[go: up one dir, main page]

CN1488936A - 介体稳定的试剂组合物及其用于电化学分析物测定的方法 - Google Patents

介体稳定的试剂组合物及其用于电化学分析物测定的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1488936A
CN1488936A CNA031597289A CN03159728A CN1488936A CN 1488936 A CN1488936 A CN 1488936A CN A031597289 A CNA031597289 A CN A031597289A CN 03159728 A CN03159728 A CN 03159728A CN 1488936 A CN1488936 A CN 1488936A
Authority
CN
China
Prior art keywords
electrochemical
mediator
present
analyte
concentration
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA031597289A
Other languages
English (en)
Other versions
CN100416266C (zh
Inventor
M���ذ¶���Ŀ�
M·特奥多尔茨克
R·C·查特利尔
A·M·霍奇斯
1
T·J·奥哈拉
R·达托
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LifeScan Inc
Original Assignee
LifeScan Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LifeScan Inc filed Critical LifeScan Inc
Publication of CN1488936A publication Critical patent/CN1488936A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100416266C publication Critical patent/CN100416266C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/66—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving blood sugars, e.g. galactose
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/001—Enzyme electrodes
    • C12Q1/005—Enzyme electrodes involving specific analytes or enzymes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/001—Enzyme electrodes
    • C12Q1/004—Enzyme electrodes mediator-assisted

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

本发明提供了介体稳定的试剂组合物及其用以电化学分析物测定的方法。本发明的试剂组合物包括：酶、氧化还原介体，使介体稳定的缓冲剂。任选地，试剂组合物可以进一步包括润湿剂、洗涤剂、辅酶因子以及它们的组合中的一种或多种。本发明还提供了包括本发明的试剂组合物的电化学试条、系统和试剂盒，以及利用它们进行分析物测定的方法。本发明可用于包括葡萄糖浓度测定在内的诸多不同的应用领域。

Description

介体稳定的试剂组合物及其用 于电化学分析物测定的方法
引言
技术领域：本发明属于分析测定领域，特别是电化学分析测定领域，更具体地说，是血液分析物的电化学测定领域。
背景技术：对于当今社会而言，生理流体或生理样品，如血液及血液衍生物产品中分析物的测定越来越显得重要。分析物检测方法在包括临床实验室测试、家庭测试等很多方面得以广泛的应用，这些测试结果在各种疾病状况的诊断和治疗中起着突出的作用。感兴趣的分析物包括糖尿病治疗中的葡萄糖、胆固醇以及类似物质。与分析物测定变得越来越重要相适应，业已开发了各种用于临床和家庭的分析物检测方法和设备。
电化学方法就是其中一种用于分析物测定的方法。在此类方法中，要将含水的液体样品置于包含至少两个电极(即参比电极和工作电极)的电化学电池的反应区中，此处的电极具有一定的阻抗，从而使其适于进行电流的测量。待测组分可以直接与电极发生反应，或者直接或间接与氧化还原试剂反应生成一种氧化(或还原)物，生成的量与待分析组分即分析物的浓度相对应。然后，通过电化学方法估算出目前的氧化(或还原)物的量，并与最初样品中分析物的量相关联。
在用于分析物测定的许多此类电化学方法中，采用了分析物氧化信号生成系统，该系统包含一种酶组分和一种介体组分，感兴趣的分析物首先被酶组分氧化，然后酶组分将电子传递给介体，再依次将电子传递给电化学电池中的电极，从而产生了电信号，由产生的电信号测得分析物的浓度。
在电化学试条中，较为普遍的是在使用前的某一时间制造这些试条。在此其间，要对试条进行存放。在存放其间，一定比例的介体转变成成其还原型。在这种情况下，因为一些介体已经被还原，因此当最终使用该试条时，就可能得到不准确的结果。
有鉴于此，人们对开发电化学试剂配方以使其中的介体得以稳定存放产生了兴趣。本发明满足了这一需要。
相关文献
美国(US)专利文献：5,723,284；5,834,224；5,942,102；5,972,199；5,997,817；
6,059,946；6,083,710；6,121,009；6,134,461；6,179,979；6,193,973；和6,284,125；还有其它专利文献：WO99/49307；WO97/18465；WO01/57510；WO01/57238；WO02/48707；WO02/50609；EP0969097A2；JP091403378A；以及GB2304628。
发明概述
本发明提供了介体稳定的试剂组合物及其用于电化学分析物测定的方法。本发明的试剂组合物包括酶、氧化还原介体以及使介体稳定的缓冲液。任选地，试剂组合物还可进一步包括润湿剂、洗涤剂、辅酶因子以及它们的组合中的一种或多种。本发明还提供了包括这些试剂组合物的电化学试条、系统和试剂盒，以及它们用于分析物测定中的方法。本发明可用于许多不同的应用领域，包括葡萄糖浓度测定应用领域。
附图简述
图1给出了依据本发明的电化学试条的分解图。
图2显示出组装形式的相同试条。
图3给出了包括依据本发明的柠檬酸、苹果酸和酒石酸配方的线性测试结果。
图4和图5给出的结果显示出依据本发明的喷墨打印的柠檬酸和苯六羧酸配方的血球比容值作用。
图6和图7给出的结果显示出依据本发明的柠檬酸和柠康酸试剂配方的血球比容值性能。
图8给出了依据本发明的柠康酸和马来酸试剂配方的线性测试结果。
图9和图10给出了配有依据本发明的柠康酸和苯六羧酸试剂配方的电化学葡萄糖传感器的稳定数据。
具体实施例的描述
本发明提供了介体稳定的试剂组合物及其用于电化学分析物测定的方法。本发明的试剂组合物包括酶、氧化还原介体以及使介体稳定的缓冲液。任选地，试剂组合物还可进一步包括润湿剂、洗涤剂、辅酶因子以及它们的组合中的一种或多种。本发明还提供了包括这些试剂组合物的电化学试条、系统和试剂盒，以及它们用于分析物测定的方法。本发明可用于许多不同的应用领域，包括葡萄糖浓度测定应用领域
在对本发明作出进一步描述之前，需要指出的是，本发明并不局限于以下所描述的本发明特定的具体实施例，因为对于本发明特定的具体实施例所作出的可能的变化也落入所附的权利要求书的范围之内。同样作为一般性的理解，所采用的术语是以描述具体实施例为目的，因此不应受其所限。此外，本发明的保护范围将由所附的权利要求书确定。
在说明书和所附的权利要求书中，单数形式“一个”，“这个”包括复数形式，除非上下文做出了不同的清楚暗示。除非有其它定义，否则这里使用的所有科技术语与其所属领域中普通技术人员理解的意思是相同的。
在提供数值范围的场合，应该理解，处于该范围的上限和下限之间的、精确到下限的单位的十分之一的任何中间值，以及在所述范围的任何其它所述值或中间值，除非上下文另有清楚的指示，否则都包含在本发明之内。当在所述范围内存在任何明确被排除的界限时，这些小范围的上限和下限也可单独包含在这些小范围内，并且也包含在本发明之内。当所述范围包括这些界限之一或二者都包括时，排除了那些被包括的界限之一或二者的范围也包括在本发明之内。
除非有其它定义，否则这里使用的所有科技术语与其所属领域中普通技术人员理解的意思是相同的。尽管有许多与此处所描述的类似或等同的方法、装置和材料能够用于本发明的实践和测试中，但本发明对优选的方法、装置和材料作了描述。
这里所提到的各种公开出版物作为参考包含在此，为的是描述和公开细胞系、载体及方法学，这些内容在公开出版物中有所描述，与本发明的描述有联系的内容可能会被用到。这些都包含在本发明中。
如以上所概述的，本发明提供了介体稳定的电化学试剂组合物及其用于电化学分析物测定的方法。在对本发明作出的进一步描述中，首先对本发明的试剂配方作了详细描述，其后对包含本发明的配方的电化学试剂测试条及其用于电化学检测存在于样品中的分析物(例如定量)的方法作了评述。最后还提供了依据本发明的有代表性的系统及试剂盒。
介体稳定的试剂组合物
如上述所概括的，本发明提供了介体稳定的电化学试剂组合物。本发明的电化学试剂组合物是一种用于电化学分析测试装置(例如测试条)中的组合物，并且是典型的氧化还原试剂组合物。采用介体稳定的试剂组合物，意味着组合物中的介体成份在典型的存放条件下长期不会转变成还原型。采用典型的储存条件意味着温度范围是约-20℃到约55℃，通常的温度大约在5℃到约40℃，湿度范围介于约5％到约90％之间，通常的湿度介于约10％到约60％之间。本发明的介体稳定的试剂组合物在约大于18个月以上的存储期间都是稳定的。
依据本发明的介体稳定的电化学试剂组合物至少包括下列组分：一种酶、氧化还原电子介体以及使介体稳定的缓冲液。本发明的氧化还原试剂组合物可以进一步包括一种或多种附加组分，这些组分包括：润湿剂、洗涤剂、酶辅助因子等。现在对每一种组分分别作出更为详细的描述。
酶组分
在许多实施例中，本发明的试剂组合物中的酶组分是一种酶或多种酶，它们参与了感兴趣分析物的氧化。换言之，酶组分可以是单一的分析物氧化酶或是汇集了两种或多种酶参与感兴趣分析物的氧化，以产生电化学检测信号。感兴趣的酶包括氧化酶、脱氢酶、脂肪酶、激酶、黄递酶、醌蛋白等。
反应中所选用的酶取决于特定的分析物，在电化学试条中包含了预计用于测定该分析物的酶。具有代表性的酶包括：葡萄糖氧化酶、葡萄糖脱氢酶、胆固醇酯酶、胆固醇氧化酶、脂肪蛋白酯酶、甘油激酶、甘油-3-磷酸氧化酶、乳酸盐氧化酶、乳酸盐脱氢酶、丙酮酸盐氧化酶、醇氧化酶、胆红素氧化酶、尿酸酶等。
氧化还原介体
试剂组合物的另一个组分是氧化还原介体，它可以包含一种或多种介体试剂。介体作为一种中间体促使电子从酶(在分析物的氧化过程中它可以从分析物获得一个或多个电子)向电极传递。可以使用本技术领域中公知的各种不同的介体试剂，包括铁氰化物、吩嗪硫酸乙酯、吩嗪硫酸二甲酯、苯二胺、N，N，N，N’，N’-四甲基苯二胺、1-甲氧基-吩嗪-硫酸二甲酯、2，5-二甲基-1，4-苯醌、2，6-二甲基-1，4-苯醌，2，5-二氯-1，4-苯醌、二茂铁的衍生物、锇的二吡啶配合物、钌的配合物等。在很多实施例中采用铁氰化物作为氧化还原介体。
介体稳定的缓冲液组分
试剂组合物的另一个组分是介体稳定的缓冲溶液组分。本发明的介体稳定的缓冲组分可以由一种或多种(如两种、三种、四种或更多种)不同的缓冲试剂组成，其中缓冲组份在组合物以干态形式存放时对介体具有稳定作用，从而即便是有也不会有很多介体在使用之前例如存放期内被还原。如果可能的话，考虑用缓冲剂来稳定介体，在缓冲剂的存在下，如上所述，即便是有也不会有很多介体在过了指定的存放期后转化成还原型。正如利用以下在实验部分所描述的测定方法所检测的，合适的缓冲剂是指在电化学测试中不会产生背景信号而增加额外时间的缓冲剂。背景信号是指在将不含分析物的样品引入到电化学测试系统中时所获得的信号。
在包含试剂组合物与待检测样品的流体反应混合物中，其缓冲组分是这样一种组分，它可以使反应混合物的pH值保存在一个可以接受的范围，在许多实施例中，缓冲组分使得反应混合物的pH值范围保持在4.0-8.0之间，比如约5.0到约7.5，又如约5.5到约7.0。
缓冲组份的一种或多种缓冲剂具有这样一种pKa值，它在由本发明的试剂配方制备的反应混合物中，提供了以上所述的pH范围。适合的缓冲剂典型的pKa值在大约4到8左右，例如，从约4.5到约7.5，包括约5.0到约7.0，以及包括约5.5到约7.0。某些类型的缓冲剂可有一个以上的pKa值，可以采用这些类型的试剂，条件是至少有一个pKa值落入以上所描述的范围之内。
用于本发明的试剂组合物中的缓冲剂即便是与二价金属阳离子例如Ca2+，Mg2+等有键合亲合力，也应当是很小的，这样它们就会降低与二价金属阳离子生成多元酯键合复合物的倾向。如果对于相同的二价金属阳离子，给定的缓冲剂对二价金属阳离子的键合亲合力要小于反应混合物中任何酶辅助因子复合物与相同的二价金属阳离子的键合亲合力，那么应当认为给定的缓冲剂对二价金属阳离子具有低的键合亲合力，其中，对于相同的二价金属阳离子，合适缓冲剂的键合亲合力一般比反应混合物中任何酶/辅助因子的键合亲合力至少要小大约2倍，通常至少要小约5倍或通常至少要小10倍例如25倍、50倍等。正如采用Anmali di Chimica，Volume 73，(1983)，p619中描述的方法所测定的那样，适当缓冲剂与二价金属阳离子，特别是Ca2+的复合稳定常数，一般不会超过约1500，通常不会超过约100，更普遍的是不会超过约5mol-1dm3。
在某些实施例中，缓冲剂是小的有机分子。小分子意味着主要试剂的分子量不超过约5,000道尔顿，多数情况下分子量不超过约2500道尔顿，更多数情况下分子量不会超过约1,000道尔顿，在很多实施例中，缓冲剂的分子量范围介于大约50至750道尔顿之间，比如说，介于约75至500道尔顿之间。
在一个实施例中，缓冲剂是多元羧酸。既然是多元羧酸，就意味着缓冲剂包含两个或多个多元羧酸官能团，其中不同的多元羧酸官能团的数目介于大约2至大约10之间，比如说，范围介于约2至约8之间，包括范围介于大约2到大约6之间的情况。主要缓冲剂的多元羧酸基团或官能团可以连有许多不同的结构，包括脂肪族、脂环族、芳香族、杂环族结构。由于不止一个羧酸基团的存在，这样带来的一个好处是，它为缓冲液在预期范围内提供了至少一个pKa值。
在许多实施例中，多元羧酸缓冲剂的一个或多个羧酸基团的结构使得它们位阻二价金属离子(例如Ca2+，等)的多齿键合。例如，感兴趣的缓冲剂是，在稳定主链上具有顺式定位的两个或多个羧酸基团，该主链(例如乙烯主链)不允许顺式基团彼此相对运动，其中该稳定主链可以是较大结构(例如芳环等)的一部分。
在给定的实施例中，用下述的分子式来描述缓冲剂：
其中R1与R2是个单独的H或具有一个或更多个碳原子的有机基团，它们可以是直链或支链的，也可以用一个或多个杂环原子取代，其中R1与R2可以共同形成环结构，例如芳环结构等。
感兴趣的特定多元羧酸包括(但不限于)：苯六甲酸，柠康酸，苹果酸等。
关于上述的缓冲剂，它们可以以游离酸或盐的形式，或两者都有的形式存在于本发明试剂配方中。
本发明缓冲组分的一个特点是，构成缓冲组分的试剂的量足够用来保证介体的稳定能力(如前所述)。在本发明的试剂配方的流体组合物中，缓冲组分的浓度大多数的范围介于约0.1至约1000mM之间，例如介于约0.5至约500mM之间。在某些实施例中，缓冲组分的浓度比较低，例如介于约0.5到约250mM之间，通常介于约0.5到约100mM之间。在某些实施例中，缓冲组分的浓度比较高，例如介于约50到约500mM之间。当试剂组合物是干试剂配方时，举例来说，诸如可以存在于下面更详细描述的电化学试条中，缓冲组分在干态组合物中存在的量一般介于约0.01到约40.00之间，通常其重量百分比为约1到约10％。
任选的组分
如前所述，该试剂组合物可以进一步包括以下一种或多种额外的组分：润湿剂、洗涤剂、辅酶、辅酶因子、稳定剂、粘度改进剂或它们的组合。
润湿剂与洗涤剂
可将润饰剂加到试剂组合物中(在一些实施例中润饰剂与洗涤剂一起使用)，以便易于将试剂组合物均匀涂布在电化学试条上。我们也可以使用许多这些试剂的一种或多种组合。所使用的试剂不但可以改善测试试剂的溶解性，而且也可以增强毛细管填充条的毛细特性。这些试剂包括本技术领域中已知的试剂例如聚合物、防泡剂以及表面活性剂。感兴趣的具有代表性的表面活性剂/洗涤剂种类有(但不限于)：Tritons、Macols、Tetronics、Silwets、Zonyls和Pluronics。适当的试剂包括Pluronic材料，它们是聚环氧乙烷和聚环氧丙烷的嵌段共聚物。Pluronic材料的例子包括Pluronic P103，它具有很好的润湿性质，还有Pluronic F87 Prill，它具有很好的洗涤性质。Pluronic P103和Pluronic F87都具有高于80℃的混浊点温度，这一点是所希望的，因为这一性质可以避免在干燥过程中组合物发生相变。
酶-辅酶
辅酶是用来激活本发明的配方中的酶组分，需要时也可以将其加入到试剂组合物中。例如感兴趣的辅酶是吡咯喹啉醌(PQQ)。其它感兴趣的辅酶因子包括(但不限于)尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)、黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)、细胞色素等，这些辅酶因子的使用取决于加入到测试试剂中的酶的种类。
酶辅助因子
在某些实施例中，该组合物可以进一步包括一种或多种酶辅助因子。感兴趣的辅酶因子包括二价金属阳离子例如Ca2+、Mg2+等。
稳定剂
还可以将稳定剂加入到试剂组合物中，以有助于稳定酶并防止蛋白质变性。稳定剂也有助于稳定介体的氧化还原态，尤其是被氧化的氧化还原介体。稳定剂的例子包括碳水化合物(例如蔗糖、海藻糖、甘露醇以及乳糖)、氨基酸、蛋白质(例如牛血清白蛋白和白蛋白)以及有机化合物如EDTA等。
粘度改进剂
也可以将粘度改进剂加入到试剂中，以改进液体试剂的流变能力。这些改进剂的例子包括聚(丙烯酸)、聚(乙烯基醇)、右旋糖苷、牛血清白蛋白等。
附加特征
试剂组合物可以以干态或湿态形式存在。以上所描述的各组分的量是可以变化的，而以下给出的特定的量也仅仅用作说明目的。
在本发明的试剂组合物的液体配方中，酶组分典型的浓度介于约35到约450μM之间，通常介于约130到约270μM之间。介体的典型浓度介于约250到约1000mM之间，通常介于约500到约1000mM之间。稳定缓冲剂组分的浓度介于以上所提到的范围之内。任意一种辅酶的浓度范围一般介于约60到约670μM之间，通常介于约200到约430μM之间。任何辅酶因子的浓度范围一般在约0.5到约5mM之间。
在干态配方中，酶组分的量的范围一般在约1.5％到约15％之间，通常为约5％到约10％(干态重量百分比)。介体典型的量介于约60％到约85％之间，通常为约75到约85％(干态重量百分比)。稳定缓冲剂组分的量介于以上所提到的范围之内。任何辅酶的量一般在约0.01％到约0.1％之间，通常为约0.03％到约0.06％(干态重量百分比)。任何辅酶因子的量一般在约0.02％到约0.2％(干态重量百分比)之间。
感兴趣的具有代表性的特定配方：
在感兴趣的具有代表性的特定配方中，配方包括作为酶的葡萄糖脱氢酶以及作为辅酶的PQQ，还有辅酶因子Ca2+。在这些配方中，PQQ与GDH以及Ca2+键合以形成活性酶或全酶。众所周知，要求每个GDP二聚物分子中具有两个PQQ分子，以便充分激活酶。在一些实施例中，试剂组合物中PQQ与GDH的摩尔比介于约2到约4之间。在其它实施例中，PQQ与GDH的摩尔比介于约2.2到约2.5之间。在这些具有代表性的配方中，GDH-PQQ全酶的活性一般介于约10-1000KU/ml之间，通常至少介于约50到300KU/ml之间。酶活性是在30℃下利用分光光度测定法测定的。多数情况下，3份酶溶液与100份底物溶液混合，然后在600nm下对吸收度监测5秒钟。底物溶液包含112mM的葡萄糖、2mM的吩嗪硫酸甲酯、60nM的2，6-二氯靛酚以及50mM的哌嗪即pH为6.8的NN’双-(2-乙基磺酸)(PIPES)。酶溶液包含约0.25-0.5mg/mL的GDH、1.25μM的PQQ、1.25mM的CaCl2、0.1％(重量/体积)的牛血清白蛋白、50mM的PIPES(pH为6.8)。例如由CaCl2提供的Ca2+的量一般介于约0-10mM之间。在感兴趣的特定配方中，采用铁氰化物担当介体，其典型的含量介于约0.1-10M之间，通常介于约0.3到约1.0M之间。当含有湿润剂/洗涤剂组分时，其重量百分含量介于约0.01-1.0％之间。在含有蔗糖时，其含量为约10到约1000mM。具体的感兴趣的缓冲剂是酒石酸和/或苯六甲酸，其含量在前述的范围之内。
电化学电池
正如前面所概括的那样，本发明还提供了含有本发明的试剂组合物的电化学电池。我们已知许多不同类型的电化学电池构造，包括美国专利文献US5,723,284；5,834,224；5,942,102；5,972,199；5,997,817；6,083,710；6,121,009；6,134,461以及6,193,873所描述的那些；其中所公开的内容作为参考而包含在本申请中；以及其它的专利文献：WO99/49307；WO97/18465；WO01/57510；WO01/57238；WO02/48707；WO02/50609；EP 0 969 097A2；以及GB 2 304 628；此处作为参考包含了在美国申请的优先权文本。本领域普通技术人员所获知的任何此类或它类电化学电池可以进行改进以包含本发明的组合物。
在某些实施例中，电化学电池置于电化学试条中。图1和2中给出了基于本发明的有代表性的电化学试条。图1提供了电化学试条10的分解图，该试条由工作电极12和参比电极14构成，两者被分隔层16分开，分隔层16上有一个剖面区域18，该区域在组装的试条上定义为反应区。图2给出了同一试条的组装形式。以下将对各个不同组件作更为详细的描述。
电极
含有试剂组合物的本发明的电化学试条包括一个工作电极和一个参比电极。通常，将工作电极和参比电极制备成长的矩形带状。电极的长度一般介于约1.9至约4.5cm之间，通常介于约2约2.8cm之间。电极的宽度范围介于约0.38到约0.76cm之间，通常介于约0.51到约0.67cm之间。参比电极一般的厚度介于约10-100nm之间，通常介于约18到约22nm之间。在某些实施例中，一个电极的要比另一个电极短，其中在某些实施例中一个电极要比另一个电极大约短0.32cm。
工作电极与参比电极进一步的特征在于：至少与试条反应区相对的那个电极表面是导体材料的，例如金属或其它导体材料，感兴趣的有代表性的材料包括(但不限于)：钯、金、铂、银、铟、碳、掺杂氧化锡、不锈钢等。在某些实施例中，导体材料是金或钯。虽然在原理上整个电极可以由导体材料来制备，但一般来说，每个电极是由惰性支持材料来制备的，其中在惰性支持材料的表面有一电极的薄层导电材料组分。任何方便的惰性衬材都可用作此电极，比较典型的是所选材料是刚性材料，它能够为电极提供结构支持，反过来也使电化学试条构成了一个整体。比较适合的可用作衬材的材料包括塑料例如PET、PETG、聚酰亚胺、聚碳酸酯、聚苯乙烯、硅、陶瓷、玻璃等。
分隔层
本发明的电化学试条的一个特征是，如前所述其工作电极和参比电极彼此相对，电极间仅有很短的距离，从而使得工作电极与参比电极在电化学试条的反应区域之间的距离相当小。这一位于本发明试条中的工作电极与参比电极之间的微小空间源于位于或夹在工作电极和参比电极之间的薄的分隔层的存在。这一分隔层的厚度一般在约1到约500μm之间，通常在约100到约200μm之间。对分隔层进行切割以使其可以为反应区提供至少一个入口到反应区，同时提供一个出口离开反应区。图1和2给出了一个有代表性的分隔层结构。虽然这些图中所示出的分隔层上有一个环形反应区，该区域有侧入口和出口，但是其它结构也是可能的，例如正方形、椭圆形、三角形、矩形、不规则形的反应区等。分隔层可以由任何常规材料构成，其中典型的适合的材料包括聚PET、PETG、聚酰亚胺、聚碳酸酯等，可以对分隔层的表面进行处理以使其能够与相应的电极粘合，从而保持电化学试条的结构。其中特别感兴趣的是使用一冲边的双边粘合带作为分隔层。
反应区域
本发明的电化学试条包括一反应区，该区由工作电极、参比电极和分隔层构成，这些部分已在前面描述过了。具体地说，工作电极和参比电极限定出反应区的顶部与底部，而分隔层限定出反应区的周边。反应区的体积至少约0.1μm，通常至少约1μm，更常见的是至少约1.5μm，反应区的体积可能有10μm或更大一些。如上所述，，反应区通常包括至少一个入口，并且在很多实施例中还包括一个出口。入口与出口相交汇的区域可以有所变化，只要其足够大，可以提供流体有效的进出反应区，但一般来说该交汇区域的面积是约9×10-5到约5×10-3cm2，通常介于约5×10-4到约2.5×10-3cm2。
反应区中含有依据本发明的试剂配方，该试剂配方一般是以干态形式存在的。
分析测定方法
本发明还提供了采用本发明的试剂组合物测定生理样品中分析物浓度的方法。为了方便起见，依据前述有代表性的试条来描述这些方法。然而本发明不受此所限，因为任何在电化学电池中采用本发明的试剂配方来测定分析物的方法都包含在本发明之内。
这些方法包括将样品施加到包含有本发明的试剂组合物的电化学试条上，然后检测试条产生的电信号，并使电信号与样品中分析物的浓度相关。利用本发明的试条可以测定许多不同的分析物，其中有代表性的分析物包括葡萄糖、海藻糖、乳糖、酒精等。在许多优选实施例中，该方法用以测定生理样品中葡萄糖的浓度。虽然在理论上，该方法可以用于测定多种不同生理样品如尿、眼泪、唾液等中的分析物，但是该方法特别适合用于测定血液或血液组分尤其是全血中的分析物。
在实际的测试方法中，第一步是将一定量的生理样品引入前面提到过的电化学试条的反应区域中。引入到试条反应区中的生理样品的量例如血液的量是可变化的，但一般来说介于约0.05到约10μl之间，通常介于约0.5到约1.6μ1之间。可以使用任何适宜的手段将样品引入到反应区，其中可以采用注射的方式引入样品，可以通过毛细作用以及适合的其它类似的方法将样品引入反应区中。
将样品引入到反应区后，利用参比电极和工作电极进行电化学测量。所作的电化学测量取决于分析方法的本性以及电化学试条所用到的装置，例如分析方法是否进行比色、安培或伏安测定。总的来说电化学测量是在将样品引入到反应区之后的一段规定的时间后再测量电荷(比色)，电流(安培)或电势(伏安)的。用于实施上述电化学测量的方法在美国专利文献4,224,125；4,545,382；5,266,179以及WO97/18465；WO99/49307中有进一步的描述；它们所公开的内容在此作为参考被本发明所包含。
在测定反应区中产生的电化学信号之后(如前所述)，通过使电化学信号与样品中分析物的量相关，来测定引入到反应区中的样品中所存在的分析物的量。这一结果的得出是通过将所测得的电化学信号与预先获得的一系列控制或标准值产生的信号进行比较并由该比较而测得的。在很多实施方式中，如前所述，电化学测量步骤以及分析物浓度等步骤都是由一装置自动完成的，该装置配合测试带工作产生测试带中样品中分析物浓度的值。通过使用有代表性的读数装置自动完成这些步骤，以使用户只需将样品引入到反应区中，然后就通过该装置读取最终分析物的浓度在美国专利6,193,873中作了进一步的描述；它们所公开的内容于此作为参考被本发明所包含。
该方法可以进一步用以测定不同分析物的浓度，其中有代表性的分析物包括葡萄糖，海藻糖，乳糖，酒精等。在很多优选实施例中，本发明的方法用以测定生理样品中葡萄糖的浓度。虽然在理论上，该方法可以用于测定多种不同生理样品如尿、眼泪、唾液等中的分析物浓度，但是该方法特别适合用于测定血或血组分(血衍生的样品)尤其是全血中的分析物浓度。
系统
本发明也提供了用以测定分析物的系统，该系统包括依据本发明的试剂组合物(例如存在于前述试条中的试剂组合物)，以及使用本发明的试剂组合物用以电化学测试样品的装置。
本发明的系统的装置或测量仪是一般的电化学测量仪。本发明的测量仪一般包括：(a)一种用以将电势施加到已经引入样品的电化学电池中的装置；(b)一种用以测量电池中的电流的装置；(c)一种使电流与电池中分析物的浓度相关的装置。具有代表性的电化学测量仪或装置在以下文献中有所描述：美国专利5,723,284；5,834,224；5,942,102；5,972,199；5,997,817；6,083,710；6,121,009；6,134,461以及6,193,873(它们所公开的内容在此作为参考被本发明所包含；以及其它专利文献：WO99/49307；WO97/18465；WO01/57510；WO01/57238；WO02/48707；WO02/50609；EP0969097A2以及GB2304628。
试剂盒
本发明还提供了在实际测定方法中使用的试剂盒。本发明的试剂盒包括了前述的试剂组合物，该试剂组合物通常存在于试条中。试剂盒可以进一步包括一种可以用以取得生理样品的获得部件。例如，生理样品是血液时，该试剂盒可以进一步包括用于获得血液样品的部件，例如用以刺破手指的刀片，刀片致动装置等。此外试剂盒可以包括分析物标准，例如含有标准浓度的葡萄糖的对照液。在某些实施例中，试剂盒还包括一如前述的自动装置，用以与其中包括的试剂组合物与试条配合使用。
最后试剂盒可以包括用以说明在测定生理样品中分析物浓度时如何使用本发明的试剂组合物的说明书。说明书可以打印到衬底上，如纸或塑料等上。这样说明书可以作为试剂盒的一个包装插件，位于试剂盒或其部件(例如与包装或次包装相联)等的容器标签上。在其它实施例中，说明书作为电子存储数据文件存在于适当的计算机可读介质如CD-ROM或磁盘等中。
下面的例子提供了说明的方式，但并不受此所限制。
                   试验
例1.利用柠檬酸、苹果酸、酒石酸得到的葡萄糖线性结果。
将柠檬酸、苹果酸、酒石酸缓冲剂配方分别配制成浓度为100mM，pH为5.5的缓冲溶液。三种缓冲溶液中还含有等量的0.1％的防泡剂(RNA平衡物)、1mM的CaCl2、PQQ(2 xGDH的摩尔比)、200mM的铁氰化钾以及45mg/mL的GDH。将每种溶液喷墨到Pd衬底上。利用含有葡萄糖的血液来测试传感器，即采用计时安培法，先施加-0.3V的电位保持10秒，然后施加+0.3V的电位保持5秒。在各种情况下(图3)，血液的测试表明对于葡萄糖具有很好的线性关系。柠檬酸和苹果酸缓冲液的背景信号相当，而酒石酸缓冲液的背景信号要高一些。此外，酒石酸缓冲液与Ca2+可以形成不溶性盐，这也非所期望的。
例2.利用柠檬酸、苹果酸得到的葡萄糖线性结果及血球比容值结果。
配制pH为5.5、浓度为400mM的酒石酸缓冲溶液，配制pH为6.4、浓度为160mM的苹果酸缓冲溶液。两种缓冲溶液中还含有等量的0.1％的防泡剂(RNA平衡物)、1mM的CaCl2、PQQ(2 xGDH的摩尔比)、200mM的铁氰化钾以及32mg/mL的GDH。采用三种血球比容值水平(20，42，70％)和4种葡萄糖水平(图4和图5)进行血液测试。虽然葡萄糖的响应不是线性的，但是随着葡萄糖浓度的增加，响应也增加。血球比容值在柠檬酸缓冲溶液中的性能要比在苹果酸缓冲溶液中小一些。图4和图5给出了结果。
例3.利用柠檬酸、柠康酸得到的血球比容值及稳定性结果。
分别配制pH为6.5、浓度为300mM的柠檬酸和柠康酸缓冲溶液。两种缓冲溶液中还含有等量的0.1％的防泡剂(RNA平衡物)、4mM的CaCl2、PQQ(2 xGDH的摩尔比)、800mM的铁氰化钾以及46mg/mL的GDH。采用喷墨打印法将缓冲液沉积到Pd上。血球比容值性能在柠檬酸和柠康酸中是类以的(图6和图7)。在56℃加速老化14天表明柠康酸与柠檬酸相比，具有相当好的背景且性能稳定(表1)。表1中在葡萄糖浓度为40mg/dL时，给出的偏差是绝对响应偏差，在葡萄糖浓度高于100mg/dL时，给出的偏差是百分比偏差。
表1
 柠康酸  柠檬酸
 葡萄糖水平  第0天YSI的偏差  第14天56℃YSI的偏差  第0天YSI的偏差 第14天56℃YSI的偏差
 40  6.98  5.38  4.57 -7.06
 240  6.52  3.69  1.44 -25.77
 540  0  1.45  0 -35.35
例4.利用柠康酸盐、苹果酸得到的线性和稳定性结果
分别配制pH为6.5、浓度为300mM的柠康酸和苹果酸缓冲液。两种缓冲液中还含有等量的0.066％Pluronic25R2、0.033％Pluronic L62、4mM的CaCl2、PQQ(2 x GDH的摩尔比)、800mM的铁氰化钾以及26mg/mL的GDH。将缓冲液通过喷墨打印的方式沉积到Pd上。具有公称血球比容值的初试性能测试显示出很好的线性关系(图8)。在两种情况下，稳定性数据表明了背景的稳定性；然而在高葡萄糖水平时苹果酸缓冲液性能降低—表明酶的不稳定性。
表2
 柠康酸 马来酸
 葡萄糖水平  第0天YSI的偏差  第14天56℃YSI的偏差 第0天YSI的偏差 第14天56℃YSI的偏差
 40  6.17  4.52 0.03 -0.93
 240  7.29  3.93 -0.26 -10.93
 540  -3.41  -0.08 -12.20 -25.37
例5利用柠康酸盐、苯六羧酸缓冲液得到的血球比容值及稳定性结果
用与实施例4类似的方式制备试条，不过这里是通过手工吸液管进行试剂的沉积，并在加热板下利用热空气进行干燥。图9和图10显示了用柠康酸盐和苯六羧酸缓冲液得到的葡萄糖传感器的稳定性数据。选定的pH为6.5，其中柠康酸盐与苯六羧酸的浓度分别为105mM和40mM。传感器在5℃或56℃下放置2周，然后用18％，37％，63％的血球比容值的血液进行测试。
前面的结果和讨论表明，本发明提供的电化学试剂组合物可以使介体稳定保存。本发明的优点包括：具有更准确的结果，不需要加入不期望的稳定剂和/或可烧毁的可读记录。因此，本发明对现有技术作出了重要的贡献。
说明书中在此引证的所有公开出版物及专利文献作为参考被包含，如同每一个单独的公开出版物或专利文献作为参考而被专门或单独指明包含在本发明内一样。对任何公开出版物的引证是因为其公开日先于本发明的申请日，但不能解释为由于在先的发明使本发明不会先于这一公开出版物。
虽然前述的发明为了能够清楚的理解，已经通过说明和实施例作出一些详细的描述，但是显然对于本领域中的普通技术人员而言，从本发明中获得技术启示另外所作的某些改变和修正也未脱离本发明的精髓或范围。

Claims (10)

1.一种试剂组合物，包含：
(a)一种酶；
(b)一种氧化还原介体；
(c)一种稳定介体的缓冲液，该缓冲液的量足够稳定贮存所述的氧化还原介体。
2.如权利要求1所述的试剂组合物，其中所述的缓冲液包含一多元羧酸。
3.如权利要求2所述的试剂组合物，其中所述的多元羧酸是苯六羧酸及其盐。
4.如权利要求2所述的试剂组合物，其中所述的多元羧酸是柠康酸及其盐。
5.一种包含权利要求1-4所述的试剂组合物的电化学电池。
6.一种包含权利要求5所述的电化学电池的电化学试条。
7.在制备电化学试条的方法中，改进措施包括使用权利要求1-4所述的试剂组合物。
8.一种测定样品中分析物浓度的方法，所述方法包括：
(a)将所述样品加到权利要求5所述的电化学电池中；
(b)测定电化学电池产生的电信号；以及
(c)使所测定的电信号与所述样品中所述分析物的浓度相关。
9.一种用于测定生理样品中分析物浓度的试剂盒，所述试剂盒包括：
(a)权利要求6所述的电化学试条；
(b)以下部件中的至少一种：
(i)样品获得部件；以及
(ii)分析物标准。
10.一种系统，包括：
(a)权利要求6所述的电化学试条；以及
(b)用于读取所述试条的仪表。
CNB031597289A 2002-09-12 2003-09-11 介体稳定的试剂组合物及其用于电化学分析物测定的方法 Expired - Fee Related CN100416266C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/242,951 US7291256B2 (en) 2002-09-12 2002-09-12 Mediator stabilized reagent compositions and methods for their use in electrochemical analyte detection assays
US10/242951 2002-09-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1488936A true CN1488936A (zh) 2004-04-14
CN100416266C CN100416266C (zh) 2008-09-03

Family

ID=31887785

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB031597289A Expired - Fee Related CN100416266C (zh) 2002-09-12 2003-09-11 介体稳定的试剂组合物及其用于电化学分析物测定的方法

Country Status (13)

Country Link
US (2) US7291256B2 (zh)
EP (1) EP1398386B1 (zh)
JP (1) JP2004101531A (zh)
KR (1) KR20040024489A (zh)
CN (1) CN100416266C (zh)
AT (1) ATE378420T1 (zh)
CA (1) CA2440550A1 (zh)
DE (1) DE60317422T2 (zh)
ES (1) ES2295521T3 (zh)
HK (1) HK1062032A1 (zh)
IL (1) IL157380A0 (zh)
SG (1) SG111139A1 (zh)
TW (1) TW200413723A (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101427128A (zh) * 2006-04-19 2009-05-06 松下电器产业株式会社 生物传感器
CN101427129A (zh) * 2006-04-19 2009-05-06 松下电器产业株式会社 生物传感器
CN103472108A (zh) * 2007-09-18 2013-12-25 究极酵素国际股份有限公司 酶电极
CN105136874A (zh) * 2015-06-05 2015-12-09 北京乐普医疗科技有限责任公司 一种酶生物传感器中的检测配方
CN111398605A (zh) * 2013-08-09 2020-07-10 龟甲万株式会社 糖化血红蛋白测定用组合物

Families Citing this family (124)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6391005B1 (en) 1998-03-30 2002-05-21 Agilent Technologies, Inc. Apparatus and method for penetration with shaft having a sensor for sensing penetration depth
US8641644B2 (en) 2000-11-21 2014-02-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Blood testing apparatus having a rotatable cartridge with multiple lancing elements and testing means
US8337419B2 (en) 2002-04-19 2012-12-25 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Tissue penetration device
US7749174B2 (en) 2001-06-12 2010-07-06 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for lancet launching device intergrated onto a blood-sampling cartridge
EP1404233B1 (en) 2001-06-12 2009-12-02 Pelikan Technologies Inc. Self optimizing lancing device with adaptation means to temporal variations in cutaneous properties
US9226699B2 (en) 2002-04-19 2016-01-05 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Body fluid sampling module with a continuous compression tissue interface surface
US9795747B2 (en) 2010-06-02 2017-10-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Methods and apparatus for lancet actuation
US7041068B2 (en) 2001-06-12 2006-05-09 Pelikan Technologies, Inc. Sampling module device and method
US7344507B2 (en) 2002-04-19 2008-03-18 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for lancet actuation
US9427532B2 (en) 2001-06-12 2016-08-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Tissue penetration device
US7981056B2 (en) 2002-04-19 2011-07-19 Pelikan Technologies, Inc. Methods and apparatus for lancet actuation
WO2002100460A2 (en) 2001-06-12 2002-12-19 Pelikan Technologies, Inc. Electric lancet actuator
US7297122B2 (en) 2002-04-19 2007-11-20 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US7491178B2 (en) 2002-04-19 2009-02-17 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US7976476B2 (en) 2002-04-19 2011-07-12 Pelikan Technologies, Inc. Device and method for variable speed lancet
US8372016B2 (en) 2002-04-19 2013-02-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus for body fluid sampling and analyte sensing
US7901362B2 (en) 2002-04-19 2011-03-08 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US7232451B2 (en) 2002-04-19 2007-06-19 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US9795334B2 (en) 2002-04-19 2017-10-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus for penetrating tissue
US7547287B2 (en) 2002-04-19 2009-06-16 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US9314194B2 (en) 2002-04-19 2016-04-19 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Tissue penetration device
US8579831B2 (en) 2002-04-19 2013-11-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus for penetrating tissue
US9248267B2 (en) 2002-04-19 2016-02-02 Sanofi-Aventis Deustchland Gmbh Tissue penetration device
US7229458B2 (en) 2002-04-19 2007-06-12 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US8267870B2 (en) 2002-04-19 2012-09-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus for body fluid sampling with hybrid actuation
US7892183B2 (en) 2002-04-19 2011-02-22 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for body fluid sampling and analyte sensing
US8360992B2 (en) 2002-04-19 2013-01-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus for penetrating tissue
US7909778B2 (en) 2002-04-19 2011-03-22 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US8221334B2 (en) 2002-04-19 2012-07-17 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus for penetrating tissue
US8784335B2 (en) 2002-04-19 2014-07-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Body fluid sampling device with a capacitive sensor
US7331931B2 (en) 2002-04-19 2008-02-19 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US8702624B2 (en) 2006-09-29 2014-04-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Analyte measurement device with a single shot actuator
US7708701B2 (en) 2002-04-19 2010-05-04 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for a multi-use body fluid sampling device
US7674232B2 (en) 2002-04-19 2010-03-09 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US7291256B2 (en) * 2002-09-12 2007-11-06 Lifescan, Inc. Mediator stabilized reagent compositions and methods for their use in electrochemical analyte detection assays
US20040120848A1 (en) * 2002-12-20 2004-06-24 Maria Teodorczyk Method for manufacturing a sterilized and calibrated biosensor-based medical device
US8574895B2 (en) 2002-12-30 2013-11-05 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus using optical techniques to measure analyte levels
DE602004028463D1 (de) 2003-05-30 2010-09-16 Pelikan Technologies Inc Verfahren und vorrichtung zur injektion von flüssigkeit
ES2490740T3 (es) 2003-06-06 2014-09-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aparato para toma de muestras de fluido sanguíneo y detección de analitos
WO2006001797A1 (en) 2004-06-14 2006-01-05 Pelikan Technologies, Inc. Low pain penetrating
US8282576B2 (en) 2003-09-29 2012-10-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus for an improved sample capture device
US9351680B2 (en) 2003-10-14 2016-05-31 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus for a variable user interface
US7822454B1 (en) 2005-01-03 2010-10-26 Pelikan Technologies, Inc. Fluid sampling device with improved analyte detecting member configuration
EP1706026B1 (en) 2003-12-31 2017-03-01 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Method and apparatus for improving fluidic flow and sample capture
US8828203B2 (en) 2004-05-20 2014-09-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Printable hydrogels for biosensors
KR101328608B1 (ko) 2004-05-21 2013-11-12 아가매트릭스, 인코포레이티드 전기화학 셀 및 전기화학 셀 제조 방법
EP1765194A4 (en) 2004-06-03 2010-09-29 Pelikan Technologies Inc METHOD AND APPARATUS FOR MANUFACTURING A DEVICE FOR SAMPLING LIQUIDS
US9775553B2 (en) 2004-06-03 2017-10-03 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus for a fluid sampling device
US20060003400A1 (en) * 2004-06-30 2006-01-05 Byrd Patricia A Methods and compositions for characterizing a redox reagent system enzyme
US8652831B2 (en) 2004-12-30 2014-02-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus for analyte measurement test time
US9406959B2 (en) 2005-05-10 2016-08-02 Board Of Trustees Of Michigan State University Electrobiocatalytic reactors having reversible bioelectronic interfaces and methods and devices related thereto
WO2007078315A2 (en) * 2005-05-10 2007-07-12 Michigan State University Customizable and renewable nanostructured interface for bioelectronic applications
US8016154B2 (en) * 2005-05-25 2011-09-13 Lifescan, Inc. Sensor dispenser device and method of use
US8323464B2 (en) * 2005-05-25 2012-12-04 Universal Biosensors Pty Ltd Method and apparatus for electrochemical analysis
US8192599B2 (en) * 2005-05-25 2012-06-05 Universal Biosensors Pty Ltd Method and apparatus for electrochemical analysis
US7749371B2 (en) * 2005-09-30 2010-07-06 Lifescan, Inc. Method and apparatus for rapid electrochemical analysis
CN101517093B (zh) * 2006-09-22 2016-01-06 拜尔健康护理有限责任公司 具有增强的稳定性和血细胞比容性能的生物传感器系统
WO2009021907A1 (en) * 2007-08-10 2009-02-19 Unilever Plc Disposable sensor for liquid samples
WO2009021908A2 (en) * 2007-08-10 2009-02-19 Unilever Plc Disposable enzymatic sensor for liquid samples
US8778168B2 (en) 2007-09-28 2014-07-15 Lifescan, Inc. Systems and methods of discriminating control solution from a physiological sample
US8163146B2 (en) 2007-10-12 2012-04-24 Abbott Diabetes Care Inc. Mediator stabilized reagent compositions for use in biosensor electrodes
US8001825B2 (en) * 2007-11-30 2011-08-23 Lifescan, Inc. Auto-calibrating metering system and method of use
USD612279S1 (en) 2008-01-18 2010-03-23 Lifescan Scotland Limited User interface in an analyte meter
IL197532A0 (en) 2008-03-21 2009-12-24 Lifescan Scotland Ltd Analyte testing method and system
USD612275S1 (en) 2008-03-21 2010-03-23 Lifescan Scotland, Ltd. Analyte test meter
USD611853S1 (en) 2008-03-21 2010-03-16 Lifescan Scotland Limited Analyte test meter
USD615431S1 (en) 2008-03-21 2010-05-11 Lifescan Scotland Limited Analyte test meter
EP2265324B1 (en) 2008-04-11 2015-01-28 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Integrated analyte measurement system
USD611151S1 (en) 2008-06-10 2010-03-02 Lifescan Scotland, Ltd. Test meter
SG192481A1 (en) * 2008-07-11 2013-08-30 Universal Biosensors Pty Ltd Enhanced immunoassay sensor
USD611489S1 (en) 2008-07-25 2010-03-09 Lifescan, Inc. User interface display for a glucose meter
USD611372S1 (en) 2008-09-19 2010-03-09 Lifescan Scotland Limited Analyte test meter
US9375169B2 (en) 2009-01-30 2016-06-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cam drive for managing disposable penetrating member actions with a single motor and motor and control system
US8500990B2 (en) * 2009-04-22 2013-08-06 Nova Biomedical Corporation Electrochemical biosensors based on NAD(P)-dependent dehydrogenase enzymes
US20100273249A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Lifescan Scotland Limited Analytical test strips
US20100270152A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Lifescan Scotland Limited Enzymatic reagent ink
US8025788B2 (en) 2009-04-24 2011-09-27 Lifescan Scotland Limited Method for manufacturing an enzymatic reagent ink
CN102481101A (zh) 2009-06-30 2012-05-30 生命扫描有限公司 用于计算基础胰岛素治疗的被分析物测试方法和设备
JP5657678B2 (ja) 2009-09-29 2015-01-21 ライフスキャン・スコットランド・リミテッドＬｉｆｅＳｃａｎ Ｓｃｏｔｌａｎｄ， Ｌｔｄ． 糖尿病管理のための分析物試験方法及びデバイス
US8101065B2 (en) * 2009-12-30 2012-01-24 Lifescan, Inc. Systems, devices, and methods for improving accuracy of biosensors using fill time
US8877034B2 (en) 2009-12-30 2014-11-04 Lifescan, Inc. Systems, devices, and methods for measuring whole blood hematocrit based on initial fill velocity
US8773106B2 (en) 2010-02-25 2014-07-08 Lifescan Scotland Limited Capacitance detection in electrochemical assay with improved sampling time offset
US8742773B2 (en) 2010-02-25 2014-06-03 Lifescan Scotland Limited Capacitance detection in electrochemical assay with improved response
ES2456899T3 (es) 2010-02-25 2014-04-23 Lifescan Scotland Limited Detección de capacitancia en ensayo electroquímico
WO2011106029A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Lifescan Scotland Limited Analyte testing method and system with high and low blood glucose trends notification
US20110208435A1 (en) * 2010-02-25 2011-08-25 Lifescan Scotland Ltd. Capacitance detection in electrochemical assays
BR112012021437A2 (pt) 2010-02-25 2016-05-31 Lifescan Scotland Ltd método e sistema de teste de analito com avisos de segurança para dosagem de insulina.
GB201005359D0 (en) 2010-03-30 2010-05-12 Menai Medical Technologies Ltd Sampling plate
GB201005357D0 (en) 2010-03-30 2010-05-12 Menai Medical Technologies Ltd Sampling plate
US8965476B2 (en) 2010-04-16 2015-02-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Tissue penetration device
BR112013000084A2 (pt) 2010-06-30 2020-09-29 Lifescan Scotland Limited método, sistema e dispositivo para assegurar poder estatístico para mensagens de diferença de glicose pré- e pós-prandial médias
US20130092536A1 (en) * 2010-07-23 2013-04-18 Roche Diagnostics Operations, Inc. Zwitterion buffer containing compositions and uses in electroanalytical methods
DE102010038501A1 (de) * 2010-07-27 2012-02-02 Henkel Ag & Co. Kgaa Stabilisierte flüssige enzymhaltige Tensidzubereitung
RU2013109288A (ru) 2010-08-02 2014-09-10 Цилаг Гмбх Интернэшнл Системы и способы повышения точности при температурной коррекции результатов измерения уровня глюкозы в контрольном растворе
US8932445B2 (en) 2010-09-30 2015-01-13 Cilag Gmbh International Systems and methods for improved stability of electrochemical sensors
US8617370B2 (en) 2010-09-30 2013-12-31 Cilag Gmbh International Systems and methods of discriminating between a control sample and a test fluid using capacitance
US8956518B2 (en) 2011-04-20 2015-02-17 Lifescan, Inc. Electrochemical sensors with carrier field
JP5684767B2 (ja) * 2011-09-26 2015-03-18 アークレイ株式会社 乳酸センサ
KR101355127B1 (ko) * 2011-09-30 2014-01-29 주식회사 아이센스 전기화학적 바이오센서용 산화환원반응 시약조성물 및 이를 포함하는 바이오센서
US9903830B2 (en) 2011-12-29 2018-02-27 Lifescan Scotland Limited Accurate analyte measurements for electrochemical test strip based on sensed physical characteristic(s) of the sample containing the analyte
CA2868651A1 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Lifescan Scotland Limited Battery status detection and storage method and system in medical monitoring
BR112015005055A2 (pt) 2012-09-07 2017-07-04 Cilag Gmbh Int sensores eletroquímicos e método para a fabricação dos mesmos
US9080196B2 (en) 2012-09-28 2015-07-14 Cilag Gmbh International System and method for determining hematocrit insensitive glucose concentration
US9005426B2 (en) 2012-09-28 2015-04-14 Cilag Gmbh International System and method for determining hematocrit insensitive glucose concentration
US9523653B2 (en) 2013-05-09 2016-12-20 Changsha Sinocare Inc. Disposable test sensor with improved sampling entrance
US9835578B2 (en) 2013-06-27 2017-12-05 Lifescan Scotland Limited Temperature compensation for an analyte measurement determined from a specified sampling time derived from a sensed physical characteristic of the sample containing the analyte
US9435764B2 (en) 2013-06-27 2016-09-06 Lifescan Scotland Limited Transient signal error trap for an analyte measurement determined from a specified sampling time derived from a sensed physical characteristic of the sample containing the analyte
US9435762B2 (en) 2013-06-27 2016-09-06 Lifescan Scotland Limited Fill error trap for an analyte measurement determined from a specified sampling time derived from a sensed physical characteristic of the sample containing the analyte
US9243276B2 (en) 2013-08-29 2016-01-26 Lifescan Scotland Limited Method and system to determine hematocrit-insensitive glucose values in a fluid sample
US9459231B2 (en) 2013-08-29 2016-10-04 Lifescan Scotland Limited Method and system to determine erroneous measurement signals during a test measurement sequence
US9828621B2 (en) 2013-09-10 2017-11-28 Lifescan Scotland Limited Anomalous signal error trap for an analyte measurement determined from a specified sampling time derived from a sensed physical characteristic of the sample containing the analyte
US20150072365A1 (en) 2013-09-10 2015-03-12 Cilag Gmbh International Magnetically aligning test strips in test meter
US9383332B2 (en) 2013-09-24 2016-07-05 Lifescan Scotland Limited Analytical test strip with integrated battery
US20150096906A1 (en) 2013-10-07 2015-04-09 Cilag Gmbh International Biosensor with bypass electrodes
US9291593B2 (en) 2013-11-22 2016-03-22 Cilag Gmbh International Dual-chamber analytical test strip
US20150144507A1 (en) 2013-11-22 2015-05-28 Cilag Gmbh International Folded biosensor
US9518951B2 (en) 2013-12-06 2016-12-13 Changsha Sinocare Inc. Disposable test sensor with improved sampling entrance
US20150176049A1 (en) 2013-12-23 2015-06-25 Cilag Gmbh International Determining usability of analytical test strip
US9897566B2 (en) 2014-01-13 2018-02-20 Changsha Sinocare Inc. Disposable test sensor
US9939401B2 (en) 2014-02-20 2018-04-10 Changsha Sinocare Inc. Test sensor with multiple sampling routes
US20160091450A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Lifescan Scotland Limited Accurate analyte measurements for electrochemical test strip to determine analyte measurement time based on measured temperature, physical characteristic and estimated analyte value and their temperature compensated values
US20160091451A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Lifescan Scotland Limited Accurate analyte measurements for electrochemical test strip to determine analyte measurement time based on measured temperature, physical characteristic and estimated analyte value
US10781469B2 (en) * 2015-06-04 2020-09-22 Omni Biomedical, Inc. Multi-mediator reagent formulations for use in electrochemical detection
WO2021064466A1 (en) * 2019-09-30 2021-04-08 Universal Biosensors Pty Ltd Electrochemical sensor for analysis of beverages

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5912135B2 (ja) * 1977-09-28 1984-03-21 松下電器産業株式会社 酵素電極
DE3278334D1 (en) * 1981-10-23 1988-05-19 Genetics Int Inc Sensor for components of a liquid mixture
US5004583A (en) * 1987-01-29 1991-04-02 Medtest Systems, Inc. Universal sensor cartridge for use with a universal analyzer for sensing components in a multicomponent fluid
JPH0820412B2 (ja) * 1990-07-20 1996-03-04 松下電器産業株式会社 使い捨てセンサを用いた定量分析方法、及び装置
US5593852A (en) * 1993-12-02 1997-01-14 Heller; Adam Subcutaneous glucose electrode
US5421981A (en) * 1991-06-26 1995-06-06 Ppg Industries, Inc. Electrochemical sensor storage device
DE4430023A1 (de) * 1994-08-24 1996-02-29 Boehringer Mannheim Gmbh Elektrochemischer Sensor
AUPN363995A0 (en) * 1995-06-19 1995-07-13 Memtec Limited Electrochemical cell
GB2304628B (en) 1995-09-07 1998-09-23 Kodak Ltd Printing plate product
US5972199A (en) * 1995-10-11 1999-10-26 E. Heller & Company Electrochemical analyte sensors using thermostable peroxidase
US6638415B1 (en) * 1995-11-16 2003-10-28 Lifescan, Inc. Antioxidant sensor
AUPN661995A0 (en) * 1995-11-16 1995-12-07 Memtec America Corporation Electrochemical cell 2
US5723284A (en) * 1996-04-01 1998-03-03 Bayer Corporation Control solution and method for testing the performance of an electrochemical device for determining the concentration of an analyte in blood
US6632349B1 (en) * 1996-11-15 2003-10-14 Lifescan, Inc. Hemoglobin sensor
US6059946A (en) * 1997-04-14 2000-05-09 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Biosensor
US5997817A (en) * 1997-12-05 1999-12-07 Roche Diagnostics Corporation Electrochemical biosensor test strip
US6134461A (en) * 1998-03-04 2000-10-17 E. Heller & Company Electrochemical analyte
AUPP250398A0 (en) 1998-03-20 1998-04-23 Usf Filtration And Separations Group Inc. Sensor with improved shelf life
US6656702B1 (en) 1998-07-03 2003-12-02 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Biosensor containing glucose dehydrogenase
JP3694424B2 (ja) * 1998-09-29 2005-09-14 松下電器産業株式会社 グルコースセンサ
US6475372B1 (en) 2000-02-02 2002-11-05 Lifescan, Inc. Electrochemical methods and devices for use in the determination of hematocrit corrected analyte concentrations
US6193873B1 (en) * 1999-06-15 2001-02-27 Lifescan, Inc. Sample detection to initiate timing of an electrochemical assay
CA2347594C (en) 1999-10-05 2006-11-28 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Glucose sensor
JP3403378B2 (ja) 1999-10-29 2003-05-06 株式会社国際電気通信基礎技術研究所 感性表現システム
US6716577B1 (en) 2000-02-02 2004-04-06 Lifescan, Inc. Electrochemical test strip for use in analyte determination
CN1268920C (zh) * 2000-03-29 2006-08-09 松下电器产业株式会社 生物传感器
US6620310B1 (en) 2000-12-13 2003-09-16 Lifescan, Inc. Electrochemical coagulation assay and device
US6558528B1 (en) * 2000-12-20 2003-05-06 Lifescan, Inc. Electrochemical test strip cards that include an integral dessicant
US6821410B2 (en) 2001-03-07 2004-11-23 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Biosensor and method of substrate quantification
US6946067B2 (en) * 2002-01-04 2005-09-20 Lifescan, Inc. Method of forming an electrical connection between an electrochemical cell and a meter
US7291256B2 (en) * 2002-09-12 2007-11-06 Lifescan, Inc. Mediator stabilized reagent compositions and methods for their use in electrochemical analyte detection assays

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101427128A (zh) * 2006-04-19 2009-05-06 松下电器产业株式会社 生物传感器
CN101427129A (zh) * 2006-04-19 2009-05-06 松下电器产业株式会社 生物传感器
CN103472108A (zh) * 2007-09-18 2013-12-25 究极酵素国际股份有限公司 酶电极
CN103472108B (zh) * 2007-09-18 2017-09-19 究极酵素国际股份有限公司 酶电极
CN111398605A (zh) * 2013-08-09 2020-07-10 龟甲万株式会社 糖化血红蛋白测定用组合物
CN111398605B (zh) * 2013-08-09 2024-04-05 龟甲万株式会社 糖化血红蛋白测定用组合物
CN105136874A (zh) * 2015-06-05 2015-12-09 北京乐普医疗科技有限责任公司 一种酶生物传感器中的检测配方
CN105136874B (zh) * 2015-06-05 2018-01-26 北京乐普医疗科技有限责任公司 一种酶生物传感器中的检测配方

Also Published As

Publication number Publication date
EP1398386B1 (en) 2007-11-14
SG111139A1 (en) 2005-05-30
ES2295521T3 (es) 2008-04-16
DE60317422T2 (de) 2008-09-18
DE60317422D1 (de) 2007-12-27
TW200413723A (en) 2004-08-01
EP1398386A1 (en) 2004-03-17
JP2004101531A (ja) 2004-04-02
US20040050717A1 (en) 2004-03-18
HK1062032A1 (en) 2004-10-15
CN100416266C (zh) 2008-09-03
US7291256B2 (en) 2007-11-06
KR20040024489A (ko) 2004-03-20
US20080073207A1 (en) 2008-03-27
ATE378420T1 (de) 2007-11-15
IL157380A0 (en) 2004-02-19
CA2440550A1 (en) 2004-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1488936A (zh) 介体稳定的试剂组合物及其用于电化学分析物测定的方法
JP4018082B2 (ja) 電気化学バイオセンサ
CN1223850C (zh) 电化学生物传感器
CN1815236A (zh) 电化学生物传感器
US20190106728A1 (en) Determining analyte concentration from variant concentration distribution in measurable species
US7862696B2 (en) Biosensor system having enhanced stability and hematocrit performance
CN1304838C (zh) 浓度测量方法、浓度测量用具以及浓度测量装置
RU2422534C2 (ru) Стабилизирующее действие на фермент в электрохимических биосенсорах
JP5453314B2 (ja) 電気化学的検出に用いる改良型試薬組成物
US8871069B2 (en) Low total salt reagent compositions and systems for biosensors
KR101142591B1 (ko) 바이오센서
JP5380888B2 (ja) グルコースの定量方法ならびに定量組成物
KR20150068223A (ko) 전기화학적 바이오센서용 산화환원반응 시약조성물 및 이를 이용한 바이오센서
US20060003400A1 (en) Methods and compositions for characterizing a redox reagent system enzyme
JP5419779B2 (ja) バイオセンサ
US7585400B2 (en) Chip for electrochemical immunoassay
KR101749904B1 (ko) 바이오센서용 산화환원반응 시약조성물
JP5562098B2 (ja) バイオセンサ

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20080903

Termination date: 20200911