mL，将钯配合物(2mol％)加入其中后，氮气保护下80℃搅拌反应5h，冷却后，蒸除有机溶剂，经柱层析纯化得中间体7。其中钯配合物可以为Pd(PPh3)4、PdCl2、PdCl2(dppf)、和Pd(PPh3)2Cl2等，优选Pd(PPh3)4；无机碱可选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾等，溶剂可以为乙醇、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水和乙二醇二甲醚等，也可以是两种溶剂组成的混合溶剂，优选N,N-二甲基甲酰胺。
在步骤g中，将中间体7(9.73mmol)溶于乙腈(60mL)中，将N-溴代琥珀酰亚胺(10.07mmol)以及硝酸铈铵(4.86mmol)加入其中，加热回流4h，冷却至室温后，蒸除溶剂，经乙酸乙酯萃取、干燥后，蒸除溶剂得到中间体8。反应溶剂可以是乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等极性溶剂，优选乙腈。
在步骤h中，将中间体8(2.42mmol)、4-甲酰基苯硼酸(3.63mmol)、碳酸氢钠(4.84mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入4mL水，加入钯配合物(2mol％)后，氮气保护下80℃搅拌反应5h，冷却至室温，经柱层析得中间体9。钯配合物可以为Pd(PPh3)4、PdCl2、PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2和Pd(PPh3)2Cl2等，优选Pd(PPh3)4；无机碱可以为碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯和氟化钾等，优选碳酸氢钠；溶剂可以为乙醇、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水和乙二醇二甲醚等，也可以是两种溶剂组成的混合溶剂，溶剂优选四氢呋喃和水(5:1)的混合溶剂。
在步骤i中，将中间体9(0.133mmol)以及相应的胺(0.265mmol)溶于甲醇(10mL)溶液中，加入催化量乙酸以及氰基硼氢化钠(0.2mmol)，室温搅拌3h后，蒸除溶剂，经柱层析得到中间体10。溶剂可以为乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等极性溶剂，优选甲醇，酸可以为三氟乙酸、盐酸/乙醇、盐酸/二氧六环和盐酸/乙酸乙酯等，优选乙酸。
在步骤j中，将经还原胺化所得中间体10(0.122mmol)溶于乙酸(5mL)中，加入钯碳催化剂(10％)，搅拌状态下氢化16h后，将反应混合物经硅藻土抽滤并将滤液真空浓缩，最后经柱层析得到通式I所示目标化合物。
一种4,6-联苯二酚类衍生物的应用，所述通式I所示化合物及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，在制备抗真菌感染疾病药物的应用。
一种药用组合物，组合物为活性成分以及药学上可接受的赋形剂，其中，活性成分包通式I所示的化合物，及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。
一种药用组合物的应用，所述组合物在制备抗真菌感染疾病药物的应用。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式I的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
通式I所示的化合物可以以非溶剂化形式和含有药学上可接受的溶剂(如水、乙醇等)的溶剂化形式。通式I所示的化合物可以含有不对称或手性中心，因此可以以不同立体异构形式存在。本发明的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体以及它们的混合物(如外消旋混合物)，均包括在本发明的范围内。
通式I所示的化合物可以以不同的互变异构体形式存在，所有这些形式均包括在本发明的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指经由低能垒互相转化的不同能量的结构异构体。
本发明中“卤素”是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“亚烷基”是指直链或支链的亚烷基；“芳基”是指除去芳烃中的一个或不同位置的两个氢原子而得到的有机基团，如苯基、萘基；“杂芳基”是指含有一个或多个选自N、O、S杂原子的单环或多环的环状体系，该环状体系是指具有芳香性的，并且除去环状体系中的一个或不同位置的两个氢原子而得到的有机基团，如噻唑基，咪唑基、吡啶基、吡唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基，吲哚基，苯并噻唑基，噁唑基，异噁唑基，萘基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并噁唑基等。“杂环烷基”是指杂原子，如N、O、S的环状烷基，如四氢呋喃基、哌啶基，哌嗪基。
本发明可以含有通式I的衍生物，及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药作为活性成份，与药学上可接受的载体或赋型剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型，上述药学上可接受的赋型剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的衍生物可以与其他活性成份组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
本发明的药用组合物可配制成若干种剂型，其中含有药物领域中一些常用的赋形剂。如上所述的若干种剂型可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。
用于本发明药物组合物的载体是药物领域中可得到的常见类型，包括：粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂、防腐剂、加溶剂和基质等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
其中所述的真菌感染疾病与一种或多种以下致病真菌有关：
伞状犁头霉(Absidia corymbifera)、荚膜阿耶罗菌(Ajellomyces capsulatus)、皮炎阿耶罗菌((Ajellomyces dermatitidis)、苯黑末节皮真菌(Arthrodermabenhamiae)、粉节皮菌(Arthroderma fulvum)、石膏样节皮菌(Arthroderma gypseum)、内弯节皮菌(Arthroderma incurvatum)、太田节皮菌(Arthroderma otae)、万博节皮菌(Arthroderma vanbreuseghemii)、黄曲霉(Aspergillus flavus)、烟曲霉(Aspergillusfumigatus)、黑曲霉(Aspergillus niger)、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)、白色念珠菌(Candida albicans)、光滑念珠菌(Candida glabrata)、季也蒙念珠菌(Candidaguilliermondii)、克鲁斯念珠菌(Candida krusei)、近平滑念珠菌(Candidaparapsilosis)、热带假丝念珠菌(Candida tropicalis)、菌膜假丝酵母(Candidapelliculosa)、卡氏枝抱瓶霉(Cladophialophora carrionii)、粗球孢子菌(Coccidioidesimmitis)、新生隐球菌(Cryptococcus neoformans)、小克银汉霉菌属(Cunninghamellasp.)、絮状表皮癣菌(Epidermophyton floccosum)、皮炎外瓶霉(Exophialadermatitidis)、新型线黑粉菌(Filobasidiella neoformans)、佩德罗索氏着色芽生菌(Fonsecaea pedrosoi)、腐皮镰刀菌(Fusarium solani)、白地霉(Geotrichum candidum)、荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)、威尼克外瓶霉(Hortaea werneckii)、东方伊萨酵母(工ssatschenkia orientalis)、灰马杜拉分枝菌(Madurella grisae)、糠批马拉色菌(Malassezia fur fur)、球形马拉色菌(Malassezia globosa)、钝形马拉色菌(Malassezia obtusa)、厚皮马拉色菌(Malassezia pachydermatis)、限制性马拉色菌(Malassezia restricta)、斯洛非马拉色菌(Malassezia slooffiae)、合轴马拉色菌(Malassezia sympodialis)、犬小孢子菌(Microsporum cams)、黄褐色小孢子菌(Microsporum fulvum)、石膏样小孢子菌(Microsporum gypseum)、卷枝毛霉菌(Mucorcircinelloides)、红球丛赤壳(Nectria haematococca)、宛氏拟青霉(Paecilomycesvariotii)、巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)、马尔尼菲青霉菌(Peniciliium marneffei)、异常毕赤酵母(Pichia anomala)、季也蒙毕赤酵母(Pichiaguilliermondii)、卡氏肺孢子虫(Pneumocystis carinii)、波氏假阿利什菌(Pseudallescheria boydii)、稻根霉菌(Rhizopus oryzae)、深红酵母(Rhodotorularubra)、尖端赛多孢子菌(Scedosporium apiospernium)、裂褶菌(Schizophyllumcommune)、申克孢子丝菌(Sporothrix schenckii)、须发癣菌(Trichophytonmentagrophytes)、红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)、疵状癣菌(Trichophytonverrucosum)、紫色毛癣菌(Trichophyton violaceum)、阿萨希毛孢子菌(Trichosporonasahii)、皮肤毛孢子菌(Trichosporon cutaneum)、墨毛孢子菌(Trichosporon inkin)、粘状毛孢子菌(Trichosporon mucoides)、耳念珠菌(Candida auris)。
本发明的积极进步效果在于：本发明所涉及系列化合物，具有与以往Hsp90抑制剂不同的联苯母核结构；且该系列化合物可通过联合用药的方式，实现对耐药的深部感染真菌实现抑制作用，旨在解决当先日益严重且尚无有效药物用以治疗的，由耐药菌引起的深部真菌感染；该系列化合物的合成路线简洁且易于操作，条件温和且收率较高，可实现对目标化合物的大规模制备；本发明的4,6-联苯二酚衍生物对各种浅表和深部真菌以及耐药菌均具有良好的抗真菌活性，具有高效、低毒、抗真菌谱广且抗耐药活性强等优点，可用于制备抗耐药真菌药物。
具体实施方式
本发明提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下属实例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。按照本发明的通式I的化合物，可按照合成路线1的方法制备得来，这些路线中应用的全部可变因数如权利要求中的定义。
不需要进一步详细说明，认为本领域熟练技术人员借助于前面的描述，可以最大程度的利用本发明。因此下面提供的实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。
原料一般可以从商业来源获取的或者使用本领域技术人员所熟知的方法来制备，或根据本发明所述的方法制备。未经特殊说明，所用试剂均为分析纯或化学纯。
化合物结构确证所用的质谱用Agilent 1100LC/MSD测定。柱层析纯化产物使用的是青岛海洋化工厂生产的100-200目或者200-300目硅胶。
实施例1：5-(2'-氯-4,6-二羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺
在步骤a中，将原料1(0.263mol)溶于乙腈中，加入碳酸钾(0.657mol)，室温搅拌，在5min内将溴苄(0.657mol)滴加完毕，将混合物加热回流18h，TLC检测反应完全，降至室温，过滤并分别用水和乙醇洗涤滤饼，45℃干燥后得到中间体2。
在步骤b中，将中间体2(0.255mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(250mL)中，在室温搅拌状态下分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.255mol)，室温搅拌5h，TLC检测反应完全，将悬浮液倾入水(1L)中，搅拌1h后，过滤、洗涤并干燥得到中间体3。
在步骤c中，将钠(364.71mmol)分批加入至无水乙醇(350mL)中，并在氮气条件下室温搅拌18h，得到新制乙醇钠溶液。将中间体3(119.9mol)分批加入乙醇钠溶液中，加入草酸二乙酯(24.77mL，119.9mmol)后，将混合物加热回流3h，TLC检测反应完全后，冷却至室温，过滤、洗涤并干燥后得到中间体4。
在步骤d中，将中间体4(17mmol)溶于乙醇溶液(170mL)中，分批加入盐酸羟胺(20.4mmol)后加热回流1.5h，TLC检测反应完全，冷却至室温后，过滤并用水及乙醇洗涤滤饼，45℃干燥后得中间体5。
在步骤e中，将中间体5(15.5mmol)溶于乙醇(80mL)中，将乙胺的甲醇溶液(2.0M，65mL，130mmol)加入其中，加热回流18h后，TLC检测反应完全，降至室温，过滤、洗涤并干燥后得到中间体6。
在步骤f中，将中间体6(2.13mmol)、邻氯苯硼酸(2.13mmol)以及碳酸氢钠(6.39mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，加入水3mL，将Pd(PPh3)4(2mol％)加入其中后，氮气保护下80℃搅拌反应5h，TLC检测反应完全，冷却后，蒸除有机溶剂，经柱层析纯化得中间体7。
在步骤g中，将中间体7(9.73mmol)溶于乙腈(60mL)中，将N-溴代琥珀酰亚胺(10.07mmol)以及硝酸铈铵(4.86mmol)加入其中，加热回流4h，TLC检测反应完全，冷却至室温后，蒸除溶剂，经乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥过夜，滤除干燥剂，减压浓缩得到中间体8。
在步骤h中，将中间体8(2.42mmol)、4-甲酰基苯硼酸(3.63mmol)、碳酸氢钠(4.84mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入4mL水，加入Pd(PPh3)4(2mol％)后，氮气保护下80℃搅拌反应5h，TLC检测反应完全，冷却至室温，经减压浓缩、柱层析得中间体9。
在步骤i中，将中间体9(0.133mmol)以及乙胺(0.265mmol)溶于甲醇(10mL)溶液中，加入催化量乙酸以及氰基硼氢化钠(0.2mmol)，室温搅拌3h后，TLC检测反应完全，蒸除溶剂，经柱层析得到中间体10。
在步骤j中，将经还原胺化所得中间体10(0.122mmol)溶于乙酸(5mL)中，加入钯碳催化剂(10％)，搅拌状态下通入氢气16h，TLC检测反应完全后，将反应混合物经硅藻土抽滤并将滤液真空浓缩，最后经柱层析得到实施例1。
5-(2'-氯-4,6-二羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺
ESI-MS[M+H]+(m/z):533.17
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.02(s,1H),10.00(s,1H),8.85(t,J＝5.7Hz,1H),7.27–7.23(m,4H),7.18(t,J＝7.9Hz,1H),7.12(dd,J＝7.1,1.5Hz,2H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.97(s,1H),6.59(s,1H),3.55(s,4H),3.44(s,2H),3.26–3.20(m,2H),2.33(s,4H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H).
按照实施例1的方法，分别使用相应的试剂，制备得到通式I所示其它化合物。
实施例2：5-(4,6-二羟基-3'-异丙基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺：
按照上述实施例1的记载，将步骤f中邻氯苯硼酸替换为其他取代的硼酸片段即可得目标得化合物。
ESI-MS[M+H]+(m/z):541.65。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,2H),8.85(t,J＝5.7Hz,1H),7.27–7.23(m,4H),7.18(t,J＝7.9Hz,1H),7.12(dd,J＝7.1,1.5Hz,2H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.97(s,1H),6.59(s,1H),3.55(s,4H),3.44(s,2H),3.26–3.20(m,2H),2.85–2.79(m,1H),2.33(s,4H),1.17(d,J＝6.9Hz,6H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例3：5-(3'-(叔丁基)-4,6-二羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺：
ESI-MS[M+H]+(m/z):555.27
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,2H),8.85(t,J＝5.7Hz,1H),7.27–7.23(m,4H),7.18(t,J＝7.9Hz,1H),7.12(dd,J＝7.1,1.5Hz,2H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.97(s,1H),6.59(s,1H),3.55(s,4H),3.44(s,2H),3.26–3.20(m,2H),2.33(s,4H),1.24(s,9H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例4：N-乙基-5-(3'-氟-4,6-二羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺：
ESI-MS[M+H]+(m/z):517.20
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,2H),8.85(t,J＝5.7Hz,1H),7.27–7.23(m,4H),7.18(t,J＝7.9Hz,1H),7.12(dd,J＝7.1,1.5Hz,2H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.97(s,1H),6.59(s,1H),3.55(s,4H),3.44(s,2H),3.26–3.20(m,2H),2.33(s,4H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例5：5-(4,6-二羟基-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺：
ESI-MS[M+H]+(m/z):567.20
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,2H),8.85(t,J＝5.7Hz,1H),7.27–7.23(m,4H),7.18(t,J＝7.9Hz,1H),7.12(dd,J＝7.1,1.5Hz,2H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.97(s,1H),6.59(s,1H),3.55(s,4H),3.44(s,2H),3.26–3.20(m,2H),2.33(s,4H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例6：5-(3'-氯-4,6-二羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺：
ESI-MS[M+H]+(m/z):533.17
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,2H),8.85(t,J＝5.7Hz,1H),7.27–7.23(m,4H),7.18(t,J＝7.9Hz,1H),7.12(dd,J＝7.1,1.5Hz,2H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.97(s,1H),6.59(s,1H),3.55(s,4H),3.44(s,2H),3.26–3.20(m,2H),2.33(s,4H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例7：N-乙基-5-(3'-乙基-4,6-二羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺：
ESI-MS[M+H]+(m/z):527.24
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,2H),8.85(t,J＝5.7Hz,1H),7.27–7.23(m,4H),7.18(t,J＝7.9Hz,1H),7.12(dd,J＝7.1,1.5Hz,2H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.97(s,1H),6.59(s,1H),3.55(s,4H),3.44(s,2H),3.26–3.20(m,2H),2.55(q,J＝7.6Hz,2H),2.33(s,4H),1.15(t,J＝7.6Hz,3H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例8：5-(4,6-二羟基-3'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺：
ESI-MS[M+H]+(m/z):583.19
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,2H),8.85(t,J＝5.7Hz,1H),7.27–7.23(m,4H),7.18(t,J＝7.9Hz,1H),7.12(dd,J＝7.1,1.5Hz,2H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.97(s,1H),6.59(s,1H),3.55(s,4H),3.44(s,2H),3.26–3.20(m,2H),2.33(s,4H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例9：5-(4,6-二羟基-4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺：
ESI-MS[M+H]+(m/z):513.23
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,2H),8.85(t,J＝5.7Hz,1H),7.27–7.23(m,4H),7.18(t,J＝7.9Hz,1H),7.12(dd,J＝7.1,1.5Hz,2H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.97(s,1H),6.59(s,1H),3.55(s,4H),3.44(s,2H),3.26–3.20(m,2H),2.27(s,3H),2.33(s,4H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例10：N-乙基-5-(4'-氟-4,6-二羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺：
ESI-MS[M+H]+(m/z):517.20
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,2H),8.85(t,J＝5.7Hz,1H),7.27–7.23(m,4H),7.18(t,J＝7.9Hz,1H),7.12(dd,J＝7.1,1.5Hz,2H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.97(s,1H),6.59(s,1H),3.55(s,4H),3.44(s,2H),3.26–3.20(m,2H),2.33(s,4H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例11：5-(4,6-二羟基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺：
ESI-MS[M+H]+(m/z):567.20
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,2H),8.85(t,J＝5.7Hz,1H),7.27–7.23(m,4H),7.18(t,J＝7.9Hz,1H),7.12(dd,J＝7.1,1.5Hz,2H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.97(s,1H),6.59(s,1H),3.55(s,4H),3.44(s,2H),3.26–3.20(m,2H),2.33(s,4H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例12：5-(4'-氯-4,6-二羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺：
ESI-MS[M+H]+(m/z):533.17
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.02(s,1H),10.00(s,1H),8.85(t,J＝5.7Hz,1H),7.27–7.23(m,4H),7.18(t,J＝7.9Hz,1H),7.12(dd,J＝7.1,1.5Hz,2H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.97(s,1H),6.59(s,1H),3.55(s,4H),3.44(s,2H),3.26–3.20(m,2H),2.33(s,4H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例13：5-(4,6-二羟基-4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺：
ESI-MS[M+H]+(m/z):529.22
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.02(s,1H),10.00(s,1H),8.85(t,J＝5.7Hz,1H),7.27–7.23(m,4H),7.18(t,J＝7.9Hz,1H),7.12(dd,J＝7.1,1.5Hz,2H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.97(s,1H),6.59(s,1H),3.73(s,3H),3.55(s,4H),3.44(s,2H),3.26–3.20(m,2H),2.33(s,4H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例14：5-(4,6-二羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺：
ESI-MS[M+H]+(m/z):499.21
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),10.04(s,1H),7.28(s,2H),7.27(d,J＝2.8Hz,2H),7.26(s,2H),7.23(d,J＝8.0Hz,2H),7.20(m,1H),6.97(s,1H),6.59(s,1H),3.55(s,4H),3.44(s,2H),3.26–3.20(m,2H),2.33(s,4H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例15：5-(4,6-二羟基-4'-异丙基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺：
ESI-MS[M+H]+(m/z):541.26
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,2H),8.85(t,J＝5.7Hz,1H),7.27–7.23(m,4H),7.18(t,J＝7.9Hz,1H),7.12(dd,J＝7.1,1.5Hz,2H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.97(s,1H),6.59(s,1H),3.55(s,4H),3.44(s,2H),3.26–3.20(m,2H),2.85–2.79(m,1H),2.33(s,4H),1.17(d,J＝6.9Hz,6H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例16：5-(4'-(叔丁基)-4,6-二羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺：
ESI-MS[M+H]+(m/z):555.27
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,2H),8.85(t,J＝5.7Hz,1H),7.27–7.23(m,4H),7.18(t,J＝7.9Hz,1H),7.12(dd,J＝7.1,1.5Hz,2H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.97(s,1H),6.59(s,1H),3.55(s,4H),3.44(s,2H),3.26–3.20(m,2H),2.33(s,4H),1.24(s,9H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例17：N-乙基-5-(4'-乙基-4,6-二羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺：
ESI-MS[M+H]+(m/z):527.24
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,2H),8.85(t,J＝5.7Hz,1H),7.27–7.23(m,4H),7.18(t,J＝7.9Hz,1H),7.12(dd,J＝7.1,1.5Hz,2H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.97(s,1H),6.59(s,1H),3.55(s,4H),3.44(s,2H),3.26–3.20(m,2H),2.55(q,J＝7.6Hz,2H),2.33(s,4H),1.15(t,J＝7.6Hz,3H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例18:5-(4,6-二羟基-4'-三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺：
ESI-MS[M+H]+(m/z):583.19
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.02(s,1H),10.00(s,1H),8.85(t,J＝5.7Hz,1H),7.27–7.23(m,4H),7.18(t,J＝7.9Hz,1H),7.12(dd,J＝7.1,1.5Hz,2H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.97(s,1H),6.59(s,1H),3.55(s,4H),3.44(s,2H),3.26–3.20(m,2H),2.33(s,4H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例19:5-(4,6-二羟基-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺：
ESI-MS[M+H]+(m/z):513.23
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,2H),8.85(t,J＝5.7Hz,1H),7.27–7.23(m,4H),7.18(t,J＝7.9Hz,1H),7.12(dd,J＝7.1,1.5Hz,2H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.97(s,1H),6.59(s,1H),3.55(s,4H),3.44(s,2H),3.26–3.20(m,2H),2.27(s,3H),2.33(s,4H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例20:N-乙基-5-(2'-乙基-4,6-二羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺：
ESI-MS[M+H]+(m/z):527.24
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,2H),8.85(t,J＝5.7Hz,1H),7.27–7.23(m,4H),7.18(t,J＝7.9Hz,1H),7.12(dd,J＝7.1,1.5Hz,2H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.97(s,1H),6.59(s,1H),3.55(s,4H),3.44(s,2H),3.26–3.20(m,2H),2.55(q,J＝7.6Hz,2H),2.33(s,4H),1.15(t,J＝7.6Hz,3H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例21:5-(4,6-二羟基-2'-异丙基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺：
ESI-MS[M+H]+(m/z):541.26
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,2H),8.85(t,J＝5.7Hz,1H),7.27–7.23(m,4H),7.18(t,J＝7.9Hz,1H),7.12(dd,J＝7.1,1.5Hz,2H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.97(s,1H),6.59(s,1H),3.55(s,4H),3.44(s,2H),3.26–3.20(m,2H),2.85–2.79(m,1H),2.33(s,4H),1.17(d,J＝6.9Hz,6H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例22:N-乙基-5-(2'-氟-4,6-二羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺：
ESI-MS[M+H]+(m/z):517.20
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,2H),8.85(t,J＝5.7Hz,1H),7.27–7.23(m,4H),7.18(t,J＝7.9Hz,1H),7.12(dd,J＝7.1,1.5Hz,2H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.97(s,1H),6.59(s,1H),3.55(s,4H),3.44(s,2H),3.26–3.20(m,2H),2.33(s,4H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例23:5-(4,6-二羟基-3'-异丙基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-(硫吗啉代)苯基)异恶唑-3-甲酰胺：
ESI-MS[M+H]+(m/z):557.23。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,2H),8.85(t,J＝5.7Hz,1H),7.27–7.23(m,4H),7.18(t,J＝7.9Hz,1H),7.12(dd,J＝7.1,1.5Hz,2H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.97(s,1H),6.59(s,1H),3.55(s,4H),3.44(s,2H),3.26–3.20(m,2H),2.85–2.79(m,1H),2.33(s,4H),1.17(d,J＝6.9Hz,6H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例24:5-(4,6-二羟基-3'-异丙基-[1,1'-联苯]-3-基)-4-(4-((1,1-二氧化硫代吗啉代)甲基)苯基)-N-乙基异恶唑-3-甲酰胺：
ESI-MS[M+H]+(m/z):589.22
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.02(s,1H),10.00(s,1H),8.85(t,J＝5.7Hz,1H),7.27–7.23(m,4H),7.18(t,J＝7.9Hz,1H),7.12(dd,J＝7.1,1.5Hz,2H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.97(s,1H),6.59(s,1H),3.55(s,4H),3.44(s,2H),3.26–3.20(m,2H),2.85–2.79(m,1H),2.33(s,4H),1.17(d,J＝6.9Hz,6H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例25:5-(4,6-二羟基-3'-异丙基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺：
ESI-MS[M+H]+(m/z):554.29
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.03(s,2H),8.86(t,J＝5.7Hz,1H),7.24(s,4H),7.18(t,J＝7.5Hz,1H),7.11(d,J＝9.0Hz,2H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.96(s,1H),6.60(s,1H),3.45(s,2H),3.32(s,2H),3.27–3.19(m,2H),2.82(m,1H),2.38(s,4H),2.23(s,3H),1.17(d,J＝6.9Hz,6H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例26:5-(4,6-二羟基-3'-异丙基-[1,1'-联苯]-3-基)-4-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基-N-乙基异恶唑-3-甲酰胺：
ESI-MS[M+H]+(m/z):582.75
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.02(s,2H),8.85(t,J＝5.7Hz,1H),7.24(s,4H),7.18(t,J＝7.6Hz,1H),7.14–7.09(m,2H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),6.96(s,1H),6.59(s,1H),3.42(s,2H),3.26–3.19(m,2H),2.86–2.77(m,3H),2.24(s,6H),1.91(t,J＝11.5Hz,2H),1.71(d,J＝12.1Hz,2H),1.44–1.33(m,2H),1.17(d,J＝6.9Hz,6H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例27:5-(4,6-二羟基-3'-异丙基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-((4-甲基-1,4-二氮杂环庚-1-基)甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺：
ESI-MS[M+H]+(m/z):568.30
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.11–10.08(m,1H),10.08–10.06(m,1H),8.88(t,J＝5.7Hz,1H),7.33–7.28(m,2H),7.27–7.25(m,2H),7.20(t,J＝7.6Hz,1H),7.15–7.11(m,2H),7.08(dt,J＝7.6,1.5Hz,1H),6.97(s,1H),6.65(d,J＝2.0Hz,1H),3.66(s,2H),3.23(m,2H),3.17(d,J＝2.5Hz,3H),2.88–2.81(m,1H),2.79(t,J＝5.0Hz,2H),2.66(q,J＝6.2,4.4Hz,6H),1.93–1.87(m,2H),1.17(d,J＝6.9Hz,6H),1.08(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例28:5-(4,6-二羟基-3'-异丙基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-((3-氧代哌嗪-1-基)甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺：
ESI-MS[M+H]+(m/z):554.25
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,2H),8.86(t,J＝5.7Hz,1H),7.74(d,J＝2.3Hz,1H),7.29–7.24(m,4H),7.22–7.19(m,1H),7.14–7.11(m,2H),7.08(m,1H),6.99(s,1H),6.58(s,1H),3.52(s,2H),3.23(m,2H),3.13(m,2H),2.91(s,2H),2.88–2.79(m,J＝6.9Hz,1H),2.56–2.51(m,2H),1.17(d,J＝6.9Hz,6H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例29:4-(3,5-二氟-4-(吗啉代甲基)苯基)-5-(4,6-二羟基-3'-异丙基-[1,1'-联苯基]-3-基)-N-乙基异恶唑-3-甲酰胺：
ESI-MS[M+H]+(m/z):577.24
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,2H),8.85(t,J＝5.7Hz,1H),7.27–7.23(m,2H),7.18(t,J＝7.9Hz,1H),7.12(dd,J＝7.1,1.5Hz,2H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.97(s,1H),6.59(s,1H),3.55(s,4H),3.44(s,2H),3.26–3.20(m,2H),2.85–2.79(m,1H),2.33(s,4H),1.17(d,J＝6.9Hz,6H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例30:5-(4,6-二羟基-3'-异丙基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(3-氟-4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺：
ESI-MS[M+H]+(m/z):559.25
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,2H),8.85(t,J＝5.7Hz,1H),7.27–7.23(m,3H),7.18(t,J＝7.9Hz,1H),7.12(dd,J＝7.1,1.5Hz,2H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.97(s,1H),6.59(s,1H),3.55(s,4H),3.44(s,2H),3.26–3.20(m,2H),2.85–2.79(m,1H),2.33(s,4H),1.17(d,J＝6.9Hz,6H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例31:4-(3-氯-4-(吗啉代甲基)苯基)-5-(4,6-二羟基-3'-异丙基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基异恶唑-3-甲酰胺：
ESI-MS[M+H]+(m/z):575.22
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,2H),8.85(t,J＝5.7Hz,1H),7.27–7.23(m,3H),7.18(t,J＝7.9Hz,1H),7.12(dd,J＝7.1,1.5Hz,2H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.97(s,1H),6.59(s,1H),3.55(s,4H),3.44(s,2H),3.26–3.20(m,2H),2.85–2.79(m,1H),2.33(s,4H),1.17(d,J＝6.9Hz,6H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H).
本发明部分产物的药理研究。
实验方法:参考常规的体外抑菌试验方法(Reference method forbrothdilution antifungal susceptibility testing of yeasts and filamentousfungi；Approved Standard M27-A3 and M38-A2)。
实验材料和方法:
(1)实验菌株：
本实验选用了5株临床验证为对氟康唑耐药的致病真菌，菌株号为901、904、632、100与101，上述菌株均由海军军医大学馈赠；同时致病真菌在文献中有详细记载(Zhao L,Sun N,Tian L,et al.Combating fluconazole-resistant fungi with novelβ-azole-phenylacetone derivatives[J].European Journal of Medicinal Chemistry,2019,183:111689.)。
(2)试验方法：
RPMI-1640培养基的配制：RPMI-1640 10.0g,NaHCO3 2.0g，三氮吗啡琳丙磺酸(sigma)34.5g，加800mL无菌蒸馏水溶解，lmol/L NaOH调整pH至7.0后，定容至1000mL，培养基中加入特定浓度氟康唑后，0.22μm微孔滤膜过滤除菌后放置4℃保存备用。
对氟康唑耐药的上述各球状真菌菌悬液的制备：将活化后的菌株用分区划线法接种于沙氏固体培养基平板上，于32℃恒温培养2-3天，取适量单菌落接入含l0 mL 0.85％无菌生理盐水的三角瓶中，震荡15分钟，用灭菌枪头取少量菌液于血细胞计数板上，显微镜下计数。加RPMI-1640培养基稀释，使最终菌悬液的浓度为1x106个/mL。
药液制备：称取上述实施例制备获得化学物各6.40mg，依次加入l.0mL二甲基亚砜(DMSO),l.0mL吐温-20和8.0mL灭菌蒸馏水，混匀。配成药液浓度为0.64mg/mL。以相同方法配制氟康唑以及阳性对照根壳赤菌素。
接种：第一步，加RPMI-1640培养基：每行的第1孔加入180μLRPMI-1640培养基，2-11孔加入100μL RPMI-1640培养基，12孔加入200μL RPMI-1640培养基。第二步，加药样：向第1孔中加入20μL待测药液(即，各实施例获得化合物)，用移液枪混匀后吸取100μL至2孔，依次进行2倍稀释至第10孔后混匀弃去100μL。第三步，加菌悬液：向1-11孔中各加100μL接种菌悬液(即，对氟康唑耐药的致病真菌)。第11孔为生长对照，第12孔为空白培养基对照。阳性对照药物不设空白药物对照，即从第1孔开始做倍比梯度稀释直至第10孔，测试浓度(μg/mL)范围32、16、8、4、2、1、0、5、0.25、0.125、0.0625。
培养和检测：以空白对照无菌生长，氟康唑给药组生长良好作为判断试验操作是否合格的标准。每板测试8个样品，每个菌均设置阳性药物对照(氟康唑与根壳赤菌素联用)。待测药物稀释法同上并采用联合用药的方式进行最低抑菌浓度测试。
表1实例与氟康唑联用最低抑菌浓度(MIC,μg/ml)
从上述试验结果可以地看出，本发明所要保护的通式I的化合物及其盐类具有良好的抗真菌活性，与氟康唑联合用药后，多数联苯类化合物对于多种耐药菌展现了良好的抑制效果，其中实施例27与29其抑制活性与阳性对照相当，为0.125μg/mL，多个化合物的抗真菌活性强于对照药，实现了对与耐药真菌的抑制作用。与现有的抗真菌药物相比，联合用药后具有结构新颖、低毒、高效且抗耐药等优点，因此本发明的化合物具有很好的应用前景。
本发明中通式I的化合物可单独施用，但通常是和药用载体混合物给予，所述药用载体的选择要根据所需用药途径和标准药物实践，下面分别用该类化合物的各种药物剂型，例如片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂和软膏剂的制备方法，说明其在制药领域中的新应用。
实施例31：片剂。
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例30化合物为例)10g，按照药剂学一般压片法加辅料20g混匀后，压制成100片，每片重300mg。
实施例32：胶囊剂。
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例30化合物为例)10g，按照药剂学胶囊剂的要求将辅料20g混匀后，装入空心胶囊，每个胶囊重300mg。
实施例33：注射剂。
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例30化合物为例)10g，按照药剂学常规方法，进行活性炭吸附，经0.65μm微孔滤膜过滤后，填入氮气罐制成水针制剂，每只装2mL，共灌装100瓶。
实施例34：气雾剂。
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例30化合物为例)10g，用适量丙二醇溶解后，加入蒸馏水及其他辐料后，制成500mL的澄清溶液即得。
实施例35：栓剂。
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例30化合物为例)10g，将之研细加入甘油适量，研匀后加入已熔化的甘油明胶，研磨均匀，倾入已涂润滑剂的模型中，制得栓剂50颗。
实施例36：膜剂。
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例30化合物为例)10g，将聚乙烯醇、药用甘油、水等搅拌膨胀后加热溶解，80目筛网过滤，再将实施例18化合物加入到滤液中搅拌溶解，涂膜机制膜100片。
实施例37：滴丸剂。
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例30化合物为例)10g，与明胶等基质50g加热熔化混匀后，滴入低温液体石蜡中，共制得滴丸1000丸。
实施例38：外用搽剂。
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例30化合物为例)10g，按照常规药剂学方法与乳化剂等辅料2.5g混合研磨，再加蒸馏水至200mL制得。
实施例39：软膏剂。
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例30化合物为例)10g，研细后与凡士林等油性基质500g研匀制得。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围。
Claims (7)
1.一种4,6-联苯二酚类衍生物，其特征在于：通式（I）所示的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中，
X选自NH或O；
Y选自N；
W选自NH或O；
Z选自C；
L选自 (C1-C6)烷基；
M选自(-CH2-)n，n=1-6；
A选自
R1选自未取代的 (C1-C6)烷基、 (C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基；
R2选自氢、卤素；
(R1)p中p为1-5的整数，(R2)q中q为1-4的整数。
2.按权利要求1所述的4,6-联苯二酚类衍生物，其特征在于：所述药学上可接受的盐为通式I化合物与下列酸所形成的盐；
下列为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸或苯甲酸。
3. 一种4,6-联苯二酚类衍生物，其特征在于：所述化合物为
5-(4,6-二羟基-3'-异丙基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺
5-(3'-(叔丁基)-4,6-二羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺
5-(4,6-二羟基-4'-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺
5-(4,6-二羟基-4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺
N-乙基-5-(3'-氟-4,6-二羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺
N-乙基-5-(4'-氟-4,6-二羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺
5-(4,6-二羟基-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺
5-(4,6-二羟基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺
5-(3'-氯-4,6-二羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺
5-(4'-氯-4,6-二羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺
5-(4,6-二羟基-4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺
5-(4,6-二羟基-4'-异丙基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺
N-乙基-5-(3'-乙基-4,6-二羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺
5-(4,6-二羟基-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺
N-乙基-5-(2'-乙基-4,6-二羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-4-(4-(吗啉甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺
5-(2'-氯-4,6-二羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺
5-(4'-(叔丁基)-4,6-二羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺
N-乙基-5-(4'-乙基-4,6-二羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺
5-(4,6-二羟基-3'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺
5-(4,6-二羟基-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺
5-(4,6-二羟基-2'-异丙基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺
5-(4,6-二羟基-3'-异丙基-[1,1'-联苯]-3-基)-4-(4-((1,1-二氧化硫代吗啉代)甲基)苯基)-N-乙基异恶唑-3-甲酰胺
5-(4,6-二羟基-3'-异丙基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺
5-(4,6-二羟基-3'-异丙基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺
5-(4,6-二羟基-3'-异丙基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-(((1-甲基哌啶-4-基)氨基)甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺
5-(4,6-二羟基-3'-异丙基-[1,1'-联苯]-3-基)-4-(4-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-N-乙基异恶唑-3-甲酰胺
5-(4,6-二羟基-3'-异丙基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-((4-甲基-1,4-二氮杂-1-1-基)甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺
5-(4,6-二羟基-3'-异丙基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-((3-氧代哌嗪-1-基)甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺
5-(4,6-二羟基-3'-异丙基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(2-氟-4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺
5-(4,6-二羟基-3'-异丙基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(3-氟-4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺
5-(4,6-二羟基-3'-异丙基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(2-氟-4-(吗啉代甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺
4-(3,5-二氟-4-(吗啉代甲基)苯基)-5-(4,6-二羟基-3'-异丙基-[1,1'-联苯基]-3-基)-N-乙基)异恶唑-3-甲酰胺
5-(4,6-二羟基-3'-异丙基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-乙基-4-(4-((4-吗啉代哌啶-1-基)甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺。
4.一种权利要求1所述的4,6-联苯二酚类衍生物的制备方法，其特征在于：
步骤a：原料1与溴苄在碱性条件下加热回流得到中间体2；
步骤b：中间体2与N-溴代丁二酰亚胺发生溴代反应得到中间体3；
步骤c：中间体3与草酸二乙酯在碱性条件下发生缩合反应得到中间体4；
步骤d：中间体4与盐酸羟胺或水合肼发生环合反应得到中间体5；
步骤e：中间体5通过氨解或水解以及缩合反应得到中间体6；
步骤f：中间体6在碱性条件与不同取代的苯硼酸发生铃木偶联反应得到中间体7；
步骤g：中间体7与N-溴代丁二酰亚胺发生溴代反应，得到中间体8；
步骤h：中间体8与不同取代的对甲酰基苯硼酸进行铃木偶联反应得到中间体9；
步骤i：中间体9在酸性条件下发生还原胺化反应得到中间体10；
步骤j：中间体10在氢气钯碳的还原条件下得到通式I所示目标化合物。
5.一种权利要求1或3所述4,6-联苯二酚类衍生物的应用，其特征在于：权利要求1或3所示化合物或其药学上可接受的盐在制备抗真菌感染疾病药物的应用；所述真菌感染为由耐药菌引起的深部真菌感染。
6.一种药用组合物，其特征在于：组合物为活性成分以及药学上可接受的赋形剂，其中，活性成分包括权利要求1或3的化合物，或其药学上可接受的盐。
7.一种权利要求6所述药用组合物的应用，其特征在于：所述组合物在制备抗真菌感染疾病药物的应用，所述真菌感染为由耐药菌引起的深部真菌感染。
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