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KR100890988B1 - 일정 소량의 시료를 균일하게 도입할 수 있는 시료도입부를구비한 전기화학적 바이오센서 - Google Patents

일정 소량의 시료를 균일하게 도입할 수 있는 시료도입부를구비한 전기화학적 바이오센서 Download PDF

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KR100890988B1
KR100890988B1 KR1020070108758A KR20070108758A KR100890988B1 KR 100890988 B1 KR100890988 B1 KR 100890988B1 KR 1020070108758 A KR1020070108758 A KR 1020070108758A KR 20070108758 A KR20070108758 A KR 20070108758A KR 100890988 B1 KR100890988 B1 KR 100890988B1
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hydrophobic
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KR1020070108758A
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최강
유재현
김주용
김근기
김문환
남학현
차근식
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주식회사 아이센스
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Abstract

본 발명은 스크린프린팅으로 전도성 물질을 증착하여 제작하는 바이오센서에서 전극을 보호하기 위하여 도입하는 절연체 층을 특정한 형태로 인쇄함으로써 일정 소량의 시료를 균일 및 정확하게 도입할 수 있는 시료도입부를 갖는 전기화학적 바이오센서에 관한 것으로, 상기 절연체 층을 이용한 시료도입부는 반응물을 균일하게 도입할 수 있으며, 작동전극의 면적을 정확히 조절할 수 있으며, 혈액시료의 흐름을 균일하게 조절할 수 있어, 이러한 시료도입부가 구비된 본 발명에 따른 바이오센서는 시료를 정확하고 정밀하게 도입할 수 있으며, 재현성 및 신뢰성이 우수하고 제조방법이 간단하여 바이오센서를 대량생산할 수 있다.
전기화학적 바이오센서, 시료도입부, 절연체

Description

일정 소량의 시료를 균일하게 도입할 수 있는 시료도입부를 구비한 전기화학적 바이오센서{Electrochemical biosensor equipped with sampling port which enables uniform introduction of a small amount of sample}
본 발명은 절연체 층을 이용하여 일정 소량의 시료를 균일하고 정확하게 도입하고 작동전극의 면적을 정확히 조절하여 분석물질의 양을 정확히 측정할 수 있는 시료도입부를 구비한 전기화학적 바이오센서에 관한 것이다.
최근 당뇨병을 진단하고 예방하는데 있어서 혈액내의 포도당(혈당: blood glucose) 양을 주기적으로 측정해야 할 필요성이 증대되고 있다. 현재 혈당 측정은 손에 쥘 수 있는 휴대용 측정기를 이용하여 개개인이 스트립(strip) 형태의 바이오센서를 사용하여 손쉽게 측정이 가능하다.
많은 상용화된 바이오센서들은 전기화학적 원리를 이용하여 혈액 시료에서 혈당을 측정하며, 그 원리는 반응식 1과 같다.
포도당 + GOx-FAD → 글루콘산 + GOx-FADH2
GOx-FADH2 + 전자전달매개체(산화상태) → GOx-FAD + 전자전달매개체(환원상태)
상기 반응식 1에서, GOx는 당산화효소(Glucose oxidase)를 나타내고, GOX-FAD 및 GOX-FADH2는 각각 당산화효소의 활성부위인 FAD(flavin adenine dinucleotide)의 산화상태 및 환원상태를 나타낸다.
상기 전기화학적 바이오센서는 전자전달매개체로서 페로센(ferrocene), 페로센 유도체, 퀴논(quinones), 퀴논 유도체, 전이금속함유 유기 및 무기물(헥사아민 루테늄, 오스뮴 함유 고분자, 포타슘 페리시아나이드 등), 유기 전도성 염(organic conducting salt), 비오로겐(viologen)과 같은 전자전달 유기물 등을 사용한다.
상기 바이오센서에서의 혈당 측정원리는 다음과 같다.
당산화효소의 촉매작용에 의해서 포도당은 글루콘산으로 산화된다. 이때 당산화효소의 활성 부위인 FAD가 환원되어 FADH2로 된다. 환원된 FADH2는 전자전달매개체와의 산화환원반응을 하여 FADH2는 FAD로 산화되고, 전자전달매개체는 환원된다. 환원상태의 전자전달매개체는 전극표면까지 확산되는데, 이때 작동 전극표면에 서 환원상태의 전자전달매개체의 산화전위를 인가하여 생성되는 전류를 측정하여 혈당의 농도를 측정하게 된다. 이러한 전기화학적 바이오센서는 종래의 비색 방법에 의한 바이오센서와는 달리 산소에 의한 영향을 줄일 수 있고, 시료가 혼탁하더라도 시료를 별도 전처리 없이 사용 가능하다는 장점을 갖는다.
종래 시료도입부의 예로는 크게 i자형 및 ㅡ자형 구조로 분류할 수 있다.
i자형 구조의 시료도입부는, 모세관을 형성하기 위하여, 일직선의 시료 도입 통로 끝 부분에 구멍이 뚫린 구조를 갖는다. 그러나 이러한 i자형 구조의 시료도입부는 시료 도입 통로를 통하여 도입된 시료의 점도에 따라 종종 통로 끝 부분에 있는 원형의 구멍을 완전히 채우지 못하거나 넘치는 현상이 자주 발생하여 도입되는 시료의 양이 변화될 수 있으며, 균일하게 도입되지 못하는 문제가 있다.
ㅡ자형 구조의 시료도입부는 센서의 옆측면에서 다른 옆측면까지 일직선의 통로를 형성한 구조를 갖는다. 이러한 ㅡ자형 구조의 시료도입부는 옆측면에서 시료의 도입이 이루어져 시료 도입이 불편하며, 시료 도입시 난류(turbulence)나 소용돌이 흐름(Eddy)이 생성되어 시료가 균일하게 도입되지 못하는 문제가 있다.
이러한 문제를 해결하기 위하여 시료가 도입된 후 입구가 좁아지는 형태의 반응 챔버(reagent chamber)와 소수성 영역을 타임게이트(time gate)로 이용하여 시료의 난류(turbulence)나 소용돌이 흐름(Eddy)을 극복하는 방법(US6156270)이 제 안되었다. 그러나 위에 제시된 방법은 바이오센서의 반응을 유도하는 시약과 시료 간의 혼합이 검출 영역 전에 이루어지고, 소수성 영역에 넓고 물결형으로 제조되어 1 마이크로리터 정도의 소량 시료를 다루기에는 적합하지 않아 바이오센서의 시약과 시료 간의 혼합 및 검출 반응이 좁은 영역의 셀 내에서 이루어지는 경우에는 사용하기에 적합하지 않다.
한편, 종래 바이오센서의 시료도입부는 양면테이프나 필름을 라미네이팅시켜 작업전극, 보조전극 또는 기준전극위에 시료도입부를 형성시키고, 시료도입부에 효소반응 용액을 도포하는 구조를 갖는다. 그러나 이렇게 형성된 시료도입부는 양면테이프나 라미네이팅된 필름의 절단면에 큰 영향을 받아 효소용액이 불균일하게 도포되거나, 도입되는 시료의 양이 부정확하여 측정에 오차를 발생시키는 단점을 갖는다.
이에 본 발명자들은 전기화학적 바이오센서에 있어서, 시료 도입시 오류없이 정확하게 시료가 도입되어 바이오센서의 정확한 측정값을 제공하여 제조가 용이하여 대량생산할 수 있는 바이오센서를 연구하던 중, 상기 전기화학적 바이오센서 스트립의 작동전극 또는 작동전극과 보조 전극상에 절연체 층의 패턴을 중간층의 라미네이팅 되는 모세관 패턴과 적절하게 맞추어 형성함으로써 시료 도입이 시작되는 부분이 불균일하게 반응부로 도입되는 것을 조절할 수 있어, 시료 도입부에서 발생하는 난류나 소용돌이 흐름을 효과적으로 제어할 수 있고, 측정의 정확성을 높일 수 있음을 알아내고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 소수성 절연체 층을 이용하여 일정 소량의 시료를 균일 및 정확하게 도입할 수 있는 시료도입부를 구비한 바이오센서를 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은
전자전달 매개체 및 산화효소가 고착된 작동전극 및 보조전극이 형성된 하부기판; 시료도입부 입구, 시료도입 통로부 및 통기부를 포함하는 시료도입부가 구비된 중간기판; 및 상기 시료도입부가 외부로 노출되는 것을 방지하기 위한 상부기판(또는 커버)이 순차 적층된 구조를 갖는 시료도입부를 포함하는 전기화학적 바이오센서에 있어서,
상기 시료도입부의 하부기판과 중간기판 사이, 또는 하부기판과 중간기판 사이 및 상부기판과 중간기판 사이에 적절한 형태의 소수성 절연체 층을 더 포함하는 전기화학적 바이오센서를 제공한다.
본 발명에 따른 전기화학적 바이오센서에 있어서, 시료도입부의 하부기판과 중간기판 사이에 형성된 소수성 하판 절연체 층은 시료도입부 입구에 시료모음 문턱을 형성시킴으로써 이에 의해 혈액시료의 흐름을 균일하게 조절할 수 있으며, 전 극부를 포함하는 하부기판 위에 일정패턴으로 스크린프린팅됨으로써 제조가 용이하고 반응되는 작동전극의 면적을 정확하게 조절할 수 있어 이러한 시료도입부가 구비된 본 발명에 따른 바이오센서는 시료를 정확하고 정밀하게 도입할 수 있고, 재현성 및 신뢰성이 우수하며, 제조방법이 간단하여 바이오센서를 대량생산할 수 있다.
본 발명은 절연체를 이용하여 혈액시료를 전처리 과정 없이 균일하고 정확한 양으로 도입할 수 있는 시료도입부를 구비한 전기화학적 바이오센서에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 전자전달 매개체 및 산화효소가 고착된 작동전극 및 보조전극이 형성된 하부기판; 시료도입부 입구, 시료도입 통로부 및 통기부를 포함하는 시료도입부가 구비된 중간기판; 및 상기 시료도입부가 외부로 노출되는 것을 방지하기 위한 상부기판(또는 커버)이 순차 적층된 구조를 갖는 전기화학적 바이오센서에 있어서,
상기 시료도입부의 하부기판과 중간기판 사이, 또는 하부기판과 중간기판 사이 및 상부기판과 중간기판 사이에 적절한 형태의 소수성 절연체 층을 더 포함하는 전기화학적 바이오센서를 제공한다.
이하, 도면을 참조하여 본 발명을 상세하게 설명한다.
도 1 및 도 2는 본 발명의 일실시형태에 따른 바이오센서 시료도입부를 도시 한 것으로서, 도 1은 상기 시료도입부의 분해 사시도, 도 2는 상기 도 1의 분해된 기판들이 결합된 시료도입부의 사시도를 나타낸다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 바이오센서의 시료도입부는 하부기판(400)에 소수성 하판 절연체 층(500) 및 중간기판(200)이 차례로 적층되어 형성되고 이들은 다른 상부기판(또는 커버)(300)에 의해서 외부로의 노출이 차단된 구조를 갖는다.
본 발명에 따른 바이오센서의 시료도입부(100)는 크게 시료도입부 입구(101), 시료도입 통로부(102), 통기부(103)로 구성된다.
본 명세서에서 "시료도입부 입구(101)"는 시료와 접촉하여 상기 시료를 센서 도입 통로부로 도입시키기 위한 입구를 말하며, "시료도입 통로부(102)"라 함은 상기 시료도입부 입구에서 도입된 시료를 반응전극과 반응시키기 위하여 센서 내부로 시료를 도입하기 위한 통로를 말하며, "통기부(103)"라 함은 공기가 통과할 수 있는 통로를 말한다. 시료가 시료도입부 입구를 지나 시료도입 통로부로 유입될 때, 시료도입부 내에 존재하는 공기는 통기부를 통해 배출되고, 이러한 통기부(103)는 모세관 현상에 의한 시료 도입을 가능하게 한다.
본 발명에 따른 바이오센서에 있어서, 상기 시료도입부 입구(101)는 시료도입 통로부(102) 방향으로 그 폭이 좁아지는 사선 형태로 형성되는 구조를 갖는 것이 바람직한 바, 이는 혈액 시료를 모으는 역할을 하며, 시료가 상기 시료입부 입구를 지나 시료도입 통로부로 흐를 때 통로부 방향으로 점점 폭이 줄어들게 되므로 시료의 난류 현상과 소용돌이 현상 없이 시료도입 통로부로 시료를 도입시킬 수 있다.
또한, 도 2에 나타낸 바와 같이 시료주입부의 입구에 시료모음 문턱(sample collection insulator barrier)(501)을 형성시킬 수 있다.
상기 시료모음 문턱(501)은 시료도입부 입구로부터 시료도입 통로부로 혈액시료가 도입될 때, 유효한 측정 신호를 발생시킬 수 있는 충분한 양의 시료가 작동전극이 위치된 시료도입 통로부에 균일하게 도입되도록 혈액시료를 모으는 역할을 하며, 도 1에 나타낸 바와 같이 소수성 하판 절연체 층(500)을 이용하여 형성할 수 있다. 이러한 역할을 충분히 수행하기 위하여 상기 시료모음 문턱은 1~10 ㎛의 높이를 갖는 것이 바람직하다. 이러한 시료모음 문턱에 의해 불균일한 시료 도입에 의해 발생하는 부정확성을 줄일 수 있어 정확한 측정을 할 수 있다.
본 발명에 따른 바이오센서에 있어서, 중간기판(200)에 형성되는 시료도입 통로부(102)와 통기부(103)는 교차 형성된 구조를 갖는 것이 바람직하다.
본 명세서에서, "교차 형성되어 있다"라 함은 시료도입 통로부(102)와 통기부(103)가 일직선으로 배열되어 있는 것이 아니라 한점에서 만나는 구조로 되어 있음을 의미한다.
상기 시료도입 통로부(102)와 통기부(103)의 너비의 비는 시료의 빠른 도입을 가능하게 하기 위해 1/2 이하, 바람직하게는 1/5 ∼ 1/2, 가장 바람직하게는 1/5 ∼ 1/2의 범위인 것이 바람직하다. 1/2 이하로 조정함으로써, 시료의 양을 감 소시킬 수 있을 뿐 아니라, 시료가 빠른 속도로 통기부로 이동함으로써 시료의 빠른 도입을 가능하게 한다. 상기 시료도입 통로부(102)와 통기부(103)가 이루는 각도(φ)는 도 1에 도시한 바와 같이 90°를 이루는 것이 바람직하나, 반드시 이에 한정되는 것은 아니며, 45 ∼ 135°, 바람직하게는 60 ∼ 120°, 가장 바람직하게는 75 ∼ 105°의 범위 내에서 적절히 조절될 수 있다.
시료도입 통로부(102)의 전체부피는 0.1∼3.0 ㎕, 바람직하게는 0.1∼1.0 ㎕, 가장 바람직하게는 0.2∼0.7 ㎕의 범위 내에서 조절되는 것이다. 0.1 ㎕ 미만일 경우, 시료의 도입량이 너무 소량이라서 센서의 오차범위에 의해 영향을 받아 정확한 측정을 담보할 수 없는 문제점이 있으며, 3.0 ㎕를 초과할 경우에는 과도한 혈액 채취로 인한 문제점이 있다. 본 발명의 구체적인 예에 따르면, 0.2 ㎕의 시료량을 사용하여도 정확한 측정이 가능하였다.
또한, 상기 시료도입 통로부와 통기부가 만나는 지점에 돌출부(104)가 형성될 수 있다. 상기 돌출부(104)는 시료도입 통로부(102)와 통기부(103)가 만나는 지점에서 약간의 여유 공간을 제공함으로써 시료도입 통로부(102)가 꺾어지는 구석부위(또는 교차점 부위)에서 발생할 수 있는 에어포켓 현상을 최소화하는 역할을 수행한다. 시료도입 통로부(102)가 꺾어지는 구석부위(또는 교차점 부위)는 전극과 접촉하는 부분으로서, 이곳에 에어포켓 현상이 발생하면 정확한 측정이 불가능한 문제점이 발생할 수 있다. 상기 돌출부(104)의 실시형태로는 도 1에 나타낸 바와 같이, 시료도입 통로부의 연장선상에 형성될 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니며, 예를 들면, 시료도입 통로부(102) 및 통기부(103)와 동일한 각도를 이루며 형성될 수도 있다.
본 발명에 따른 바이오센서에 있어서, 도 1에 나타낸 바와 같이, 소수성 하판 절연체 층(500) 내에 형성되는 시료도입 통로부와 통기부는 중간 기판(200) 내에 형성되는 시료도입 통로부 및 통기부와 일치하는 구조를 갖는 것이 바람직하다.
상기 소수성 하판 절연체 층 내에 형성되는 시료도입 통로부를 중간 기판 내에 형성되는 시료도입 통로부와 일치하도록 하부기판 위에 스크린프린팅함으로써 기존의 절연체 층 없이 양면테이프나 라미네이팅 된 필름에 의해 형성된 시료도입 통로부를 통해 노출된 작동전극(105)에 비하여 더욱더 면적을 정확하게 조절할 수 있다. 또한, 효소반응 시약을 분주하는 것을 하부기판에 중간기판을 부착시키기 전에 수행할 수 있어 종래의 효소반응 시약이 건조되면서 양면테이프나 라미네이팅 된 필름과 원하지 않는 화학반응을 하게 되어 측정에 부정확한 영향을 미치는 것을 방지할 수 있고, 시약을 작동전극 위에 균일하게 도포시킬 수 있어 정확한 반응을 유도할 수 있고, 따라서 측정의 정확성을 높일 수 있다.
상기한 구조의 시료도입부(100)의 작용 원리를 설명하면 다음과 같다. 먼저 시료도입부 입구(101)를 시료와 접촉시키면, 모세관 형상에 의해 시료가 시료도입부 입구(101)를 지나 시료도입 통로부(102)로 도입되는데, 이때 시료도입부 입구(101)에 구비된 시료모음 문턱(501)에 의해 시료가 충분한 양이 될 때까지 모아져서 충분한 양이 되면 시료모음 문턱을 넘어 시료도입 통로부로 도입된다. 시료 도입 통로부(102)를 모두 채운 시료는 통기부(103)로 공급된다. 또한 돌출부(104)를 추가로 설치함으로써 시료도입 통로부와 통기부가 교차하는 부위에서의 에어포켓 현상을 방지할 수 있게 된다.
본 발명에 따른 바이오센서의 시료도입부에 있어서, 소수성 하판 절연체 층(500) 내에 형성되는 시료도입부 패턴은 중간 기판(200) 내에 형성되는 시료도입 통로부 및 통기부의 구조에 국한되지 않으며, 여러 모양으로 변형될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 바이오센서의 시료도입부에 있어서, 상기 소수성 절연체 층을 이용하여 상기 시료도입 통로부에 도입되는 혈액시료의 양을 조절할 수 있다. 구체적으로, 소수성 하판 절연체 층 내에 형성되는 시료도입부 통로의 길이를 원하는 대로 조절하여 상기 혈액시료의 양을 조절할 수 있다. 이는 공기는 소수성 하판 절연체 층의 영향을 받지 않으므로 통기부를 통하여 밖으로 이동하나 혈액시료는 친수성이므로 소수성인 하판 절연체 층을 만나면 모세관 현상에 의한 이동이 더이상 진행되지 않기 때문이다. 그러나 이러한 경우, 상기 소수성 절연체 층을 하부기판에만 형성시키게 되면 혈액 시료가 소수성 절연체 층이 없는 상부 기판을 따라 통기부로 이동하여 에어포켓을 형성하는 등의 원치않는 결과가 일어날 수 있기 때문에 도 3 및 도 4에 나타낸 바와 같이 중간기판의 시료도입 통로부 상부에 상판 절연체 층(600)을 구비하는 것이 바람직하다.
도 3 및 도 4는 본 발명의 다른 일실시형태에 따른 바이오센서 시료도입부를 도시한 분해사시도이다. 구체적으로 도 3은 전자전달 매개체 및 산화효소가 고착된 작동전극(105)이 형성된 하부기판(400); 시료모음 문턱(501)을 형성하고, 원하는 시료량을 정확히 채우기 위해 통기구 없이 시료도입 통로부의 형상을 제외하고 스크린프린팅한 소수성 하판 절연체 층(500); 시료도입 통로부(102)와 통기부(103)가 ㄱ자형으로 형성되고, 시료도입 통로부(102)와 통기부(103)가 만나는 지점에 돌출부(104)가 형성되며 시료도입 통로부 방향으로 점점 그 폭이 좁아지는 사선 형태의 시료도입부 입구(101)가 구비된 구조를 갖는 시료도입부(100)가 구비된 중간기판(200); 및 중간기판과 소수성 하판 절연체 층으로 이루어진 시료주입 통로 말단에서 시료가 중간기판의 통기부로 이동하는 것을 방지하기 위한 소수성 상판 절연체 층(600); 및 상기 시료도입부가 외부로 노출되는 것을 방지하기 위한 상부기판(또는 커버)(300)이 순차 적층된 구조를 갖는다. 상기 소수성 절연체 층을 상판, 하판에 모두 구비하는 경우에는 시료를 통기부까지 이동시키지 않아도 원하는 양만큼 정확하게 채울 수 있기 때문에 도 4와 같이 상기 중간기판 내에 돌출부가 없는 형태의 시료도입부를 구비할 수 있다.
상기한 구조를 갖는 시료 도입부는 다양한 형태의 바이오센서에 도입될 수 있다. 그 예로는 작업전극, 보조전극 또는 기준전극이 같은 기판 위에 형성된 평면형 바이오센서, 또는 보조전극을 상부기판에 형성하여 작업전극과 마주보도록 제작한 대면형 바이오센서, 또는 상기 평면형 및 대면형이 차등식으로 신호를 처리하도록 구현한 차등식 바이오센서를 들 수 있다.
도 5는 상기한 구조의 시료도입부가 구비된 평면형 바이오센서의 바람직한 일 예를 도시한 분해사시도로서, 상기 평면형 바이오센서는 전자전달 매개체 및 산화효소가 고착된 작동전극(105), 기준전극(106) 등의 전극부가 형성된 하부기판(400); 시료모음 문턱(501)을 형성하고, 원하는 시료량을 정확히 채우기 위해 통기구 없이 시료도입 통로부의 형상을 제외하고 스크린프린팅한 소수성 하판 절연체 층(500); 시료도입 통로부(102)와 통기부(103)가 ㄱ자형으로 형성되고, 시료도입 통로부(102)와 통기부(103)가 만나는 지점에 돌출부(104)가 형성되며 시료도입 통로부 방향으로 점점 그 폭이 좁아지는 사선 형태의 시료도입부 입구(101)가 구비된 구조를 갖는 시료도입부(100)가 구비된 중간기판(200); 및 중간기판과 소수성 하판 절연체 층으로 이루어진 시료주입 통로 말단에서 시료가 중간기판의 통기부로 이동하는 것을 방지하기 위한 소수성 상판 절연체 층(600); 및 상기 시료도입부가 외부로 노출되는 것을 방지하기 위한 상부기판(또는 커버)(300)이 순차 적층된 구조를 갖는다. 여기서, 시료 도입부(100)의 구조는 시료도입 통로부와 통기부가 교차 형성되고, 시료도입부 입구가 시료도입 통로부 방향으로 그 폭이 좁아지는 사선 형태로 형성되는 구조인 것이 바람직하나 그 구조는 상기에 언급한 바와 같이 변화될 수 있다. 하판 절연층의 패턴 모양 및 상판 절연층의 모양 역시 상기에 언급한 바와 같이 변화될 수 있다.
상기 전기화학적 바이오센서를 제조하는 방법을 기술하면 다음과 같다. 먼 저 하부 기판(400)의 상부에 탄소 또는 금속 도체 재질을 스트립의 길이 방향으로 대칭형의 전극(작동전극(104) 및 보조전극(105))을 인쇄 또는 증착시킨다. 이와 같이 구성된 하부기판(400) 위에 반응하는 작업전극의 일부분을 남기고 일정 패턴으로 스크린프린팅하여 소수성 하판 절연체 층(600)을 증착시킨다. 다음으로 노출된 전극 위에 전자전달매개체 및 산화효소를 분산(dispensing)시켜 고착시킨다. 이후 상기 소수성 하판 절연체 층이 증착된 하부 기판에 상기 구조의 시료도입부(100)를 구비한 중간기판(200)을 수백 마이크로미터 정도의 높이로 전극의 전기적 연결부위를 제외한 모두 부분에 접착시킨다. 이때 하부기판(400)과 상부 기판(300)의 접착은 접착제 또는 양면 테이프를 이용하여 용이하게 성취될 수 있다. 다음으로 상부 기판(또는 커버)(300)에 소수성 상판 절연체 층을 인쇄하여 접착제 또는 양면 테이프 등을 이용하여 중간기판(200)의 상부에 압착 조립함으로써 본 발명에 따른 전기화학적 바이오센서를 제작할 수 있다.
상기 바이오센서의 하부 기판 및 상부기판의 재질은 세라믹, 유리판 또는 고분자 재료를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 폴리에스테르, 폴리비닐클로라이드(polyvinyl chloride) 및 폴리카보네이트(polycarbonate) 등의 유기 고분자 재료를 사용할 수 있다.
상기 바이오센서의 중간 기판의 재질은 압착 또는 가열 압착 점착제가 입혀진 고분자 재질을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 폴리에스테르, 폴리비닐클로라 이드 및 폴리카보네이트 등의 유기 고분자 재료를 사용할 수 있다.
상기 소수성 절연체 층의 재질은 우레탄 계열, 폴리아크릴레이트 계열 등을 사용할 수 있다.
상기 기준전극, 작동전극 및 보조전극의 재료는 도전성 물질이면 특별히 제한되지 아니한다. 도전성 물질의 예로는 은 에폭시, 팔라듐, 구리, 금, 백금, 이리듐, 은/염화은, 탄소 및 특정한 산화-환원쌍 또는 기타 첨가제가 보강된 변형된 탄소 등을 들 수 있다. 상기 기준, 보조 및 작동전극은 도전성 물질을 기판상에 스크린프린팅, 물리적 증기착상 또는 에칭하거나, 도체 테이프의 부착 등에 의해 형성될 수 있다.
상기한 구조를 갖는 시료도입부가 구비된 전기화학적 바이오센서는 혈액시료를 모세관 현상으로 빨아들일 때 시료도입부 입구가 사선형으로 형성되고 시료도입부 입구와 시료도입 통로부 사이에 절연체로 이루어진 시료모음 문턱이 형성되어 충분한 양의 혈액시료가 균일하게 도입될 수 있으며, 전극부를 포함하는 하부기판 위에 일정패턴으로 스크린프린팅됨으로써 제조가 용이하여 대량생산하는 데에 편리하게 이용될 수 있고 반응되는 작동전극의 면적을 정확하게 조절할 수 있어 측정오차가 적고 측정값의 정확도, 정밀도, 재현성 및 신뢰도가 높다. 또한 시료주입 통로부의 원하는 위치의 상판과 하판에 모두 소수성 절연체 층을 스크린프린팅하여 시료주입 통로부에서 원하는 길이까지 정확하게 시료를 채울 수 있어 재현성 및 신뢰성을 모두 갖춘 시료의 도입이 가능하다.
작동 전극에 고정되는 전자전달매개체의 예로는 종래에 널리 사용되어 온 페로센(ferrocene), 페로센 유도체, 퀴논(quinones), 퀴논 유도체, 유기 전도성 염(organic conducting salt), 또는 비오로겐(viologen)을 배제하는 것은 아니나, 바람직하게는 헥사아민루세늄(III)클로라이드(hexaammineruthenium(III)chloride), 포타슘페리시아나이드(potassium ferricyanide), 포타슘페로시아나이드(potassium ferrocyanide), 디메틸페로센(dimethylferrocene (DMF)), 페리시니움(ferricinium), 페로센모노카르복실산(ferocene monocarboxylic acid (FCOOH)), 7,7,8,8,-테트라시아노퀴노디메탄(7,7,8,8-tetracyanoquino- dimethane (TCNQ)), 테트라티아풀발렌 (tetrathia fulvalene(TTF)), 니켈로센(nickelocene(Nc)), N-메틸아시디니움(N-methyl acidinium(NMA+)), 테트라티아테트라센(tetrathiatetracene(TTT)), N-메틸페나지니움(N-methylphenazinium (NMP+)), 히드로퀴논(hydroquinone), 3-디메틸아미노벤조산(3-dimethylaminobenzoic acid(MBTHDMAB)), 3-메틸-2-벤조티오조리논히드라존 (3-methyl-2-benzothiozolinone hydrazone), 2-메톡시-4-아릴페놀(2-methoxy-4-allylphenol), 4-아미노안티피린(4-aminoantipyrin(AAP)), 디메틸아닐린(dimethylaniline), 4-아미노안티피렌(4-aminoantipyrene), 4-메톡시나프톨(4-methoxynaphthol), 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘(3,3',5,5'-tetramethyl benzidine(TMB)), 2,2-아지노- 디-[3-에틸-벤즈티아졸린 술포네이트] (2,2-azino- di-[3-ethyl-benzthiazoline sulfonate]), o-디아니지딘(o-dianisidine), o-톨루이딘(o-toluidine), 2,4-디클로로페놀(2,4-dichlorophenol), 4-아미노페나논(4-amino phenazone), 벤지딘(benzidine), 프루시안 블루(prussian blue) 등의 혼합 전자가 화합물을 들 수 있다. 가장 바람직하게는 헥사아민루세늄(III)클로라이드이다. 후자의 경우, 수용액 속에서 산화-환원상태가 안정하며 가역적이고, 환원된 전자전달매개체는 산소와 반응하지 않으며, 전자전달 매개체의 형식전위가 충분히 낮아(약 -0.2 ~ 0.2V 이하), 혈액 내의 방해물질에 의한 영향을 최소화할 수 있으며, 환원된 전자전달매개체의 산화가 pH에 민감하지 않고, 전기화학적 방해물질인 아스코르브산, 아세토아민노펜 및 요산과 반응하지 않는다는 특성을 갖는다.
본 발명은 혈당 측정 바이오센서를 실시예로 설명하지만, 글루코오스의 적용과 동일하게 특정효소를 도입함으로써 다양한 대사물질, 예를들면 콜레스테롤 (cholesterol), 락테이트(lactate), 갈락토오즈, 케톤, 크레아티닌(creatinine), 단백질, 과산화수소, 알코올, 아미노산, 효소, 예를 들면 GPT(glutamate pyruvate transaminase), GOT(glutamate oxaloacetate transminase) 등의 생체시료와 환경시료, 농·공업시료 또는 식품시료중의 다양한 유기물 또는 무기물 농도도 또한 동일한 방법으로 정량할 수 있다. 따라서, 본 발명은 작동전극에 코팅되는 효소의 종류를 달리함으로써 다양한 대사물질의 정량에 이용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들면, 콜레스테롤 산화효소, 락테이트 산화효소, 글루타메이트 산화효소, 과산화수소 산화효소 및 알코올 산화효소 등을 사용하여 콜레스테롤, 락테이트, 글루타메이트, 과산환수소 및 알코올의 정량을 수행할 수 있다.
이하 실시예에 의하여 본 발명을 상세히 설명한다. 단 하기 실시예는 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 > 바이오센서의 제작
도 5에서와 같은 형태의 작동전극과 전기연결부를 탄소반죽으로 스크린프린팅한 후 140 ℃에서 5분간 열처리하였다. 그 후 전기연결부의 끝 부분에 은반죽을 중간기판 전극의 두께가 되도록 스크린프린팅하여 회로연결부를 완성한다. 상부기판 전극은 탄소반죽으로 기준전극 겸 보조전극을 스크린프린팅하여 하부기판 전극 제작시와 마찬가지 조건에서 열처리한다. 기준전극 겸 보조전극의 끝 부분은 은반죽으로 회로연결부를 형성하여 대면형 바이오센서의 상부기판 전극을 제작하였다.
폴리에스터 재질의 양면 테이프에 도 5에 도시된 모양의 시료도입부 입구, 시료도입 통로부, 통기부 및 돌출부를 포함하는 중간기판을 프레스 금형으로 제작하였다. 시료 도입 통로부와 통기부의 너비 비는 4:1가 되도록 조절하였다. 이렇게 형성된 시료도입부의 전체 부피는 0.2 ㎕가 되도록 제작되었다.
바이오센서를 완성하기 위하여 전극이 인쇄된 하부기판 위에 도 5에 도시된 모양으로 시료모음 문턱이 있는 소수성 하판 절연체 층을 스크린프린팅에 의해 증착시켰다. 다음으로 노출된 시료도입 통로부의 전극들 위에 용액의 총부피를 1 ㎖ 로 할 때 헥사아민루세늄(Ⅲ) 클로라이드 0.015 mg, 분산제 (Carboxymethylcellulose: CMC) 0.015 mg, 계면활성제(상품명: Triton X-100) 0.01 mg 및 글루코오스 산화효소 40 mg이 혼합된 수용액을 떨어뜨린 후 45℃에서 30분간 건조시켰다. 효소 혼합물이 건조된 후 중간기판을 압착하여 조립하고, 이어서 중간기판의 윗면을 상부기판 전극으로 회로연결부가 잘 연결되도록 압착하여 대면형 바이오센서를 제작하였다.
< 비교예 >
시료모음 문턱이 있는 소수성 하판 절연체 층을 증착시키지 않는 것을 제외하고는 실시예의 방법과 동일한 방법으로 대면형 바이오센서를 제작하였다.
< 실험예 > 바이오센서의 시료주입구에 시료모음 문턱이 측정시 정밀도에 미치는 영향
본 발명에 따른 바이오센서의 시료주입구에 시료모음 문턱이 측정시 정밀도에 미치는 영향을 알아보기 위하여 다음과 같은 실험을 수행하였다.
혈액 샘플 1~3을 가지고 일반 종합병원에서 혈당측정시 사용되는 기준 측정 장비(YSI 2300 stat plus)를 이용하여 혈당값(mg/㎗)을 측정하여 이를 표준값으로 설정하였다. 이후, 실시예와 비교예에서 제작한 대면형 바이오센서에 상기 혈액 샘플을 주입시킨후 혈당값을 측정하였다. 상기 실험을 5회 반복하여 평균, 변동 계수, 표준 편차 등을 계산하여 표 1에 나타내었다.
혈당값 (mg/㎗) 실시예 비교예
샘플 1 샘플 2 샘플 3 샘플 1 샘플 2 샘플 3
표준값 97 209 498 97 209 498
1회 97 208 493 89 218 479
2회 96 203 490 92 216 484
3회 96 207 494 94 208 502
4회 97 210 498 92 197 482
5회 98 206 488 95 203 455
평균 97 207 493 92 208 479
표준편차 1.2 2.6 3.9 2.3 8.8 17.0
변동계수 1.2 1.3 0.8 2.5 4.2 3.5
표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 시료모음 문턱이 있는 바이오센서(실시예)를 사용할 때 변동계수(CV : Coefficient of Variation)는 0.8~1.3, 표준편차(STDEV : Standard Deviation)는 1.2~3.9로서 시료모음 문턱이 없는 바이오센서(비교예)를 사용할 때(변동계수: 2.5~4.2, 표준편차: 2.3~17.0)보다 표준값과의 오차가 작은 것을 알 수 있다. 이에 의해 시료모음 문턱을 통해 측정의 정밀도가 향상되었음을 확인할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 바이오센서는 시료주입구에 시료모음 문턱을 구비하여 시료를 정확하고 정밀하게 도입할 수 있고, 재현성 및 신뢰성이 우수하다.
도 1은 본 발명의 일실시형태에 따른 전기화학적 바이오센서의 시료도입부를 나타내는 분해사시도이다.
도 2는 본 발명의 일실시형태에 따른 전기화학적 바이오센서의 시료도입부를 나타내는 사시도이다.
도 3은 본 발명의 다른 일실시형태에 따른 전기화학적 바이오센서의 시료도입부를 나타내는 분해사시도이다.
도 4는 본 발명의 또 다른 일실시형태에 따른 전기화학적 바이오센서의 시료도입부를 나타내는 분해사시도이다.
도 5는 본 발명의 일실시형태에 따른 시료도입부가 구비된 전기화학적 바이오센서의 분해사시도이다.
<도면 부호의 간단한 설명>
100: 시료도입부 101: 시료도입부 입구
102: 시료도입 통로부 103: 통기부
104: 돌출부 105: 작동전극
106: 보조전극 또는 기준전극 107: 전극연결부
108: 유동감지전극 200: 중간기판
300: 상부기판 400: 하부기판
500: 소수성 하판 절연체 층 501: 시료모음 문턱
600: 소수성 상판 절연체 층

Claims (8)

  1. 전자전달 매개체 및 산화효소가 고착된 작동전극 및 보조전극이 형성된 하부기판; 시료도입부 입구, 시료도입 통로부 및 통기부를 포함하는 시료도입부가 구비된 중간기판; 및 상기 시료도입부가 외부로 노출되는 것을 방지하기 위한 상부기판(또는 커버)이 순차 적층된 구조를 갖는 전기화학적 바이오센서에 있어서,
    상기 시료도입부가 구비된 중간기판과 하부기판 사이에 시료모음 문턱을 제공하는 소수성 하판 절연체 층을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 전기화학적 바이오센서.
  2. 제1항에 있어서, 상기 중간기판에 구비된 시료도입부는 시료도입 통로부와 통기부가 교차 형성되고, 시료도입부 입구가 시료도입 통로부 방향으로 그 폭이 좁아지는 사선 형태로 형성되는 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 전기화학적 바이오센서.
  3. 제1항에 있어서, 상기 소수성 하판 절연체 층은 시료도입부 입구에 일정높이의 시료모음 문턱을 제공하고, 반응 전극의 면적을 정확하게 조절하는 패턴으로 형성되는 것을 특징으로 하는 전기화학적 바이오센서.
  4. 제3항에 있어서, 상기 소수성 하판 절연체 층의 내부 패턴은 중간 기판 내의 시료도입부, 시료도입 통로부 및 통기부의 형태와 일치하도록 하부기판 위에 스크린프린팅됨으로써 반응 전극의 면적을 정확하게 조절하는 패턴으로 형성되는 것을 특징으로 하는 전기화학적 바이오센서.
  5. 제4항에 있어서, 상기 소수성 하판 절연체 층은 통기부 부분에 형성되는 것을 더 포함하는 전기화학적 바이오센서.
  6. 제5항에 있어서, 상기 통기부 부분에 해당되는 상부기판과 중간기판 사이에 소수성 상판 절연체 층을 더 포함하는 전기화학적 바이오센서.
  7. 제1항에 있어서, 상기 시료도입 통로부에 도입되는 시료를 시료주입 통로부의 원하는 길이까지 정확하게 도입시키기 위하여 상기 시료도입 통로부의 길이를 일정하게 한정할 수 있는 부분에 해당되는 하부기판과 중간기판 사이 및 상부기판과 중간기판 사이에 소수성 절연체 층이 구비되는 것을 특징으로 하는 전기화학적 바이오센서.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 소수성 절연체 층의 재질은 우레탄 계열 또는 폴리아크릴레이트 계열인 것을 특징으로 하는 전기화학적 바이오센서.
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