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CN1223850C - 电化学生物传感器 - Google Patents

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CN1223850C CNB028030214A CN02803021A CN1223850C CN 1223850 C CN1223850 C CN 1223850C CN B028030214 A CNB028030214 A CN B028030214A CN 02803021 A CN02803021 A CN 02803021A CN 1223850 C CN1223850 C CN 1223850C
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Abstract

本发明提供了带有样品引入部分的电化学生物传感器，该样品引入部分包含样品引入通路、排气通路、和空位，所述的样品引入通路与排气通路相连，并且所述的的空位形成在连接点。本发明还公开了带有所述的样品引入部分和流动性决定电极的电化学生物传感器。

Description

电化学生物传感器
技术领域
本发明涉及电化学生物传感器。更具体地说，本发明涉及带有改进的样品引入部分的电化学传感器；该样品引入部分包含样品引入通路、排气通路、和空位，其中的样品引入通路与排气通路相连，并且其中的空位形成在连接点。本发明还提供了利用所述的样品引入部分来确定血样流动性的方法。
背景技术
诊断和预防糖尿病需要对血液葡萄糖水平进行周期性检测。用于检测血液中葡萄糖水平的传统分析器是基于比色法或者电化学方法的试片型分析器(strip-type analyzer)。
比色法基于葡萄糖氧化酶比色反应：
如反应所示，葡萄糖在葡萄糖氧化酶存在的条件下与氧气反应并且被氧化成葡糖酸和过氧化氢。在过氧化物酶的帮助下，过氧化氢随后被还原成水，同时氧化发色的氧感受器。此反应导致的颜色变化与血液中的葡萄糖水平成比例。
但是，这种比色法需要精确地操作，这是因为颜色(或者强度)的变化取决于样品传送和样品预处理的等级、样品的数量、反应时间和显色时间。另外，血液凝固或者干扰物质(如尿酸、抗坏血酸、和胆红素)的存在可能会对比色分析产生干扰。
电化学方法可以避免上述的问题，提供高选择性和灵敏度。例如，即使样品是混浊的，电化学生物传感器也可以不需要经过预处理而引入样品，并使得在短期内准确分析葡萄糖的水平成为可能。
将氧作为电传递介质的比色法和电化学方法都被称为第一代生物传感器。第二代生物传感器采用有机金属化合物(例如：含有Fe，Os，Ru的衍生物)、苯锟、苯锟衍生物、有机导电盐或者电致变色物质(viologen)作为电子传递介质。第二代电化学生物传感器基于如下的反应：
(其中，GOx代表葡萄糖氧化酶；GOx-FAD和GOx-FADH2分别代表葡萄糖氧化酶的氧化态和还原态；而且，Mox和Mred分别代表氧化的和还原的电子传递介质)。
如反应所示，通过将GOx-FAD还原成GOx-FADH2，葡萄糖被氧化成葡糖酸。被还原的葡萄糖氧化酶将电子传递到电子传递介质Mox，随后返回到初始态。在此反应过程中，在电极的表面测量如此产生的氧化还原电流。
所述的电化学生物传感器试片包括：a)至少一种基材，此基材上印有电极系统(工作电极、辅助电极和/或参比电极)，b)固定在电极系统上的氧化酶和电子传递介质，和c)样品引入部分。可以将该电化学生物传感器试片分成4种类型：(1)平坦型生物传感器，其中的工作电极和辅助电极(或者参比电极)被印在相同的底部基材上；(2)反向型生物传感器，其中的工作电极和辅助电极彼此相对；和(3)差别平坦型生物传感器；和(4)差别反向型生物传感器。
大多数可通过商业途径获得的生物传感器具有可以被分类成i型或者水平线型的样品引入部分。
i型样品引入部分包含底部基材、带有U形截出部分的薄膜隔离物(典型地，100-500μm)、和带有用于排出气体的排气孔的盖板。排气孔也可以形成在底板上。这种类型的生物传感器通过i型毛细管使液体样品被快速引入，但是其不足之处是无法精确控制被引入的样品量，这是因为U形通道在排气孔周围常常被填充得过满或者不满；样品通道的填充主要依赖于血液的流动性，血液流动性很大程度上随血细胞比容水平而变化。i型的另一个缺点是：对所述试片的操作不当很容易污染使用者，血液会从排气孔被挤出来而污染使用者。
水平线型样品引入部分是通过隔离物形成的，对这些隔离物进行排列，以形成穿过底部和盖面基材之间试片的窄液流通道；通过形成在一个侧面的入口来引入样品，而通过形成在另一侧面的出口排出空间中的空气。这种类型的生物传感器也存在不足之处：样品必须从侧面引入，这样常常迫使使用者将所述的试片放置在采样区以上的使用不便的位置。
因此，本发明的第一方面提供了装备有样品引入部分的电化学生物传感器，其能够在所述试片的尖端以准确数量快速引入血样以用于电化学测定。
人类的血液含有固体颗粒(血细胞比容)例如红细胞、白细胞、和其它蛋白质，可以将它们从血浆中分离出来。这些颗粒改变血液的流动性和导电性。已经注意到：样品是以不同的速度被引入生物传感器试片的毛细管通道的，样品充填时间是血细胞比容水平的函数。
因此，在本发明的第二方面提供了装备有流动性测定电极的电化学生物传感器，所述电极测量毛细管中的样品填补时间，本发明的第二方面还提供了一种相对于那些在特定血细胞比容水平的数值来校正数值的方法。
发明概述
本发明的一个目的是提供一种带有样品引入部分的电化学生物传感器，其能够在不需要对血样进行任何预处理的情况下，快速且准确地引入生理学样品。
本发明的另一个目的是提供一种装备有样品流动性测定电极的电化学生物传感器，其中流动性改变组分的影响被有效地得到校正。流动性测定电极还识别异常样品例如具有异常粘度(与正常人血相比较太低或者太高)的血样或者含有气泡的血样(US5,284,658)。
通过提供包含样品引入通路、排气通路、和空位的样品引入部分，可以实现本发明的这些和其它目的，其中的样品引入通路与排气通路相连，并且所述的的空位形成在连接点，而且其中所述的空位还可以被用来放置流动性测定电极。
附图说明
参照附图，可以最好的理解本发明优选实施方案的应用，在附图中，使用同样的参考数字来表示同样或者相应的部分，其中：
图1是一幅部件分解透视图，其图解了带有本发明的样品引入部分的电化学生物传感器；
图2是一幅部件分解透视图，其显示了依照本发明第一实施方案的平坦型生物传感器；
图3是一幅部件分解透视图，其显示了依照本发明第二实施方案的反向型生物传感器；
图4是一幅部件分解透视图，其显示了依照本发明第三实施方案的差别平坦型生物传感器；
图5是一幅部件分解透视图，其显示了依照本发明第四实施方案的差别反向型生物传感器；
图6是一幅部件分解透视图，其图解了带有本发明的样品引入部分和流动性测定电极的电化学生物传感器；
图7是一张图表，其显示了各种干扰物质对反向型葡萄糖传感器的影响；
a：葡萄糖
b：葡萄糖+对乙酰氨基酚(acetoaminophen)(660μM)
c：葡萄糖+抗坏血酸(570μM)
d：葡萄糖+尿酸(916μM)
图8是一张图表，其显示了反向型葡萄糖传感器对葡萄糖标准溶液的灵敏度校准曲线。
图9是一张图表，其显示了通过计时安培分析法获得的反向型葡萄糖传感器对葡萄糖标准溶液的动态特性曲线。
图10是一张图表，其图解了样品流动性(作为时间的函数)和血细胞比容水平之间的关系。
发明详述
根据图1，电化学生物传感器包含隔离物200和下部基材400(底部)和上部基材(盖面)300，其用于形成的电化学生物传感器和样品引入通道。在隔离物200的一端形成样品引入通路101、排气通路102、和空位103。值得注意的是，样品引入通路101与排气通路102以粗略垂直的方式相连，空位103形成在连接点。作为一个整体来看，样品引入通路101、排气通路102、和空位103组成了样品引入部分100。
样品引入通路101是能够将样品引入到生物传感器中的通路，排气通路102是空气的通路。由于毛细作用，将要被测试的样品引入到样品引入部分100，并且空气从排气通路102排出。
空位103提供了空的位置，并且减少夹气现象，夹气现象通常在样品引入通路101和排气通路102之间的连接点处出现。夹气现象的出现会导致测量不准确，所以空位103确保了取样的准确和可重复性。
排气通路102与样品引入通路101的宽度比率，优选不超过1∶2。最优选的范围是1∶5-1∶2。低于1∶2的比率确保了将准确量的样品限制在通路101中，并且使从排气通路102溢出的量最小化。
在图1中，样品引入通路101与排气通路102之间的连接角(φ)被显示成90°。但是，根据本发明的另一个实施方案，此角度的范围可以在大约45°到大约135°，优选为大约75°到大约105°之间变化。
同样如图1所示，空位103从样品引入通路101延伸向连接点的另一边。为了保证取样量准确且没有气泡形成，需要对包括空位103的样品引入通路101进行亲水处理。
本发明的样品引入部分100具有引入0.1-3.0μl样品的容量。更优选地，该容量为0.1-1.0μl；最优选地，该容量为0.3-0.7μl。小于0.1μl的样品太少，以至于不能在目前的生物传感器误差范围内得到准确的测量。同时，超过3.0μl的样品则是过多了。在一个优选的实施方案中，用正好0.5μl的样品得到了准确的测量。
按压由聚酯、聚氯乙稀、或者聚碳酸酯制成的有机高分子膜，可以在底部和上部基材之间引入隔离物200。可以通过按压由有机聚合物制成的双面粘合膜，或者用图1所示的模式筛网印刷一层粘合剂来进行制作。
样品引入部分100的工作原理详述如下。
首先，样品与样品引入通路101的入口一接触，样品就会通过毛细作用被引入到样品引入通路101，而且样品充满通路101一直到空位空间103。随后额外的样品被运送到排气通路102。在这里，可以通过将排气通路102的宽度与样品引入通路101的宽度的比率控制到小于1∶2，以使样品的溢出最小化，亲水性空位103消除了出现在样品引入通路101和排气通路102之间的连接点的夹气形成现象。
根据本发明的优选实施方案，假设样品容量是0.5μl，依赖于血细胞比容水平、样品贮藏条件、和所用抗凝剂的类型，血液以大约在200-2000ms内充满样品引入部分100。作为血细胞比容水平的函数，正常情况下的新鲜血样以大约200-800ms充满这0.5μl的样品通道。
本发明的样品引入部分100可以应用于多种类型的生物传感器，包括平坦型生物传感器、反向型生物传感器、差别平坦型生物传感器、差别反向型生物传感器、或者具有流动性测定电极的反向生物传感器。
根据图2，带有本发明样品引入部分100的平坦型生物传感器包含：其上印有电极系统(工作电极104和参比电极105)的底部基材400，在此电极系统上固定有氧化酶和电子传递介质；具有样品引入部分100的样品引入隔离物200；和用于封闭样品引入部分并用于使生物传感器免受外来污染的上部基材300。可以如图所示形成样品引入部分100，但是只要样品引入通路101与排气通路102相连并且空位103形成在连接点，就可以满足本发明的目的；如上所详述，也可以改变空位103的结构。
在上面的平坦型生物传感器中，可以通过例如筛网印刷、等离子体沉积、或者蚀刻的手段，将碳或者导电金属物质印刷或者沉积在底部基材400上，以形成工作电极104和参比电极105。这两个电极是对称形成的并且在底部基材400上纵向延伸。在如此构建电极部分以后，将氧化酶和电子传递介质铺展在电极上。
除了电极连接部分外，使用粘合剂将底部基材400粘附到样品引入隔离物200。样品引入隔离物200优选但不限于由绝缘聚合物制成。使用粘合剂或者双面胶带来固定底部基材400和上部基材300。使用类似的粘合方法，通过将充当盖面的上部基材300按压到样品引入隔离物200上来完成生物传感器的制作。
图3图解了带有样品引入部分100的反向型生物传感器，其特征在于：底部基材400′，其上印有工作电极104′和电极连接器106，在工作电极104′上固定着氧化酶和电子传递介质；具有样品引入部分100的样品引入隔离物200′；和上部基材300′，其底部印有参比电极105′和电极连接器106。可以如图所示形成样品引入部分100，但是只要样品引入通路101与排气通路102相连并且空位103形成在连接点，就可以满足本发明的目的；如上所详述，也可以改变空位103的结构。
可以以与带有样品引入部分100的平坦型生物传感器相同的方法来完成带有样品引入部分100的反向型生物传感器的制作。
如图4所示，差别平坦型生物传感器包含：底部基材400a，其双表面印有工作电极104和参比电极105并且提供有氧化酶和电子传递介质；一对样品引入隔离物200a和200b，每个隔离物都有一个分别被固定到底部基材400a上下表面的样品引入部分100；和分别被固定到样品引入隔离物200a和200b外表面的盖板300a和300b。可以如图所示形成样品引入部分100，但是只要样品引入通路101与排气通路102相连并且空位103形成在连接点，就可以满足本发明的目的；如上所详述，也可以改变空位103的结构。
如图5所示，差别反向型生物传感器包含：底部基材400b，其双表面印有工作电极104和电极连接器106并且提供有氧化酶和电子传递介质；一对样品引入隔离物200a′和200b′，每个隔离物都有一个分别被固定到底部基材400b上下表面的样品引入部分100；和分别被固定到样品引入隔离物200a′和200b′外表面的盖板300a′和300b′，在300a′和300b′的内侧印有参比电极105′和电极连接器106。可以如图所示形成样品引入部分100，但是只要样品引入通路101与排气通路102相连并且空位103形成在连接点，就可以满足本发明的目的；如上所详述，也可以改变空位103的结构。
如图6所示，该图图解了带有样品流动性测定能力的反向型生物传感器，其特征在于：底部基材400′，其上印有工作电极104′、电极连接器106、和流动性测定电极107，在工作电极104′上固定着氧化酶和电子传递介质；具有样品引入部分100的样品引入隔离物200′；和上部基材300′，其底部印有参比电极105′和电极连接器106。可以如图所示形成样品引入部分100，但是只要样品引入通路101与排气通路102相连并且空位103形成在连接点，就可以满足本发明的目的；如上所详述，也可以改变空位103的结构。样品的流动性被确定为样品填充速度的函数，此样品填充速度是样品引入口附近的电极105′的第一接触点和流动性测定电极107之间的速度，电极107位于空位103或者位于排气通路102。
任何在上述生物传感器中使用的底板或者盖板，其基材可以由陶瓷、玻璃、或者聚合材料制成，优选聚酯、聚氯乙稀、或者聚碳酸酯的有机聚合物。
可以使用导电材料例如银环氧树脂、银/氯化银、碳、氧化还原电对、或者包含树脂粘合剂的改性的导电碳糊，来制造所述电极例如参比电极、工作电极和参比电极。通过筛网印刷法、蚀刻后的蒸汽淀积法、或者导电胶带的粘附法，可以将这些材料形成参比电极、对电极、和工作电极。
带有样品引入部分100的上述生物传感器具有几个优点。
(1)消除了出现在样品引入通路和排气通路之间的连接点的夹气现象，同时样品被快速引入到该生物反应器中。
(2)由于细口和排气通路将样品引入部分100很好地封闭起来，本发明的生物反应器保持恒定的样品浓度和最小的蒸发作用，从而提高了分析的可重复性。另外，当使试片适应于仪器和将其从仪器中移出的时候，本发明与其它类型的样品引入方案相比，样品被更好地保存其中，从而大大降低了污染的可能。
(3)在装备有样品引入部分100的生物传感器中，样品引入通路和排气通路以粗略垂直的方式相连，这样的生物传感器能够快速引入预定量的抽样血液，并且能够增加准确性和可重复性。这与传统的i型生物传感器大不相同。
(4)当将本发明应用于身体部分的时候，本发明能够通过生物传感器的尖端较容易地进行采血。
提供给工作电极的电子传递介质，可以使用二茂铁或其衍生物、苯锟或其衍生物、有机导电盐、或者电致变色物质。优选的，电子传递介质是能够形成氧化还原电对的混合价化合物，包括六胺氯化钌(III)(hexaamineruthenium(III)chloride)、铁氰化钾、亚铁氰化钾、二甲基二茂铁、二茂铁、二茂铁-一元羧酸(ferocene-monocarboxylic acid)，7，7，8，8-四氰喹啉并二甲烷、四硫富瓦烯、二茂镍、N-methylacidinium、四硫并四苯、N-甲基吩嗪鎓(methylphenazinium)、氢锟、3-二甲基氨基苯酸、3-甲基-2-benzothiozolinone hydrazone、2-甲氧基-4-烯丙基苯酚、4-氨基安替比林(aminoantipyrin)、二甲基苯胺、4-氨基安替比烯(4-aminoantipyrene)、4-甲氧基萘酚、3，3′，5，5′-四甲基联苯胺、2，2-连氮基-二-[3-乙基苯噻唑啉磺酸盐]、邻联二茴香胺、邻甲苯胺、2，4-二氯苯酚、4-氨基非那宗(4-aminophenazone)、联苯胺、和普鲁士蓝。其中，由于六胺氯化钌(III)满足了下列几种条件，将其用作被建议的生物传感器系统的优选介质：(1)其在水溶液中的氧化态和还原态都是稳定的且可逆的；(2)该还原的电子传递介质是不与氧反应的；(3)其表观电位足够低到能够将干扰物质例如抗坏血酸、尿酸、和对乙酰氨基酚的影响最小化；(4)该还原的电子传递介质的氧化作用对pH不敏感；和(5)其不与电化学干扰物质例如抗坏血酸、对乙酰氨基酚、和尿酸反应。
在此，应该理解：尽管本发明描述的是用于血液葡萄糖水平分析的生物传感器，但是本发明还可以将适当的酶和电子传递介质引入所述的电极系统以便能够定量分析多种样品，包括生物材料例如代谢物如胆固醇、乳酸、肌酸酐、蛋白质、过氧化氢、醇、氨基酸、和酶如GPT(谷丙转氨酶)和GOT(谷草转氨酶)，环境材料，农业和工业材料，和食品材料。例如，可以使用葡萄糖氧化酶、乳酸氧化酶、胆固醇氧化酶、谷氨酸氧化酶、辣根过氧化物酶、和醇氧化酶来分别定量分析胆固醇、乳酸、谷氨酸、过氧化氢、和醇。
依照下面的实施例，可以更好地理解本发明，提出这些实施例的目的是为了阐述本发明，不能认为是限制了本发明。
实施例
实施例1：平坦型生物传感器的制作
将导电碳糊筛网印刷在聚酯底板400上以形成对称图案，得到工作电极104和参比电极(或者对照电极)105。两电极之间的间隔是125μm。在140℃固化该印刷的电极5分钟，产生平坦型生物传感器的单电极体。
此后，通过按压由聚酯制成的双面胶带来固定样品引入部分100，该样品引入部分100包含样品引入通路101、排气通路102、和形成在那里的空位103。样品引入通路101与排气通路102垂直地相连，将排气通路102的宽度与样品引入通路101的宽度的比率控制为1∶2。向样品引入通路101的另一边延伸形成空位103。在该样品引入部分100中的抽样血液的总量是0.5μl。
通过插入每个聚酯底板400并通过按压由聚酯制成的作为具有样品引入部分100的样品引入隔离物200的双面胶带，来制备生物传感器框架。将包含0.015mg六胺氯化钌(III)、0.015mg分散剂(羟甲基纤维素)、0.01mg表面活性剂(屈立通X-100)、和40mg葡萄糖氧化酶的溶液施用于用来形成生物传感器的所述电极，在45℃将所得到的沉淀干燥30分钟。
将盖板300按压到样品引入隔离物200上，这样就完成了图2所示的平坦型生物传感器。
实施例2：反向型生物传感器的制作
如图3所示，用导电碳糊筛网印刷工作电极104′和电极连接器106，在140℃进行5分钟的固化作用。随后，用银糊在电极连接器106的一端筛网印刷电路连接器。用碳糊筛网印刷带有作为参比(辅助)电极105′的印刷电极的盖板并将其固化。最后，如此制作生物传感器，用银糊筛网印刷参比电极105′的末端，使其成为电路连接器。
通过按压由聚酯制成的双面胶带，将包含样品引入通路101、排气通路102、和空位103的样品引入隔离物200′放置于底部基材上。排气通路102的宽度对样品引入通路101的宽度的比率是1∶4，而且将在样品引入部分100中的抽样血液的总量调节到0.5μl。
将包含0.015mg六胺氯化钌(III)、0.015mg分散剂(羟甲基纤维素)、0.01mg表面活性剂(屈立通X-100)、和40mg葡萄糖氧化酶的1ml溶液施用于形成生物传感器的电极，在45℃将所得到的反应层干燥30分钟。
将盖板300′按压在样品引入隔离物200′上，目的是为了使底部基材400′与电路连接器相连接，这样就完成了图3所示的生物传感器。
实施例3：差别平坦型葡萄糖传感器的制作
以与实施例1中相同的方法来制备差别平坦型葡萄糖传感器。如图4所示，通过向底部基材400a的差别工作电极104上提供少量的牛血清白蛋白(BSA)而不是使用用于实施例1中的六胺氯化钌(III)和葡萄糖氧化酶，并且通过按压盖板300a和300b来制备差别平坦型生物传感器。
实施例4：差别反向型生物传感器的制作
以与实施例2中相同的方法来制备差别反向型葡萄糖传感器。如图5所示，通过向底部基材400b的差别工作电极104′上提供少量的牛血清白蛋白(BSA)而不是使用用于实施例1中的六胺氯化钌(III)和葡萄糖氧化酶，并且通过按压盖板300a′和300b′来制备差别反向型生物传感器。
实施例5：带有流动性测定电极的生物传感器的制作
除了使用流动性测定电极107，以与实施例2中相同的方法来制备带有流动性决定电极的生物传感器；如图6所示，用相同的碳糊来进行筛网印刷。将流动性测定电极的尖端放置在样品引入部分的空位103。
实验实施例1：干扰物质对反向型葡萄糖传感器的影响
图7显示了对含有177mg/dL葡萄糖和干扰物质的磷酸盐缓冲(pH7.4)标准溶液的总响应电流，其中干扰物质的浓度要比最大临床水平高5倍(例如：抗坏血酸570μM、对乙酰氨基酚660μM、和尿酸916μM)。在将+0.2V的电势施用于工作电极104′(vs.参比电极105′)5秒后，通过读取计时安培分析的响应来测定总响应电流。样品被引入到按照实施例2中的描述所制造的生物反应器的样品引入部分100中，并且它们的平均容积是0.5μL。图7的直方图显示：在+0.2V的外加电势下，干扰物质的存在对所述传感器的影响不明显。
实验实施例2：反向型葡萄糖传感器对葡萄糖标准溶液的校准曲线
用葡萄糖标准曲线来分析实施例2中制备的反向型葡萄糖传感器的灵敏度。图8描绘了如此获得的校准曲线。在这一点上，在相对于参比电极0.2V的外加电势的电场下，在每一个浓度测定10次电流数值。施加于样品引入部分的样品量是0.5μL，而且填充时间不超过200ms。通过施加3秒钟0.2V的电压，在引入样品以后2S进行测定，在5秒钟内读出电流值。在图9中描绘了如此获得的动态特性曲线，其中各自的曲线分别显示了0mg/dL(曲线a)，50mg/dL(曲线b)，150mg/dL(曲线c)，300mg/dL(曲线d)，450mg/dL(曲线e)，和600mg/dL(曲线f)的葡萄糖浓度。
证明本发明的反向型葡萄糖传感器是可靠的，对所述的曲线进行评价而且所述曲线显示出具有0.093的斜率(μA每mg/dL)和高达0.997的直线度。
实验实施例3：血液流动性的测量
装备有流动性测定电极的生物传感器的制备如实施例5所示。将200mV的电势施加到工作电极104′和流动性测定电极107(相对于参比电极105′)。当血样通过样品引入通路101被引入的时候，检测到了电流的突然变化，时间测量开始。样品一到达空位103，就检测到电流的第二次波动，记录第一次和第二次电流波动之间的间隔。在图10中显示了样品引入时间和血细胞比容水平之间的关系。用NaF处理的、含有180mg/dL葡萄糖和变化水平血细胞比容的全血来进行实验。所得到的合适的方程式是：Y＝-72.23+0.58691X-0.00084073X2-1.1211×10-6X3+5.7521×10-9X4-9.1172×10-12X5，其中Y是血细胞比容水平，其估算自用流动性测定电极测量的样品填充时间X。表1显示了从样品填充时间的速度估算的血细胞比容水平。
表1.估算自在实施例5中制备的生物传感器的样品
填充时间的血细胞比容水平
  血细胞比容(％)制备的样品 速度(ms)   估算的血细胞比容(％)
  30％   326   30.3％
  35％   352   32.8％
  40％   530   41.8％
  45％   634   44.0％
  50％   1129   50.1％
  55％   1791   54.7％
在一个分开的实验中，在不同的血细胞比容水平用全血获得的校准曲线，并且将血细胞比容水平和响应斜率之间的关系公式化(表2)。
  血细胞比容   方程式(y＝电流μA；x＝葡萄糖)
  30％   y＝0.035934x-1.7228
  35％   y＝0.030559x-1.31815
  40％   y＝0.025831x-1.0137
  45％   y＝0.021752x-0.80945
  50％   y＝0.018322x-0.7054
  55％   y＝0.015539x-0.70155
将以此方式得到的校正系数，用于重新校正具有40％血细胞比容水平的全血的所测葡萄糖水平，得到不依赖于血细胞比容的葡萄糖浓度的生物传感器。所述仪表首先读出样品引入速度并且确定血样中的血细胞比容水平、查询提供相应的校准曲线的表、并由所测的电流确定葡萄糖水平。表3显示了按照上面的概述所进行的实验的结果。可以看出，血细胞比容水平校正提供了接近于用YSI2300得到的葡萄糖水平。
表3.全血中的葡萄糖浓度，流动性测定电极测量的样品引入速度和表2中的校准曲线被用来估算全血中的葡萄糖水平。
血细胞比容％   葡萄糖YSI2300(mg/dL)   校正的血细胞比容(mg/dL)
  30％   111   117
  202   186
  381   392
  35％   138   141
  200   207
  276   277
  40％   107   112
  196   195
  266   264
  45％   103   105
  190   189
  367   363
  50％   102   107
  142   143
  253   256
  55％   125   144
  241   240
  332   331
流动性测定电极还能辨别流动性异常的血样，即：具有太高或者太低血细胞比容水平的样品，和归因于气泡形成的血样污染引入。在这些情况下，可以将测定装置程序化，使其为测量发出警告信息或者错码。

Claims (16)

1、一种带有样品引入部分的电化学生物传感器，该样品引入部分包含样品引入通路、排气通路、和空位，其中的样品引入通路与排气通路相连并且其中的空位形成在连接点，其中所述的样品引入通路与所述排气通路以45-135°的角度相连接。
2、根据权利要求1的电化学生物传感器，其中所述排气通路的宽度对所述样品引入通路的宽度的比率不超过1∶2。
3、根据权利要求1的电化学生物传感器，其中所述排气通路的宽度对所述样品引入通路的宽度的比率在1∶5-1∶2的范围内。
4、根据权利要求1的电化学生物传感器，其中所述样品引入部分有引入0.1-3.0μl样品的容量。
5、根据权利要求1的电化学生物传感器，其中所述样品引入部分有引入0.1-1.0μl样品的容量。
6、根据权利要求1的电化学生物传感器，其中所述样品引入部分有引入0.3-0.7μl样品的容量。
7、根据权利要求1的电化学生物传感器，其中所述的样品引入通路与所述排气通路以75-105°的角度相连接。
8、根据权利要求1的电化学生物传感器，其中所述的样品引入通路与所述排气通路以90°的角度相连接。
9、根据权利要求1的电化学生物传感器，该电化学生物传感器还包含选自葡萄糖氧化酶、乳酸氧化酶、胆固醇氧化酶、谷氨酸氧化酶、辣根过氧化物酶、和醇氧化酶的氧化酶。
10、根据权利要求1的电化学生物传感器，该电化学生物传感器还包含选自六胺氯化钌(III)、铁氰化钾、亚铁氰化钾、二甲基二茂铁、二茂铁、二茂铁-一元羧酸，7，7，8，8-四氰喹啉并二甲烷、四硫富瓦烯、二茂镍、N-甲基吖啶鎓、四硫并四苯、N-甲基吩嗪鎓、氢锟、3-二甲基氨基苯酸、3-甲基-2-苯并噻唑啉酮腙、2-甲氧基-4-烯丙基苯酚、4-氨基安替比林、二甲基苯胺、4-氨基安替比烯、4-甲氧基萘酚、3，3′，5，5′-四甲基联苯胺、2，2-连氮基-二-[3-乙基苯噻唑啉磺酸盐]、邻联二茴香胺、邻甲苯胺、2，4-二氯苯酚、4-氨基非那宗、联苯胺、和普鲁士蓝的电子转移介质。
11、根据权利要求10的电化学生物传感器，其中所述的电子传递介质是六胺氯化钌(III)。
12、根据权利要求1的电化学生物传感器，其中所述的生物传感器是平坦型生物传感器并且还包括：
一个样品引入隔离物；
一个与所述样品引入隔离物相偶联的底部基材，其表面印有工作电极和参比电极并且装备有氧化酶和电子传递介质；和
一个盖板，其被压在所述样品引入隔离物上，用来形成样品引入通道，
其中所述的样品引入部分形成在所述样品引入隔离物的一端。
13、根据权利要求1的电化学生物传感器，其中所述的生物传感器是反向型生物传感器并且还包括：
一个样品引入隔离物；
一个与所述样品引入隔离物相偶联的底板，其表面印有工作电极和电极连接器并且装备有氧化酶和电子传递介质；和
一个盖板，其被压在所述样品引入隔离物上，其内表面印有参比电极和电极连接器，
其中所述的样品引入部分形成在所述样品引入隔离物的一端。
14、根据权利要求1的电化学生物传感器，其中所述的生物传感器是差别平坦型生物传感器并且还包括：
一对样品引入隔离物；
一个在所述样品引入隔离物之间偶联的底板，此底板的两个表面分别印有一对工作和参比电极，并且分别在其一面装备有氧化酶和电子传递介质和在另一面装备有BSA和电子传递介质；和
一对盖板，其被压在所述样品引入隔离物的两面，用来形成样品引入通道，
其中所述的样品引入部分形成在每个所述样品引入隔离物的一端。
15、根据权利要求1的电化学生物传感器，其中所述的生物传感器是差别反向型生物传感器并且还包括：
一对样品引入隔离物；
一个在所述样品引入隔离物之间偶联的底板，此底板的两个表面分别印有一个工作电极，并且分别在其一面装备有氧化酶和电子传递介质和在另一面装备有BSA和电子传递介质；和
一对盖板，其被压在所述两个样品引入隔离物用以形成样品引入通道，在其内表面具有参比电极和电极连接部分，
其中所述的样品引入部分形成在每个所述样品引入隔离物的一端。
16、根据权利要求1的电化学生物传感器，其中所述的生物传感器是反向型生物传感器并且还包括：
一个样品引入隔离物；
一个与所述样品引入隔离物相偶联的底板，其表面印有工作电极和电极连接器和流动性测定电极，并且装备有氧化酶和电子传递介质；和
一个盖板，其被压在所述样品引入隔离物上，其内表面印有参比电极和电极连接器，
其中所述的样品引入部分形成在所述样品引入隔离物的一端。
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