CN106432149A - 一种制备治疗胃病的药物盐酸雷尼替丁化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备治疗胃病的药物盐酸雷尼替丁化合物的方法，属于医药技术领域。本发明制得的化合物使用Cu‑Kα射线测量得到的X‑射线粉末衍射图如图1所示，该化合物的新晶型不同于现有技术的晶型结构，通过试验验证，惊喜地发现利用该新晶型结构的化合物不易吸湿，稳定性好，从根本上解决了盐酸雷尼替丁遇湿、热、空气不稳定，产品易被氧化，易吸潮变色，稳定性差等问题，为制剂的制备提供了方便。
Description
本申请是申请人烟台市华文欣欣医药科技有限公司、王玉凤、李宪孟提出的发明专利申请（发明名称为：一种治疗胃病的药物盐酸雷尼替丁化合物及其制备方法，申请号为：201510273209X，申请日为：2015年5月26日）的分案申请。
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗胃病的药物盐酸雷尼替丁化合物的制备方法。
背景技术
雷尼替丁与西咪替丁一样是目前应用最广泛的治疗溃疡病的药品。由英国葛兰素（glaxo）公司开发。1976年由英国普赖斯（price）等合成，1979年布拉德肖（bradshaw）阐明其药理，1980年贝斯塔（berstad）报告用于十二指肠溃疡有效，1981年上市，在世界近百个国家应用。我国于1985年由上海第六制药厂生产。
雷尼替丁为一选择性的H2受体拮抗剂，能有效地抑制组胺、五肽胃泌素及食物刺激后引起的胃酸分泌，降低胃酸和胃酶的活性，但对胃泌素及性激素的分泌无影响。作用比西咪替丁强5～8倍，对胃及十二指肠溃疡的疗效高，具有速效和长效的特点，副作用小而且安全。单次口服80mg后30～90分钟，平均Cmax为165ng/ml，作用持续12小时。
雷尼替丁吸收快，不受食物和抗酸剂的影响。口服生物利用度约为50%，t1/2约 为2～2.7小时，较西咪替丁稍长。口服后12小时内能使五肽胃泌素引起的胃酸分泌减少30%。静注1mg/kg，瞬时血浓度为3000ng/ml，维持在100ng/ml以上可达4小时； 以每小时0.5ng/kg速度静滴后30～60分钟血浓度达峰值，峰浓度与剂量间呈正相关。大部分以原形从肾排泄，肾清除率为每分7.2ml/kg。
盐酸雷尼替丁遇热、湿、空气极不稳定，产品易被氧化且高热时易分解变质。由于原料药很容易吸潮，导致变色，稳定性差等原因，严重影响了制剂产品质量，给制剂的制备带来了困难。
因此，有必要研制一种盐酸雷尼替丁新化合物，从根本上解决盐酸雷尼替丁遇湿、热、空气不稳定，产品易被氧化，易吸潮变色，稳定性差等问题，为制剂的制备提供方便。
发明内容
本发明的发明目的在于提供一种治疗胃病的药物盐酸雷尼替丁化合物及其制备方法。
为了实现本发明的目的，采用的技术方案为：
一种治疗胃病的药物盐酸雷尼替丁化合物，其特征在于，所述的盐酸雷尼替丁化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
本发明一种制备治疗胃病的药物盐酸雷尼替丁化合物的方法，包括如下步骤：将盐酸雷尼替丁固体溶解于甲醇溶液中；先加入乙醇、丙酮的混合溶剂,边加边搅拌，控制温度20-25℃，养晶0.5-1小时；然后再加入丙酮、2,4-二甲基吡啶的混合溶剂,养晶1-2小时后，降温，然后保持搅拌速度120-150转/分钟搅拌析晶、养晶2-3小时；过滤，干燥得到盐酸雷尼替丁晶体化合物。
作为优选，所述甲醇溶液的体积为盐酸雷尼替丁重量的8-10倍。
作为优选，所述甲醇溶液的温度为20-25℃。
作为优选，先加入乙醇、丙酮的混合溶剂的体积总量为盐酸雷尼替丁重量的10-12倍，乙醇与丙酮的体积比为1.5:1。
作为优选，再加入丙酮、2,4-二甲基吡啶的混合溶剂的体积总量为盐酸雷尼替丁重量的12-25倍，丙酮与2,4-二甲基吡啶的体积比为3:2。
作为优选，所述降温为以10-15℃/小时的速度降温至-5℃。
作为优选，所述干燥条件为40-50℃、减压干燥。
下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明：
本发明通过改变盐酸雷尼替丁的结晶条件，制备出一种新的盐酸雷尼替丁化合物，通过使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
本发明的制备方法，对结晶条件精细控制，得到了一种新的晶体化合物。本发明通过对温度、搅拌速度等的控制，从而更加严格的控制溶液的结晶过程。
在盐酸雷尼替丁结晶过程中，在盐酸雷尼替丁的甲醇溶液加入两种溶剂形成的混合溶剂，再通过梯度析晶、养晶，缓慢降温、搅拌等手段，从而控制盐酸雷尼替丁的结晶过程。同时采用梯度析晶的方式，有机溶剂加完之后进行缓慢降温，降温的速度为以10-15℃/小时的速度降温至-5℃。通过多次析晶以及对析晶过程的严格控制，得到了一种新的盐酸雷尼替丁化合物。
经过实验证实，本发明制备的的盐酸雷尼替丁化合物不易吸湿，稳定性好，从根本上解决了盐酸雷尼替丁遇湿、热、空气不稳定，产品易被氧化，易吸潮变色，稳定性差等问题，为制剂的制备提供了方便。
本领域技术人员公知：体积和重量是g/ml、kg/L这样匹配的，上述溶剂的体积为盐酸雷尼替丁重量的倍数的表述即可解释为每ml溶剂对应盐酸雷尼替丁多少g或每L溶剂对应盐酸雷尼替丁多少kg。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的盐酸雷尼替丁化合物的X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1：盐酸雷尼替丁化合物的制备方法，步骤如下：
将盐酸雷尼替丁固体溶解于20℃体积为盐酸雷尼替丁重量的8倍甲醇溶液中；先加入体积总量为盐酸雷尼替丁重量的10倍的乙醇、丙酮的混合溶剂，乙醇与丙酮的体积比为1.5:1,边加边搅拌，控制温度20℃，养晶0.5小时；然后再加入体积总量为盐酸雷尼替丁重量的12倍的丙酮、2,4-二甲基吡啶的混合溶剂，丙酮与2,4-二甲基吡啶的体积比为3:2,养晶1小时后，以10℃/小时的速度降温至-5℃，然后保持搅拌速度120转/分钟搅拌析晶、养晶2小时；过滤，40℃、减压干燥得到盐酸雷尼替丁晶体化合物。
制备得到的盐酸雷尼替丁化合物晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
实施例2：盐酸雷尼替丁化合物的制备方法，步骤如下：
将盐酸雷尼替丁固体溶解于22.5℃体积为盐酸雷尼替丁重量的9倍甲醇溶液中；先加入体积总量为盐酸雷尼替丁重量的11倍的乙醇、丙酮的混合溶剂，乙醇与丙酮的体积比为1.5:1,边加边搅拌，控制温度22.5℃，养晶0.75小时；然后再加入体积总量为盐酸雷尼替丁重量的18.5倍的丙酮、2,4-二甲基吡啶的混合溶剂，丙酮与2,4-二甲基吡啶的体积比为3:2,养晶1.5小时后，以12.5℃/小时的速度降温至-5℃，然后保持搅拌速度135转/分钟搅拌析晶、养晶2.5小时；过滤，45℃、减压干燥得到盐酸雷尼替丁晶体化合物。
制备得到的盐酸雷尼替丁化合物晶体与实施例1制备的晶体的X-射线粉末衍射图谱的特征峰相同。
实施例3：盐酸雷尼替丁化合物的制备方法，步骤如下：
将盐酸雷尼替丁固体溶解于25℃体积为盐酸雷尼替丁重量的10倍甲醇溶液中；先加入体积总量为盐酸雷尼替丁重量的12倍的乙醇、丙酮的混合溶剂，乙醇与丙酮的体积比为1.5:1,边加边搅拌，控制温度25℃，养晶1小时；然后再加入体积总量为盐酸雷尼替丁重量的25倍的丙酮、2,4-二甲基吡啶的混合溶剂，丙酮与2,4-二甲基吡啶的体积比为3:2,养晶2小时后，以15℃/小时的速度降温至-5℃，然后保持搅拌速度150转/分钟搅拌析晶、养晶3小时；过滤，50℃、减压干燥得到盐酸雷尼替丁晶体化合物。
制备得到的盐酸雷尼替丁化合物晶体与实施例1制备的晶体的X-射线粉末衍射图谱的特征峰相同。
实验例1
1.高温试验
取实施例1制备得到的盐酸雷尼替丁化合物三个批次101、102、103，模拟上市包装， 置密封洁净容器中，于40±2℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。
2.高湿度试验
取实施例1制备得到的盐酸雷尼替丁化合物三个批次101、102、103，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在25±2℃相对湿度90%±5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比3.强光照射试验
取实施例1制备得到的盐酸雷尼替丁化合物三个批次101、102、103，模拟上市包装，置密封洁净容器中，置于照度为4500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳 定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较，结果如表1所示。
表1 高温、高湿、光照对盐酸雷尼替丁化合物的影响试验结果
结果表明：本发明制备得到的盐酸雷尼替丁化合物，其稳定性能良好，在高温、高湿、强光照条件下，均保持性能稳定。对本发明其它实施例制备的盐酸雷尼替丁化合物进行影响因素实验，得到了相同的实验结果。
实验例2：加速实验
取实施例2所得的盐酸雷尼替丁化合物的三个批次201、202、203，模拟上市包装， 置密封洁净容器中，于42℃、80%RH条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。试验结果如表2所示：
表2 本发明盐酸雷尼替丁化合物各稳定性重点考察项目检验结果
结果表明：本发明制备得到的盐酸雷尼替丁化合物，经加速试验结果可知，其稳定性能良好。对其它实施例制备的盐酸雷尼替丁化合物进行加速实验，得到了相同的实验结果。
实验例3：吸湿比较试验
1仪器与试药
1.1仪器
PL203电子天平、LRH-250-S恒温恒湿培养箱、HH-400SD药品稳定性试验箱；
1.2试药
试验药：实施例1制备得到的盐酸雷尼替丁化合物；对比例1：新加坡进口原料盐酸雷尼替丁（生产厂家：GlaxoWellcome Manufacturing Pte Ltd）；对比例2：国产原料盐酸雷尼替丁（生产厂家：常州康普药业有限公司）
2方法 ：取底部盛有盐过饱和溶液的玻璃干燥器（为保证盐溶液饱和，干燥器底部应有过量的盐存在），干燥器内置称量瓶，在恒温箱内放置48h至恒湿。取样品约2g，置称量瓶中，精密称定，将瓶盖打开，放入干燥器上部，按不同温度要求置25℃恒温恒湿培养箱或20℃稳定性试验箱内保存，平行操作3份，在不同时间分别称重，计算不同时间的吸湿率。
计算公式：吸湿率=（吸湿后药粉重量-吸湿前药粉重量）/吸湿前药粉重量×100%。结果如表3所示：
表3本发明与对比例1、2在不同时间的吸湿率比较
根据上述实验可知，本发明制备的盐酸雷尼替丁化合物的吸湿性低于现有技术，即该化合物的稳定性高于现有技术。
Claims (1)
1.一种制备治疗胃病的药物盐酸雷尼替丁化合物的方法，其特征在于包括如下步骤：将盐酸雷尼替丁固体溶解于25℃体积为盐酸雷尼替丁重量的10倍甲醇溶液中；先加入体积总量为盐酸雷尼替丁重量的12倍的乙醇、丙酮的混合溶剂，乙醇与丙酮的体积比为1.5:1,边加边搅拌，控制温度25℃，养晶1小时；然后再加入体积总量为盐酸雷尼替丁重量的25倍的丙酮、2,4-二甲基吡啶的混合溶剂，丙酮与2,4-二甲基吡啶的体积比为3:2,养晶2小时后，以15℃/小时的速度降温至-5℃，然后保持搅拌速度150转/分钟搅拌析晶、养晶3小时；过滤，50℃、减压干燥得到盐酸雷尼替丁晶体化合物；
所制得的盐酸雷尼替丁化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
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