CN114591274B - 一种盐酸雷尼替丁的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化合物提纯和合成技术领域，提供了一种盐酸雷尼替丁的制备方法。本发明采用雷尼替丁碱粗品为原料，通过脱色和第一析晶对雷尼替丁碱粗品进行纯化，得到雷尼替丁碱精品，再通过和盐酸乙醇的反应、第二析晶得到高纯度的盐酸雷尼替丁，最终所得盐酸雷尼替丁的纯度为99.9％以上，NDMA含量为0，颜色浅，并且盐酸雷尼替丁收率达到96％以上。本发明提供的方法操作简单、成本低、适宜工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化合物提纯和合成技术领域，尤其涉及一种盐酸雷尼替丁的制备方法。
背景技术
盐酸雷尼替丁是H2-受体拮抗剂，它对生理性和五肽胃泌素等引起的胃酸分泌有明显抑制作用，用于缓解胃酸过多所致的胃痛、胃灼热(烧心)、返酸，同时对良性胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、反流性食管炎、卓-艾氏综合症亦有良好治疗效果，由于具有口服吸收迅速、用量小、服用次数少、副作用小、复发率低、易被患者接受的特点，是各医院治疗消化系统疾病的必备药物，已被我国卫生部列为国家基本药物。雷尼替丁碱和盐酸反应后即得到盐酸雷尼替丁。
从2019年9月初美国食品药品监督管理局(简称FDA)发布了有关雷尼替丁类药物低剂量致癌的报告，报告指出FDA在部分雷尼替丁类药物中发现了低浓度致癌物质二甲基亚硝基代胺(NDMA)，之后根据国家药监局规定换算得到盐酸雷尼替丁原料药及其制药里NDMA的含量限度为不能超过0.32ppm。为了生命健康安全和市场需求，雷尼替丁产品里NDMA的含量为0是最好的。
中国专利CN108017601公开了雷尼替丁碱的精制方法，该方法采用醚类和醇类混合溶剂精制雷尼替丁碱，该方法是通过去除有机杂质体提高纯度，其中没有关于NDMA含量的记载。
中国专利CN112028862A公开了一种低NDMA含量的盐酸雷尼替丁的制备方法，该方法雷尼替丁的收率最高到85.12％，且不能完全去除NDMA。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种盐酸雷尼替丁的制备方法。本发明提供的制备方法得到的盐酸雷尼替丁纯度可以达到99.9％以上，且NDMA含量为0，颜色浅。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
一种盐酸雷尼替丁的制备方法，包括以下步骤：
将雷尼替丁碱粗品溶解于水-醇-环己烷混合溶剂中，得到粗品溶液；
将所述粗品溶液和活性炭混合进行脱色，得到脱色液；
将所述脱色液和雷尼替丁碱晶种混合后进行第一析晶，然后依次进行过滤、洗涤和干燥，得到雷尼替丁碱精品；
将所述雷尼替丁碱精品和盐酸乙醇混合进行反应，得到反应液；将所述反应液和盐酸雷尼替丁晶种混合进行第二析晶，然后依次进行过滤、洗涤和干燥，得到盐酸雷尼替丁；所述盐酸雷尼替丁的纯度为99.9％以上，NDMA含量为0。
优选的，所述雷尼替丁碱粗品的纯度≥98.5wt％，含水量为17～23wt％，所述雷尼替丁碱粗品中NDMA的含量为0.6～0.9ppm。
优选的，所述水-醇-环己烷混合溶剂由水、醇和环己烷混合得到；所述醇为甲醇或乙醇；所述水、醇和环己烷的质量比为5～6.5:1～2:0.25～0.5；所述溶解的温度为45～55℃。
优选的，所述活性炭和雷尼替丁碱粗品的质量比为0.003～0.005:1；所述脱色的温度为45～55℃，时间为0.5～1h。
优选的，所述雷尼替丁碱晶种的纯度＞99.95wt％，NDMA含量为0，色号小于Y-2；所述雷尼替丁碱晶种和雷尼替丁碱粗品的重量比为0.0003～0.0005:1。
优选的，所述脱色液和雷尼替丁碱晶种混合的温度为10～15℃，混合后降温至第一析晶的温度进行第一析晶，降温的速率为1～1.5℃/5min；
所述第一析晶的温度为0～2℃，保温时间为2～4h。
优选的，所述溶解、脱色和第一析晶均在保护气氛下进行。
优选的，所述雷尼替丁碱、和盐酸乙醇混合进行反应的方法为：先将雷尼替丁碱和乙醇混合，得到混合液，然后向所述混合液中滴加盐酸乙醇进行反应，滴加盐酸乙醇的温度为20～25℃，滴加终点pH值为6.2～6.8。
优选的，所述盐酸雷尼替丁晶种的纯度大于99.95％，NDMA含量为0，色号小于Y-2；所述盐酸雷尼替丁晶种和雷尼替丁碱粗品的质量比为0.0003～0.0005:1。
优选的，所述反应液和盐酸雷尼替丁晶种混合的温度为8～10℃，混合后降温至第二析晶的温度进行第二析晶，降温的速率为1～1.5℃/5min；
所述第二析晶的温度为-5～-2℃，保温时间为6～8h。
本发明提供了一种盐酸雷尼替丁的制备方法，先将雷尼替丁碱粗品溶解于水-醇-环己烷混合溶剂中，将所得粗品溶液脱色后加入雷尼替丁碱晶种进行第一析晶，得到雷尼替丁碱精品，将所述雷尼替丁碱精品、乙醇和盐酸乙醇混合进行反应，然后将所得反应液和盐酸雷尼替丁晶种混合进行第二析晶，过滤、干燥后得到盐酸雷尼替丁。本发明采用雷尼替丁碱粗品为原料，通过脱色和第一析晶对雷尼替丁碱粗品进行纯化，纯化步骤中采用的乙醇和水都能对NDMA起到很好的溶解效果，从而能很好的去除NDMA，得到雷尼替丁碱精品，再通过和盐酸乙醇的反应、第二析晶得到高纯度的盐酸雷尼替丁，最终所得盐酸雷尼替丁的纯度为99.9％以上，NDMA含量为0，颜色浅，并且盐酸雷尼替丁收率达到96％以上。
具体实施方式
本发明提供了一种盐酸雷尼替丁的制备方法，包括以下步骤：
将雷尼替丁碱粗品溶解于水-醇-环己烷混合溶剂中，得到粗品溶液；
将所述粗品溶液和活性炭混合进行脱色，得到脱色液；
将所述脱色液和雷尼替丁碱晶种混合后进行第一析晶，然后依次进行过滤、洗涤和干燥，得到雷尼替丁碱精品；
将所述雷尼替丁碱精品和盐酸乙醇混合进行反应，得到反应液；将所述反应液和盐酸雷尼替丁晶种混合进行第二析晶，然后依次进行过滤、洗涤和干燥，得到盐酸雷尼替丁；所述盐酸雷尼替丁的纯度为99.9％以上，NDMA含量为0。
本发明将雷尼替丁碱粗品溶解于水-醇-环己烷混合溶剂中，得到粗品溶液。在本发明中，所述雷尼替丁碱粗品的纯度优选≥98.5wt％，更优选为98.5～99wt％，所述雷尼替丁碱粗品含水量优选为17～23wt％，更优选为18～22wt％；所述雷尼替丁碱粗品中NDMA的含量优选为0.6～0.9ppm，更优选为0.7～0.8ppm。
在本发明中，所述水-醇-环己烷混合溶剂由水、醇和环己烷混合得到；所述醇优选为甲醇或乙醇；所述水、醇和环己烷的质量比优选为5～6.5:1～2:0.25～0.5，更优选为5～6.5:1～2:0.25～0.5；所述溶解的温度优选为45～55℃，更优选为48～53℃，所述溶解优选在保护气氛下进行，所述保护气氛优选为氮气。本发明优选先将雷尼替丁碱粗品加入水-醇-环己烷混合溶剂中，然后在氮气保护下升温至45～55℃，将雷尼替丁碱粗品溶解。本发明采用上述水-醇-环己烷混合溶剂溶解雷尼替丁碱粗品，能够将NDMA和其他有机杂质溶解到混合溶剂里，有利于雷尼替丁碱粗品中NDMA和其他有机杂质的去除。
得到粗品溶液后，本发明将所述粗品溶液和活性炭混合进行脱色，得到脱色液。在本发明中，优选将粗品溶液的温度保持在45～55℃，并在此温度下向粗品溶液中加入活性碳；所述活性炭和雷尼替丁碱粗品的质量比优选为0.003～0.005:1，更优选为0.004:1；所述脱色的温度优选为45～55℃，时间优选为0.5～1h；所述脱色优选在保护气氛下进行，所述保护气氛优选为氮气。脱色完成后，本发明优选在脱色温度下进行保温过滤，得到脱色液。
得到脱色液后，本发明将所述脱色液和雷尼替丁碱晶种混合后进行第一析晶。在本发明中，所述雷尼替丁碱晶种的纯度优选＞99.95wt％，更优选＞99.97wt％，NDMA含量为0，色号小于Y-2；所述雷尼替丁碱晶种和雷尼替丁碱粗品的重量比优选为0.0003～0.0005:1，更优选为0.0004:1。本发明对所述雷尼替丁碱晶种的来源没有特殊要求，使用本领域技术人员熟知的市售产品即可。
在本发明中，所述脱色液和雷尼替丁碱晶种混合的温度优选为10～15℃，在本发明的具体实施例中，优选将所述脱色液的温度降至10～15℃，然后加入雷尼替丁碱晶种进行混合。混合后，本发明将所得混合液的温度降温至第一析晶的温度进行第一析晶，将所得混合液的温度降温至第一析晶的温度的降温速率优选为1～1.5℃/5min；所述第一析晶的温度优选为0～2℃，更优选为1℃，所述第一析晶的保温时间优选为2～4h，更优选为2.5～3.5h；所述第一析晶优选在保护气氛下进行，所述保护气氛优选为氮气。
第一析晶完成后，本发明优选将析晶液在第一析晶温度下进行保温过滤，然后将所得固体产物依次进行洗涤和干燥，得到雷尼替丁碱精品。在本发明中，所述洗涤用洗涤剂优选优选为乙醇，所述乙醇和雷尼替丁碱精品的重量比优选为0.5～1:1，更优选为0.6～0.8:1；所述干燥优选为喷雾干燥，所述喷雾干燥的温度优选为60～65℃，更优选为62～63℃。在本发明中，所述雷尼替丁碱精品的纯度为≥99.9，NDMA含量＜0.05ppm，更优选＜0.03ppm，色号小于Y-2，具体优选为Y-1。
得到雷尼替丁碱精品后，本发明将所述雷尼替丁碱精品和盐酸乙醇混合进行反应，得到反应液。在本发明中，所述混合进行反应的方法优选为：先将雷尼替丁碱和乙醇混合，得到混合液，然后向所述混合液中滴加盐酸乙醇进行反应，滴加盐酸乙醇的温度优选为20～25℃，更优选为22～23℃，滴加终点pH值优选为6.2～6.8，更优选为6.3～6.5；所述雷尼替丁碱和乙醇的质量比优选为1:1～1.2；所述盐酸乙醇中盐酸的质量分数优选为25～30％。
得到反应液后，本发明将所述反应液和盐酸雷尼替丁晶种混合进行第二析晶。在本发明中，所述盐酸雷尼替丁晶种的纯度优选大于99.95％，更优选大于99.97％，NDMA含量为0，色号小于Y-2；所述盐酸雷尼替丁晶种和雷尼替丁碱粗品的质量比优选为0.0003～0.0005:1，更优选为0.0004:1。本发明对所述盐酸雷尼替丁晶种的来源没有特殊要求，使用本领域技术人员熟知的市售产品即可。
在本发明中，所述反应液和盐酸雷尼替丁晶种混合的温度优选为8～10℃，本发明优选在反应完成后，将所得反应液的温度降至8～10℃，然后再加入盐酸雷尼替丁晶种进行混合。混合后，将所得混合液的温度降温至第二析晶的温度进行第二析晶，混合液的温度降温至第二析晶的温度的降温速率优选为1～1.5℃/5min；所述第二析晶的温度优选为-5～-2℃，更优选为-4～-3℃，所述第二析晶的保温时间优选为6～8h，更优选为6.5～7.5h。
第二析晶完成后，本发明优选将析晶液在第二析晶温度下进行保温过滤，然后将所得固体产物依次进行洗涤和干燥，得到盐酸雷尼替丁。在本发明中，所述洗涤用洗涤剂优选优选为无水乙醇，所述无水乙醇和雷尼替丁碱精品的重量比优选为0.5～1:1，更优选为0.6～0.8:1；所述干燥优选为真空干燥，所述真空干燥的温度优选为60～70℃，更优选为62～65℃，所述真空干燥的真空度优选≥-0.095mpa。干燥后所得盐酸雷尼替丁的纯度为99.9％以上，NDMA含量为0，色号为Y-1。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。
实施例1
将100g含量为98.8％(含湿20.5％，NDMA含量为0.68ppm，色号Y-5)的雷尼替丁碱粗品投入180g混合溶剂中，混合溶剂由乙醇36g、纯水135g、环己烷9g组成，氮气保护下升温至47℃完全溶解后，加入0.4g活性炭保温1h，47℃过滤，滤液以1.2℃/5min降温至13℃，加入0.03g含量为99.97％、色号为Y-1、无NDMA的雷尼替丁碱晶种，以1.2℃/5min的降温速率降温到1℃，保温3h，过滤，滤饼使用80g乙醇洗涤后，63℃喷雾干燥，得73.1g雷尼替丁碱精品(纯度为99.96％，色号为Y-1，NDMA含量为0.02ppm)，将雷尼替丁碱精品和102.34g乙醇混合，升温到23℃加入29％的盐酸乙醇，调pH到6.5，以1.4℃/5min降温，9℃加入0.0366含量为99.95％、色号为Y-1、无NDMA的盐酸雷尼替丁晶种，降温到-4℃保温7h，过滤，滤饼用54.83g乙醇洗涤，然后在真空度-0.098mpa、65℃条件下干燥7h，得盐酸雷尼替丁78.72g，含量为99.96％，摩尔收率96.5％、NDMA为0，溶液颜色色号为Y-1。
实施例2
将100g含量为98.6％(含湿18.7％，NDMA含量为0.85ppm，色号为Y-4)的雷尼替丁碱粗品投入200g混合溶剂中，混合溶剂由乙醇35.25g、纯水152.75g，环己烷12g组成，氮气保护下升温至45℃，加入0.5g活性炭保温1h，45℃过滤，滤液以1.5℃/5min降温至11℃，加入0.04g含量为99.97％透光率为93.3％、无NDMA的雷尼替丁碱晶种，以1.5℃/5min的降温速率降温到0℃，保温4h，过滤，滤饼用50g乙醇洗涤后，62℃喷雾干燥，得75.2g雷尼替丁碱精品(纯度为99.95％，色号为Y-1，NDMA含量为0.03ppm)，将雷尼替丁碱精品和97.76g乙醇混合，升温到24℃后加入27.5％的盐酸乙醇，调pH到6.6，之后以1.3℃/5min降温，8℃加入0.0301g含量为99.95％、色号为Y-1、无NDMA的盐酸雷尼替丁晶种，降温到-4℃保温7h，过滤，60.16g乙醇洗涤，真空度-0.098mpa、68℃干燥6.5h，得盐酸雷尼替丁80.73g，含量为99.95％、摩尔收率96.2％、NDMA为0，溶液颜色色号为Y-1。
实施例3
将100g含量为98.9％(含湿17.8％，NDMA含量为0.76，色号为Y-4)的雷尼替丁碱粗品投入180g混合溶剂中，混合溶剂由乙醇28.8g、纯水144g，环己烷7.2g组成，氮气保护下升温至48℃，加入0.5g活性炭保温0.45h，48℃过滤，滤液以1.2℃/5min降温至11℃，加入0.05g含量为99.97％透光率为93.3％、无NDMA的雷尼替丁碱晶种，以1.3℃/5min的降温速率降温到0℃，保温3h，过滤，滤饼用75g乙醇洗涤后，64℃喷雾干燥，得74.8g雷尼替丁碱精品(纯度为99.96％，色号为Y-1，NDMA含量为0.02ppm)，将雷尼替丁碱精品和89.76g乙醇混合，升温到25℃加入25.5％的盐酸乙醇，调pH到6.4，以1.2℃/5min降温，10℃加入0.0374g含量为99.96％、色号为Y-1、无NDMA的盐酸雷尼替丁晶种，降温到-5℃保温8h，过滤，滤饼用44.88g乙醇洗涤，真空度-0.096mpa、70℃干燥7h，得盐酸雷尼替丁79.97g，含量为99.96％、摩尔收率95.8％、NDMA为0，溶液颜色色号为Y-1。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种盐酸雷尼替丁的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将雷尼替丁碱粗品溶解于水-醇-环己烷混合溶剂中，得到粗品溶液；
将所述粗品溶液和活性炭混合进行脱色，得到脱色液；
将所述脱色液和雷尼替丁碱晶种混合后进行第一析晶，然后依次进行过滤、洗涤和干燥，得到雷尼替丁碱精品；所述脱色液和雷尼替丁碱晶种混合的温度为10～15℃，混合后降温至第一析晶的温度进行第一析晶，降温的速率为1～1.5℃/5min；所述第一析晶的温度为0～2℃，保温时间为2～4h；
将所述雷尼替丁碱精品和盐酸乙醇混合进行反应，得到反应液；将所述反应液和盐酸雷尼替丁晶种混合进行第二析晶，然后依次进行过滤、洗涤和干燥，得到盐酸雷尼替丁；所述盐酸雷尼替丁的纯度为99.9％以上，NDMA含量为0；所述雷尼替丁碱、和盐酸乙醇混合进行反应的方法为：先将雷尼替丁碱和乙醇混合，得到混合液，然后向所述混合液中滴加盐酸乙醇进行反应，滴加盐酸乙醇的温度为20～25℃，滴加终点pH值为6.2～6.8；所述反应液和盐酸雷尼替丁晶种混合的温度为8～10℃，混合后降温至第二析晶的温度进行第二析晶，降温的速率为1～1.5℃/5min；所述第二析晶的温度为-5～-2℃，保温时间为6～8h。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述雷尼替丁碱粗品的纯度≥98.5wt％，含水量为17～23wt％，所述雷尼替丁碱粗品中NDMA的含量为0.6～0.9ppm。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述水-醇-环己烷混合溶剂由水、醇和环己烷混合得到；所述醇为甲醇或乙醇；所述水、醇和环己烷的质量比为5～6.5:1～2:0.25～0.5；所述溶解的温度为45～55℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述活性炭和雷尼替丁碱粗品的质量比为0.003～0.005:1；所述脱色的温度为45～55℃，时间为0.5～1h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述雷尼替丁碱晶种的纯度＞99.95wt％，NDMA含量为0，色号小于Y-2；所述雷尼替丁碱晶种和雷尼替丁碱粗品的重量比为0.0003～0.0005:1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶解、脱色和第一析晶均在保护气氛下进行。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述盐酸雷尼替丁晶种的纯度大于99.95％，NDMA含量为0，色号小于Y-2；所述盐酸雷尼替丁晶种和雷尼替丁碱粗品的质量比为0.0003～0.0005:1。
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