CN1315818C - 一种雷尼替丁碱及其盐酸盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种工艺简单、减少有机溶剂使用、成本低、易于工业化生产的雷尼替丁碱和盐酸雷尼替丁的合成方法。其特征在于：它是由2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙胺与1-甲硫基-1-甲胺基-2-硝基乙烯直接在水相中反应并结晶析出雷尼替丁碱。合成方法包括：将摩尔比为1.04∶1的2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙胺与1-甲硫基-1-甲胺基-2-硝基乙烯加入水中，升温至48-52℃，于真空度0.02～0.05MPa反应4.5小时，反应完毕降温，用10%氢氧化钠溶液调pH＝11.0-11.4，抽滤，滤液降温至0～2℃，结晶12小时，离心甩滤，用纯化水漂洗滤饼，得雷尼替丁碱湿品；将雷尼替丁碱溶于乙醇中与盐酸反应，制备得到盐酸雷尼替丁，产品符合欧洲药典标准。
Description
技术领域
本发明涉及到一种雷尼替丁碱及其盐酸盐的合成方法，属于医药化工原料合成方法技术领域。
背景技术
盐酸雷尼替丁是一种H2-受体拮抗剂，它对生理性和五肽胃泌素等引起的胃酸分泌有明显抑制作用，比西咪替丁强4-6倍且持续时间长，国内外临床认为是当前治疗消化性溃疡比较理想的药物。美国专利US 5696275公开了一种雷尼替丁碱的合成工艺，是将2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙胺与1-甲硫基-1-甲胺基-2-硝基乙烯在水中反应后，在45～50℃下搅拌加热，反应3～4小时，然后用盐酸酸化，使用氯仿提取，再用碳酸钾碱化，加入低碳醇类(异丙醇等)共沸除水后，加人正己烷，降温结晶，得到雷尼替丁碱。现有技术公开的方法中，使用多种有机溶剂，如氯仿、异丙醇和正己烷等，不但在生产中增加了费用，并且使用的溶剂在雷尼替丁碱中残留，会在制备盐酸雷尼替丁时产生影响。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种工艺简单、减少有机溶剂使用、成本低、易于工业化生产的雷尼替丁碱和盐酸雷尼替丁的合成方法。
本发明的技术方案是这样实现的：一种雷尼替丁碱的合成方法，其特征在于：它是由2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙胺与1-甲硫基-1-甲胺基-2-硝基乙烯直接在水相中反应并结晶析出雷尼替丁碱。
所述雷尼替丁碱的合成方法，包括将摩尔比为1.04∶1的2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙胺与1-甲硫基-1-甲胺基-2-硝基乙烯加人水中，升温至48-52℃，于真空度0.02～0.05Mpa反应4.5小时，反应完毕降温，用10％氢氧化钠溶液调pH＝11.0-11.4，抽滤，滤液降温至0～2℃，结晶12小时，离心甩滤，用纯化水漂洗滤饼，得雷尼替丁碱湿品。
所述雷尼替丁碱的合成方法，包括将367.5kg 2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙胺与655kg纯化水加入反应罐中，搅拌下加入1-甲硫基-1-甲胺基-2-硝基乙烯245kg，缓慢升温至48-52℃，控制真空度0.02～0.05Mpd，保温反应4.5小时，反应完毕；用冷盐水将料液降温至25℃～35℃，用10％氢氧化钠溶液调pH＝11.00-11.40，抽滤至结晶罐，降温至0～2℃结晶，冷冻12小时甩滤，用50-70kg纯化水漂洗滤饼，得雷尼替丁碱湿品。
一种盐酸雷尼替丁的合成方法，其特征在于将雷尼替丁碱溶于乙醇中与盐酸反应，制备得到盐酸雷尼替丁。
所述盐酸雷尼替丁的合成方法，包括将上述雷尼替丁碱湿品中的水去除后，溶于乙醇中与盐酸反应，制备得到盐酸雷尼替丁。
所述的盐酸雷尼替丁合成方法，包括：
A、将雷尼替丁碱于真空度0.09～0.098Mpa，温度65℃以下浓缩后加入乙醇搅拌溶解，过滤；
B、将步骤A的滤液用盐酸-乙醇液调pH值至6.2～6.8，降温至0℃以下，加人晶种搅拌结晶，保持6小时，甩滤，用冷冻乙醇漂洗滤饼，烘干得雷尼替丁盐酸盐。
上述任一种的盐酸雷尼替丁合成方法，包括将雷尼替丁碱的乙醇溶液用盐酸-乙醇液调pH值至6.2～6.8，降温至0℃以下，加人晶种搅拌结晶，保持6小时，甩滤，用冷冻乙醇漂洗滤饼，烘干得雷尼替丁盐酸盐。
所述的盐酸雷尼替丁合成方法，还包括将雷尼替丁碱的乙醇溶液降温达到3-8℃，开启搅拌，然后向罐内缓慢、均匀加人盐酸-乙醇液调pH值至6.2～6.8，降温加人晶种，至0℃以下搅拌结晶，保持6小时，甩滤，用冷冻乙醇漂洗滤饼2次，甩干得雷尼替丁盐酸盐湿品。
上述的盐酸雷尼替丁合成方法，包括将雷尼替丁盐酸盐湿粉过筛，控制温度为75～90℃，真空度＞0.094Mpa，烘干6小时，得盐酸雷尼替丁成品。
本发明雷尼替丁碱及其盐酸盐的合成方法技术进步效果是工艺简单，制备雷尼替丁碱的过程中不使用有机溶媒，成本低，易于工业化生产，产品符合欧洲药典标准。
具体实施方式
1、将367.5kg 2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙胺与655kg纯化水加人反应罐中，搅拌下加人1-甲硫基-1-甲胺基-2-硝基乙烯245kg，两反应物的摩尔比为1.04∶1，缓慢升温至48-52℃，控制真空度0.02～0.05Mpa，保温反应4.5小时，反应完毕。
用冷盐水将料液降温至25℃～35℃左右，用10％氢氧化钠溶液调碱，用pH计测定，至pH＝11.00-11.40，调碱完毕，抽滤至结晶罐，降温至0～2℃结晶，冷冻12小时甩滤，每离心机用50-70kg纯化水漂洗滤饼，得雷尼替丁碱湿品。反应方程式如下
2、将湿雷尼替丁碱投人浓缩罐，罐内温度65℃以下，真空度0.09～0.098Mpa下，蒸水，蒸水完毕，抽乙醇人浓缩罐，搅拌溶解，过滤至盐酸雷尼替丁结晶罐。
3、将结晶罐内的料液用夹套盐水使料液温度降低到3-8℃，开启搅拌，然后向罐内缓慢、均匀加人盐酸-乙醇液调酸，调pH值至6.2～6.8，降温，加入晶种，至0℃以下搅拌结晶，保持6小时左右。反应方程式如下：
4、打开结晶罐放料阀，使结晶料液放入离心机甩滤，每离心机用50-60kg冷冻乙醇漂洗滤饼两次，甩干，得雷尼替丁盐酸盐湿品。
5、将显粉过筛，转移至双锥干燥器内，打开双锥夹套热水阀门，控制热水温度为75～90℃，真空度＞0.094Mpa，烘干6小时左右，得成品。
本发明列举的实施例旨在更进一步地阐明这种雷尼替丁碱及其盐酸盐的合成方法，而不对本发明的范围构成任何限制，用本发明实施例得到的产品和经由本发明权利要求书所述均可得到雷尼替丁碱和盐酸雷尼替丁产品。
Claims (8)
1、一种雷尼替丁碱的合成方法，它是由2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙胺与1-甲硫基-1-甲胺基-2-硝基乙烯直接在水相中反应并结晶析出雷尼替丁碱，其特征在于：将摩尔比为1.04∶1的2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙胺与1-甲硫基-1-甲胺基-2-硝基乙烯加入水中，升温至48-52℃，于真空度0.02～0.05Mpa反应4.5小时，反应完毕降温，用10％氢氧化钠溶液调pH＝11.0-11.4，抽滤，滤液降温至0～2℃，结晶12小时，离心甩滤，用纯化水漂洗滤饼，得雷尼替丁碱湿品。
2、根据权利要求1所述雷尼替丁碱的合成方法，其特征在于：将367.5kg2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙胺与655kg纯化水加入反应罐中，搅拌下加入1-甲硫基-1-甲胺基-2-硝基乙烯245kg，缓慢升温至48-52℃，控制真空度0.02～0.05Mpa，保温反应4.5小时，反应完毕；用冷盐水将料液降温至25℃～35℃，用10％氢氧化钠溶液调pH＝11.00-11.40，抽滤至结晶罐，降温至0～2℃结晶，冷冻东12小时甩滤，用50-70kg纯化水漂洗滤饼，得雷尼替丁碱湿品。
3、根据权利要求1所述雷尼替丁碱的合成方法制备盐酸雷尼替丁的方法，其特征在于将雷尼替丁碱溶于乙醇中与盐酸反应，制备得到盐酸雷尼替丁。
4、根据权利要求3所述制备盐酸雷尼替丁的方法，其特征在于将雷尼替丁碱湿品中的水去除后，溶于乙醇中与盐酸反应，制备得到盐酸雷尼替丁。
5、根据权利要求4所述制备盐酸雷尼替丁的方法，其特征在于：
A、将雷尼替丁碱于真空度0.09～0.098Mpa，温度65℃以下浓缩后加入乙醇搅拌溶解，过滤；
B、将步骤A的滤液用盐酸-乙醇液调pH值至6.2～6.8，降温至0℃以下，加入晶种搅拌结晶，保持6小时，甩滤，用冷冻乙醇漂洗滤饼，烘干得雷尼替丁盐酸盐。
6、根据权利要求4或5所述制备盐酸雷尼替丁的方法，其特征在于：将雷尼替丁碱的乙醇溶液用盐酸-乙醇液调pH值至6.2～6.8，降温至0℃以下，加入晶种搅拌结晶，保持6小时，甩滤，用冷冻乙醇漂洗滤饼，烘干得雷尼替丁盐酸盐。
7、根据权利要求6所述制备盐酸雷尼替丁的方法，其特征在于：将雷尼替丁碱的乙醇溶液降温达到3-8℃，开启搅拌，然后向罐内缓慢、均匀加入盐酸-乙醇液调pH值至6.2～6.8，降温加入晶种，至0℃以下搅拌结晶，保持6小时，甩滤，用冷冻乙醇漂洗滤饼2次，甩干得雷尼替丁盐酸盐湿品。
8、根据权利要求7所述制备盐酸雷尼替丁的方法，其特征在于将雷尼替丁盐酸盐湿粉过筛，控制温度为75～90℃，真空度＞0.094Mpa，烘干6小时，得盐酸雷尼替丁成品。
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Legal Events
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |