CN110074968B - 涂布包装材料 - Google Patents
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Abstract
在此披露了一种容器,该容器具有面向一个内腔的一个内部表面。该内部表面包括一个衔接涂层或层、一个阻隔涂层或层、以及一个pH保护涂层或层。该衔接涂层或层可以包含SiOxCy或SiNxCy,其中x是从约0.5至约2.4并且y是从约0.6至约3。该阻隔涂层或层可以包含SiOx,其中x是从1.5至2.9。该阻隔涂层或层减少大气气体进入该内腔。该pH保护涂层或层同样可以包含SiOxCy或SiNxCy。在一个实施例中,在存在该内腔中包含的且pH介于5与9之间的一种流体组合物下,所计算的包装的保存期在4℃的储存温度下可以是大于六个月。
Description
本申请是申请日为2014年03月11日、申请号为201480023072.6、发明名称为“涂布包装材料”的中国专利申请的分案申请。
本申请要求2013年3月11日提交的美国临时申请61/776,733和2013年3月15日提交的61/800,746的优先权。这些临时申请各自的整个说明书和所有附图均通过引用结合在本文以提供本披露的连续性。
美国专利号7,985,188的说明书和附图通过引用以其全部内容结合在本文。除非在此另有说明,这些专利描述了大体可以用于执行本发明的设备、容器、前体、涂层或层以及方法(特别是涂布方法和用于检验涂层或层的测试方法)。它们还描述了在此引用的SiOx阻隔涂层或层以及SiOxCy涂层。
发明领域
本发明涉及阻隔层涂布的表面,例如用于储存或另外与流体相接触的药物包装或其他容器的内部表面的技术领域。适合的流体的实例包括食物、营养增补剂、药物、吸入性麻醉药、诊断测试材料、生物活性化合物或体液,例如血液。本发明还涉及一种药物包装或其他容器,并且涉及一种用于在内容物与阻隔涂层或层之间使用pH保护涂层或层来制作药物包装的方法。更一般地说,本发明也涉及医疗物品,包括除包装或容器外的物品,例如导管。
本披露还涉及用于加工药物包装或其他容器,例如用于药物制剂储存和递送、静脉穿刺和其他医学样品收集以及其他目的的多个相同药物包装或其他容器的改进方法。
所得包装也是要求保护的。出于这些目的,此类药物包装或其他容器被大量使用,并且必须对于制造是相对经济的并且还在储存和使用上高度可靠。
发明背景
在制造用于储存或另外与流体相接触的药物包装或其他容器(例如小瓶和预填充式注射器)中的一个重要考虑因素是:药物包装或其他容器的内容物将令人希望地具有可观的保存期。在这个保存期期间,重要的是使填充药物包装或其他容器的材料从容纳它的容器壁分离、或从施加至药物包装或其他容器壁上的阻隔层或其他功能性层分离,以便避免材料从药物包装或其他容器壁、阻隔层、或其他功能性层浸出进入预填充的内容物中或者反之亦然。
传统玻璃药物包装或其他容器在制造、填充操作、货运以及使用过程中易于破裂或降解,这意味着玻璃颗粒可能进入药物。玻璃微粒的存在已经导致了许多FDA警告信以及产品召回。
因此,一些公司已经将注意力转向塑料药物包装或其他容器,这些塑料药物包装或其他容器提供比玻璃更大的尺寸公差以及更少的破裂,但它们在主要药物包装中的使用仍然因它们的气体(氧气)渗透性而受限:塑料允许小分子气体渗透入(或浸透出)物品。塑料对气体的渗透性明显大于玻璃对气体的渗透性,并且在许多情况(就对氧气敏感的药物如肾上腺激素来说)下,塑料之前出于这个原因而变得不可接受。
渗透性问题已通过在塑料药物包装接触包装中的流体内容物之处将一个阻隔涂层或层添加至该塑料药物包装来解决。一个这样的阻隔层是如下文所定义通过离子体增强化学气相沉积施加的一个非常薄的SiOx涂层。但是,当前通过PECVD沉积在一个包装上的SiOx阻隔层会被包装中具有大于4的pH值尤其是处于较高pH值的水性内容物蚀刻掉。这缩短了包装的有效保存期,因为它的阻隔层功效已被降低。
发明概述
本发明的一个方面是包括以下各项或由以下各项组成的一种容器:一个热塑性壁,该热塑性壁具有封闭一个内腔的至少一部分的一个内部表面。
衔接涂层或层包含SiOxCyHz或SiNxCyHz或由SiOxCyHz或SiNxCyHz组成,其中x如通过X射线光电子能谱法(XPS)所测量是从约0.5至约2.4,y如通过XPS所测量是从约0.6至约3,并且z如通过卢瑟福反向散射光谱术(RBS)或氢前向散射法(HFS)中的至少一种所测量是从约2至约9。该衔接涂层或层具有面向壁表面的一个外部表面和一个内部表面。
该阻隔涂层或层包含SiOx或由SiOx组成,其中x如通过XPS所测量是从约1.5至约2.9。该阻隔涂层或层定位在该衔接涂层或层的内部表面与该内腔之间。
pH保护涂层或层包含SiOxCyHz或由SiOxCyHz组成,其中x如通过XPS所测量是从约0.5至约2.4,y如通过XPS所测量是从约0.6至约3,并且z如通过RBS或HFS中的至少一种所测量是从约2至约9。该pH保护涂层或层定位在该阻隔涂层或层与该内腔之间。
该pH保护涂层或层以及衔接涂层或层一起能有效保持该阻隔涂层或层在被该内腔中包含的具有大于5的pH的一种流体侵蚀时,至少六个月的时段至少大致上不溶解。
本发明的另一个方面是这种容器用于储存具有大于5的pH的流体的用途。
本发明的又另一个方面是一种用于制作这种容器的方法,该方法包括以下步骤或由以下步骤组成:在容器内壁上形成一个衔接涂层或层;在该衔接涂层或层的至少一部分上形成一个阻隔涂层或层;并且使一个pH保护涂层或层形成定位在该阻隔涂层或层与该内腔之间。
该pH保护涂层或层以及衔接涂层或层一起能有效保持该阻隔涂层或层在被该内腔中包含的具有大于5的pH的一种流体侵蚀时,至少六个月的时段至少大致上不溶解。
本发明的又另一方面是一种适于制作这种容器的容器加工系统。
在本发明的任何实施例中,该衔接涂层或层任选地可以通过等离子体增强化学气相沉积(PECVD)来施加。
在本发明的任何实施例中,该阻隔涂层或层任选地可以通过PECVD来施加。
在本发明的任何实施例中,该pH保护涂层或层任选地可以通过PECVD来施加。
在本发明的任何实施例中,该容器可以包括以下各项或由以下各项组成:一个注射器筒体、一个小瓶、药筒或一个泡罩包装。
在本发明的任何实施例中,该热塑性壁的至少一部分包含以下各项或由以下各项组成:
·聚烯烃
·聚乙烯醇
·聚甲基丙烯酸酯醚(polymethacrylate ether)
·聚丙烯酸
·聚酰胺
·聚酰亚胺
·聚砜
·聚乳酸
·环烯烃聚合物或共聚物
·聚酯
·聚烯烃和聚酯的组合;或
·上述任一项的组合。
在本发明的任何实施例中,对于该pH保护涂层或层,x任选地如通过XPS所测量可以是从约1至约2,y任选地如通过XPS所测量可以是从约0.6至约1.5,并且z任选地如通过RBS或HFS所测量可以是从约2至约5。
在本发明的任何实施例中,该pH保护涂层或层已通过包含一种有机硅前体的一种前体进料的PECVD来施加。
在本发明的任何实施例中,该有机硅前体包括以下各项或由以下各项组成:六甲基二硅氧烷(HMDSO)、三甲基硅烷(TriMS)、四甲基硅烷(TetraMS)、四甲基二硅氧烷(TMDSO)、八甲基环四硅氧烷(OMCTS)或它们中的两个或更多个的组合。
在本发明的任何实施例中,用于该pH保护涂层或层的该前体进料包含以下各项或由以下各项组成:
·从0.5至10个标准体积的该有机硅前体;
·从0.1至10个标准体积的氧气;以及
·从1至100个标准体积的一种载气。
在本发明的任何实施例中,该pH保护涂层或层任选地可以是从约10至约1000nm厚。
在本发明的任何实施例中,接触流体组合物的该pH保护涂层或层任选地在与该内腔中包含的具有大于5的pH的一种流体接触2年的时段之后可以是从约10至约1000nm厚。
在本发明的任何实施例中,该pH保护涂层或层在与该内腔中包含的具有大于5的pH的一种流体直接接触的情况下的侵蚀速率任选地可以小于该阻隔涂层或层在相同条件下与相同流体直接接触情况下的侵蚀速率的20%。
在本发明的任何实施例中,任何前述权利要求所述的容器在与该内腔中包含的具有大于5的pH的一种流体直接接触时具有至少两年的保存期。
在本发明的任何实施例中,该保存期任选地可以是基于20℃下包含该流体的容器的储存。
在本发明的任何实施例中,该保存期任选地可以基于40℃下包含该流体的容器的储存。
在本发明的任何实施例中,该内腔中包含的具有大于5的pH的一种流体任选地能够以1nm或更小的pH保护涂层或层的厚度/与该流体接触88小时的速率去除该pH保护涂层或层。
在本发明的任何实施例中,该pH保护涂层或层的FTIR吸收光谱任选地可以具有以下两项之间的大于0.75的比率:
·在约1000与1040cm-1之间的Si-O-Si对称伸缩峰的最大振幅,以及
·在约1060与约1100cm-1之间的Si-O-Si不对称伸缩峰的最大振幅。
在本发明的任何实施例中,由用浓硝酸调节至pH 8且包含0.2wt.%聚山梨醇酯-80表面活性剂的稀释在注射用水中的一种50mM磷酸钾缓冲剂从该容器引起的硅溶解速率任选地可以是小于170ppb/天。
在本发明的任何实施例中,如通过将该pH保护涂层或层、阻隔涂层或层以及衔接涂层或层从该容器溶解在0.1N的40℃的氢氧化钾水溶液中所测量的,该pH保护涂层或层、阻隔涂层或层以及衔接涂层或层的总硅含量任选地可以是小于66ppm。
在本发明的任何实施例中,所计算的保存期任选地可以是大于2年。
在本发明的任何实施例中,通过使离子束聚焦穿过该pH保护涂层或层、该阻隔涂层或层、该衔接涂层或层而进入到内腔壁中形成一个凹槽,并且使该凹槽在该内腔中维持在40℃的1N氢氧化钾(KOH)水溶液中暴露6.5小时之后,该阻隔涂层或层任选地可以通过XPS是可检测的,并且任选地可以使氧和硅的原子百分比处在用该KOH溶液处理该凹槽之前的它们的值的10原子百分比之内。
在本发明的任何实施例中,该pH保护涂层或层任选地可以显示出经衰减全反射(ATR)测量小于0.4的O-参数,测量如下:
在本发明的任何实施例中,该pH保护涂层或层任选地可以显示出经衰减全反射(ATR)测量小于0.7的N-参数,测量如下:
在本发明的任何实施例中,该pH保护涂层或层任选地可以通过以下功率水平下的PECVD来施加:大于22,000kJ/kg的PECVD反应室中的聚合气体质量。
在本发明的任何实施例中,该pH保护涂层或层任选地可以通过从1至200W的功率水平下的PECVD来施加。
在本发明的任何实施例中,对于形成该pH保护涂层或层,通过PECVD施加的电极功率与等离子体体积之比任选地可以是从5W/ml至75W/ml。
在本发明的任何实施例中,对于该衔接涂层或层,x任选地如通过X射线光电子能谱法(XPS)所测量可以是从约1至约2,y任选地如通过XPS所测量可以是从约0.6至约1.5,并且z任选地如通过卢瑟福反向散射光谱术(RBS)或氢前向散射法(HFS)所测量可以是从约2至约5。
在本发明的任何实施例中,该衔接涂层或层任选地可以通过包含一种有机硅前体的一种前体进料的PECVD来施加。
在本发明的任何实施例中,该有机硅前体任选地可以是四甲基硅烷(TetraMS)、三甲基硅烷(TriMS)、六甲基二硅氧烷(HMDSO)、八甲基环四硅氧烷(OMCTS)、四甲基二硅氧烷(TMDSO)、或这些中的两个或更多个的组合。
在本发明的任何实施例中,用于该衔接涂层或层的该前体进料任选地包含以下各项或由以下各项组成:
·从0.5至10个标准体积的该有机硅前体;
·从0.1至10个标准体积的氧气;以及
·从1至120个标准体积的一种载气。
在本发明的任何实施例中,该衔接涂层或层任选地可以平均是从约5至约200nm厚。
本发明的任何实施例任选地可以进一步包括施加在该pH保护涂层或层与该内腔之间的一个润滑涂层或层。
在本发明的任何实施例中,任何前述权利要求所述的容器任选地可以是一种预填充式注射器,该预填充式注射器具有一个注射器筒体,该注射器筒体在它的内壁上涂布有该衔接涂层或层、阻隔涂层或层、以及pH保护涂层或层。该容器任选地可以进一步具有安设在该筒体中的一个柱塞。
在本发明的任何实施例中,任何前述权利要求所述的容器任选地可以包含该内腔中包含的具有大于5的pH的一种药物组合物,该预填充式注射器具有至少六个月的保存期。
在本发明的任何实施例中,权利要求34所述的容器任选地可以进一步包括该柱塞和/或注射器筒体壁的至少一部分上的一个润滑涂层或层。
还设想了本发明的许多另外的且可替代的方面和实施例,并且在以下说明书和权利要求书中进行描述。
附图简述
图1是根据本发明的任何实施例的一种容器的示意性截面图。
图2是图1的容器壁和涂层的一部分的放大细节图。
图3是如图1和图2的容器的呈一个注射器筒体形式的一种药物包装的示意图,该注射器筒体包含一种流体并且用呈一个柱塞形式的一个封闭件来封闭。
图4是如图1和图2的容器的呈一个小瓶形式的一种药物包装的示意图,该小瓶包含一种流体并且用一个封闭件来封闭。
图5是如图1和图2的容器的呈一个泡罩包装形式的一种药物包装的示意图,该泡罩包装包含一种流体并且用呈限定一个另外的容器壁的一个涂布薄片形式的一个封闭件来封闭。
图6是针对一个玻璃容器与具有涂布在内壁中的一个SiOx阻隔层的一个塑料容器的,在pH 6下硅溶解对暴露时间的曲线图。
图7是针对一个玻璃容器与具有涂布在内壁中的一个SiOx阻隔层的一个塑料容器的,在pH 7下硅溶解对暴露时间的曲线图。
图8是针对一个玻璃容器与具有涂布在内壁中的一个SiOx阻隔层的一个塑料容器的,在pH 8下硅溶解对暴露时间的曲线图。
图9是当与从3至9的不同标称pH值的溶液一起储存时最初留下一个30nm残留涂层厚度所必需的SiOx涂层厚度的曲线图。
图10示出了不同PECVD涂层的在pH 8和40℃下的硅溶解速率。
图11是Si-O-Si对称的/不对称的伸缩模式的比率对用作反应性前体气体OMCTS和氧气的一个PECVD涂层的每单位质量的能量输入(W/FM或KJ/kg)的曲线图。
图12是硅保存期(天数)对用作反应性前体气体OMCTS和氧气的一个PECVD涂层的每单位质量的能量输入(W/FM或KJ/kg)的曲线图。
图13是一个PECVD涂层的傅里叶变换红外分光光度计(FTIR)吸收光谱。
图14是一个PECVD涂层的傅里叶变换红外分光光度计(FTIR)吸收光谱。
图15是一个PECVD涂层的傅里叶变换红外分光光度计(FTIR)吸收光谱。
图16是一个PECVD涂层的傅里叶变换红外分光光度计(FTIR)吸收光谱。
图17是最初如美国专利号8,067,070的图5所呈现的一个PECVD涂层的傅里叶变换红外分光光度计(FTIR)吸收光谱,注释示出在该专利中提到的O-参数的计算。
图18是根据图1、图2和图3的具有一个三层涂层的一个注射器的示意图,示出了一个圆柱形区域以及取得数据的特定点。
图19是三层涂层总厚度对由图18、图1、图2和图3所示的一个注射器的圆柱形区域中的位置的正三轴测图(Trimetric map)。
图20是示出图18中所示的位置2处的三层涂层的衬底和涂层的显微照片截面图。
图21是三层涂层总厚度对由图18、图1、图2和图3所示的一个注射器的圆柱形区域中的位置的另一个正三轴测图。
图22是图18中所示的位置1、2、3和4处的表示与图21相同的涂层的涂层厚度的图。
图23是一个注射器的示意图,示出了工作实例中在它的表面上进行测量的多个点。
图24是示出了当前的三层涂层如工作实例中所论述在遭受一种碱性试剂侵蚀之后在防止针孔方面的益处的照片。
图24A是图24的指示部分的放大细节图。
图25是针对实例NN切割成一个容器壁以及如图2中所示的涂层集合的一个横向沟槽的示意性截面图。
图26是如在实例NN中所提及的图25中的在KOH处理之前的沟槽的显微照片平面图。
图27是如在实例NN中所提及的图25中的在KOH处理3小时之后的沟槽的显微照片平面图。
图28是如在实例NN中所提及的图25中的在KOH处理6.5小时之后的沟槽的显微照片平面图。
图29是如在实例NN中所提及的图25中的在KOH处理之前的整个沟槽的横向扫描获得的XPS图。
图30是如在实例NN中所提及的图25中的在KOH处理3小时之后的整个沟槽的横向扫描获得的XPS图。
图31是如在实例NN中所提及的图25中的在KOH处理6小时之后的整个沟槽的横向扫描获得的XPS图。
图32是用于制作容器且进行用于制作这些容器的方法的一种系统的示意图。
在附图中使用了下面的参考字符:
在本发明的上下文中,使用了以下定义和缩写:
在本发明的上下文中的术语“至少”是指“等于或多于”在该术语以后的整数。词语“包括”不排除其他要素或步骤,并且不定冠词“一个”或“一种”不排除多个(多种),除非另有说明。每当指示一个参数范围,它旨在披露所给定的作为该范围的限制的参数值以及落入所述范围内的所有参数值。
例如针对润滑剂沉积物、加工台或加工装置的“第一”和“第二”或类似提及指代存在的沉积物、加工台或装置的最小数目,但不一定表示沉积物、加工台和装置的顺序或总数目或者要求超出所陈述数目的额外的沉积物、加工台和装置。这些术语并不限制加工台或者在相应个台处进行的具体加工的数目。例如,本说明书的上下文中的“第一”沉积物可以是唯一的沉积物或复数沉积物中的任一个,而不进行限制。换言之,引用“第一”沉积物允许但并不要求实施例也具有第二或另外的沉积物。
出于本发明的目的,“有机硅前体”是具有至少一个以下键的一种化合物:
该键是连接到一个氧或氮原子和一个有机碳原子(有机碳原子是键合到至少一个氢原子上的一种碳原子)上的四价硅原子。一种挥发性有机硅前体,定义为这样一种前体,该前体可以作为一种PECVD设备中的蒸气被供给,是一种任选的有机硅前体。任选地,该有机硅前体选自下组,该组由以下各项组成:线性硅氧烷、单环硅氧烷、多环硅氧烷、聚倍半硅氧烷、烷基三甲氧基硅烷、线性硅氮烷、单环硅氮烷、多环硅氮烷、聚倍半硅氮烷、以及这些前体中的任意两种或更多种的组合。
在本说明书和权利要求书中,PECVD前体、气态反应物或工艺气体、以及载气的进料量有时用“标准体积”表示。进料或其他固定量的气体的标准体积是在标准温度和压力(不考虑递送的实际温度和压力)下该固定量的气体将占据的体积。标准体积可以使用不同的体积单位测量,并且仍处于本披露和权利要求书的范围内。例如,同一固定量的气体可以表示为标准立方厘米的数量、标准立方米的数量、或者标准立方英尺的数量。标准体积还可以使用不同的标准温度和压力定义,并且仍处于本披露和权利要求书的范围内。例如,标准温度可以是0℃并且标准压力可以是760托(如常规的那样),或者标准温度可以是20℃并且标准压力可以是1托。但是在一个给定的情况下无论使用什么样的标准,当比较两种或更多种不同的气体的相对量而没有指定具体的参数时,对于每一种气体,使用相同的体积单位、标准温度、以及标准压力,除非另有指示。
在本说明书中,PECVD前体、气态反应物或工艺气体、以及载气的相应进料速率用标准体积/时间单位表示。例如,在工作实例中,流速是以标准立方厘米/分钟表示,简称为sccm。至于其他参数,可以使用其他的时间单位,如秒或小时,但当比较两种或更多种气体的流速时要使用一致的参数,除非另有指示。
在本发明的上下文中的“容器”可以是任何类型的这种容器:具有至少一个开口和限定一个内表面或内部表面的一个壁。衬底可以是具有一个内腔的一种容器的壁。虽然本发明并不必然限于具有具体体积的药物包装或其他容器,但是设想其中该内腔具有以下空隙体积的药物包装或其他容器:从0.5至50mL、任选地从1至10mL、任选地从0.5至5mL、任选地从1至3mL。该衬底表面可以是具有至少一个开口和一个内表面或内部表面的一种容器的部分或全部内表面或内部表面。一种药物包装的一些实例包括但不限于:小瓶、塑料涂布小瓶、注射器、塑料涂布注射器、泡罩包、安瓿瓶、塑料涂布安瓿瓶、药筒、瓶子、塑料涂布瓶子、药袋、泵、喷雾器、塞子、针、柱塞、盖帽、支架、导管或植入物。
在本发明的上下文中的术语“至少”是指“等于或多于”在该术语以后的整数。因此,在本发明的上下文中的一种容器具有一个或多个开口。优选一个或两个开口,像取样管的开口(一个开口)或注射器筒体的开口(两个开口)。如果该容器具有两个开口,它们可以是相同的或不同的尺寸。如果有多于一个的开口,一个开口可以用于根据本发明的PECVD涂布方法的气体入口,同时另一个开口是加帽的或者是开放的。根据本发明的一种容器可以是例如用于收集或储存生物流体像血液或尿液的一个取样管;用于储存或递送一种生物活性化合物或组合物(例如一种药剂或药物组合物)的一个注射器(或其一部分,例如一个注射器筒体);用于储存生物材料或生物活性化合物或组合物的一个小瓶;一个管,例如用于输送生物材料或生物活性化合物或组合物的一个导管;或用于容纳流体(例如用于容纳生物材料或生物活性化合物或组合物)的一个比色杯。
一种容器可以是任何形状的,优选邻近其开口端的至少一个具有基本上圆柱形壁的容器。一般而言,该容器的内壁是圆柱形形状的,例如像在取样管或注射器筒体内一样。考虑了取样管和注射器或它们的部件(例如注射器筒体)。
在本发明的上下文中的“疏水层”是指与相对应的未涂布的表面相比,降低了涂布有涂层或层的一个表面的润湿张力的涂层或层。疏水性由此是未涂布的衬底和涂层或层这两者的一个函数。这同样适用于对于其中使用术语“疏水的”其他背景的适当改变。术语“亲水性”是指相反的,即,与参比样品相比较润湿张力增加。这些疏水层主要由它们的疏水性和提供疏水性的工艺条件来限定。
在经验组成SiwOxCyHz或等效组成SiOxCy中,贯穿本说明书使用的w、x、y和z的值应该被理解为比率或一个经验式(例如对于一个涂层或层而言),而不是作为对分子中的原子的数目或类型的限制。例如,具有分子组成Si4O4C8H24的八甲基环四硅氧烷可以通过下面的经验式来说明,由在分子式中的w、x、y、以及z各自除以4获得(最大公因数)而得到:Si1O1C2H6。w、x、y、以及z的值也不限于整数。例如,(非环状)八甲基三硅氧烷(分子组成Si3O2C8H24)可简化为Si1O0.67C2.67H8。同样,虽然SiOxCyHz被描述为等效于SiOxCy,但是不必要以任何比例示出氢的存在以示出SiOxCy的存在。
“润湿张力”是对于一个表面的疏水性或亲水性的一种特定量度。在本发明的上下文中,一种任选的润湿张力测量方法是ASTM D 2578或对在ASTM D 2578中描述的方法的一种修改。该方法使用标准润湿张力溶液(称为达因溶液)来确定最接近湿润一个塑料薄膜表面持续精确地两秒的溶液。这是薄膜的润湿张力。在此所用的方法不同于ASTM D 2578之处在于这些衬底不是平坦的塑料薄膜,而是根据用于形成PET管(Protocol for Forming PETTube)的方案制成的并且根据用于利用疏水涂层或层涂布管内部的方案(Protocol forcoating Tube Interior with Hydrophobic Coating or Laye)(参见EP2251671 A2的实例9)涂布的(除了对照)管。
硅、氧和碳的原子比可以通过XPS来测定。H原子的原子比无法通过无法检测氢的XPS来测量。任选地,H原子的比例可以例如通过卢瑟福反向散射法或氢前向散射法(优选前者)分开测定。另外,除非此处另外指示,w的值被归一化为1,并且之后按惯例省略下标w。由此涂层或层在一个方面可以具有式SiwOxCyHz,例如其中w是1,x是从约0.5至约2.4,y是从约0.6至约3,并且z是从约2至约9。其中w、x和y测定相同的相同涂层或层由此可以在另一个方面中具有式SiOxCy,例如其中x是从约0.5至约2.4,y是从约0.6至约3,并且w和z被省略。典型来说,这种涂层或层因此将包含针对100%碳+氧+硅归一化的36%至41%的碳。
术语“注射器”被广泛地定义成包括药筒、注射“笔”以及适配成与一个或多个其他部件组装在一起以提供一个功能性注射器的其他类型的筒体或贮存器。“注射器”还被广泛地定义成包括提供用于分配内容物的一个机构的相关物品,如自动注入器。
一个涂层或层或处理如果与相应的未涂布的或未处理的表面相比较降低了一个表面的润湿张力就被定义为“疏水的”。疏水性由此是未处理的衬底和处理这两者的一个函数。
词语“包含”不排除其他要素或步骤,
不定冠词“一个”或“一种”不排除多个(多种)。
详细说明
现在,将参考其中示出若干实施例的附图更全面地描述本发明。然而,本发明可以被实施为许多不同的形式并且不应被解释为限于此处提出的这些实施例。相反,这些实施例是本发明的实例,本发明具有由权利要求书的语言所指示的全部范围。贯穿全文的相似的数字指代相似的或相应的元素。以下披露涉及所有实施例,除非具体限于某一个实施例。
参考图1和图2,示出了此处呈一种药物包装210形式的一种容器。这类容器的若干非限制性实例是注射器筒体、小瓶、泡罩包或包装、安瓿瓶、药筒、瓶子、药袋、泵、喷雾器、塞子、针、柱塞、盖帽、支架、导管或植入物、或用于流体的任何其他类型的容器或导管。
图1和图2的容器210具有至少部分由一个壁214限定的一个内腔212。壁214的至少一部分任选地包含一种环烯烃聚合物。更一般而言,容器250的壁214的适合的材料包括聚烯烃(例如,环烯烃聚合物、环烯烃共聚物、或聚丙烯);聚酯例如聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚碳酸酯;或这些中任意多个的任何组合或共聚物。任选地,容器250的壁214的至少一部分包含玻璃或基本上由玻璃组成,该玻璃例如硼硅酸盐玻璃。还可以使用这段中任何两种或更多种材料的组合。
壁214具有面向内腔的一个内部表面、一个外部表面、以及面向内腔212的壁214的至少一部分上的一个容器涂层集合285。该内部表面包括一个衔接涂层或层289、一个阻隔涂层或层288、以及一个pH保护涂层或层286。容器涂层或层集合285的这个实施例有时被称为一个“三层涂层”,其中含SiOx的阻隔涂层或层288任选地通过夹在pH保护涂层或层286与衔接涂层或层289(分别是如本说明书中所定义的含SiOxCy的一个有机涂层)之间来进行保护以免于内容物的影响,这些内容物具有否则高得足以去除该阻隔涂层或层的一个pH。
图1和图2示出了具有至少一个单一开口的一种容器,并且应被理解成包括具有两个或更多个开口的一种容器,如注射器,或者不具有开口的一种容器,如药袋、泡罩包、或安瓿瓶。
衔接涂层或层
参考图1和图2,提供了有时称为粘附涂层或层的衔接涂层或层289。衔接涂层或层289任选地用于改进一个阻隔涂层或层288到一个衬底尤其是一个热塑性衬底的粘附,但是一个衔接层也可以用于改进到一个玻璃衬底或另一种涂层或层的粘附。
任选地,衔接涂层或层289改进阻隔涂层或层288到衬底或壁214的粘附。例如,又称为粘附层或涂层的衔接涂层或层289可以施加至该衬底,并且该阻隔层可以施加至该粘附层以改进该阻隔层或涂层到该衬底的粘附。任选地,还认为粘附或衔接涂层或层289能缓解阻隔涂层或层288上的应力,从而使得该阻隔层经受较少的来自热膨胀的损伤或收缩或机械冲击。
任选地,施加在一个阻隔涂层或层288下方的衔接涂层或层289可以改进施加在阻隔涂层或层288上的一个pH保护涂层或层286的功能。
任选地,还认为粘附或衔接涂层或层289能消除阻隔涂层或层288与COP衬底之间的缺口。相信这会发生,因为施加粘附或衔接涂层或层289时可能形成的任何针孔或其他缺口在施加阻隔涂层或层288时往往不会继续存在,因此一个涂层中的针孔或其他缺口并不会与另一个涂层中的缺口对准。任选地,粘附或衔接涂层或层289具有作为一个阻隔层的一些功效,因此即使一个缺口提供了延伸穿过阻隔涂层或层289的一个泄露路径也会被粘附或衔接涂层或层289阻断。
任选地,衔接涂层或层289包含SiOxCy或SiNxCy,优选地可以由SiOxCy构成,包含SiOxCy,或基本上由SiOxCy组成,其中x是从约0.5至约2.4,并且y是从约0.6至约3。衔接涂层或层289中的Si、O和C的原子比任选地可以是:
Si 100:O 50-150:C 90-200(即,x=0.5至1.5,y=0.9至2);
Si 100:O 70-130:C 90-200(即,x=0.7至1.3,y=0.9至2)
Si 100:O 80-120:C 90-150(即,x=0.8至1.2,y=0.9至1.5)
Si 100:O 90-120:C 90-140(即,x=0.9至1.2,y=0.9至1.4),或
Si 100:O 92-107:C 116-133(即,x=0.92至1.07,y=1.16至1.33)。
该原子比可以通过XPS来测定。考虑到通过XPS无法测量的H原子,因此衔接涂层或层289在一个方面可以具有式SiwOxCyHz(或它的等效物SiOxCy),例如其中w是1,x是从约0.5至约2.4,y是从约0.6至约3,并且z是从约2至约9。典型来说,衔接涂层或层289因此将包含针对100%碳+氧+硅归一化的36%至41%的碳。
任选地,该衔接涂层或层与本说明书中其他地方描述的pH保护涂层或层286相比较可以是类似的或相同的,但这并不是必需的。
任选地,衔接涂层或层289平均是5到200nm(纳米)、任选地5到100nm、任选地5到20nm厚。这些厚度并不是关键的。共同地但非必要地,衔接涂层或层289将是相对较薄的,因为它的功能是改变衬底的表面特性。
衔接涂层或层289具有面向内腔212的一个内部表面以及面向壁214内部表面的一个外部表面。任选地,衔接涂层或层286与该阻隔涂层或层至少是共延伸的。任选地,该衔接涂层或层通过例如包含八甲基环四硅氧烷(OMCTS)、四甲基二硅氧烷(TMDSO)、或六甲基二硅氧烷(HMDSO)的一种前体进料的PECVD来施加。
阻隔涂层或层
参考图1和图2,一个阻隔涂层或层288任选地可以通过在一种药物包装例如一种热塑性包装的容器上进行等离子体增强化学气相沉积(PECVD)或其他化学气相沉积工艺来沉积,以防止氧气、二氧化碳、或其他气体进入该容器中,阻隔涂层288任选地与一个未涂布容器210相比较能有效减少大气气体进入内腔210,和/或防止药物材料泄漏进入或穿过包装壁。
阻隔涂层或层286任选地可以直接或间接地施加至热塑性壁214上(例如,衔接涂层或层289可以插入于它们之间),这样使得在填充式药物包装或其他容器210中,阻隔涂层或层286定位在壁214的内表面或内部表面与被适配成容纳待储存的一种流体的内腔212之间。含SiOx的阻隔涂层或层286通过热塑性壁214支撑。可以在任何实施例中使用如在本说明书中的其他地方或在美国专利号7,985,188中所描述的阻隔涂层或层286。
该阻隔层任选地被表征为一个“SiOx”涂层,并且包含硅、氧和任选地其他元素,其中x(氧原子与硅原子之比)是从约1.5至约2.9、或1.5至约2.6、或约2。一种适合的阻隔组成是其中x例如是2.3的阻隔组成。
任选地,阻隔涂层或层288是从2至1000nm厚、任选地从4nm至500nm厚、任选地10到200nm厚、任选地从20至200nm厚、任选地从20至30nm厚,并且包含SiOx,其中x是从1.5至2.9。含SiOx的阻隔涂层或层288具有面向内腔212的一个内部表面220以及面向衔接涂层或层289的内部表面的一个外部表面222。例如,可以按以下厚度施加任何实施例的阻隔涂层或层如288:至少2nm、或至少4nm、或至少7nm、或至少10nm、或至少20nm、或至少30nm、或至少40nm、或至少50nm、或至少100nm、或至少150nm、或至少200nm、或至少300nm、或至少400nm、或至少500nm、或至少600nm、或至少700nm、或至少800nm、或至少900nm。该阻隔涂层或层的厚度可以是高达至1000nm、或至多900nm、或至多800nm、或至多700nm、或至多600nm、或至多500nm、或至多400nm、或至多300nm、或至多200nm、或至多100nm、或至多90nm、或至多80nm、或至多70nm、或至多60nm、或至多50nm、或至多40nm、或至多30nm、或至多20nm、或至多10nm、或至多5nm。
设想了从4nm至500nm厚、任选地从7nm至400nm厚、任选地从10nm至300nm厚、任选地从20nm至200nm厚、任选地从20至30nm厚、任选地从30nm至100nm厚的范围。明确设想由以上表示的任何一个最小厚度加上任何一个等于或大于以上表示的最大厚度的厚度构成的具体厚度范围。
可以例如通过透射电子显微镜(TEM)来测量SiOx或其他阻隔涂层或层的厚度,并且可以通过X射线光电子能谱法(XPS)来测量它的组成。
任选地,与不具有一个阻隔涂层或层的一个容器相比较,阻隔涂层或层288能有效减少大气气体进入内腔。任选地,阻隔涂层或层288向已透过壁214的氧气提供一个屏障。任选地,阻隔涂层或层288是内腔212的内容物提取壁214的组成的一个屏障。
pH保护涂层或层
已发现如此处定义的某些阻隔涂层或层286如SiOx具有以下特征:因如本说明书中的其他地方所描述的涂布容器的某些pH相对较高的内容物的侵蚀而在不到六个月内经受阻隔改进因子的显著减少,尤其是在该阻隔涂层或层直接接触这些内容物的情况下。诸位发明人已发现含SiOx的阻隔层或涂层被一些流体(例如,所具有的pH超过约5的水性组合物)腐蚀或溶解。由于通过化学气相沉积施加的涂层可以是非常薄的-数十至数百纳米厚-所以即使是相对缓慢的腐蚀速率也可以在小于产品包装的所希望的保存期的时间里消除或降低阻隔层的有效性。这对于水性流体药物组合物而言特别是一个问题,因为许多水性流体药物组合物具有类似于血液和其他人或动物流体的pH的大约为7、或更广泛地在4至8、可替代地从5至9的范围内的pH。药物制剂的pH越高,它腐蚀或溶解SiOx涂层越快。任选地,这个问题可以用一个pH保护涂层或层286来保护阻隔涂层或层288,或其他pH敏感材料来解决。
pH保护涂层或层286任选地对下方的阻隔涂层或层288提供保护以免于容器210中具有从4至8的pH的内容物的影响,包括存在一种表面活性剂的情况。对于从其制造时间到其使用时间一直与内腔212的内容物相接触的一种预填充式药物包装而言,pH保护涂层或层286任选地充分防止或抑制对阻隔涂层或层288的侵蚀,以在预填充式注射器的预期保存期内维持有效的氧气阻隔。pH保护涂层或层286的腐蚀、溶解或浸出的速率(相关概念的不同名称)(如果被一种流体直接接触)是小于阻隔涂层或层288的腐蚀速率(如果被具有从5至9的pH的该流体直接接触)。pH保护涂层或层286能有效使具有5与9之间的pH的一种流体218与阻隔涂层或层288分离,至少持续足以允许该阻隔涂层在该药物包装或其他容器210的保存期期间充当一个屏障的时间。
诸位发明人进一步发现:当暴露于流体时,由聚硅氧烷前体形成的SiOxCy或SiNxCy的某些pH保护涂层或层(这些pH保护涂层或层具有大量有机组分)不会快速腐蚀,并且当这些流体具有在4至8或5至9范围内的pH时,事实上腐蚀或溶解得更缓慢。例如,在pH 8下,由前体八甲基环四硅氧烷(或OMCTS)制成的一个pH保护涂层或层的溶解速率是非常缓慢的。SiOxCy或SiNxCy的这些pH保护涂层或层因此可以用来覆盖一个含SiOx的阻隔层,通过保护该阻隔层不受药物包装中的流体的影响来保留它的益处。该保护层施加在SiOx层的至少一部分上,以保护该SiOx层免于一个容器中储存的内容物的影响,其中这些内容物在其他情况下将与该SiOx层相接触。
虽然本发明不依赖于以下理论的准确性,但是进一步相信:用于避免腐蚀的有效的pH保护涂层或层可以是如在本披露中所描述的由硅氧烷和硅氮烷制成的。相信由环状硅氧烷或线性硅氮烷前体(例如,八甲基环四硅氧烷(OMCTS))沉积的SiOxCy或SiNxCy涂层包括完整的环状硅氧烷环和更长的前体结构的重复单元的系列。相信这些涂层是纳米多孔的但有结构化的且疏水的,并且相信这些特性有助于它们成功作为pH保护涂层或层,以及还有保护涂层或层。这在例如美国专利号7,901,783中示出。SiOxCy或SiNxCy涂层还可以从线性硅氧烷或线性硅氮烷前体例如六甲基二硅氧烷(HMDSO)或四甲基二硅氧烷(TMDSO)沉积。
诸位发明人提供了此处描述的pH保护涂层或层的以下操作理论。本发明不限于此理论的准确性或不限于使用此理论可预测的实施例。
SiOx阻隔层的溶解速率被认为是取决于该层内的SiO键合。氧键合位点(硅烷醇)被认为增加该溶解速率。
认为基于OMCTS的pH保护涂层或层与该SiOx阻隔层上的硅烷醇位点相键合以“愈合”或钝化SiOx表面,并且由此显著降低溶解速率。在此假设中,OMCTS层的厚度不是保护的主要手段–主要手段是该SiOx表面的钝化。设想的是,如在本说明书中所描述的一个pH保护涂层或层可以通过增加该pH保护涂层或层的交联密度来改进。
pH保护涂层或层286任选地能有效保持阻隔涂层或层288至少六个月的时段至少基本上不溶解(由于被流体218侵蚀)。
与未涂布的表面和/或与使用HMDSO作为前体的阻隔层涂布的表面相比较,该pH保护涂层或层任选地可以防止或减少与该pH保护涂层或层相接触的一种化合物或一种组合物的组分的沉淀,具体地可以防止或减少胰岛素沉淀或血液凝固。
参考图1和图2,pH保护涂层或层286可以由以下各项构成,包含以下各项,或基本上由以下各项组成:分别如前文所定义的SiwOxCyHz(或它的等效物SiOxCy)或SiwNxCyHz(或它的等效物SiNxCy),优选地是SiOxCy,其中x是从约0.5至约2.4,并且y是从约0.6至约3。pH保护涂层或层286中的Si、O和C的原子比任选地可以是:
Si 100:O 50-150:C 90-200(即,x=0.5至1.5,y=0.9至2);
Si 100:O 70-130:C 90-200(即,x=0.7至1.3,y=0.9至2)
Si 100:O 80-120:C 90-150(即,x=0.8至1.2,y=0.9至1.5)
Si 100:O 90-120:C 90-140(即,x=0.9至1.2,y=0.9至1.4),或
Si 100:O 92-107:C 116-133(即,x=0.92至1.07,y=1.16至1.33)或
Si 100:O 80-130:C 90-150。
可替代地,该pH保护涂层或层可以具有如通过X射线光电子能谱法(XPS)所测定的,针对100%碳、氧和硅归一化的,小于50%碳和大于25%硅的原子浓度。可替代地,这些原子浓度是从25%至45%的碳、25%至65%的硅、以及10%至35%的氧。可替代地,这些原子浓度是从30%至40%的碳、32%至52%的硅、以及20%至27%的氧。可替代地,这些原子浓度是从33%至37%的碳、37%至47%的硅、以及22%至26%的氧。
任选地,如通过X射线光电子能谱法(XPS)所测定的,针对100%的碳、氧和硅归一化的,该pH保护涂层或层中碳的原子浓度,可以大于有机硅前体的原子式中的碳的原子浓度。例如,考虑了多个实施例,其中碳的原子浓度增加了从1个原子百分比至80个原子百分比、可替代地从10个原子百分比至70个原子百分比、可替代地从20个原子百分比至60个原子百分比、可替代地从30个原子百分比至50个原子百分比、可替代地从35个原子百分比至45个原子百分比、可替代地从37个原子百分比至41个原子百分比。
任选地,与有机硅前体相比较,该pH保护涂层或层中的碳与氧的原子比可以增加,和/或与有机硅前体相比较,氧与硅的原子比可以减小。
任选地,该pH保护涂层或层可以具有如通过X射线光电子能谱法(XPS)所测定的,针对100%的碳、氧和硅归一化的,比进料气体的原子式中的硅的原子浓度小的硅的原子浓度。例如,考虑了多个实施例,其中硅的原子浓度降低了从1个原子百分比至80个原子百分比、可替代地从10个原子百分比至70个原子百分比、可替代地从20个原子百分比至60个原子百分比、可替代地从30个原子百分比至55个原子百分比、可替代地从40个原子百分比至50个原子百分比、可替代地从42个原子百分比至46个原子百分比。
作为另一种选项,在任何实施例中考虑了一种pH保护涂层或层,该pH保护涂层或层可以被表征为一个总式,其中与有机硅前体的总式相比较,原子比C:O可以是增加的和/或原子比Si:O可以是降低的。
Si:O:C或Si:N:C的原子比可以通过XPS(X射线光电子能谱法)来测定。考虑到H原子,因此该pH保护涂层或层在一个方面可以具有式SiwOxCyHz,或它的等效物SiOxCy,例如其中w是1,x是从约0.5至约2.4,y是从约0.6至约3,并且z是从约2至约9。
如所施加的该pH保护涂层或层的厚度任选地是在10与1000nm之间;可替代地从10nm至900nm;可替代地从10nm至800nm;可替代地从10nm至700nm;可替代地从10nm至600nm;可替代地从10nm至500nm;可替代地从10nm至400nm;可替代地从10nm至300nm;可替代地从10nm至200nm;可替代地从10nm至100nm;可替代地从10nm至50nm;可替代地从20nm至1000nm;可替代地从50nm至1000nm;可替代地从50nm至800nm;任选地从50至500nm;任选地从100至200nm;可替代地从100nm至700nm;可替代地从100nm至200nm;可替代地从300至600nm。贯穿整个容器的厚度不需要是均匀的,并且将在一个容器的多个部分中典型地从优选值变化。
如通过X射线反射率(XRR)所测定,该pH保护涂层或层可以具有1.25与1.65g/cm3之间、可替代地1.35与1.55g/cm3之间、可替代地1.4与1.5g/cm3之间、可替代地1.4与1.5g/cm3之间、可替代地1.44与1.48g/cm3之间的密度。任选地,该有机硅化合物可以是八甲基环四硅氧烷,并且该pH涂层或层可以具有一个密度,该密度可以是高于在相同的PECVD反应条件下由HMDSO作为有机硅化合物制成的一个pH保护涂层或层的密度。
该pH保护涂层或层任选地可以具有从约5至约9、任选地从约6至约8、任选地从约6.4至约7.8的RMS表面粗糙度值(通过AFM测量)。通过AFM测量的该pH保护涂层或层的Ra表面粗糙度值可以是从约4至约6、任选地从约4.6至约5.8。通过AFM测量的该pH保护涂层或层的Rmax表面粗糙度值可以是从约70至约160、任选地从约84至约142、任选地从约90至约130。
该pH保护涂层的内部表面任选地可以具有如通过pH保护表面上的一个水滴的测角器角度测量所测量的,根据ASTM D7334-08“用先进的接触角测量法测定涂层、衬底和颜料的表面润湿性的标准实施规程(Standard Practice for Surface Wettability ofCoatings,Substrates and Pigments by Advancing Contact Angle Measurement)”的从90°至110°、任选地从80°至120°、任选地从70°至130°的一个接触角(与蒸馏水接触)。
任选地,任何实施例的pH保护涂层或层286的一个FTIR吸收光谱具有以下两项之间的大于0.75的比率:正常地位于约1000与1040cm-1之间的Si-O-Si对称伸缩峰的最大振幅;与正常地位于约1060与约1100cm-1之间的Si-O-Si不对称伸缩峰的最大振幅。可替代地,在任何实施例中,这个比率可以是至少0.8、或至少0.9、或至少1.0、或至少1.1、或至少1.2。可替代地,在任何实施例中,这个比率可以是至多1.7、或至多1.6、或至多1.5、或至多1.4、或至多1.3。此处说明的任何最小比率可以与此处说明的任何最大比率相组合,作为图1至图5的本发明的一个替代实施例。
任选地,在任何实施例中,该pH保护涂层或层286在不存在药剂的情况下具有一种非油性外观。在一些情况下已观察这种外观来区分一个有效的pH保护涂层或层与一个润滑层,在一些情况下已观察到该润滑层具有一种油性(即,光亮的)外观。
任选地,对于任何实施例中的pH保护涂层或层286,在40℃下由用浓硝酸调节至pH8且包含0.2wt.%聚山梨醇酯-80表面活性剂的稀释在注射用水中的一种50mM磷酸钾缓冲剂引起的硅溶解速率(在不存在药剂的情况下测量以避免溶解试剂改变)是小于170ppb/天。(聚山梨醇酯-80是药物制剂的一种常见成分,例如作为-80从特拉华州威尔明顿(Wilmington Delaware)的有利凯玛美国LLC(Uniqema Americas LLC)可获得)。
任选地,对于任何实施例中的pH保护涂层或层286,该硅溶解速率是小于160ppb/天、或小于140ppb/天、或小于120ppb/天、或小于100ppb/天、或小于90ppb/天、或小于80ppb/天。任选地,在图24-26的任何实施例中,该硅溶解速率是大于10ppb/天、或大于20ppb/天、或大于30ppb/天、或大于40ppb/天、或大于50ppb/天、或大于60ppb/天。针对任何实施例中的pH保护涂层或层286,此处说明的任何最小速率可以与此处说明的任何最大速率相组合。
任选地,对于任何实施例中的pH保护涂层或层286,当从容器溶解到pH为8的一种测试组合物中时,该pH保护涂层或层和阻隔涂层的总硅含量是小于66ppm、或小于60ppm、或小于50ppm、或小于40ppm、或小于30ppm、或小于20ppm。
pH保护涂层或层286具有面向内腔212的一个内部表面以及面向阻隔涂层或层288的内部表面的一个外部表面。任选地,pH保护涂层或层286与阻隔涂层或层288至少是共延伸的。pH保护涂层或层286的延伸范围可替代地可以小于该阻隔涂层,因为在流体不接触或很少接触该阻隔涂层中缺少该pH保护涂层或层的某些部分。pH保护涂层或层286的延伸范围可替代地可以大于该阻隔涂层,因为它可以覆盖未设置有一个阻隔涂层的区域。
pH保护涂层或层286任选地可以通过一种前体进料的等离子体增强化学气相沉积(PECVD)来施加,该前体进料包含:无环硅氧烷、单环硅氧烷、多环硅氧烷、聚倍半硅氧烷、单环硅氮烷、多环硅氮烷、聚倍半硅氮烷、娃三环(silatrane)、准娃三环(silquasilatrane)、半娃三环(silproatrane)、氮杂娃三环(azasilatrane)、氮杂准娃三环(azasilquasiatrane)、氮杂半娃三环(azasilproatrane)或这些前体中的任何两种或更多种的组合。设想用于这种用途的一些具体的非限制性的前体包括八甲基环四硅氧烷(OMCTS)。
任选地,pH保护涂层或层286的一个FTIR吸收光谱具有以下两项之间的大于0.75的比率:在约1000与1040cm-1之间的Si-O-Si对称伸缩峰的最大振幅;与在约1060与约1100cm-1之间的Si-O-Si不对称伸缩峰的最大振幅。
在存在内腔212中包含的pH介于5与9之间的一种流体组合物下,所计算的容器210的保存期在4℃的储存温度下是大于六个月。任选地,如果被具有pH为8的一种流体组合物直接接触,pH保护涂层或层286的腐蚀速率是小于在相同条件下被相同流体组合物直接接触的情况下的阻隔涂层或层288的腐蚀速率的20%、任选地小于15%、任选地小于10%、任选地小于7%、任选地是从5%至20%、任选地5%至15%、任选地5%至10%、任选地5%至7%。任选地,该流体组合物以1nm或更小的pH保护涂层或层厚度/与该流体组合物接触44小时的速率消除pH保护涂层或层286。
任选地,由用浓硝酸调节至pH 8且包含0.2wt.%聚山梨醇酯-80表面活性剂的稀释在注射用水中的一种50mM磷酸钾缓冲剂从该容器引起的pH保护涂层或层和阻隔涂层或层的硅溶解速率是小于170十亿分率(ppb)/天。
任选地,pH保护涂层或层286和阻隔涂层或层288的总硅含量在从该容器溶解到0.1N的40℃的氢氧化钾水溶液中之后是小于66ppm。
任选地,所计算的容器210的保存期(总Si/Si溶解速率)是大于2年。
任选地,pH保护涂层或层286显示出经衰减全反射(ATR)测量小于0.4的O-参数,测量如下:
在美国专利号8,067,070中定义了O-参数,该专利要求最广泛地从0.4至0.9的O-参数值。O-参数可以由物理分析一个FTIR振幅对波数曲线图以找到以上表达式的分子和分母来测量,如在图6中所示,该图与美国专利号8,067,070的图5相同,不同之处在于注释示出波数和吸光度尺度的插入来达成0.0424的在1253cm-1处的吸光度和0.08的在1000至1100cm-1处的最大吸光度,从而产生0.53的计算O-参数。O-参数还可以由数字波数对吸光度数据来测量。
美国专利号8,067,070依赖于仅用HMDSO和HMDSN(它们都是非环状硅氧烷)进行的实验宣称其所要求的O-参数范围提供了一个优越的pH保护涂层或层。出乎意料的是,诸位发明人已发现:在美国专利号8,067,070所要求的范围之外的O-参数甚至提供比在美国专利号8,067,070中获得的结果更好的结果。可替代地,在图1-5中的实施例中,O-参数具有从0.1至0.39、或从0.15至0.37、或从0.17至0.35的值。
任选地,该pH保护涂层或层显示出经衰减全反射(ATR)测量小于0.7的N-参数,测量如下:
该N-参数也被描述在美国专利号8,067,070中,并且类似于O-参数进行测量,除了使用了两个特定波数处的强度–这些波数都不是一个范围。美国专利号8,067,070要求具有0.7至1.6的N-参数的一个钝化层。再者,如上所述,诸位发明人采用具有低于0.7的N-参数的一个pH保护涂层或层286制作了更好的涂层。可替代地,该N-参数具有至少0.3,或从0.4至0.6、或至少0.53的值。
SiwOxCy或它的等效物SiOxCy的保护涂层或层还可以用作一个疏水层,而与它是否也用作一个pH保护涂层或层无关。适合的疏水涂层或层和它们的施加、特性以及用途被描述在美国专利号7,985,188中。可以为本发明的任何实施例提供具有两种类型的涂层或层的特性的双功能性保护/疏水涂层或层。
渐变复合物层
此处设想用于SiOx的邻近层和一个pH保护涂层或层的另一个权宜之计是任何两个或更多个邻近PECVD层的一种渐变复合物,这些PECVD层例如是阻隔涂层或层288和一个pH保护涂层或层286和/或一个润滑涂层或层281。一种渐变复合物可以是具有介于它们之间的过渡或中间组成界面的一个保护和/或阻隔层或涂层的分开的层,或具有介于它们之间的中间组成的一个中间相异的pH保护涂层或层的一个保护和/或疏水层和SiOx的分开的层,或以一个正常方向穿过底层涂层或层而从一个保护和/或疏水层的一个组成连续地或逐步地变化至更像SiOx的一个组成的一个单一涂层或层。
该渐变复合物中的梯度可以按任一方向进行。例如,SiOx组成可以直接施加至衬底并且进一步从一个底层涂层或层的表面渐变成一种组成,并且任选地可以进一步渐变成另一种类型的涂层或层,如一个疏水涂层或层或一个润滑涂层或层。另外,在任何实施例中,在施加该阻隔层之前任选地可以将一个粘附涂层或层(例如SiwOxCy,或它的等效物SiOxCy)直接施加至该衬底。如果一种组成的一个层比另一个层更适于粘附到该衬底上,则特别设想一个渐变底层涂层或层,在此情况下该更适于粘附的组成可以例如直接施加至该衬底。设想的是,该渐变底层涂层或层的更远部分会比该渐变底层涂层或层的邻近部分更不与该衬底相容,因为在任何点上,该底层涂层或层的特性会逐渐变化,所以与该底层涂层或层几乎处于相同深度的邻近部分具有几乎相同的组成,而处于基本上不同的深度的更广泛物理分开的部分可以具有更多样的特性。还设想的是,形成对抗材料转移至该衬底或从该衬底转移的一个更好屏障的一个底层涂层或层部分可以直接抵在该衬底上,以防止形成一个较差屏障的更遥远的底层涂层或层部分被预期通过该屏障来阻拦或阻止的材料污染。
所施加的涂层或层(而不是渐变的)任选地可以在一个层与下一个层之间具有尖锐转变而没有一个大致的组成梯度。这种底层涂层或层可以例如通过以下方式来制造:提供气体以产生非等离子体状态的呈稳态流的一个层,然后通过简单的等离子体放电激励系统以在衬底上形成一个涂层或层。如果有待施加一个后续的底层涂层或层,则清除掉用于先前的底层涂层或层的气体并且以一个稳态形式施加用于下一个底层涂层或层的气体,之后为等离子体通电并且在该衬底的表面或它最外面的先前的底层涂层或层之上再次形成一个相异的层,在界面处存在很少(如果有的话)逐渐过渡。
可以在有效于在衬底上形成一个疏水pH保护涂层或层的条件下进行一个实施例。任选地,该pH保护涂层或层的疏水特征可以通过设定气态反应物中的O2与有机硅前体的比率,和/或通过设定用于产生等离子体的电功率来设定。任选地,该pH保护涂层或层可以具有一个比未涂布的表面更低的润湿张力,任选地润湿张力是从20至72达因/厘米、任选地从30至60达因/厘米、任选地从30至40达因/厘米、任选地34达因/厘米。任选地,该pH保护涂层或层可以是比未涂布的表面更具疏水性。
器材
用于形成PECVD涂层或层的PECVD设备
适合于施加本说明书中描述的具体地包括衔接涂层或层289、阻隔涂层或层288、或pH保护涂层或层286的PECVD涂层或层中的任一个的PECVD设备、系统和前体材料被描述在美国专利号7,985,188中,该专利通过引用结合。
图32中提供了这些条件的综述,该图示出了适配用于制作这种容器的一种容器加工系统。具有壁214的容器可以传送至一个衔接涂布机302,该衔接涂布机是用于将一个衔接涂层或层施加至该壁的内部表面的适合的设备,如美国专利号7,985,188中描述的PECVD设备。
这些容器之后可以传送至一个阻隔涂布机304,该阻隔涂布机是用于将一个阻隔涂层或层施加至该壁的内部表面的适合的设备,如美国专利号7,985,188中描述的PECVD设备。
这些容器之后可以传送至一个pH保护涂布机306,该pH保护涂布机是用于将一个pH保护涂层或层施加至该壁的内部表面的适合的设备,如美国专利号7,985,188中描述的PECVD设备。这之后完成涂层集合。
任选地,可以由该系统进行另外的步骤。例如,可以将涂布容器传送至将来自一个流体供应310的流体放置到这些涂布容器的内腔中的一个流体填充器308。
对于另一个实例,可以将填充容器传送至一位封闭件安装者312,该封闭件安装者从一个封闭件供应314取得封闭件例如柱塞或塞子并且将它们安设在这些涂布容器的内腔中。
在本发明的任何实施例中,该衔接涂层或层任选地可以通过等离子体增强化学气相沉积(PECVD)来施加。
在本发明的任何实施例中,该阻隔涂层或层任选地可以通过PECVD来施加。
在本发明的任何实施例中,该pH保护涂层或层任选地可以通过PECVD来施加。
在本发明的任何实施例中,该容器可以包括以下各项或由以下各项组成:一个注射器筒体、一个小瓶、药筒或一个泡罩包装。
用于形成SiOx阻隔层的反应条件被描述在美国专利号7,985,188中,该专利通过引用结合。
衔接或粘附涂层或层可以例如使用四甲基二硅氧烷(TMDSO)或六甲基二硅氧烷(HMDSO)作为前体在0.5至10sccm,优选地1至5sccm的流速;0.25至5sccm,优选地0.5至2.5sccm的氧气流;以及1至120sccm的氩气流,优选地针对1mL注射器处在这个范围的上面部分而针对5ml小瓶处在这个范围的下面部分下来产生。该容器在PECVD过程中的总压力可以是从0.01至10托、优选地从0.1至1.5托。所施加的功率水平可以是从5至100瓦特,优选地针对1mL注射器处在这个范围的上面部分而针对5ml小瓶处在这个范围的下面部分。沉积时间(即,RF功率的“接通”时间)是从0.1至10秒,优选地1至3秒。当开启电源时,功率周期任选地可以斜线上升或在很短的时间段如2秒内从0瓦特稳定地增加至全功率,这可以改进等离子体均匀性。然而,一个时间段内的功率的斜升是任选的。
本说明书中描述的pH保护涂层或层286能够以许多不同的方式施加。对于一个实例,可以使用美国专利号7,985,188中描述的低压PECVD工艺。对于另一个实例,取代使用低压PECVD,大气压PECVD可以被采用来沉积pH保护涂层或层。对于另一个实例,涂层可以被简单地蒸发并且允许沉积在有待保护的SiOx层上。对于另一个实例,该涂层可以被喷溅在有待保护的SiOx层上。对于又另一个实例,pH保护涂层或层286可以从用于冲洗或洗涤SiOx层的一种液体介质施加。
其他前体和方法可以用于施加pH保护涂层或层或者钝化处理。例如,可以使用六亚甲基二硅氮烷(HMDZ)作为前体。HMDZ具有在它的分子结构中不包含氧的优点。设想这种钝化处理是使用HMDZ对SiOx阻隔层进行的一种表面处理。为了减缓和/或消除二氧化硅涂层在硅烷醇键合位点处的分解,该涂层必须被钝化。设想的是,用HMDZ对该表面进行钝化(并且任选地施加HMDZ衍生的涂层的几个单层)将导致表面对抗溶解的韧化,从而导致减少的分解。设想的是,HMDZ将与二氧化硅涂层中存在的-OH位点反应,导致NH3释放以及S-(CH3)3与硅键合(设想氢原子将释放并且与来自HMDZ的氮键合以产生NH3)。
设想的是,这种HMDZ钝化可以通过若干可能的途径来实现。
一种设想的途径是在环境温度下HMDZ的脱水/气化。首先,例如使用六亚甲基二硅氧烷(HMDSO)沉积一个SiOx表面。然后将由此涂布的二氧化硅表面与HMDZ蒸气反应。在一个实施例中,一旦该SiOx表面被沉积在相关物品上,就维持真空。泵出HMDSO和氧气并且达到一个基础真空。一旦达到基础真空,就在从毫托范围至数托的压力下使HMDZ蒸气在二氧化硅表面(如在相关部分上所涂布的)上流动。然后泵出HMDZ(连同所产生的反应副产物NH3)。可以监测气流中的NH3的量(用一个残余气体分析器--RGA--作为一个实例)并且当不再检测到NH3时,反应完全。之后将该部分排放到大气中(用一种洁净干燥气体或氮气)。然后发现所得表面已被钝化。设想的是,这种方法任选地可以在不形成等离子体的情况下完成。
可替代地,在形成该SiOx阻隔涂层或层之后,可以在HMDZ脱水/气化之前打破真空。然后可以在用于形成该SiOx阻隔涂层或层的相同设备或不同设备中进行HMDZ的脱水/气化。
还设想在一个升高温度下进行HMDZ的脱水/气化。以上方法可以可替代地在超过室温高达约150℃的升高温度下进行。通过构造涂布部分的材料来确定最高温度。应该选择将不会使正被涂布的部分变形或以另外的方式损害它的一个上限温度。
还设想有等离子体辅助的HMDZ的脱水/气化。在进行任何以上实施例的脱水/气化之后,一旦该HMDZ蒸气进入该部分,就产生等离子体。该等离子体功率可以在从几瓦特至100以上瓦特的范围内(如用于沉积SiOx的类似功率)。以上不限于HMDZ并且可以适用于将与氢反应的任何分子,例如在本说明书中描述的任何含氮前体。
施加pH保护涂层或层的另一种方式是施加一种无定形碳或氟碳涂层或这两者的组合作为pH保护涂层或层。
无定形碳涂层可以使用一种饱和烃(例如甲烷或丙烷)或一种不饱和烃(例如乙烯、乙炔)作为用于等离子体聚合的前体通过PECVD来形成。氟碳涂层可以衍生自氟碳(例如,六氟乙烯或四氟乙烯)。任一类型的涂层,或两者的组合可以通过真空PECVD或大气压PECVD来沉积。设想的是,一个无定形碳和/或氟碳涂层将为一个SiOx阻隔层提供比一种硅氧烷涂层更好的钝化,因为一个无定形碳和/或氟碳涂层将不包含硅烷醇键。
进一步设想的是,氟硅前体可以用于在一个SiOx阻隔层上提供一个pH保护涂层或层。这可以通过使用作为一种前体的一种氟化硅烷前体(如六氟硅烷)和一种PECVD工艺来进行。所得到的涂层也将被预期是一种非润湿的涂层。
进一步设想的是,在本说明书中描述的pH保护涂层或层方法的任何实施例还可以在不使用有待涂布以包含等离子体的物品的情况下进行。例如,可以通过采用一个射频目标溅射涂层来保护或钝化医学物品(例如导管、外科手术仪器、封闭件或其他物品)的外表面。
设想用于保护或钝化一个SiOx阻隔层的又一个涂布方式(coating modality)是使用一种聚酰氨基胺-表氯醇树脂涂布该阻隔层。例如,阻隔层涂布部分可以在一种流体聚酰氨基胺表氯醇树脂熔融物、溶液或分散体中浸渍涂布,并且通过在60℃与100℃之间温度下的高压蒸养或其他加热来固化。设想的是,聚酰氨基胺表氯醇树脂涂层可以优选地在pH介于5至8之间的水性环境中使用,因为已知此类树脂在处于该pH范围中的纸张中提供高湿强度。湿强度是维持长时间段经受完全水浸泡的纸张的机械强度的能力,所以设想的是,在一个SiOx阻隔层上的聚酰氨基胺表氯醇树脂涂层将对在水性介质中的溶解具有类似的抗性。还设想的是,因为聚酰氨基胺表氯醇树脂对纸张赋予了一种润滑性改进,所以它还将在由例如COC或COP制成的热塑性表面上提供涂层形式的润滑性。
用于保护一个SiOx层的又另一种方法是施加聚氟烷基醚的一个液体施加涂层作为一个pH保护涂层或层,之后用大气压等离子体固化该pH保护涂层或层。例如,设想的是,本说明书中描述的在商标下实施的工艺可以用于提供同时为一个润滑层的一个pH保护涂层或层,因为常规上是用于提供润滑性。
用于在具有1/8"直径管(末端处开放的)的3ml样品大小注射器中制备一个pH保护涂层或层286的示例性PECVD反应条件如下:
为了沉积一个pH保护涂层或层,可以采用具有以下各项的标准体积比的一种前体进料或工艺气体,例如:
·从0.5至10标准体积、任选地从1至6标准体积、任选地从2至4标准体积、任选地等于或小于6标准体积、任选地等于或小于2.5标准体积、任选地等于或小于1.5标准体积、任选地等于或小于1.25标准体积的该前体,例如OMCTS或任何实施例的其他前体之一;
·从0至100标准体积、任选地从1至200标准体积、任选地从1至80标准体积、任选地从5至100标准体积、任选地从10至70标准体积的任何实施例的一种载气,例如氩气;
·从0.1至10标准体积、任选地从0.1至2标准体积、任选地从0.2至1.5标准体积、任选地从0.2至1标准体积、任选地从0.5至1.5标准体积、任选地从0.8至1.2标准体积的一种氧化剂。
功率水平可以是例如从0.1至500瓦特。
设想的特定的流速和功率水平包括:
用于三层涂层的PECVD工艺
PECVD三层工艺通用参数表(1mL注射器和5mL小瓶)中示出了针对1mL注射器筒体的一个三层涂层的其他通用涂布参数范围以及括号内的优选范围。
PECVD三层工艺特定参数表(1mL注射器和5mL小瓶)中示出了已用于1mL注射器和5mL小瓶的特定涂布参数的实例:
施加至如上所述的1mL注射器的pH保护涂层或层的O-参数值和N-参数值分别是0.34和0.55。
施加至5mL小瓶的pH保护涂层或层的O-参数值和N-参数值分别是0.24和0.63。
容器概述
如在此所描述和/或根据在此描述的一种方法制备的具有底层涂层或层的一个容器可以用于接收和/或储存和/或递送一种化合物或组合物。该化合物或组合物可以是敏感的,例如空气敏感的、氧气敏感的、对湿度敏感的和/或对机械影响敏感的。该化合物或组合物可以是一种生物活性化合物或组合物,例如一种药物制剂或药剂像胰岛素或包含胰岛素的一种组合物。在另一个方面,它可以是一种生物流体,任选地体液,例如血液或血液成分。在本发明的某些方面,该化合物或组合物可以是有待向有需要的受试者给予的一种产品,例如有待注射的一种产品,像血液(如从一个供体向一个受体输血或将来自一名患者的血液再引入回到该患者中的)或胰岛素。
如在此所描述和/或根据在此描述的一种方法制备的具有底层涂层或层的一个容器可以进一步用于保护在它的内部空间中包含的一种化合物或组合物不受容器材料的表面的机械作用和/或化学作用影响。例如,它可以用于防止或减少该化合物或该组合物的一种组分的沉淀和/或凝固或血小板激活,例如胰岛素沉淀或血液凝固或血小板激活。
该容器可以进一步用于例如通过防止或减少来自该容器周围的环境的一种或多种化合物进入到该容器的内部空间中来保护在它的内部中包含的一种化合物或组合物不受药物包装或其他容器外部的环境影响。此类环境化合物可以是一种气体或液体,例如一种包含氧气、空气、和/或水蒸气的大气气体或液体。
如在此所描述具有一个底层涂层或层的一个容器还可以被排空并且在排空状态下储存。例如,与不具有一个底层涂层或层的一个相对应容器相比较,该底层涂层或层允许更好地维持真空。在此实施例的一个方面,具有一个底层涂层或层的该容器是一个血液收集管。该管还可以包含用于防止血液凝固或血小板激活的一种试剂,例如EDTA或肝素。
例如通过提供从约1cm至约200cm、任选地从约1cm至约150cm、任选地从约1cm至约120cm、任选地从约1cm至约100cm、任选地从约1cm至约80cm、任选地从约1cm至约60cm、任选地从约1cm至约40cm、任选地从约1cm至约30cm长的管件长度作为容器,并且如下所述用一个探针电极对它进行加工,可以制成任何上述实施例。特别是对于上述范围内的更长的长度,设想的是,在底层涂层或层形成过程中探针与容器之间的相对移动可以是有用的。这可以例如通过相对于探针移动容器或相对于容器移动探针来完成。
在这些实施例中,设想的是,该阻隔涂层或层可以是比将优选提供在一个排空的血液收集管中需要的高气体阻隔整体性的阻隔涂层或层更薄或更不完整。在这些实施例中,设想的是,该底层涂层或层可以是比将优选提供储存与该阻隔层接触延长的时间的一种液体材料所需的长的保存期的底层涂层或层更薄或更不完整。
作为任何上述实施例的一个任选的特征,该容器具有一个中心轴线。
作为任何上述实施例的一个任选的特征,该容器壁在20℃下至少一次的弯曲是足够柔韧的,跨过从至少基本上直的至中心轴线处的弯曲半径不大于该容器的外径的100倍的范围而没有破坏该壁。
作为任何上述实施例的一个任选的特征,在中心轴线处的弯曲半径是不大于该容器的外径的90倍、或不大于80倍、或不大于70倍、或不大于60倍、或不大于50倍、或不大于40倍、或不大于30倍、或不大于20倍、或不大于10倍、或不大于9倍、或不大于8倍、或不大于7倍、或不大于6倍、或不大于5倍、或不大于4倍、或不大于3倍、或不大于2倍、或不大于该容器的外径。
作为任何上述实施例的一个任选的特征,该容器壁可以是由柔性材料制成的一种接触流体的表面。
作为任何上述实施例的一个任选的特征,该容器内腔可以是一个泵的流体流动通道。
作为任何上述实施例的一个任选的特征,该容器可以是一种被适配为保持血液处于用于医疗用途的良好条件的血袋。
作为任何上述实施例的一个任选的特征,该聚合物材料可以是一种硅酮弹性体或一种热塑性聚氨酯(作为两个实例),或适合于与血液、或与胰岛素相接触的任何材料。
在一个任选的实施例中,该容器具有至少2mm、或至少4mm的内径。
作为任何上述实施例的一个任选的特征,该容器是一种管。
作为任何上述实施例的一个任选的特征,该内腔具有至少两个开放端。
药物包装
图1和图2中最广泛地示出的容器210被设想用于用作一种药物包装。
图1-5示出了若干示例性药物包装或其他容器210,它们包括封闭一个内腔212的一个壁214、内腔212中的一种流体218、以及一个容器涂层或层集合285(一个阻隔涂层或层288和一个pH保护涂层或层286)。内腔212中包含流体218。任选地,对于图1-5的任何实施例,流体218是具有介于5与6之间、任选地介于6与7之间、任选地介于7与8之间、任选地介于8与9之间、任选地介于6.5与7.5之间、任选地介于7.5与8.5之间、任选地介于8.5与9之间的pH的一种水性流体。任选地,pH保护涂层或层286能有效将一种流体218与阻隔涂层288分离。任选地,如果被具有介于5与9之间的pH的一种水性流体218直接接触,pH保护涂层或层286的腐蚀速率是小于在被具有介于5与9之间的pH的一种水性流体218直接接触情况下的阻隔涂层288的腐蚀速率。任选地,对于图1-5的任何实施例,药物包装210在组装药物包装210之后可以具有至少一年,可替代地至少两年的保存期。
任选地,对于图1-5的任何实施例,该保存期是在3℃、可替代地4℃或更高、可替代地20℃或更高、可替代地23℃、可替代地40℃下进行测量。
任选地,对于图1-5的任何实施例,流体218是处于20℃和海平面处的环境压力(定义为760mm Hg的压力)下的一种液体。
任选地,对于图1-5的任何实施例,流体218是一种水性液体。
任选地,对于图1-5的任何实施例,接触流体218的pH保护涂层或层286在药物包装210被组装之后两年是10到1000nm厚、任选地50到500nm厚、任选地100到400nm厚、任选地150到300nm厚。
参考图19,注射器如252任选地包括一个柱塞尖端插入在筒体250中的一个柱塞258以及一个推杆。柱塞258任选地至少在其与筒体内部表面264相接触的表面上设置有一个润滑层。该柱塞尖端上的该润滑涂层或层是处在右侧位置上以防止储存过程中“起粘”,并且在该柱塞前进时继续降低该柱塞尖端与筒体之间的摩擦,并且如果是通过CVD施加,则设想会比传统的硅油涂层或层经受更少的因该柱塞尖端在该筒体上施加的力而发生的位移,并且更均匀地施加为一个均匀涂层,而非作为分离的液体液滴。
任选地,一个另外的SiOx的亲水底层可以施加在由SiOxCy或SiNxCy制成的底层涂层或层286的顶部上。虽然这个另外的底层中暴露于流体218的部分会腐蚀,但如果pH足够高,那么这个另外的底层中受一个或多个柱塞密封件保护而免于流体218影响的部分将会保持在适当的位置,并且进一步降低使用注射器时经历的摩擦。
任选地,对于图1-5的任何实施例,流体218的pH是在5与6之间,并且通过TEM取得的pH保护涂层或层286的厚度在保存期到期时是至少80nm。可替代地,流体218的pH是在6与7之间,并且通过TEM取得的pH保护涂层或层286的厚度在保存期到期时是至少80nm。可替代地,流体218的pH是在7与8之间,并且通过TEM取得的pH保护涂层或层286的厚度在保存期到期时是至少80nm。可替代地,流体218的pH是在8与9之间,并且通过TEM取得的pH保护涂层或层286的厚度在保存期到期时是至少80nm。可替代地,流体218的pH是在5与6之间,并且通过TEM取得的pH保护涂层或层286的厚度在保存期到期时是至少150nm。可替代地,流体218的pH是在6与7之间,并且通过TEM取得的pH保护涂层或层286的厚度在保存期到期时是至少150nm。可替代地,流体218的pH是在7与8之间,并且通过TEM取得的pH保护涂层或层286的厚度在保存期到期时是至少150nm。可替代地,流体218的pH是在8与9之间,并且通过TEM取得的pH保护涂层或层286的厚度在保存期到期时是至少150nm。
任选地,对于图1-5的任何实施例,流体218按以下速率去除pH保护涂层或层286:1nm或更小的pH保护涂层或层厚度/与流体218接触44小时(200nm/年)、可替代地1nm或更小的pH保护涂层或层厚度/与流体218接触88小时(100nm/年)、可替代地1nm或更小的pH保护涂层或层厚度/与流体218接触175小时(50nm/年)、可替代地1nm或更小的pH保护涂层或层厚度/与流体218接触250小时(35nm/年)、可替代地1nm或更小的pH保护涂层或层厚度/与流体218接触350小时(25nm/年)。去除该pH保护涂层或层的速率可以通过来自在该流体中暴露已知时段的样品的TEM来测定。
任选地,在图24-26的任何实施例中,包装的计算保存期(总Si/Si溶解速率)是大于六个月、或大于1年、或大于18个月、或大于2年、或大于21/2年、或大于3年、或大于4年、或大于5年、或大于10年、或大于20年。任选地,在图24-26的任何实施例中,包装的计算保存期(总Si/Si溶解速率)是小于60年。
此处说明的任何最小时间可以与此处说明的任何最大时间相组合,作为图1-5的本发明的一个替代实施例。
任选地,对于图1-5的任何实施例,流体218包含选自下文叙述的任何材料的一个成员或两个或更多个成员的一个组合。作为若干实例,流体218可以是选自下组的一种材料,该组由以下各项组成:吸入性麻醉药、可注射药物、液体药物(不可注射)、各种类别的药物、以及诊断测试材料。
图1和图2的内腔212中包含的适合的吸入性麻醉药的实例包括:阿列氟烷;氯仿;环丙烷;地氟烷(优宁);二乙醚;恩氟烷(易使宁);氯乙烷;乙烯;三氟氯溴乙烷(氟烷);异氟烷(活宁,异氟醚);异丙烯基乙烯基醚;甲氧基氟烷;甲氧基氟烷;甲氧基丙烷;一氧化二氮;罗氟烷;七氟烷(喜保福宁,七氟醚,七氟醚);替氟烷;三氯乙烯;乙烯基醚;氙气。
图1和图2的内腔212中包含的适合的可注射药物的实例包括:Ablavar(钆磷维塞三钠注射液);阿巴瑞克长效制剂;A型阿波肉毒杆菌毒素注射液(肉毒杆菌毒素);ABT-263;ABT-869;ABX-EFG;Accretropin(生长激素注射液);阿思欣泰(乙酰半胱氨酸注射液);乙酰唑胺注射液(乙酰唑胺注射液);乙酰半胱氨酸注射液(阿思欣泰);雅美罗(托珠单抗注射液(Tocilizumab Injection));Acthrel(注射用三氟醋酸绵羊可的瑞林);Actummune;阿克伐司;注射用阿昔洛韦(舒维疗注射液);百日咳疫苗;阿达木单抗;Adenoscan(腺苷注射液);腺苷注射液(Adenoscan);肾上腺素注射剂;AdreView(用于静脉内使用的碘苄胍I 123注射液);流感病毒疫苗;Ak-Fluor(荧光素注射液);拉罗尼酶(拉罗尼酶);阿糖脑苷酶注射液(阿糖脑苷酶);艾克兰注射液(盐酸美法仑注射液);注射用别嘌醇钠(Aloprim);Aloprim(注射用别嘌醇钠);前列地尔;阿璐玛(舒马普坦注射液);ALTU-238;氨基酸注射液;美乐欣;艾倍得(Apidra);阿普斯特(Apremilast);注射用前列地尔双室系统(凯威捷脉冲(Caverject Impulse));AMG 009;AMG 076;AMG102;AMG108;AMG114;AMG162;AMG 220;AMG221;AMG 222;AMG 223;AMG 317;AMG 379;AMG 386;AMG 403;AMG 477;AMG 479;AMG 517;AMG 531;AMG557;AMG 623;AMG 655;AMG 706;AMG 714;AMG 745;AMG 785;AMG 811;AMG827;AMG 837;AMG 853;AMG 951;盐酸胺碘达隆注射液(盐酸胺碘达隆注射液(AmiodaroneHCl Injection));异戊巴比妥钠注射液(阿米妥钠(Amytal Sodium));阿米妥钠(异戊巴比妥钠注射液);阿那白滞素(Anakinra);抗-Aβ;抗-β7;抗-β20;抗-CD4;抗-CD20;抗-CD40;抗-IFNα;抗-IL13;抗-OX40L;抗-oxLDS;抗-NGF;抗-NRP1;戊聚糖钠(Arixtra);透明质酸酶(Amphadase)(玻璃酸酶注射液);Ammonul(苯乙酸钠和苯甲酸钠注射液);萘普生钠(Anaprox);阿替洛尔注射液(多拉司琼甲磺酸盐注射液);艾倍得(谷赖胰岛素[rDNA来源]注射液);阿普单抗(Apomab);安然爱斯普(Aranesp)(阿法达贝泊汀(darbepoetin alfa));阿加曲班(Argatroban)(阿加曲班注射液);盐酸精氨酸注射液(R-基因10);曲安缩松(Aristocort);己曲安奈德(Aristospan);三氧化二砷注射液(曲森洛(Trisenox));盐酸阿替卡因肾上腺素注射液(Septocaine);阿泽那(Arzerra)(奥法木单抗注射液);聚多卡醇注射剂(Asclera)(聚多卡醇注射液);阿塔鲁伦(Ataluren);阿塔鲁伦-DMD;阿替洛尔注射液(天诺敏(Tenormin)静脉注射液);苯磺阿曲库铵注射液(苯磺阿曲库铵注射液(AtracuriumBesylate Injection));阿瓦斯丁(Avastin);君刻单(Azactam)注射液(氨曲南(Aztreonam)注射液);阿奇霉素(希舒美(Zithromax)注射液);氨曲南注射液(君刻单注射液);巴氯芬注射液(力奥来素鞘内注射液);抑菌水(注射用抑菌水);巴氯芬注射液(力奥来素鞘内注射液);Bal in Oil Ampules(二巯丙醇注射液(Dimercarprol Injection));BayHepB;BayTet;苯海拉明;盐酸苯达莫司汀注射液(苯达莫司汀(Treanda));甲磺酸苄托品注射液(苄托品(Cogentin));倍他米松可注射混悬液(倍他米松磷酸酯钠(CelestoneSoluspan));托西莫(Bexxar);比西林(Bicillin)C-R 900/300(G苄星青霉素和盘尼西林G普鲁卡因注射液);博来诺新(Blenoxane)(硫酸博来霉素注射液);硫酸博来霉素注射液(博来诺新);伊班膦酸钠(Boniva)注射液(伊班膦酸钠注射液);肉毒杆菌毒素化妆品(注射用肉毒杆菌毒素A);BR3-FC;Bravelle(尿促卵泡素注射液);溴苄胺(托西溴苄胺注射液);甲己炔巴比妥钠(注射用美索比妥钠);特布他林(Brethine);布巴西普(Briobacept);BTT-1023;盐酸布比卡因;百泌达(Byetta);Ca-DTPA(三胺五乙酸钙三钠注射液);卡巴他赛注射液(杰夫塔那(Jevtana));咖啡因生物碱(苯甲酸钠咖啡因注射液);溉纯(calcijex)注射液(骨化三醇(Calcitrol));骨化三醇(溉纯注射液);氯化钙(氯化钙注射液10%);维尔烯酸钙二钠(依地酸钙二钠注射液);坎帕斯(Campath)(阿来组单抗);开普拓(Camptosar)注射液(伊立替康盐酸盐(Irinotecan Hydrochloride));康纳单抗(Canakinumab)注射液(Ilaris);硫酸卷曲霉素(注射用卷曲霉素);注射用卷曲霉素(硫酸卷曲霉素);四(甲氧基异丁基异腈)络酮(I)氟硼酸盐(注射用锝Tc99甲氧异腈的制备型试剂盒);自体软骨细胞(Carticel);阿替普酶(Cathflo);注射用头孢唑啉及右旋糖(头孢唑啉注射液);头孢吡肟盐酸盐;氨噻肟头孢菌素;头孢曲松;伊米苷酶;左卡尼汀(Carnitor)注射液;凯威捷(Caverject);倍他米松磷酸酯钠(Celestone soluspan);施尔生(Celsior);Cerebyx(磷苯妥英钠注射液);阿糖脑苷酶(阿糖脑苷酶注射液);Ceretec(锝Tc99m依沙美肟注射液);赛妥珠单抗;CF-101;氯霉素琥珀酸钠(氯霉素琥珀酸钠注射液);氯霉素琥珀酸钠注射液(氯霉素琥珀酸钠);考来胶(cholestagel)(盐酸考来维仑);绒膜促性腺激素α注射液(Ovidrel);赛妥珠单抗注射液(cimzia);顺铂(顺铂注射液);科罗拉(Clolar)(氯法拉滨注射液);克罗米酚柠檬酸盐;氯压定注射液(盐酸可乐定注射剂(Duraclon));苄托品(Cogentin)(甲磺酸苄托品注射液);甲磺酸粘菌素注射液(多粘菌素M);多粘菌素M(甲磺酸粘菌素注射液);坎帕斯(Compath);盐酸考尼伐坦注射液(Vaprisol);注射用结合雌激素(普雷马林注射液);克帕松(Copaxone);注射用三氟醋酸绵羊可的瑞林(Acthrel);Corvert(富马酸伊布利特注射液);库比星(Cubicin)(达托霉素注射液);CF-101;羟钴胺素(Cyanokit)(注射用羟钴胺素);阿糖胞苷脂质体注射液(地泊赛特(DepoCyt));氰钴胺素;赛美维(Cytovene)(更昔洛韦(ganciclovir));D.H.E.45;达西珠单抗;达克金(Dacogen)(地西他滨(Decitabine)注射液);达肝素;丹曲林钠IV(注射用丹曲洛林钠);注射用丹曲洛林钠(丹曲林钠IV);达托霉素注射液(库比星);达依泊汀α(Darbepoietin Alfa);DDAVP注射液(醋酸去氨加压素注射液);迪卡外斯特(Decavax);地西他滨注射液(达克金);无水乙醇(无水乙醇注射液);地诺单抗注射液(普洛里(Prolia));庚酸睾酮;戊酸雌二醇;达肝素钠;丙戊酸钠注射剂(Depacon)(丙戊酸钠注射液);狄波美(Depo Medrol)(甲基强的松龙乙酸盐可注射混悬液);地泊赛特(阿糖胞苷脂质体注射液);缓释型硫酸吗啡注射液(DepoDur)(硫酸吗啡XR脂质体注射液);醋酸去氨加压素注射液(DDAVP注射液);环戍丙酸雌二醇(Depo-Estradiol);狄波-普维拉104mg/ml;狄波-普维拉150mg/ml;环戊丙酸睾丸素(Depo-Testosterone);仅用于注射、静脉内输注的右雷佐生(Dexrazoxane)(托泰克(Totect));右旋糖/电解质;右旋糖及氯化钠注射液(在0.9%氯化钠中的5%右旋糖);右旋糖;安定注射液(安定注射液(Diazepam Injection));地高辛注射液(拉诺辛注射液);盐酸二氢吗啡酮-HP(盐酸二氢吗啡酮注射液);二巯丙醇注射液(Bal in Oil Ampules);苯海拉明注射液(苯那君注射液);双嘧达莫注射液(双嘧达莫注射液(DipyridamoleInjection));DMOAD;注射用多西他赛(泰索帝(Taxotere));甲磺酸多拉司琼注射液(阿替洛尔注射液);多尼培南注射剂(Doribax)(注射用多尼培南);注射用多尼培南(多尼培南注射剂);多西骨化醇(Doxercalciferol)注射液(度骨化醇(Hectorol)注射液);阿霉素脂质体(Doxil)(盐酸多柔比星脂质体注射液);盐酸多柔比星脂质体注射液(阿霉素脂质体);盐酸可乐定注射剂(氯压定注射液);吗啡注射剂(Duramorph)(吗啡注射液);肉毒杆菌毒素(A型阿波肉毒杆菌毒素注射液);艾卡拉肽(Ecallantide)注射液(Kalbitor);EC-萘普生(萘普生);依地酸钙二钠注射液(维尔烯酸钙二钠);Edex(注射用前列地尔);B型肝炎疫苗(Engerix);依酚氯铵(Edrophonium)注射液(Enlon);Eliglustat酒石酸盐;乐沙定(Eloxatin)(奥沙利铂(Oxaliplatin)注射液);伊蒙德注射液(福沙吡坦二甲葡胺(Fosaprepitant Dimeglumine)注射液);依那普利拉注射液(依那普利拉注射液);Enlon(依酚氯铵注射液);依诺肝素钠注射液(依诺肝素);钆塞酸二钠(Eovist)(钆塞酸二钠注射液);恩利(enbrel)(依那西普);依诺肝素;阿糖脑苷酶注射剂(Epicel);肾上腺素注射剂(Epinepherine);肾上腺素注射剂(Epipen);年少肾上腺素注射剂;依帕珠单抗;爱必妥;厄他培南注射液(益满治(Invanz));促红素注射剂(Erythropoieten);必需氨基酸注射液(肾必氨(Nephramine));环戊丙酸雌二醇;戊酸雌二醇;依那西普;艾塞那肽注射液(百泌达);氯法拉滨注射剂(Evlotra);法布瑞酶(Fabrazyme)(β-半乳糖苷酶);法莫替丁注射液;FDG(氟[18F]脱氧葡糖注射液);纳米氧化铁注射剂(Feraheme)(菲立莫妥(Ferumoxytol)注射液);菲立磁静脉内注射剂(Feridex I.V.)(超顺磁性氧化铁注射液);尿促性素(Fertinex);超顺磁性氧化铁注射液(菲立磁静脉内注射剂);菲立莫妥注射液(纳米氧化铁注射剂);灭滴灵注射液(Flagyl Injection)(甲硝哒唑注射液(MetronidazoleInjection));福禄立适(Fluarix);福达华(Fludara)(磷酸氟达拉滨(FludarabinePhosphate));氟[18F]脱氧葡糖注射液(FDG);萤光素注射液(Ak-氟);Follistim AQ药筒(促滤泡素β注射液);促滤泡素α注射液(果纳芬(Gonal-f)RFF);促滤泡素β注射液(Follistim AQ药筒);弗洛泰(Folotyn)(用于静脉内注射的普拉曲沙(Pralatrexate)溶液);磺达肝癸钠(Fondaparinux);骨稳(Forteo)(特立帕肽(Teriparatide)(rDNA来源)注射液);福他替尼(Fostamatinib);福沙吡坦二甲葡胺注射液(伊蒙德注射液);膦甲酸钠注射液(膦甲酸钠);膦甲酸钠(膦甲酸钠注射液);磷苯妥英钠注射液(Cerebyx);磷丙泊福钠注射液(Lusedra);法安明(Fragmin);福泽昂(Fuzeon)(恩夫韦肽(enfuvirtide));GA101;钆贝葡胺注射液(莫迪司(multihance));钆磷维塞三钠注射液(Ablavar);钆特醇注射溶液(普络显思(ProHance));钆弗塞胺注射液(OptiMARK);钆塞酸二钠注射液(钆塞酸二钠);加尼瑞克(Ganirelix)(醋酸加尼瑞克注射液);加德西(Gardasil);GC1008;GDFD;注射用吉妥单抗奥佐米星(米洛他(Mylotarg));健豪宁(Genotropin);庆大霉素注射液;GENZ-112638;戈利木单抗(Golimumab)注射液(欣普尼(Simponi)注射液);果纳芬RFF(促滤泡素α注射液);格拉司琼盐酸盐(凯特瑞(Kytril)注射液);庆大霉素硫酸盐;醋酸格拉替雷(Glatiramer Acetate);胰高血糖素注射剂(Glucagen);胰高血糖素;HAE1;好度得(Haldol)(氟哌啶醇注射液);贺福立适(Havrix);度骨化醇注射液(多西骨化醇注射液);刺猬路径抑制剂;肝素;赫赛汀(Herceptin);hG-CSF;优泌乐(Humalog);人生长激素;优猛茁(Humatrope);HuMax;喜美康(Humegon);修美乐(Humira);优泌林(Humulin);伊班膦酸钠注射液(伊班膦酸钠注射液);布洛芬赖氨酸注射液(NeoProfen);富马酸伊布利特注射液(Corvert);伊达比星PFS(伊达比星盐酸盐注射液);伊达比星盐酸盐注射液(伊达比星PFS);Ilaris(康纳单抗注射液);注射用亚胺培南西司他丁(亚胺培南西司他丁钠静脉内注射剂);舒马曲坦注射剂(Imitrex);注射用印考肉毒杆菌毒素A(Incobotulinumtoxin A)(肉毒杆菌毒素(Xeomin));殷克雷斯注射剂(Increlex)(美卡舍明(Mecasermin)[rDNA来源]注射液);静脉内消炎痛(Indocin IV)(吲哚美辛注射液);吲哚美辛注射液(静脉内消炎痛);婴护宁(Infanrix);双氢麦角胺钠注射剂(Innohep);胰岛素;门冬胰岛素[rDNA来源]注射液(诺和乐(NovoLog));甘精胰岛素[rDNA来源]注射液(来得时(Lantus));谷赖胰岛素[rDNA来源]注射液(艾倍得);注射用重组干扰素α-2b(甘乐能(Intron)A);甘乐能A(注射用重组干扰素α-2b);益满治(厄他培南注射液);善思达(Invega Sustenna)(帕潘立酮棕榈酸酯延长释放的可注射混悬液);沙奎那韦(Invirase)(甲磺酸沙奎那韦);用于静脉内使用的碘苄胍I 123注射液(AdreView);碘普罗胺注射液(优维显(Ultravist));碘佛醇注射液(安射力(Optiray)注射液);Iplex(美卡舍明林菲培(Rinfabate)[rDNA来源]注射液);地西卢定注射剂(Iprivask);伊立替康盐酸盐(开普拓注射液);蔗糖铁注射液(维乐福(Venofer));伊索达克斯注射剂(Istodax)(注射用罗米地辛);伊曲康唑注射液(斯皮仁诺(Sporanox)注射液);杰夫塔那(卡巴他赛注射液);Jonexa;Kalbitor(艾卡拉肽注射液);D5NS中的KCL(氯化钾在5%右旋糖及氯化钠中的注射液);KCL的D5W溶液;KCL的NS溶液;丙酮化去炎松10注射液(曲安奈德丙酮化物可注射混悬液);科匹范斯(Kepivance)(帕立非明(Palifermin));开浦兰(Keppra)注射液(左乙拉西坦注射剂(Levetiracetam));角化细胞;KFG;激酶抑制剂;阿那白滞素注射剂(Kineret)(阿那白滞素);Kinlytic(尿激酶注射液);复合疫苗(Kinrix);克诺平(Klonopin)(氯硝西泮(clonazepam));凯特瑞注射液(格拉司琼盐酸盐);拉科酰胺片剂和注射液(Vimpat);林格氏乳酸盐液(Lactated Ringer's);拉诺辛注射液(地高辛注射液);注射用兰索拉唑(兰索拉唑静脉内注射剂(Prevacid I.V.));来得时;亚叶酸钙(亚叶酸钙注射液);长效来得时(Lente(L));瘦素;地特胰岛素(Levemir);沙格司亭(Leukine Sargramostim);亮丙瑞林乙酸盐;左旋甲状腺素;左乙拉西坦注射剂(开浦兰注射液);依诺肝素;左卡尼汀注射液(康亭注射液(Carnitor Injection));Lexiscan(瑞加德松(Regadenoson)注射液);力奥来素鞘内注射剂(巴氯芬注射液);利拉鲁肽(Liraglutide)[rDNA]注射液(诺和力(Victoza));依诺肝素(依诺肝素钠注射液);诺适得(Lucentis)(雷珠单抗注射液);重组阿葡糖苷酶α(Lumizyme);利普安(乙酸亮丙瑞林注射液);Lusedra(磷丙泊福钠注射液);Maci;硫酸镁(硫酸镁注射液);甘露糖醇注射液(甘露糖醇静脉内注射剂);麻卡因(丁哌卡因盐酸盐及肾上腺素注射液);马斯平(Maxipime)(注射用盐酸头孢吡肟);锝注射液的MDP多剂量试剂盒(锝Tc99m美罗酸盐注射液);美卡舍明[rDNA来源]注射液(殷克雷斯注射剂);美卡舍明林菲培[rDNA来源]注射液(Iplex);盐酸美法仑注射液(艾克兰注射液);甲胺蝶呤;脑膜炎球菌疫苗(Menactra);美诺孕(Menopur)(促生育素注射液);注射用促生育素(Repronex);注射用美索比妥钠(甲己炔巴比妥钠);甲基多巴酯盐酸盐注射液溶液(甲基多巴酯盐酸盐);亚甲蓝(亚甲蓝注射液);甲基强的松龙乙酸盐可注射混悬液(狄波美);MetMab;灭吐灵注射液(胃复安(Reglan)注射液);促卵泡成熟激素(Metrodin)(注射用尿促卵泡素);甲硝哒唑注射液(灭滴灵注射液);密钙息(Miacalcin);咪达唑仑(咪达唑仑注射液);Mimpara(盐酸西那卡塞(Cinacalet));美满霉素注射液(米诺环素注射液);米诺环素注射液(美满霉素注射液);米泊美生(Mipomersen);注射用米托蒽醌浓缩物(诺安托(Novantrone));吗啡注射液(吗啡注射剂);硫酸吗啡XR脂质体注射液(缓释型硫酸吗啡注射液);鱼肝油酸钠(鱼肝油酸钠注射液);莫特塞尼(Motesanib);莫唑比(普乐沙福注射液);莫迪司(钆贝葡胺注射液);多电解质及右旋糖注射液;多电解质注射液;米洛他(注射用吉妥单抗奥佐米星);α-葡萄糖苷酶注射剂(Myozyme)(阿葡糖苷酶α);乙氧萘青霉素注射液(乙氧萘青霉素钠);乙氧萘青霉素钠(乙氧萘青霉素注射液);纳曲酮(Naltrexone)XR注射液(Vivitrol);萘普生(Naprosyn)(萘普生(naproxen));NeoProfen(布洛芬赖氨酸注射液);癸酸诺龙(Nandrol Decanoate);甲基硫酸新斯的明(甲基硫酸新斯的明注射液);NEO-GAA;NeoTect(锝Tc 99m地普奥肽(Depreotide)注射液);肾必氨(必需氨基酸注射液);倍血添注射剂(Neulasta)(培非格司亭(pegfilgrastim));纽普金(非格司亭);诺和灵(Novolin);诺和乐;倍他依泊汀(NeoRecormon);Neutrexin(三甲曲沙葡糖醛酸注射液);NPH(N);胺碘酮(Nexterone)(盐酸胺碘达隆注射液);诺德欣(Norditropin)(促生长激素注射液);生理盐水(氯化钠注射液);诺安托(注射用米托蒽醌浓缩物);诺和灵70/30Innolet(70%NPH、人低精蛋白胰岛素混悬液及30%常规的人胰岛素注射液);诺和乐(门冬胰岛素[rDNA来源]注射液);尼普特(罗米司亭);Nutropin(注射用促生长激素(rDNA来源));Nutropin AQ;Nutropin Depot(注射用促生长激素(rDNA来源));醋酸奥曲肽注射液(善得定(Sandostatin)LAR);奥瑞珠单抗;奥法珠单抗注射液(阿泽那);奥氮平(Olanzapine)延长释放可注射混悬液(再普乐(ZyprexaRelprevv));奥密塔克(Omnitarg);欧密拓(Omnitrope)(促生长激素[rDNA来源]注射液);昂丹司琼(Ondansetron)盐酸盐注射液(枢复宁(Zofran)注射液);OptiMARK(钆弗塞胺注射液);安射力注射液(碘佛醇注射液);阿巴西普(Orencia);英杰华公司(Aviva)中的Osmitrol注射液(在英杰华公司塑料容器中的甘露糖醇注射液);百特(Viaflex)公司中的Osmitrol注射液(在百特公司塑料容器中的甘露糖醇注射液);骨保护素(Osteoprotegrin);Ovidrel(绒膜促性腺激素α注射液);新青霉素(注射用新青霉素);奥沙利铂注射液(乐沙定);催产素注射液(催产素);帕潘立酮棕榈酸盐延长释放的可注射混悬液(善思达);帕米膦酸二钠注射液(帕米膦酸二钠注射液);用于静脉内使用的帕尼单抗注射液(维克替比(Vectibix));盐酸婴粟碱注射液(罂粟碱注射液);罂粟碱注射液(盐酸婴粟碱注射液);甲状旁腺激素;帕立骨化醇注射液Fliptop小瓶(Zemplar注射液);PARP抑制剂;联合疫苗(Pediarix);佩乐能(PEGIntron);聚乙二醇干扰素注射液(Peginterferon);培非格司亭;G苄星青霉素和盘尼西林G普鲁卡因;三胺五乙酸钙三钠注射液(Ca-DTPA);三胺五乙酸锌三钠注射液(Zn-DTPA);Pepcid注射液(法莫替丁注射液);普格纳(Pergonal);帕妥珠单抗;甲磺酸酚妥拉明(注射用甲磺酸酚妥拉明);水杨酸毒扁豆碱(水杨酸毒扁豆碱(注射液));水杨酸毒扁豆碱(注射液)(水杨酸毒扁豆碱);哌拉西林及他佐巴坦注射液(佐辛(Zosyn));催产素(催产素(Oxytocin)注射液);勃脉力148(Plasma-Lyte 148)(多电解质注射液);勃脉力56及右旋糖(在百特公司塑料容器中的多电解质及右旋糖注射液);勃脉力;普乐沙福注射液(莫唑比);聚多卡醇注射液(聚多卡醇注射剂);氯化钾;用于静脉内注射的普拉曲沙溶液(弗洛泰);醋酸普兰林肽(Pramlintide)注射液(Symlin);普雷马林注射液(注射用结合雌激素);注射用锝Tc99甲氧异腈的制备型试剂盒(四(甲氧基异丁基异腈)络酮(I)氟硼酸盐);兰索拉唑静脉内注射剂(注射用兰索拉唑);亚胺培南西司他丁钠静脉内注射剂(注射用亚胺培南西司他丁);Prochymal;普罗克瑞(Procrit);黄体酮;普络显思(钆特醇注射溶液);普洛里(地诺单抗注射液);盐酸异丙嗪(Promethazine)注射液(盐酸异丙嗪注射液);普萘洛尔(Propranolol)盐酸盐注射液(普萘洛尔盐酸盐注射液);葡糖酸奎尼定注射液(奎尼定注射液);奎尼定注射液(葡糖酸奎尼定注射液);R-基因10(盐酸精氨酸注射液);雷珠单抗注射液(诺适得);雷尼替丁(Ranitidine)盐酸盐注射液(甲胺呋硫(Zantac)注射液);依法珠单抗注射剂(Raptiva);密固达(Reclast)(唑来膦酸注射液);重组乙肝疫苗(Recombivarix HB);瑞加德松注射液(Lexiscan);胃复安注射液(灭吐灵注射液);瑞米凯德(Remicade);磷能解(Renagel);Renvela(碳酸司维拉姆(SevelamerCarbonate));Repronex(注射用促生育素);立妥威静脉内注射剂(Retrovir IV)(叠氮胸苷注射液);rhApo2L/TRAIL;林格氏液及5%右旋糖注射液(林格氏液的右旋糖溶液);林格氏注射液(林格氏注射液);利妥星(Rituxan);利妥昔单抗;罗氏芬(Rocephin)(头孢曲松);罗库溴铵(Rocuronium Bromide)注射液(罗库溴铵(Zemuron));罗荛愫(Roferon-A)(干扰素α-2a);注射用氟马西尼(Romazicon)(氟马西尼(flumazenil));注射用罗米地辛(伊索达克斯注射剂);思真(Saizen)(促生长激素注射液);善得定LAR(醋酸奥曲肽注射液);骨硬化蛋白抗体;Sensipar(西那卡塞(cinacalcet));Sensorcaine(盐酸布比卡因(Bupivacaine)注射液);Septocaine(盐酸阿替卡因肾上腺素注射液);Serostim LQ(促生长激素(rDNA来源)注射液);欣普尼注射液(戈利木单抗注射液);乙酸钠(乙酸钠注射液);碳酸氢钠(碳酸氢钠5%注射液);乳酸钠(英杰华公司的乳酸钠注射液);苯乙酸钠及苯甲酸钠注射液(Ammonul);注射用促生长激素(rDNA来源)(Nutropin);斯皮仁诺注射液(伊曲康唑注射液);喜达诺(Stelara)注射液(优特克单抗(Ustekinumab));Stemgen;速方泰(Sufenta)(舒芬太尼(Sufentanil)柠檬酸盐注射液);舒芬太尼柠檬酸盐注射液(速方泰);Sumavel;舒马普坦注射液(阿璐玛);Symlin;Symlin笔型注射剂(Symlin Pen);全身性刺猬拮抗剂;欣维可一号注射剂(Synvisc-One)(Hylan G-F20单次关节内注射液);塔西瓦;泰索帝(注射用多西他赛);锝Tc 99m;注射用特拉万星(Vibativ);西罗莫司注射液(托里赛);天诺敏静脉注射液(阿替洛尔注射液);特立帕肽(rDNA来源)注射液(骨稳);环戊丙酸睾酮;庚酸睾酮;丙酸睾酮;Tev-Tropin(注射用促生长激素,rDNA来源);tgAAC94;氯化亚铊;茶碱;噻替派(噻替派注射液);抗胸腺细胞球蛋白注射剂(抗胸腺细胞球蛋白(兔));Thyrogen(注射用促甲状腺激素α);羧噻吩青霉素二钠及克拉维酸钾群(特美汀注射液);Tigan注射液(三甲氧苯酰胺盐酸盐可注射剂);特美汀注射液(羧噻吩青霉素二钠及克拉维酸钾群);替奈普酶;妥布霉素注射液(妥布霉素注射液);托珠单抗注射液(雅美罗);托里赛(西罗莫司注射液);托泰克(仅用于注射、静脉内输注的右雷佐生);曲妥珠单抗-DM1;Travasol(氨基酸(注射液));苯达莫司汀(盐酸苯达莫司汀注射液);Trelstar(用于可注射混悬液的曲普瑞林双羟萘酸盐);曲安奈德(Triamcinolone)丙酮化物;曲安奈德双醋酸盐;曲安奈德己酸酯可注射混悬液(曲安西龙己酸酯注射液20mg);曲安奈德注射混悬液(曲安奈德丙酮化物可注射混悬液);三甲氧苯酰胺盐酸盐可注射剂(Tigan注射液);三甲曲沙葡糖醛酸注射液(Neutrexin);用于可注射混悬液的曲普瑞林双羟萘酸盐(Trelstar);肾上腺素注射剂;曲安奈德眼用注射剂(Trivaris)(曲安奈德丙酮化物可注射混悬液);曲森洛(三氧化二砷注射液);双福立适;伤寒Vi;优维显(碘普罗胺注射液);注射用尿促卵泡素(促卵泡成熟激素);尿激酶注射液(Kinlytic);优特克单抗(喜达诺注射液);超长效剂(U);安定(地西泮);丙戊酸钠注射液(丙戊酸钠注射剂);Valtropin(促生长激素注射液);万古霉素盐酸盐(万古霉素盐酸盐注射液);万古霉素盐酸盐注射液(万古霉素盐酸盐);Vaprisol(盐酸考尼伐坦注射液);VAQTA;Vasovist(用于静脉内使用的钆磷维塞三钠注射液);维克替比(用于静脉内使用的帕尼单抗注射液);维乐福(蔗糖铁注射液);维替泊芬注射液(维速达尔);特拉万星注射剂(注射用特拉万星);诺和力(利拉鲁肽[rDNA]注射液);Vimpat(拉科酰胺片剂和注射液);硫酸长春碱(硫酸长春碱注射液);维卡萨PFS(硫酸长春新碱注射液);诺和力;硫酸长春新碱(硫酸长春新碱注射液);维速达尔(维替泊芬注射液);维生素B-12;Vivitrol(纳曲酮XR注射液);万汶(Voluven)(羟乙基淀粉的氯化钠注射液);希罗达(Xeloda);赛尼可(奥利司他);肉毒杆菌毒素(注射用印考肉毒杆菌毒素A);索雷尔;甲胺呋硫注射液(雷尼替丁盐酸盐注射液);Zemplar注射液(帕立骨化醇注射液Fliptop小瓶);罗库溴铵(罗库溴铵注射液);赛尼哌(达利珠单抗);泽瓦林;叠氮胸苷注射液(立妥威静脉内注射剂);希舒美注射液(阿奇霉素);Zn-DTPA(三胺五乙酸锌三钠注射液);枢复宁注射液(昂丹司琼盐酸盐注射液);利多卡因;注射用唑来膦酸(佐美塔);唑来膦酸注射液(密固达);佐美塔(注射用唑来膦酸);佐辛(哌拉西林及他佐巴坦注射液);再普乐(奥氮平延长释放可注射混悬液)。
图1和图2的内腔212中包含的适合的液体药物(不可注射)的实例包括:安立复(Abilify);AccuNeb(沙丁胺醇硫酸盐吸入溶液);活性炭水混悬液(活性炭混悬液);活性炭混悬液(活性炭水混悬液);舒利迭;Agenerase口服溶液(安普那韦口服溶液);Akten(盐酸利多卡因眼用凝胶);Alamast(吡嘧司特钾眼用溶液);白蛋白(人)5%溶液(人血白蛋白5%);沙丁胺醇硫酸盐吸入溶液;硝唑尼特口服混悬液;萘多罗米钠;阿法根;Alrex;阿维斯科;安普那韦口服溶液;Analpram-HC;福莫特罗酒石酸盐吸入溶液(布洛瓦);曲安西龙己酸酯注射液20mg(曲安奈德己酸酯可注射混悬液);美沙拉嗪;糠酸莫米松;盐酸氮卓斯汀;Astepro(氮卓斯汀盐酸盐鼻用喷雾);爱喘乐鼻用喷雾(异丙托溴铵鼻用喷雾);爱喘乐鼻用喷雾0.06;奥格门汀ES-600;阿奇霉素滴眼液(阿奇霉素眼用溶液);壬二酸(壬二酸凝胶);氮卓斯汀盐酸盐鼻用喷雾(Astepro);Azelex(壬二酸乳膏剂);派立明(布林佐胺眼用混悬液);抑菌盐水;平衡盐;贝托司汀;鼻用百多邦;百多邦;巴氯芬;草芽平W;噻吗洛尔溶液;贝特舒滴眼液;苯磺酸贝他斯汀;比马前列素眼用溶液;磺胺醋酰钠10(乙酰磺胺钠眼用溶液10%);布林佐胺眼用混悬液(派立明);溴芬酸钠眼用溶液(Xibrom);Bromhist;布洛瓦(福莫特罗酒石酸盐吸入溶液);布地缩松吸入混悬液(普米克令舒混悬液);Cambia(用于口服溶液的双氯芬酸钾);Capex;Carac;萎镑灵(Carboxine)-PSE;康亭;科斯通(用于吸入溶液的氨曲南);麦考酚酸酯;莫匹罗星;Cerumenex;施乐舒眼用溶液(盐酸环丙沙星眼用溶液);环丙沙星地塞米松滴耳液;盐酸环丙沙星眼用溶液(施乐舒眼用溶液);氯马斯汀富马酸糖浆(氯马斯汀富马酸糖浆);CoLyte(PEG电解质溶液);可必特;诺康停;慷定来;Cordran;氢化可的松眼用混悬液;氢化可的松耳用混悬液;色甘酸钠吸入溶液(色甘酸二钠喷雾器溶液);色甘酸钠眼用溶液(色甘酸钠抗过敏滴眼液);具有电解质的结晶氨基酸溶液(美乐欣电解质);克廷肤;格隆溴铵(胃长宁口服溶液);氰钴胺素(CaloMist鼻用喷雾);环孢灵口服溶液(金格福口服溶液);盐酸环喷托酯滴眼液(Cyclogyl);Cysview(5-氨基酮戊酸己酯盐酸盐膀胱内溶液);DermOtic油(肤轻松油滴耳剂);的斯加压素乙酸盐鼻用喷雾;DDAVP;Derma-Smoothe/FS;地塞米松浓缩口服液;葡萄糖低钙腹膜透析液;腹膜透析液;用于口服溶液的双氯芬酸钾(Cambia);用于口服溶液的去羟肌苷小儿粉剂(惠妥滋);达芙文;地仑丁125(苯妥英口服混悬液);奥昔布宁;多佐胺盐酸盐眼用溶液(舒净露);多佐胺盐酸盐噻吗洛尔马来酸盐眼用溶液(可速普特);钙泊三醇头皮露(钙泊三醇溶液);多西环素钙口服混悬液(口服强力霉素);氟优;Elaprase(艾杜硫酸酯酶溶液);艾乐司他(盐酸依匹斯汀眼用溶液);莫米松;盐酸依匹斯汀眼用溶液(艾乐司他);益平维;依普定(阿法依泊汀);红霉素外用溶液1.5%(卡林酰胺);乙碘油(乙碘油);乙琥胺口服溶液(柴浪丁口服溶液);优力斯;艾多尼尔(Extraneal)(艾考糊精腹膜透析溶液);非氨酯;菲立磁静脉内注射剂(超顺磁性氧化铁注射液);弗洛温特;耳用氧氟沙星(氧氟沙星耳用溶液);Flo-Pred(醋酸氢化泼尼松口服混悬液);氟普勒;氟尼缩松鼻用溶液(氟尼缩松鼻用喷雾0.025%);氟甲脱氧泼尼松龙眼用混悬液(FML);氟比洛芬钠眼用溶液(欧可芬);FML;弗拉迪;福莫特罗富马酸吸入溶液(Perforomist);福善美;呋喃妥因(硝化呋喃托英口服混悬液);痢特灵;免疫球蛋白注射液体(免疫球蛋白静脉内(人)10%);磺胺二甲异恶唑(磺胺乙酰异恶唑小儿混悬液);加替沙星眼用溶液(Zymar);金格福口服溶液(环孢灵口服溶液);胃长宁口服溶液(格隆溴铵);哈西缩松外用溶液(氯氟松溶液);氯氟松溶液(哈西缩松外用溶液);HEP-LOCK U/P(无防腐剂的肝素洛氏冲洗溶液);肝素洛氏冲洗溶液(Hepflush 10);5-氨基酮戊酸己酯盐酸盐膀胱内溶液(Cysview);重酒石酸氢可酮及醋氨酚口服溶液(Lortab酏剂);氢醌3%外用溶液(Melquin-3外用溶液);IAP拮抗剂;匹鲁卡品滴眼液;异丙托溴铵鼻用喷雾(爱喘乐鼻用喷雾);伊曲康唑口服溶液(斯皮仁诺口服溶液);酮咯酸缓血酸胺眼用溶液(安贺拉眼液);克力芝;拉诺辛;福沙那伟口服液;用于狄波混悬液的亮丙瑞林乙酸盐(利普安狄波11.25mg);左倍他洛尔盐酸盐眼用混悬液(Betaxon);左卡尼汀片剂、口服溶液、无糖(康亭);左氧氟沙星眼用溶液0.5%(Quixin);盐酸利多卡因无菌溶液(木卡因MPF无菌溶液);Lok Pak(肝素洛氏冲洗溶液);劳拉西泮浓缩口服液;Lortab酏剂(重酒石酸氢可酮及醋氨酚口服溶液);露达舒(依碳酸氯替泼诺眼用混悬液);依碳酸氯替泼诺眼用混悬液(Alrex);低钙腹膜透析溶液(葡萄糖低钙腹膜透析液);卢美根(用于青光眼的比马前列素眼用溶液0.03%);利普安狄波11.25mg(用于狄波混悬液的亮丙瑞林乙酸盐);醋酸甲地孕酮口服混悬液(醋酸甲地孕酮口服混悬液);MEK抑制剂;美普隆;美司那;溴吡斯的明;氨水杨酸直肠混悬液灌肠剂(Rowasa);Melquin-3外用溶液(氢醌3%外用溶液);MetMab;甲基多巴酯盐酸盐(甲基多巴酯盐酸盐注射液,溶液);多元醇甲醚口服溶液(盐酸苯哌啶醋酸甲酯口服溶液5mg/5mL及10mg/5mL);甲基强的松龙乙酸盐可注射混悬液(狄波美);盐酸苯哌啶醋酸甲酯口服溶液5mg/5mL及10mg/5mL(多元醇甲醚口服溶液);甲基泼尼松龙琥珀酸钠(琥钠甲强龙);美替洛尔眼用溶液(奥普洛尔);双氢麦角胺;Miochol-E(氯化乙酰胆碱眼内溶液);用于液体混悬液的Micro-K(用于液体混悬液的氯化钾延长释放配制品);美满霉素(米诺环素盐酸盐口服混悬液);那萨考特;新霉素及硫酸多粘菌素B及氢化可的松;奈帕芬胺眼用混悬液(Nevanac);Nevanac(奈帕芬胺眼用混悬液);硝化呋喃托英口服混悬液(呋喃妥因);Noxafil(泊沙康唑口服混悬液);制霉菌素(口服)(制霉菌素口服混悬液);制霉菌素口服混悬液(制霉菌素(口服));欧可芬(氟比洛芬钠眼用溶液);氧氟沙星眼用溶液(氧氟沙星眼用溶液);氧氟沙星耳用溶液(耳用氧氟沙星);奥洛他定盐酸盐眼用溶液(帕坦得);色甘酸钠抗过敏滴眼液(色甘酸钠眼用溶液);奥普洛尔(美替洛尔眼用溶液);帕坦洛;强的松;洗必泰口腔漱液;苯妥英口服混悬液(地仑丁125);六氯酚;泊沙康唑口服混悬液(Noxafil);用于液体混悬液的氯化钾延长释放配制品(用于液体混悬液的Micro-K);帕坦得(奥洛他定盐酸盐眼用溶液);帕塔雷斯鼻用喷雾(奥洛他定盐酸盐鼻用喷雾);PEG电解质溶液(CoLyte);吡嘧司特钾眼用溶液(Alamast);环吡酮(Penlac)(环匹罗司外用溶液);PENNSAID(二氯苯胺苯乙酸钠外用溶液);Perforomist(福莫特罗富马酸吸入溶液);腹膜透析溶液;盐酸苯福林眼用溶液(新福林);碘化二乙氧磷酰硫胆碱(用于眼用溶液的碘化二乙氧磷酰硫胆碱);普达非洛(普达非洛外用溶液);Pred Forte(醋酸氢化泼尼松眼用混悬液);用于静脉内注射的普拉曲沙溶液(弗洛泰);百力特;泼尼松浓缩口服液;醋酸氢化泼尼松眼用混悬液(Pred Forte);兰索拉唑;PrismaSol溶液(无菌血液滤过血液透析滤过溶液);ProAir;二氮嗪;普络显思(钆特醇注射溶液);丙美卡因盐酸盐眼用溶液(爱尔凯因);丙炔;普米克;普莫酶;Quixin(左氧氟沙星眼用溶液0.5%);QVAR;雷帕鸣;利巴韦林;雷拉科-HC(Relacon-HC);罗特律(活轮状病毒疫苗口服混悬液);活轮状病毒疫苗口服混悬液(罗特律);Rowasa(氨水杨酸直肠混悬液灌肠剂);喜保宁(氨己烯酸口服溶液);沙克罗酶口服溶液(沙克劳塞酶);山地明;Sepra;施立稳;Solu Cortef(氢化可的松琥珀酸钠);琥钠甲强龙(甲基泼尼松龙琥珀酸钠);斯匹里瓦;斯皮仁诺口服溶液(伊曲康唑口服溶液);卡林酰胺(红霉素外用溶液1.5%);左旋多巴;那格列奈;无菌血液滤过血液透析滤过溶液(PrismaSol溶液);Stimate;硫糖铝(斯克拉非混悬液);乙酰磺胺钠眼用溶液10%(磺胺醋酰钠10);萘瑞林鼻用溶液(用于子宫内膜异位的那法瑞林乙酸盐鼻用溶液);卡泊三醇倍他米松头皮凝胶(卡泊三醇及倍他米松二丙酸盐外用混悬液);达菲;托比;典必殊;典必殊ST(妥布霉素/地塞米松眼用混悬液0.3%/0.05%);妥布霉素/地塞米松眼用混悬液0.3%/0.05%(典必殊ST);噻吗洛尔;噻吗替克;速为坦Z;曲前列尼尔吸入溶液(泰伏索);舒净露(多佐胺盐酸盐眼用溶液);泰伏索(曲前列尼尔吸入溶液);舒喘灵;威凡;口服强力霉素(多西环素钙口服混悬液);惠妥滋(用于口服溶液的去羟肌苷小儿粉剂);氨己烯酸口服溶液(喜保宁);胰酶;奈非那韦;维乐命;维生素K1(维生素K1的流体胶体溶液);眼用扶他林(二氯苯胺苯乙酸钠眼用溶液);柴浪丁口服溶液(乙琥胺口服溶液);硫酸阿巴卡韦口服液;利奈唑胺;Zymar(加替沙星眼用溶液);Zymaxid(加替沙星眼用溶液)。
图1和图2的内腔212中包含的适合的药物种类的实例包括:5-α-还原酶抑制剂;5-氨基水杨酸盐;5HT3受体拮抗剂;金刚烷抗病毒剂;肾上腺皮质类固醇;肾上腺皮质类固醇抑制剂;肾上腺素能支气管扩张剂;用于高血压急症的药剂;用于肺高血压的药剂;醛甾酮受体拮抗剂;烷基化剂;α-肾上腺素受体拮抗剂;α-葡糖苷酶抑制剂;替代性药品;杀阿米巴药;氨基糖苷;氨基青霉素;氨基水杨酸盐;糊精类似物;止痛剂组合;止痛剂;雄激素及促蛋白合成类固醇;血管紧张素转化酶抑制剂;血管紧张素II抑制剂;肛门直肠制剂;减食欲药;抗酸剂;打虫药;抗血管生成眼用药剂;抗CTLA-4单克隆抗体;抗感染剂;中枢作用的抗肾上腺素能药剂;末梢性作用的抗肾上腺素能药剂;抗雄激素;抗心绞痛剂;抗心律不齐剂;平喘药组合;抗生素/抗肿瘤药;抗胆碱能止吐剂;抗胆碱能抗帕金森病药剂;抗胆碱能支气管扩张剂;抗胆碱能变时性药剂;抗胆碱能剂/解痉药;抗凝血剂;抗惊厥剂;抗抑郁剂;抗糖尿病剂;抗糖尿病药组合;止泻剂;抗利尿激素;解毒剂;止吐剂/抗眩晕剂;抗真菌剂;抗促性腺激素剂;抗痛风剂;抗组胺药;抗高血脂剂;抗高血脂药组合;抗高血压药组合;抗高尿酸血症剂;抗疟剂;抗疟剂组合;抗疟喹啉;抗代谢药;抗偏头痛剂;抗肿瘤去毒剂;抗肿瘤干扰素;抗肿瘤单克隆抗体;抗肿瘤药;抗帕金森病药剂;抗血小板剂;抗假单胞菌青霉素;抗牛皮癣剂;抗精神病药;抗风湿剂;防腐剂和杀菌剂;抗甲状腺药剂;抗毒素及抗蛇毒素;抗结核药剂;抗结核药组合;止咳药;抗病毒剂;抗病毒剂组合;抗病毒干扰素;抗焦虑剂、镇静剂和催眠药;芳香酶抑制剂;非典型抗精神病药;唑类抗真菌剂;细菌疫苗;巴比妥酸盐抗惊厥剂;巴比妥酸盐;BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂;苯并二氮杂卓抗惊厥剂;苯并二氮杂卓;β-肾上腺素能阻断剂;β-内酰胺酶抑制剂;胆汁酸螯合剂;生物制剂;双磷酸盐;骨再吸收抑制剂;支气管扩张剂组合;支气管扩张剂;降血钙素;钙通道阻断剂;氨基甲酸酯抗惊厥剂;碳青霉烯;碳酸酐酶抑制剂抗惊厥剂;碳酸酐酶抑制剂;心应力药剂;心脏选择性β阻断剂;心血管药剂;儿茶酚胺;CD20单克隆抗体;CD33单克隆抗体;CD52单克隆抗体;中枢神经系统药剂;头孢菌素;溶耵聍剂;螯合剂;趋化因子受体拮抗剂;氯化物通道活化剂;胆固醇吸附抑制剂;胆碱能促效剂;胆碱能肌肉刺激剂;胆碱酯酶抑制剂;CNS刺激剂;凝结调节剂;集落刺激因子;避孕药;促肾上腺皮质激素;香豆素及茚满二酮;cox-2抑制剂;去充血剂;皮肤学药剂;诊断性的放射性药物;二苯并氮卓抗惊厥剂;消化酶;二肽基肽酶4抑制剂;利尿剂;多巴胺能抗帕金森病药剂;用于酒精依赖的药物;棘白菌素类药物;EGFR抑制剂;雌激素受体拮抗剂;雌激素;化痰剂;因子Xa抑制剂;脂肪酸衍生物抗惊厥剂;纤维酸衍生物;第一代头孢菌素;第四代头孢菌素;功能性肠病症药剂;胆石增溶剂;γ-氨基丁酸类似物;γ-氨基丁酸再摄取抑制剂;γ-氨基丁酸转氨酶抑制剂;肠胃病药剂;全身麻醉药;泌尿生殖道药剂;GI刺激剂;糖皮质激素;葡萄糖升高剂;糖肽抗生素;糖蛋白血小板抑制剂;甘氨酰环素;促性腺激素释放激素;促性腺激素释放激素拮抗剂;促性腺激素;I组抗心律不齐剂;II组抗心律不齐剂;III组抗心律不齐剂;IV组抗心律不齐剂;V组抗心律不齐剂;生长激素受体阻断剂;生长激素;幽门螺杆菌根除剂;H2拮抗剂;造血干细胞活动剂;肝素拮抗剂;肝素;HER2抑制剂;草本产品;组蛋白脱乙酰基酶抑制剂;激素替代疗法;激素;激素/抗肿瘤药;乙内酰脲抗惊厥剂;非法(街头)药物;免疫球蛋白;免疫学药剂;免疫抑制剂;壮阳药;体内诊断生物制剂;肠促胰岛素模拟物;吸入型抗感染剂;吸入型皮质类固醇;变力药剂;胰岛素;胰岛素样生长因子;整合酶链转移抑制剂;干扰素;静脉内营养产品;碘化造影剂;离子碘化造影剂;铁产品;酮内酯;缓泻药;抗麻风药;白三烯调节剂;林肯霉素衍生物;脂糖肽;局部的可注射麻醉药;袢利尿剂;肺表面活性剂;淋巴染色剂;溶酶体酶;大环内酯衍生物;大环内酯;磁共振成像造影剂;肥大细胞稳定剂;医学气体;氯茴苯酸类药;代谢药剂;甲基黄嘌呤;盐皮质激素;矿物质和电解质;混杂药剂;混杂止痛剂;混杂抗生素;混杂抗惊厥剂;混杂抗抑郁剂;混杂抗糖尿病药剂;混杂止吐剂;混杂抗真菌剂;混杂抗高血脂药剂;混杂抗疟剂;混杂抗肿瘤药;混杂抗帕金森病药剂;混杂抗精神病药;混杂抗结核药剂;混杂抗病毒剂;混杂抗焦虑剂、镇静剂和催眠药;混杂生物制剂;混杂骨再吸收抑制剂;混杂心血管药剂;混杂中枢神经系统药剂;混杂凝结调节剂;混杂利尿剂;混杂泌尿生殖道药剂;混杂GI剂;混杂激素;混杂代谢药剂;混杂眼用药剂;混杂耳用药剂;混杂呼吸道药剂;混杂性激素;混杂外用药剂;混杂的未分类药剂;混杂阴道药剂;有丝分裂抑制剂;单胺氧化酶抑制剂;单克隆抗体;口及咽喉产品;mTOR抑制剂;mTOR激酶抑制剂;粘液溶解剂;多激酶抑制剂;肌肉松弛剂;散瞳药;麻醉止痛剂组合;麻醉止痛剂;鼻用抗感染剂;鼻用抗组胺剂和去充血剂;鼻用润滑剂及灌注剂;鼻用制剂;鼻用类固醇;天然青霉素;神经氨酸酶抑制剂;神经肌肉阻断剂;下一代头孢菌素;烟碱酸衍生物;硝酸盐;NNRTI;非心脏选择性β阻断剂;非碘化造影剂;非离子性碘化造影剂;非磺酰脲;非类固醇消炎剂;降肾上腺素再摄取抑制剂;降肾上腺素多巴胺再摄取抑制剂;核苷逆转录酶抑制剂(NRTI);营养药物产品;营养产品;眼用麻醉药;眼用抗感染剂;眼用消炎剂;眼用抗组胺剂和去充血剂;眼用诊断剂;眼用青光眼药剂;眼用润滑剂及灌注剂;眼用制剂;眼用类固醇;具有抗感染剂的眼用类固醇;眼用手术药剂;口服营养增补剂;耳用麻醉药;耳用抗感染剂;耳用制剂;耳用类固醇;具有抗感染剂的耳用类固醇;噁唑烷二酮抗惊厥剂;甲状旁腺激素及类似物;青霉素酶抗性青霉素;青霉素;外周阿片受体拮抗剂;外周血管扩张剂;末梢性作用抗肥胖剂;啡噻嗪止吐剂;啡噻嗪抗精神病药;苯基哌嗪抗抑郁剂;血浆膨胀剂;血小板凝聚抑制剂;血小板刺激剂;多烯;保钾利尿剂;益生菌;孕酮受体调节剂;孕激素;催乳激素抑制剂;前列腺素D2拮抗剂;蛋白酶抑制剂;质子泵抑制剂;补骨脂素;精神治疗剂;精神治疗剂组合;嘌呤核苷;吡咯烷抗惊厥剂;喹诺酮;放射造影剂;放射学助剂;放射学药剂;放射学结合剂;放射性药物;RANK配体抑制剂;重组人红细胞生成素;肾素抑制剂;呼吸道药剂;呼吸道吸入剂产品;利福霉素衍生物;水杨酸盐;硬化剂;第二代头孢菌素;选择性雌激素受体调节剂;选择性血清素再摄取抑制剂;血清素-降肾上腺素再摄取抑制剂;血清素能神经管原肠调节剂;性激素组合;性激素;骨骼肌松弛剂组合;骨骼肌松弛剂;戒烟剂;生长激素抑制素和生长激素抑制素类似物;杀精子剂;他汀类药物;无菌灌注溶液;链霉菌衍生物;琥珀酰亚胺抗惊厥剂;磺酰胺;磺酰脲;合成排卵刺激剂;四环抗抑郁剂;四环素;治疗性放射性药物;噻嗪利尿剂;噻唑烷二酮;噻吨;第三代头孢菌素;凝血酶抑制剂;血栓溶解剂;甲状腺药物;保胎药剂;外用痤疮药剂;外用药剂;局部麻醉药;外用抗感染剂;外用抗生素;外用抗真菌剂;外用抗组胺剂;外用抗牛皮癣剂;外用抗病毒剂;外用收敛剂;外用清除剂;外用脱色剂;外用软化剂;外用角质层分离剂;外用类固醇;具有抗感染剂的外用类固醇;类毒素;三嗪抗惊厥剂;三环抗抑郁剂;三功能性单克隆抗体;肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂;酪氨酸激酶抑制剂;超声造影剂;上呼吸道疾病药组合;脲抗惊厥剂;尿道抗感染剂;尿道解痉药;尿道pH调节剂;子宫收缩剂;疫苗;疫苗组合;阴道抗感染剂;阴道制剂;血管扩张剂;加压素拮抗剂;血管加压剂;VEGF/VEGFR抑制剂;病毒疫苗;粘度补充剂;维生素及矿物质组合;维生素。
图1和图2的内腔212中包含的适合的诊断测试药物的实例包括:17-羟孕酮;ACE(血管紧张素I转化酶);醋氨酚;酸性磷酸酶;ACTH;活化凝固时间;活化蛋白质C抗性;促肾上腺皮质激素(ACTH);丙氨酸转氨酶(ALT);白蛋白;醛缩酶;醛甾酮;碱性磷酸酶;碱性磷酸酶(ALP);α1-抗胰蛋白酶;α-胎儿蛋白;α-胎儿蛋白(Alpha-fetoprotien);氨水平;淀粉酶;ANA(抗核抗体);ANA(抗核抗体);血管紧张素转化酶(ACE);阴离子间隙;抗心磷酯抗体;抗心磷酯抗体(ACA);抗着丝点抗体;抗利尿激素;抗-DNA;抗-Dna酶-B;抗麦醇溶蛋白抗体;抗肾小球基底膜抗体;抗HBc(乙肝核心抗体);抗HBs(乙肝表面抗体);抗磷脂抗体;抗RNA聚合酶;抗史密斯(Sm)抗体;抗平滑肌抗体;抗链球菌溶血素O(ASO);抗凝血酶III;抗Xa活性;抗Xa测定;载脂蛋白;砷;天冬氨酸转氨酶(AST);B12;嗜碱性细胞;β-2微球蛋白;β-羟基丁酸酯;B-HCG;胆红素;直接胆红素;间接胆红素;总胆红素;出血时间;血液气体(动脉的);血液尿素氮(BUN);BUN;BUN(血液尿素氮);CA 125;CA 15-3;CA 19-9;降血钙素;钙;钙(离子化的);一氧化碳(CO);癌胚抗原(CEA);CBC;CEA;CEA(癌胚抗原);血浆铜蓝蛋白;CH50氯化物;胆固醇;胆固醇,HDL;凝块溶解时间;血块凝缩时间;CMP;CO2;冷凝集素;补体C3;铜;促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)兴奋测试;皮质醇;合成促皮质素兴奋测试;C-肽;CPK(总计);CPK-MB;C-反应蛋白;肌酸酐;肌酸酐激酶(CK);冷球蛋白;DAT(直接抗球蛋白测试);D-二聚物;地塞米松抑制测试;DHEA-S;稀释的鲁塞尔氏蝰蛇毒;椭圆红细胞;嗜酸性细胞;红细胞沉降率(ESR);雌二醇;雌三醇;乙醇;乙二醇;优球蛋白溶解;因子V莱顿(Leiden);因子VIII抑制剂;因子VIII水平;铁蛋白;纤维蛋白分裂产物;纤维蛋白原;叶酸;叶酸(血清);钠排泄分数(FENA);FSH(卵泡刺激因子);FTA-ABS;γ谷氨酰基转移酶(GGT);胃泌激素;GGTP(γ谷氨酰基转移酶);葡萄糖;生长激素;结合珠蛋白;HBeAg(肝炎Be抗原);HBs-Ag(乙肝表面抗原);幽门螺旋杆菌;血细胞比容;血细胞比容(HCT);血红蛋白;血红蛋白A1C;血红蛋白电泳;甲肝抗体;丙肝抗体;IAT(间接抗球蛋白测试);免疫固定(IFE);铁;乳酸脱氢酶(LDH);乳酸(乳酸盐);LDH;LH(促黄体化激素);脂肪酶;狼疮抗凝血剂;淋巴细胞;镁;MCH(平均红细胞血红蛋白);MCHC(平均红细胞血红蛋白浓度);MCV(平均红细胞体积);丙二酸二甲酯;单核细胞;MPV(平均血小板体积);肌红蛋白;嗜中性细胞;甲状旁腺激素(PTH);磷;血小板(plt);钾;前清蛋白;催乳激素;前列腺特异性抗原(PSA);蛋白质C;蛋白质S;PSA(前列腺特异性抗原);PT(凝血酶原时间);PTT(部分的促凝血酶原激酶时间);RDW(红细胞分布宽度);肾素;凝乳酶;网织红细胞计数;网织红细胞;类风湿因子(RF);沉降速率;血清谷氨酸丙酮酸转氨酶(SGPT);血清蛋白电泳(SPEP);钠;T3-树脂吸收量(T3RU);T4,无;凝血酶时间;甲状腺刺激激素(TSH);甲状腺素(T4);总铁结合容量(TIBC);总蛋白质;转铁蛋白;转铁蛋白饱和;甘油三酯(TG);肌钙蛋白;尿酸;维生素B12;白血液细胞(WBC);维达尔测试(Widaltest)。
又另一个实施例是包括这样一个容器的一个医学试剂盒或诊断性试剂盒:该容器具有如上文任何实施例中所定义的一个衬底上的如在此任何实施例中所定义的一个pH保护涂层或层。任选地,该试剂盒另外包括该容器中包含的药剂或诊断剂;和/或皮下注射针、双头针、或其他递送导管;和/或说明书。
从有机硅前体沉积了底层涂层或层的包含活血的容器
又另一个实施例是一种含血液的容器。这种容器的若干非限制性实例是一个输血袋、其中已收集了一种样品的一个血液样品收集容器、一个心肺机的管件、一个挠性壁的血液收集袋、或用来在手术过程中收集患者的血液且将该血液再引入到该患者的脉管系统中的管件。如果该容器包括用于泵送血液的一个泵,则一个特别适合的泵是一个离心泵或一个蠕动泵。该容器具有一个壁;该壁具有限定一个内腔的一个内表面或内部表面。该壁的内表面或内部表面具有一个保护层的至少部分的底层涂层或层,该至少部分的底层涂层或层任选地还呈现一个疏水表面。该底层涂层或层可以薄至单分子厚度或厚至约1000nm。该容器包含设置在内腔之内与疏水层相接触的能够返回到患者血管系统的血液。
一个实施例是一种含血液的容器,该容器包括一个壁并且具有限定一个内腔的一个内表面或内部表面。该内表面或内部表面具有任选地还呈现一个疏水表面的一个至少部分的底层涂层或层。该底层涂层或层还可以包含SiOxCy或基本上由SiOxCy组成,其中x和y如在本说明书中所定义。该疏水涂层或层在该内表面或内部表面上的厚度是在单分子厚度至约1000nm厚的范围内。该容器包含设置在内腔之内与疏水涂层或层相接触的能够返回到患者血管系统的血液。
从有机硅前体沉积的底层涂层或层减少容器中的血液的凝固或血小板激活
另一个实施例是具有一个壁的一种容器。该壁具有限定一个内腔的一个内表面或内部表面,并且具有呈现一个疏水表面的一个至少部分的底层涂层或层,其中任选地x和y是如前文所定义。该底层涂层或层在该内表面或内部表面上的厚度是从单分子厚度至约1000nm厚。与未涂布有一个疏水层的相同类型的壁相比较,该底层涂层或层能有效减少暴露于内表面或内部表面的血液的凝固或血小板激活。
设想的是,与血液与一个未改性的聚合物表面或SiOx表面相接触时的特性相比较,结合一个疏水层将减少血液的粘附或形成凝块的趋势。设想这个特性会减少或潜在地消除对用肝素处理血液的需要,如通过降低经受要求血液从患者中去除并且然后返回到该患者体内的一种类型的手术的患者中的肝素的必要血液浓度,如在心脏手术过程中使用一个心肺机的情况下。设想的是,这将通过减少由使用肝素所引起的出血并发症来减少涉及血液穿过这样一个药物包装或其他容器的手术并发症。
另一个实施例是一种容器,该容器包括一个壁并且具有限定一个内腔的一个内表面或内部表面。该内表面或内部表面具有呈现一个疏水表面的一个至少部分的底层涂层或层,该底层涂层或层在该内表面或内部表面上的厚度是从单分子厚度至约1000nm厚,该底层涂层或层能有效减少暴露于该内表面或内部表面的血液的凝固或血小板激活。
具有第III或IV族元素的底层涂层或层的包含活血的容器
另一个实施例是一种含血液的容器,该容器具有一个壁,该壁具有限定一个内腔的一个内表面或内部表面。该内表面或内部表面具有包含第III族的一种或多种元素、第IV族的一种或多种元素、或这些中的两种或更多种的组合的一种组合物的一个至少部分的底层涂层或层。该底层涂层或层在该内表面或内部表面上的厚度是单分子厚度到约1000nm厚,包括端值在内。该容器包含设置在内腔之内与该底层涂层或层相接触的能够返回到患者血管系统的血液。
含第III或IV族元素的底层涂层或层减少容器中的血液的凝固或血小板激活
任选地,在前述段落的容器中,含第III或IV族元素的底层涂层或层能有效减少暴露于容器壁的该内表面或内部表面的血液的凝固或血小板激活。
胰岛素容器
作为一个选项,化合物或组合物的一种组分是胰岛素,并且胰岛素的沉淀被防止或减少。作为另一个选项,化合物或组合物的一种组分是血液或血液成分,并且血液凝固或血小板激活被防止或减少。作为又另一个选项,具有一个底层涂层或层的该容器是一个血液收集管。任选地,该血液收集管可以包含用于防止血液凝固或血小板激活的一种试剂,例如乙二胺四乙酸(EDTA)或它的钠盐、或肝素。
设想使用根据任何描述的实施例的一个涂布衬底用于储存胰岛素。
方案和测试方法
原子组成
衔接涂层或层、阻隔涂层或层和pH保护涂层或层的原子组成表征如下:使用X射线光电子能谱法(XPS)测量硅、氧、和碳;并且使用卢瑟福反向散射(RBS)光谱术或氢前向散射(HFS)光谱术测量氢。一种分开的分析方法用于测定氢含量,因为XPS无法检测氢。除非另外明确指示,否则使用以下方法。
XPS方案
XPS数据使用相对灵敏度因子和假定一个均质层的一个模型来量化。分析体积是分析面积(光点大小或孔隙大小)和信息深度的乘积。光电子是在X-射线穿透深度(典型地是几微米)内产生,但仅检测到最顶上三个光电子逸出深度内的光电子。逸出深度是大约这导致分析深度是约典型地,95%的信号来源于这个深度。
使用了以下分析参数:
给出的值是使用检测的元素针对100%归一化的。检测极限是约0.05至1.0原子百分比。
卢瑟福反向散射光谱术(RBS)
RBS光谱是在一个160°的反向散射角和一个适当的掠射角(其中样品定向成垂直于入射离子束)下取得的。使该样品旋转或倾斜一个小角度以向入射光束呈现一个随机几何形状。这避免了薄膜和衬底两者中的沟道作用。当需要分析薄的表面层时,使用两个检测器角度可以显著改进对组成的测量准确性。
当一个薄的(<100nm)无定形的或多晶薄膜驻留在一个单晶衬底上时,“离子沟道作用”可以被利用来减少来自该衬底的反向散射信号。这会带来包含与衬底信号重叠的元素典型地为光元素如氧、氮和碳的层的组成的改进的准确性。
分析参数:RBS
通过应用一个理论层模型并重复地调节元素浓度和厚度直到找到理论光谱与实验光谱之间的良好一致来匹配光谱。
氢前向散射光谱术(HFS)
在一个HFS实验中,将一个检测器放置成与入射He++离子束的前向轨迹成30°,并且使样品旋转,这样使得入射光束以与法线成75°照射(strikes)表面。在这个几何形状中,有可能收集在用探测He++离子束撞击一种样品之后从该样品前向散射的光原子(即氢)。将一个薄的吸收箔片放置在检测器上以过滤掉也从该样品前向散射的He++离子。
通过比较在使不同材料的停止功率归一化之后从参考样品获得的氢计数的数目来测定氢浓度。一种氢植入硅样品和一种地质样品白云母被用作参照物。氢植入硅样品中的氢浓度被认为是它的陈述植入剂量1.6×1017±0.2×1017个原子/平方厘米。白云母(MUSC)样品已知具有约6.5±0.5原子百分比氢。
检查样品在分析区域中的氢损失。这通过获取不同获取时间的光谱来完成(初始是短时间暴露于He++光束,之后长时间暴露于He++光束)。使用5和40μC的电荷累积。40μC光谱中较低比例的信号指示氢损失。在这些情况下,为分析选择了较短的暴露,为此代价是光谱的较高噪声。考虑到因残留水分或氢吸附所致的表面氢,连同实际样品一起分析一个硅对照样品,并且从获自实际样品的光谱中的每一个减去来自对照样品的氢信号。在HFS获取过程中,使用160°角度检测器来获取反向散射光谱(其中样品是处于前向散射取向)。RBS光谱被用来使传递至该样品的总电荷归一化。
分析参数:HFS
用于总硅测量的方案
这个方案用来确定存在于整个容器壁上的硅涂层的总量。制备0.1N氢氧化钾(KOH)水溶液的一种供料,小心避免溶液或成分与玻璃之间的接触。所使用的水是纯化的水,18MΩ品质。使用一个珀金埃尔默(Perkin Elmer)Optima型号7300DV ICP-OES仪器进行测量,另有指示除外。
有待测试的每种装置(小瓶、注射器、管等等)和它的盖帽和夹压件(就小瓶而言)或其他封闭件在空的情况下称重至0.001g,之后用KOH溶液完全填充(不具有顶部空间)、加帽、夹压并且再称重至0.001g。在消化步骤中,将每个小瓶放置在121℃下的一个高压灭菌烘箱(autoclave oven)(液体循环)内,持续1小时。进行该消化步骤以从该容器壁定量去除硅涂层到该KOH溶液中。在这个消化步骤之后,将这些小瓶从高压灭菌烘箱中取出并且允许冷却至室温。将这些小瓶的内容物转移到ICP管中。根据ICP/OES的操作程序通过ICP/OES对每种溶液运行总Si浓度。
总Si浓度被报道为在KOH溶液中的Si十亿分率。这个浓度代表在使用消化步骤去除硅涂层之前在容器壁上的硅涂层的总量。
还可以确定少于容器上的所有硅层的总Si浓度,如当施加一个SiOx阻隔层,然后施加一个SiOxCy第二层(例如,一个润滑层或一个pH保护涂层或层),并且希望知道仅该SiOxCy层的总硅浓度时。通过制备两个组的容器来进行此确定,其中一组仅施加该SiOx层,而另一组施加相同的SiOx层,接着施加该SiOxCy层或相关其他层。以与如上所述相同的方式确定每个组的容器的总Si浓度。这两个Si浓度之间的差值是该SiOxCy第二层的总Si浓度。
用于测量容器中的溶解的硅的方案
在一些工作实例中,确定一种测试溶液导致的从容器壁溶解的硅的量(以十亿分率(ppb)计),例如以评价该测试溶液的溶解速率。溶解硅的此确定通过以下方式进行:在测试条件下将该测试溶液储存在设置有一个SiOx和/或SiOxCy涂层或层的一个容器中,然后从该容器取出该溶液的一个样品并且测试该样品的Si浓度。以与用于总硅测量的方案相同的方式进行此测试,另外的是该总硅测量的方案的消化步骤被此方案中所描述的将测试溶液储存在容器中所替代。该总Si浓度被报道为在该测试溶液中的Si的十亿分率。
用于确定平均溶解速率的方案
如工作实例中所示,可以通过确定从容器浸出进入到容器内容物中的总硅来测量硅溶解速率,并且不在源自pH保护涂层或层286、润滑层281、阻隔涂层或层288或存在的其他材料的硅之间进行区分。
如下确定在工作实例中报道的平均溶解速率。类似于用于总硅测量的方案中的用KOH溶液填充小瓶的方式,用所希望的测试溶液填充具有一个已知的总硅测量值的一系列测试容器。(该测试溶液可以是如在本工作实例中采用的一种生理学上失活的测试溶液或旨在被储存在容器中以形成一个药物包装的一种生理活性药物制剂)。该测试溶液储存在各自的容器中持续若干不同的时间量,然后分析每个储存时间的测试溶液中的Si浓度(以十亿分率计)。然后绘制各自的储存时间和Si浓度的曲线图。研究这些曲线图以找到具有最陡斜率的一系列基本上呈线性的点。
溶解量(ppb Si)对天数的曲线图的斜率随时间减小,尽管Si层看起来似乎并未被测试溶液完全消化。
对于以下表10中的PC194测试数据,通过使用一种最小二乘法线性回归程序以找到与每个实验曲线图的前五个数据点对应的一个线性曲线图来制作溶解对时间数据的线性曲线图。然后确定每个线性曲线图的斜率,并且报道为代表适用于该测试的平均溶解速率,该溶解速率以每单位时间溶解在测试溶液中的Si十亿分率度量。
用于确定计算的保存期的方案
以下工作实例中报道的计算的保存期值是通过外推分别如在用于总硅测量的方案和用于确定平均溶解速率的方案中所述确定的总硅测量值和平均溶解速率来确定的。作出以下假设:在指定储存条件下,该SiOxCy pH保护涂层或层将以平均溶解速率去除直到该涂层完全去除为止。因此,容器的总硅测量值除以溶解速率给出测试溶液完全溶解该SiOxCy涂层所要求的时间段。这个时间段被报道为计算保存期。与商业保存期计算不同,这没有计算安全性因素。反而,计算保存期是计算的失效时间。
应理解,由于ppb Si对小时的曲线图的斜率随时间降低,所以从相对较短的测量时间外推出相对较长的计算保存期被认为是倾向于低估实际可获得的计算保存期的一种“最差情况”的测试。
涂层厚度的测量
可以例如通过透射电子显微镜(TEM)来测量一个PECVD涂层或层如pH保护涂层或层、阻隔涂层或层、润滑涂层或层、和/或这些层中的任何两种或更多种的一种复合物的厚度。图17中示出了针对一个pH保护涂层或层的一个示例性TEM图像。图18中示出了针对一个SiO2阻隔涂层或层的一个示例性TEM图像。
例如TEM可以如下进行。可以按两种方法来制备用于聚焦离子束(FIB)截面测量的样品。或者,可以使用一个K575X Emitech底层涂层或层系统首先用一个碳薄层(50-100nm厚)来涂布并然后用一个溅射铂涂层或层(50-100nm厚)来涂布这些样品,或者可以用保护性溅射Pt层直接涂布这些样品。可以将这些涂布样品放置在一个FEI FIB200FIB系统中。可以通过注入一种有机金属气体同时在相关区域上光栅扫描30kV镓离子束来FIB沉积一个额外的铂涂层或层。可以将每个样品所关注的区域选择为一个沿着注射器筒体向下至一半长度的位置。可以使用一种原位FIB取样技术从模面提取经测量大约为15μm(“微米”)长、2μm宽和15μm深的薄截面。这些截面可以使用FIB-沉积的铂附接到一个200目的铜TEM网栅上。每个截面中的一个或两个窗口(测量为约8μm宽)可以使用FEI FIB的镓离子束减薄至电子透明度。
可以利用透射电子显微镜(TEM)、或者扫描透射电子显微镜(STEM)、或这两者对这些制备的样品进行截面图像分析。所有的图像数据可以用数字记录。对于STEM图像,具有减薄的箔片的网栅可以转移到一个日立(Hitachi)HD2300专用STEM上。扫描透射电子图像可以在处于原子序数对比模式(ZC)和透射电子模式(TE)的适当放大倍数下获得。可以使用以下仪器设置。
对于TEM分析,样品网栅可以被转移到一个日立HF2000透射电子显微镜上。可以在适当的放大倍数下获取透射电子图像。在图像采集过程中使用的有关仪器设定可以是以下给出的那些。
SEM程序
SEM样品制备:每个注射器样品沿着它的长度切成两半(以暴露内表面或内部表面)。切掉该注射器的顶部(鲁尔(Luer)端)以使样品变得更小。
将该样品安装在具有导电性的石墨粘附剂的样品固持器上,然后放入一个丹顿(Denton)Desk IV SEM样品制备系统中,并且在该注射器的内表面或内部表面上溅射一个薄的(大约)金涂层。该金涂层被用于在测量过程中消除表面的充电。
将该样品从溅射系统中移除并且安装在一个Jeol JSM 6390SEM(扫描电子显微镜)的样品载物台上。在样品隔室中泵抽该样品低至至少1×10-6托。一旦该样品达到要求的真空水平,打开狭缝阀并且将该样品移入到分析台中。
首先在一个低分辨率下使该样品成像,然后累积成更高放大倍数的图像。在附图中提供的SEM图像是5μm边缘至边缘(水平和垂直的)。
AFM(原子力显微镜)程序。
使用一个NanoScope III尺寸3000机器(数字仪器公司(Digital Instruments),美国加利福尼亚州圣巴巴拉(Santa Barbara,California,USA))收集AFM图像。针对一个NIST可追踪标准校准该仪器。使用蚀刻的硅扫描探针显微镜(SPM)尖头。采用了涉及自动校平、平面拟合或卷积的图像处理程序。对一个10μm×10μm区域进行成像。进行粗糙度分析并且表达为:(1)均方根粗糙度,RMS;2平均粗糙度,Ra;以及(3)最大高度(波峰-至-波谷),Rmax,所有都以nm度量(参见表5)。对于粗糙度分析,在10μm×10μm区域上对每个样品进行成像,接着对由分析者选择的在该10μm×10μm图像中切开(cut through)特征的三个截面进行成像。使用截面工具测量这些特征的垂直深度。针对每个截面,报道了以纳米计的均方根粗糙度(RMS)。每个样品的三个截面的这些RMS值连同平均值列于表5中。
对由图8至图16(实例Q、T和V)表示的10μm×10μm图像进行额外分析。针对这个分析,从每个图像中提取三个截面。由分析者选择这些截面的位置以切开这些图像中的特征。使用截面工具测量这些特征的垂直深度。
数字仪器Nanoscope III AFM/STM以数字形式获取并存储表面的3维表示。可以按不同方式分析这些表面。
该Nanoscope III软件可以进行对任何AFM或STM图像的粗糙度分析。这种分析的结果是再现所选择图像的顶视图的一个单页。在图像的右上方是“图像统计学”框,该“图像统计学”框列出了整个图像减去被阻带(有一个X穿过它的一个框)排除的任何区域的计算特征。可以针对图像的一个选择部分计算类似的额外统计学,并且将这些列于该页右下方部分中的“框统计学”中。以下内容是这些统计学的说明和解释。
图像统计学:
Z范围(Rр):图像中的最高点与最低点之间的差异。对于图像平面中的倾斜,不校正该值;因此,使数据平面拟合或平化会改变该值。
平均值:在成像的区域中的所有Z值的平均值。对于图像平面中的倾斜,不校正这个值;因此,使数据平面拟合或平化会改变这个值。
RMS(Rq):这是图像中的Z值的标准差(或RMS粗糙度)。它根据以下公式计算:
Rq={Σ(Z1-Zavg)2/N}
其中Zavg是图像内的平均Z值;Z1是Z的当前值;并且N是图像中点的数目。对于图像平面中的倾斜,不校正这个值;因此,使数据平面拟合或平化会改变这个值。
平均粗糙度(Ra):这是相对于中心平面的表面的平均值并且使用以下公式计算:
Ra=[1/(LxLy)]∫oLy∫oLx{f(x,y)}dxdy
其中f(x,y)是相对于中心平面的表面,并且Lx和Ly是该表面的尺寸。
最大高度(Rmax):这是相对于平均值平面的表面的最高点与最低点之间的高度差。
表面积:(任选计算):这是成像区域的3维表面的面积。这是通过取由整个图像中的3个邻近数据点形成的三角形的面积的总和来计算的。
表面积差值:(任选计算)这是超过成像的区域的表面积的量。它表示为一个百分比并且根据以下公式计算:
表面积差值=100[(表面积/S12-1]
其中S1是扫描的区域减去被阻带排除的任何区域的长度(和宽度)。
中心平面:与平均值平面平行的一个平面。在中心平面上方和下方由图像表面围合的体积是相同的。
平均值平面:图像数据在这个平面周围具有最小方差。它由对Z数据进行的一阶最小二乘法拟合产生。
实例
实例1-4–用于产生pH保护层的条件
表1中示出了用于产生pH保护层的一些条件。
实例5-8
如下产生注射器样品。根据用于形成COC注射器筒体的方案产生一个COC 8007延伸型筒体注射器。根据用于使用SiOx来涂布COC注射器筒体内部的方案将一个SiOx阻隔涂层或层施加至注射器筒体。根据如下修改的用于使用OMCTS来涂布COC注射器筒体内部的方案,将一个pH保护涂层或层施加至这些SiOx涂布的注射器。在表2中指出的地方使用氩气载气和氧气。工艺条件设定如下,或如在表2中所指示:·OMCTS-3sccm(当使用时)
·氩气-7.8sccm(当使用时)
·氧气0.38sccm(当使用时)
·功率-3瓦特
·供电时间-10秒
使用如在本实例中所示而修改和补充的用于测量容器中的溶解硅的方案对实例5、6和7的注射器进行测试以确定总的可提取的硅水平(代表基于有机硅的PECVD的pH保护涂层或层的提取)。
使用盐水消化来提取硅。将每个注射器柱塞的尖头用PTFE胶带覆盖以防止从弹性体尖头材料中提取材料,之后插入到注射器筒体底部中。经由插入穿过该注射器的鲁尔尖头的一个皮下注射针将该注射器筒体填充两毫升的0.9%盐水溶液。这是用于可提取物的适当测试,因为许多预充式注射器是用于容纳并且递送盐水溶液。将鲁尔尖头用具有适当直径的一块PTFE联珠(beading)阻塞。将注射器以鲁尔尖头向上设定在一个PTFE测试台中并且放在50℃的烘箱中,持续72小时。
然后,使用一个静态模式或一个动态模式来使盐水溶液从注射器筒体中去除。根据在表2中指示的静态模式,从测试台上去除注射器柱塞,并且将注射器中的流体倾析到一个容器中。根据在表2中指示的动态模式,去除鲁尔尖头密封件,并且按压柱塞以推动流体穿过注射器筒体并且使内容物排出到一个容器中。在任一种情况下,使用18.2MΩ-cm去离子水使从每个注射器筒体获得的流体达到50ml的体积,并且在分析过程中进一步稀释2倍以使钠背景最小化。CVH筒体容纳两毫升,并且商业筒体容纳2.32毫升。
接下来,使用用于测量一个容器中的溶解硅的方案测试从每个注射器中回收的流体的可提取的硅。所使用的仪器是配备有一个Cetac ASX-520自动进样器的一个珀金埃尔默Elan DRC II。采用以下ICP-MS条件:
·喷雾器:Quartz Meinhardt
·喷雾室:气旋式
·RF(射频)功率:1550瓦特
·氩气(Ar)流速:15.0L/min
·辅助Ar流速:1.2L/min
·喷雾器气体流速:0.88L/min
·整合时间:80秒
·扫描模式:峰跳
·用于铈如CeO的RPq(该RPq是一个否决参数(rejection parameter))(m/z156:<2%)
注射来自从注射器E、F和G中获得的水性稀释物的等分试样并且以微克每升的浓度单位分析Si。表2中示出了这个测试的结果。虽然这些结果不是定量的,但是它们确实指示来自pH保护涂层或层的可提取物并没有明显高于仅SiOx阻隔层的可提取物。同样,静态模式产生比动态模式少得多的可提取物,这是预期的。
表2:OMCTS PH保护涂层或层(E和F)
实例9-11
除了如下或如在表3中所指示的之外,以与实例5-8相同的方式产生采用了三种不同的pH保护涂层或层的注射器实例9、10和11:
·OMCTS-2.5sccm
·氩气-7.6sccm(当使用时)
·氧气0.38sccm(当使用时)
·功率-3瓦特
·供电时间-10秒
注射器实例9具有采用了OMCTS、氧气、以及载气的一个三组分pH保护涂层或层。注射器实例10具有采用了OMCTS和氧气但不具有载气的一个二组分pH保护涂层或层。注射器实例11具有一个单组分pH保护涂层或层(仅OMCTS)。然后按实例5-8所描述测试实例9-11的注射器的润滑性。
与设置有一个阻隔涂层或层但不具有pH保护涂层或层的类似容器相比较,还设想根据这些工作实例产生的pH保护涂层或层用作保护涂层或层以便增加容器的保存期。
表3:OMCTS pH保护涂层或层·OMCTS-2.5sccm
·氩气-7.6sccm(当使用时)
·氧气0.38sccm(当使用时)
·功率-3瓦特
·供电时间-10秒
实例12-14
在实例12-14中重复使用一种OMCTS前体气体的实例9-11,除了实例12-14中使用HMDSO作为前体。表4中示出了结果。与设置有一个阻隔涂层或层但不具有pH保护涂层或层的类似容器相比较,还设想根据这些工作实例产生的涂层用作pH保护涂层或层,并且还用作保护涂层或层以便增加容器的保存期。
表4:HMDSO pH保护涂层或层
与设置有一个阻隔涂层或层但不具有pH保护涂层或层的类似容器相比较,还设想根据这些工作实例产生的pH保护涂层或层用作保护涂层或层以便增加容器的保存期。
表5
表6
润滑性和/或保护性测量的概述
表8示出了以上OMCTS涂层或层的概述。
表8:来自表1、表2、表3和表5的OMCTS PH保护涂层或层的概述表
对比实例26:SiOx涂层的溶解对pH
遵从用于测量一个容器中的溶解硅的方案,除了如此处所修改的以外。制备测试溶液-在pH 3、pH 6、pH 7、pH 8、pH 9和pH 12下的50mM缓冲溶液。选择具有适当pKa值的缓冲剂以提供要进行研究的pH值。选择一种磷酸钾缓冲剂用于pH 3、pH7、pH 8和pH 12,使用一种柠檬酸钠缓冲剂用于pH 6并且选择tris缓冲剂用于pH 9。将3ml的每种测试溶液放在硼硅酸盐玻璃5ml药物小瓶和SiOx涂布的5ml热塑性药物小瓶中。这些小瓶全部都用标准涂布的止挡件封闭并且夹压。将这些小瓶放在20℃至25℃下储存并且在不同时间点下拉开用于电感耦合等离子体光谱仪(ICP)分析不同储存时间的包含在这些小瓶中的溶液中的Si含量(按重量以十亿分率(ppb)计)。
使用用于确定平均溶解速率Si含量的方案来监控玻璃溶解的速率,除了如此处所修改的以外。绘制数据的曲线图以确定在每个pH条件下的硼硅酸盐玻璃或SiOx涂层的溶解的平均速率。在pH 6至pH 8下的代表性曲线图是图27至图29。
通过确定去除的Si的总重量,然后使用暴露于溶液的小瓶表面的量的一个表面积计算值(11.65cm2)以及2.2g/cm3的SiOx的密度来将以ppb计的Si溶解的速率转化成Si溶解的预测的厚度(nm)速率。图9示出了基于本实例的条件和假设的所要求的SiOx涂层的预测的初始厚度(假设在两年的所希望的保存期到期时残余的SiOx涂层为至少30nm,并且假设储存在20℃至25℃下)。如图9所示,该涂层的预测的初始厚度在pH 5下是约36nm,在pH 6下约80nm,在pH 7下约230nm,在pH 7.5下约400nm,在pH 8下约750nm,并且在pH 9下约2600nm。
图9中的涂层厚度代表药物产品和生物技术产品的非典型苛刻的情况(casescenarios)。大多数生物技术产品和许多药物产品在冷藏条件下储存并且没有一个是典型地建议在室温以上储存。作为一般经验规则,在所有其他条件等同的情况下,在更低温度下储存减小了所要求的厚度。
基于这个测试得到了以下结论。首先,在SiOx涂层或玻璃中的溶解Si的量随pH增加而呈指数增加。第二,在低于8的pH下,该SiOx涂层比硼硅酸盐玻璃溶解更慢。该SiOx涂层显示出随时间推移的一种线性单相溶解,而硼硅酸盐玻璃倾向于在暴露于溶液的早几个小时里显示出一种更快速的溶解,接着是一种更慢的线性溶解。这可能归因于相对于该SiOx涂层的均匀组成而言在形成过程期间在硼硅酸盐上的一些盐和元素的表面累积。这个结果附带地表明在低于8的pH下一个硼硅酸盐玻璃小瓶的壁上的一个SiOx涂层减少玻璃溶解的效用。第三,用于其中储存了药物制剂的小瓶的PECVD施加的阻隔涂层将需要适应于特定的药物制剂和提议的储存条件(或反之亦然),至少在该药物制剂与该阻隔涂层显著相互作用的一些情况下如此。
实例27
对涂布有SiOx涂层+OMCTS pH保护涂层或层的容器进行一项实验,以便测试pH保护涂层或层作为保护涂层或层的功能性。这些容器是由环烯烃共聚物(COC,6013M-07)构成的5mL小瓶(这些小瓶通常填充产品至5mL;它们的容量在不具有顶部空间的情况下在加帽时是约7.5mL)。
根据以上阐述的用于使用SiOx来涂布管内部的方案(除了使用适合于涂布一个小瓶的器材以外),在六十个容器的内部表面上涂布使用一种HMDSO前体气体在一个等离子体增强化学气相沉积(PECVD)工艺中产生的一个SiOx涂层。使用以下条件。
·HMDSO流速:0.47sccm
·氧气流速:7.5sccm
·RF功率:70瓦特
·涂布时间:12秒(包括2秒的RF功率斜升时间)
接下来,根据以上阐述的用于使用OMCTS润滑涂层来涂布COC注射器筒体内部的方案(除了使用与用于SiOx涂层相同的涂布器材以外),在这些SiOx涂布的小瓶的SiOx上涂布使用一种OMCTS前体气体在一个PECVD工艺中产生的一个SiOxCy涂层。因此,未使用在用于涂布一个注射器的方案中的特别改动。使用以下条件。
·OMCTS流速:2.5sccm
·氩气流速:10sccm
·氧气流速:0.7sccm
·RF功率:3.4瓦特
·涂布时间:5秒
选择八个小瓶,并且使用以上阐述的用于总硅测量的方案用一个珀金埃尔默Optima型号7300DV ICP-OES仪器来确定PECVD涂层(SiOx+SiOxCy)的总沉积的量。这个测量确定了这两个涂层中的硅的总量,并且不在对应的SiOx涂层与SiOxCy涂层之间进行区分。以下示出了结果。
小瓶 | 总硅ug/L |
1 | 13844 |
2 | 14878 |
3 | 14387 |
4 | 13731 |
5 | 15260 |
6 | 15017 |
7 | 15118 |
8 | 12736 |
平均值 | 14371 |
标准差 | 877 |
小瓶上的SiOx+润滑层的量
在以下工作中,除了在本实例中另外指示的以外,遵从用于确定平均溶解速率的方案。在剩余实验中使用两种缓冲的pH测试溶液(分别为pH 4和pH 8)以测试pH对溶解速率的影响。这两种测试溶液都是使用磷酸钾作为缓冲剂、在注射用水(WFI)(0.1um消毒的、过滤的)中稀释的50mM缓冲剂。用浓硝酸分别将pH调节至pH 4或pH 8。
用pH 4缓冲测试溶液填充25个小瓶,每个小瓶7.5ml;并且用pH 4缓冲测试溶液填充其他25个小瓶,每个小瓶7.5ml(注意填充水平是达到该小瓶的顶部-不具有顶部空间)。使用预先洗涤的丁基止挡件和铝夹压件封闭这些小瓶。将每个pH下的小瓶分成两组。将每个pH下的包含12个小瓶的一组储存在4℃下,并且具有13个小瓶的第二组储存在23℃下。
在第1天、第3天、第6天和第8天对这些小瓶进行取样。使用用于测量一个容器中的溶解硅的方案,除了如本实例中另外指示的以外。基于每个小瓶中的缓冲测试溶液的十亿分率硅报道分析结果。如以上在用于确定平均溶解速率的方案中所描述,就每天的十亿分率来计算溶解速率。在对应的储存温度下的结果如下:
在pH 8和pH 4下针对基于OMCTS的涂层的Si溶解对时间的观察结果表明在环境条件下pH 4速率更高。因此,使用pH 4速率来确定将需要初始施加多少材料以在保存期到期时留下适当厚度的一个涂层,将待溶解的初始涂层的量考虑在内。这个计算的结果是:
保存期计算
基于这个计算,为获得3年的计算保存期,OMCTS保护层需要厚约2.5倍—产生相对代表所测试的涂层的总质量的14,371ppb为33945ppb的溶解。
实例28
以上对比实例26和实例27的结果可以如下进行比较,其中“pH保护涂层或层”是在实例BB中所指的SiOxCy涂层。
这个数据显示在pH 8下在同时涂布有SiOxCy涂层的小瓶中的单独SiOx的硅溶解速率减小了大于2个数量级。
实例29
另一个比较通过来自在类似加速溶解条件下进行的若干不同实验的以下数据示出,这些实验的第1天数据也在图10中呈现。
图10和第A列(具有OMCTS涂层的SiOx)对第C列(不具有OMCTS涂层的SiOx)显示出OMCTS pH保护涂层或层在pH 8下还是SiOx涂层的一个有效的保护涂层或层。该OMCTS涂层使一天的溶解速率从2504ug/L(如在此所使用的“u”或μ或希腊字母“mu”是相同的,并且是“微”的缩写)减小至165ug/L。这个数据还显示出基于HMDSO的SiwOxCy(或它的等效物SiOxCy)外涂层(第D列)提供比基于OMCTS的SiwOxCy(或它的等效物SiOxCy)外涂层(第A列)高得多的溶解速率。这个数据显示出通过相对一种线性前体使用一种环状前体可以获得大量的益处。
实例30
如在实例AA中所描述制备列于表9中的样品1至样品6,其中进一步的细节如下。
注塑模制一种环烯烃共聚物(COC)树脂以形成一批5ml小瓶。用双面粘附胶带将硅芯片粘附到这些小瓶的内壁上。通过等离子体增强化学气相沉积(PECVD),用一个两层涂层涂布这些小瓶和芯片。第一层是由具有如本披露所定义的阻隔特性的SiOx构成,并且第二层是一个SiOxCy pH保护涂层或层。
将包含OMCTS、氩气以及氧气的一种前体气体混合物引入每个小瓶内部。通过一个射频(13.56MHz)电源在电容耦合的电极之间激发小瓶内的气体。表9中示出了以sccm为单位的单体流速(Fm)、以sccm为单位的氧气流速(Fo)、以sccm为单位的氩气流速以及以瓦特为单位的功率(W)。
从工艺参数W、Fm、Fo以及单独气体物质的分子量(M,g/mol)计算一个复合参数(W/FM,kJ/kg)。W/FM被定义为每单位质量的聚合气体的能量输入。聚合气体被定义为结合到生长涂层中的那些物质,如但不限于单体和氧气。相比之下,非聚合气体是未结合到生长涂层中的那些物质,如但不限于氩气、氦气以及氖气。
在这个测试中,在高W/FM下的PECVD加工被认为会引起更高的单体碎裂,产生具有更高交联密度的有机硅氧烷涂层。相比之下,在低W/FM下的PECVD加工被认为会引起更低的单体碎裂,产生具有相对更低的交联密度的有机硅氧烷涂层。
通过测量FTIR吸收光谱,在不同涂层之间比较样品5、样品6、样品2以及样品3的相对交联密度。样品5、样品6、样品2以及样品3的光谱被提供在图13至图16中。在每个光谱中,测量了Si-O-Si键的对称伸缩模式(1000-1040cm-1)下的峰吸光度与不对称伸缩模式(1060-1100cm-1)下的峰吸光度的比率,并且计算这两种测量值的比率,所有如在表9中所示。发现对应的比率与复合参数W/FM线性相关,如在图11中所示。
一个定性关系-无论当施加在硅芯片上时涂层看起来是油性的(光亮,通常具有彩虹色)或是非油性(非光亮)的-还被发现与表9中的W/FM值相关。如通过表9所证实,相对于在更高W/FM和更高交联密度下沉积的非油性涂层,在更低W/FM值下沉积的油性外观涂层被认为具有一个更低的交联密度,如通过它们的更低对称/不对称比率所确定。这个一般经验规则的唯一例外是表9中的样品2。据信,样品2的涂层展现出非油性的外观,因为它太薄而不能看见。因此,在表9中并未报道样品2的油性观察结果。以透射模式通过FTIR分析这些芯片,其中红外光谱透射穿过芯片和样品涂层,并且减去穿过一个未涂布的空(null)芯片的透射。
如通过表9所证实,在更高W/FM值下产生的非油性有机硅氧烷层(这些非油性有机硅氧烷层保护底部SiOx涂层不受升高的pH和温度下的水溶液影响)是优选的,因为它们提供更低的Si溶解和更长的保存期。例如,对于非油性涂层,由pH 8和40℃下的小瓶的内容物引起的计算硅溶解减少,并且所得保存期在一种情况下是1381天并且在另一种情况下是1147天,这与油性涂层的更短保存期和更高溶解速率相反。如针对实例AA所示确定计算保存期。该计算保存期还与有机硅氧烷pH保护涂层或层中的Si-O-Si键的对称伸缩模式与不对称伸缩模式的比率线性相关。
可以将样品6具体地与样品5进行比较。根据表9中的样品6的工艺条件沉积一个有机硅氧烷pH保护涂层或层。在一个高W/FM下沉积该涂层。这产生具有0.958的高Si-O-Si对称/不对称比率的一个非油性涂层,该非油性涂层引起84.1ppb/天的低溶解速率(通过用于确定平均溶解速率的方案测量)和1147天的长保存期(通过用于确定计算保存期的方案测量)。这个涂层的FTIR光谱在图16中示出,该图展现出与对称Si-O-Si峰吸光度相比较相对类似的不对称Si-O-Si峰吸光度。这指示了一个更高交联密度的涂层,该更高交联密度的涂层是用于pH保护和长保存期的一个优选特征。
根据表9中的样品5的工艺条件沉积一个有机硅氧烷pH保护涂层或层。在一个中等W/FM下沉积该涂层。这产生具有0.673的低Si-O-Si对称/不对称比率的一个油性涂层,该油性涂层引起236.7ppb/天的高溶解速率(根据用于确定平均溶解速率的方案)和271天的更短保存期(根据用于确定计算保存期的方案)。这个涂层的FTIR光谱在图15中示出,该图展现出与对称Si-O-Si峰吸光度相比较相对较高的不对称Si-O-Si峰吸光度。这指示了一个更低交联密度的涂层,在任何实施例中设想该更低交联密度的涂层是用于pH保护和长保存期的一个不适宜的特征。
可以将样品2具体地与样品3进行比较。根据表9中的样品2的工艺条件沉积一个pH保护涂层或层。在一个低W/FM下沉积该涂层。这产生展现出0.582的低Si-O-Si对称/不对称比率的一个涂层,该涂层引起174ppb/天的高溶解速率和107天的短保存期。这个涂层的FTIR光谱在图13中示出,该图展现出与对称Si-O-Si峰吸光度相比较相对较高的不对称Si-O-Si峰吸光度。这指示了一个更低交联密度的涂层,该更低交联密度的涂层是用于pH保护和长保存期的一个不适宜的特征。
根据表9中的样品3的工艺条件沉积一个有机硅氧烷pH保护涂层或层。在一个高W/FM下沉积该涂层。这产生具有0.947的高Si-O-Si对称/不对称比率的一个非油性涂层,该非油性涂层引起79.5ppb/天的低Si溶解速率(根据用于确定平均溶解速率的方案)和1381天的长保存期(根据用于确定计算保存期的方案)。这个涂层的FTIR光谱在图14中示出,该图展现出与对称Si-O-Si峰吸光度相比较相对类似的不对称Si-O-Si峰吸光度。这指示了一个更高交联密度的涂层,该更高交联密度的涂层是用于pH保护和长保存期的一个优选特征。
实例31
进行与实例27类似的一项实验,如在本实例中和在表10(其中结果列表显示)中所指示的进行修改。制作100个5mL的COP小瓶并且用如先前所描述的一个SiOx阻隔层和一个基于OMCTS的pH保护涂层或层涂布,只是对样品PC194仅施加该pH保护涂层或层。如在表10中所报道,再次以从这些小瓶的表面提取以去除整个pH保护涂层或层的十亿分率测量涂层量。
在本实例中,采用了若干不同的涂层溶解条件。用于溶解的测试溶液包含0.02wt.%或0.2wt.%的聚山梨醇酯-80表面活性剂以及维持pH为8的一种缓冲剂。在23℃或40℃下进行溶解测试。
多个注射器用每种测试溶液填充,储存在指示温度下,并且在若干时间间隔下分析以确定提取特征曲线和所提取的硅的量。然后通过外推根据用于确定平均溶解速率的方案而获得的数据来计算出用于延长的储存时间的平均溶解速率。如先前所描述计算结果并且将结果显示在表10中。如在表10上所示,应该特别注意的是设置有一个PC 194pH保护涂层或层的填充式包装的非常长的计算保存期:
基于在pH 8,0.02wt.%聚山梨醇酯-80表面活性剂,23℃下的储存,21045天(超过57年);
基于在pH 8,0.2wt.%聚山梨醇酯-80表面活性剂,23℃下的储存,38768天(超过100年);
基于在pH 8,0.02wt.%聚山梨醇酯-80表面活性剂,40℃下的储存,8184天(超过22年);以及
基于在pH 8,0.2wt.%聚山梨醇酯-80表面活性剂,40℃下的储存,14732天(超过40年)。
参考表10,最长的计算保存期与使用150瓦特的RF功率水平和一个相应的高的W/FM值相对应。据信,使用更高的功率水平会产生更高交联密度的pH保护涂层或层。
实例32
运行了类似于实例31的那些实验的另一系列实验,示出逐渐增加RF功率水平对pH保护涂层或层的FTIR吸收光谱的作用。表11中列表显示了结果,该表在每种情况下示出以下两项之间的大于0.75的对称/不对称比率:通常位于约1000与1040cm-1之间的Si-O-Si对称伸缩峰的最大振幅;与通常位于约1060与约1100cm-1之间的Si-O-Si不对称伸缩峰的最大振幅。因此,在其他方面相当的条件下,该对称/不对称比率在20W功率水平下是0.79,在40W、60W或80W的功率水平下是1.21或1.22,并且在100瓦特下是1.26。
表11中的150瓦特数据是在与其他数据稍微不同的条件下取得的,所以它不能与以上讨论的20至100瓦特数据直接比较。表11的样品6和样品8的FTIR数据是从小瓶的上部部分取得,而表11的样品7和样品9的FTIR数据是从小瓶的下部部分取得。同样,与样品6和样品7相比较,将OMCTS的量减半用于表11的样品8和样品9。如通过将在表11中的样品6和样品7与样品8和样品9进行比较所示,减少氧气水平同时维持150W的功率水平更进一步提高了该对称/不对称比率。
据信,在其他条件相同的情况下,增加该对称/不对称比率使填充有pH超过5的一种材料的一个容器的保存期增加。
表12示出了表11中概述的实验的计算O-参数和N-参数(如在美国专利号8,067,070中所定义)。如表12所示,该O-参数的范围为从0.134至0.343,并且该N-参数的范围为从0.408至0.623——全部都在美国专利号8,067,070所要求的范围之外。
实例33
本实例的目的是评价一种稍具粘性的水溶液从玻璃、COP小瓶和涂布的小瓶的可回收性或排放。
本研究评价了在注射用水中的一种30cps(厘泊)碳水化合物溶液从以下小瓶的回收:(A)一个未涂布的COP小瓶;(B)根据以上用于使用SiOx来涂布注射器筒体内部的方案,接着根据用于使用OMCTS PH保护涂层或层来涂布注射器筒体内部的方案制作的一个SiOx+pH保护涂层涂布的COP小瓶;以及(C)一个玻璃小瓶。
将2.0ml碳水化合物溶液吸移到30个各自由玻璃制成的小瓶、COP和pH保护性涂布的小瓶。使用一个10ml注射器,通过一个23号1.5”针将该溶液从这些小瓶中抽出。当抽出该溶液时将这些小瓶倾倒至一侧以使回收的量最大化。针对所有小瓶使用相同的技术和类似的抽取时间。称量空瓶,在将2.0ml的该溶液放到该小瓶中之后并且在将该溶液从该小瓶抽出结束时,称量这些小瓶。通过从具有2.0ml的该溶液的小瓶的重量减去该空小瓶的重量来确定递送至该小瓶的量(A)。通过从将该溶液从该小瓶抽出之后的这些小瓶的重量减去该空小瓶的重量来确定未被回收的溶液的重量(B)。通过将B除以A并且乘以100来确定未回收的百分数。
在抽出药物产品的过程中观察到这些玻璃小瓶仍然被该溶液润湿。该COP小瓶排斥液体,并且由此溶液从这些小瓶中抽出。这帮助回收,但是观察到在抽出过程中有液滴在这些小瓶的侧壁上成珠。pH保护性涂布的小瓶也在抽出过程中排斥液体,但在这些侧壁上并未观察到溶液成珠。
结论是:pH保护性涂布的小瓶不被水溶液润湿而玻璃小瓶被水溶液润湿,从而引起相对于玻璃优越的药物产品的回收。未观察到PH保护性涂布的小瓶在水性产品抽出过程中引起溶液在侧壁上成珠,因此在产品回收实验中涂布的小瓶表现得比未涂布的COP小瓶更好。
实例34
如下产生注射器样品。根据用于形成COC注射器筒体的方案产生一个COC 8007延伸型筒体注射器。根据用于使用SiOx来涂布COC注射器筒体内部的方案将一个SiOx涂层或层施加至一些注射器。根据如下修改的用于使用OMCTS润滑涂层来涂布COC注射器筒体内部的方案,将一个pH保护涂层或层施加至这些SiOx涂布的注射器。OMCTS由于其低挥发性而由一个气化器供应。使用氩气载气。工艺条件设定如下:
·OMCTS-3sccm
·氩气-65sccm
·功率-6瓦特
·时间-10秒
稍后确定涂布器在产生表中鉴定的样品时具有小泄露,从而引起1.0sccm的估算的氧气流。样品在不引入氧气的情况下产生。
与设置有一个阻隔涂层或层但不具有pH保护涂层或层的类似容器相比较,设想根据这些工作实例产生的涂层用作底层涂层或层,并且还用作保护涂层或层以便增加容器的保存期。
用于三层涂层的PECVD工艺
例如根据下文可以对一个1至5mL容器施加本说明书中描述的PECVD三层涂层。两个具体的实例是1mL热塑性树脂注射器和一个5mL热塑性树脂药物小瓶。更大或更小的容器将需要普通技术人员根据本说明书的传授内容可以进行的参数调整。
所使用的设备是具有如本说明书中大体描述的旋转四极子磁体的PECVD设备。
PECVD三层工艺通用参数表(1mL注射器和5mL小瓶)中示出了针对1mL注射器筒体的一个三层涂层的通用涂布参数范围以及括号内的优选范围。
实例35
PECVD三层工艺特定参数表(1mL注射器和5mL小瓶)中示出了已用于1mL注射器和5mL小瓶的特定涂布参数的实例:
施加至如上所述的1mL注射器的pH保护涂层或层的O-参数值和N-参数值分别是0.34和0.55。
施加至5mL小瓶的pH保护涂层或层的O-参数值和N-参数值分别是0.24和0.63。
实例36
参考图18和实例36的表,示出了沿具有一个桩接针(在PECVD沉积过程中存在)和所指示的三层涂层(平均厚度:38nm粘附或衔接涂层或层;55nm阻隔涂层或层;273nm pH保护涂层或层)的一个1mL注射器的长度的四个不同的点的厚度均匀性。该表示出了四个标记点处的单独层厚度,从而示出了沿高轮廓线注射器筒体的每个点处每个层的充足的厚度。
实例36的表
参考图19,该图在图上标出了图18中所示的如同展开以形成矩形的筒体的圆柱形内表面的部分上的涂层厚度。三层涂层的厚度的总范围是572加上或减去89nm。
图20是示出图18中所示的点2处的COP注射器衬底上的三层涂层的截面的显微照片。
与具有一个双层涂层(类似于三层涂层,只是缺乏衔接涂层或层)和一个单层涂层(正好是直接施加至注射器的热塑性筒体的pH保护涂层或层,而不具有阻隔层)的注射器相比较,使用本说明书中所描述的硅溶解和外推法测试具有与图18-20的三层涂层类似的一个涂层的一个注射器的保存期。测试溶液是0.2%吐温、pH 8的磷酸盐缓冲剂。单层和三层涂层的外推保存期是类似的并且是非常长的-大约14年。具有一个双层涂层的注射器的保存期是非常低的-小于两年。换言之,pH保护层下方一个阻隔层的存在实质上缩短了涂层的保存期,但是通过将一个衔接涂层或层提供在该阻隔层下方,连同对应的SiOxCy层夹住该阻隔涂层或层来恢复该保存期。该阻隔层有必要形成一个气体屏障,因此单层涂层并未被期望通过自身来提供足够的气体阻隔特性。因此,只有三层涂层具有气体阻隔特性和长保存期的组合,甚至是在与会侵蚀一个暴露的阻隔涂层或层的一种溶液相接触的情况下。
实例37
图21和图22示出了5mL小瓶的一个三层涂层分布,该三层涂层相对于它的内径而言是更短的,并且因此更容易均匀地涂布,从而示出涂层厚度的非常小的变化,其中大部分表面涂布了150到250nm厚度的三层,仅有一小部分容器涂布有50到250nm的三层。
实例38
图23示出了小瓶位置处涂层厚度(nm)的击穿(breakdown)。小瓶涂层分布表示出了涂层的均匀性。
实例39
图24是示出上述三层小瓶涂层的完整性的视觉测试结果。图24和图24A的三个5mL环烯烃聚合物(COC)小瓶分别是:
·未涂布的(左侧小瓶),
·涂布有本说明书中所描述的双层涂层(一个阻隔涂层或层加上一个pH保护涂层或层-三层涂层的第二组分和第三组分)(中心小瓶);以及
·涂布有如上所述的三层涂层(右侧小瓶)。
将三个小瓶分别在1N氢氧化钾中暴露四个小时,然后在氧化钌(RuO4)染色剂中暴露24小时,该氧化钌染色剂使未受涂层保护的热塑性小瓶的任何暴露部分变暗。高pH氢氧化钾暴露以相当大(然而对于一个完整的pH保护涂层或层大幅减小)的速率腐蚀该阻隔涂层或层的任何暴露部分。具体而言,高pH暴露展露了涂层系统中的任何针孔。如图24所示,未涂布的小瓶完全是黑色的,从而显示缺乏任何有效涂层。该双层涂层在处理条件下大部分是完整的,但在显微镜检查时具有许多针孔(通过图24A示出),其中钌染色剂穿过涂层抵达热塑性衬底。该双层涂层的总体外观清楚地示出了染色剂渗透的可视“污染”区域。然而,三层涂层保护整个小瓶免于染色剂渗透的影响,并且所示的小瓶在处理之后保持透明。这被认为是将阻隔涂层或层夹在两个SiOxCy层之间的结果,这两个SiOxCy层均保护阻隔层免于直接蚀刻的影响并且免于过度切割以及阻隔层的薄片去除的影响。
Claims (16)
1.一种容器,包括以下各项:
·一个热塑性壁,该热塑性壁具有封闭一个内腔的至少一部分的一个内部表面;
·一个衔接层,该衔接层包含SiOxCyHz或SiNxCyHz,其中x通过X射线光电子能谱法(XPS)所测量是从0.5至2.4,y通过XPS所测量是从0.6至3,并且z通过卢瑟福反向散射光谱术(RBS)或氢前向散射法(HFS)中的至少一种所测量是从2至9,该衔接层具有面向该壁表面的一个外部表面,并且该衔接层具有一个内部表面;
·一个含SiOx的阻隔层,其中x通过XPS所测量是从1.5至2.9,该阻隔层定位在该衔接层的该内部表面与该内腔之间;以及
·一个定位在该阻隔层与该内腔之间的含SiOxCyHz的pH保护层,其中x通过XPS所测量是从0.5至2.4,y通过XPS所测量是从0.6至3,并且z通过RBS或HFS中的至少一种所测量是从2至9,
其中该pH保护层显示出经衰减全反射(ATR)测量小于0.7的N-参数,测量下:
并且该pH保护层以及该衔接层一起能有效保持该阻隔层在被该内腔中包含的具有大于5的pH的一种流体侵蚀时,至少六个月的时段不溶解。
2.如权利要求1所述的容器,其中该衔接层、该阻隔层、或该pH保护层中的至少一个通过等离子体增强化学气相沉积(PECVD)来施加。
3.如任何前述权利要求所述的容器,包括一个注射器筒体、一个小瓶、药筒或一个泡罩包装。
4.如权利要求1所述的容器,其中该热塑性壁的至少一部分包含以下各项:
·聚烯烃,
·聚乙烯醇,
·聚甲基丙烯酸酯醚,
·聚丙烯酸,
·聚酰胺,
·聚酰亚胺,
·聚砜,
·聚乳酸,
·环烯烃聚合物或共聚物,
·聚酯,
·聚烯烃和聚酯的组合,或
·上述任意两项或更多项的组合。
5.如权利要求1所述的容器,其中对于该pH保护层或者该衔接层中的至少一个,x通过XPS所测量是从1至2,y通过XPS所测量是从0.6至1.5,并且z通过RBS或HFS所测量是从2至5。
6.如权利要求1所述的容器,其中该pH保护层是从10至1000nm厚。
7.如权利要求1所述的容器,其中该pH保护层在与该内腔中包含的具有大于5的pH的一种流体直接接触的情况下的侵蚀速率是小于该阻隔层在相同条件下与相同流体直接接触情况下的侵蚀速率的20%。
8.如权利要求1所述的容器,最初基于包含该流体的该容器在20℃下的储存,可替代地基于包含该流体的该容器在40℃下的储存,在与该内腔中包含的具有大于5的pH的一种流体直接接触时具有至少两年的保存期。
9.如权利要求1所述的容器,其中该内腔中包含的具有大于5的pH的一种流体以1nm或更小的pH保护层厚度/与该流体接触88小时的速率去除该pH保护层。
10.如权利要求1所述的容器,其中该pH保护层的FTIR吸收光谱具有以下两项之间的大于0.75的比率:
·在1000与1040cm-1之间的Si-O-Si对称伸缩峰的最大振幅,以及
·在1060与1100cm-1之间的Si-O-Si不对称伸缩峰的最大振幅。
12.如权利要求1所述的容器,其中由用浓硝酸调节至pH 8且包含0.2wt.%聚山梨醇酯-80表面活性剂的稀释在注射用水中的一种50mM磷酸钾缓冲剂从该容器引起的硅溶解速率是小于170ppb/天。
13.如权利要求1所述的容器,其中该衔接层平均是从5至200nm厚。
14.如权利要求1所述的容器,该容器是一个预填充式注射器,该预填充式注射器具有一个注射器筒体,该注射器筒体在它的内壁上涂布有该衔接层、阻隔层、以及pH保护层;进一步具有安设在该筒体中的一个柱塞;并且包含该内腔中包含的具有大于5的pH的一种药物组合物,该预填充式注射器具有至少六个月的保存期。
15.如任何前述权利要求所述的容器用于储存具有大于5的pH的流体的用途。
16.一种用于制作如权利要求1-14中任一项所述的容器的方法,该方法包括以下步骤:
·形成一个衔接层;
·形成一个阻隔层;并且
·形成定位在该阻隔层与该内腔之间的一个pH保护层,
该pH保护层以及该衔接层一起能有效保持该阻隔层在被该内腔中包含的具有大于5的pH的一种流体侵蚀时,至少六个月的时段不溶解。
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