CN107382922A - 高透光度盐酸雷尼替丁的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高透光度盐酸雷尼替丁的制备方法，包括如下步骤：（1）制备原料溶液；（2）反应制备雷尼替丁；（3）雷尼替丁纯化；（4）制备盐酸雷尼替丁；（5）盐酸雷尼替丁纯化。本发明一种高透光度盐酸雷尼替丁的制备方法，通过合理的工艺改进，通过温度控制、搅拌速率控制与结晶溶媒无水乙醇的滴加速率的控制相结合，以及真空反应条件，有效提高了盐酸雷尼替丁的产量和纯度，其生产过程的可实施性高，便于工业化大生产，所得产品具有较高的透光度和透光稳定性，且产品的结晶晶形好，流动性好，综合性能更加优异，具有重要的实际应用和市场开发价值。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种高透光度盐酸雷尼替丁的制备方法。
背景技术
盐酸雷尼替丁（Ranitidine Hydrochloride）是 H2-受体拮抗剂，它对生理性和五肽胃泌素等引起的胃酸分泌有明显抑制作用, 用于缓解胃酸过多所致的胃痛、胃灼热（烧心）、返酸，同时对良性胃溃疡，十二指肠溃疡，吻合口溃疡，反流性食管炎，卓－艾氏综合症亦有良好治疗效果，由于具有口服吸收迅速,用量小,服用次数少,副作用小,复发率低,易被患者接受的特点,是各医院治疗消化系统疾病的必备药物，已被我国卫生部列为国家基本药物。
目前，现有技术对于制备盐酸雷尼替丁，其步骤繁琐、收率较低、加工成本较高，并不适用于大批量生产。另外，由于盐酸雷尼替丁产品本身物化方面的因素，使得其稳定性存在一些问题，产品批次的稳定性方面存在差距，透光度差。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种高透光度盐酸雷尼替丁的制备方法，能够解决现有盐酸雷尼替丁生产存在的上述问题。
为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：提供一种高透光度盐酸雷尼替丁的制备方法，包括如下步骤：
（1）制备原料溶液：将2-[[[5-( 二甲氨基) 甲基-2-呋喃]甲基]硫基]乙胺和N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺分别与纯化水配置成相同摩尔浓度的水溶液；
（2）反应制备雷尼替丁：搅拌状态下，将步骤（1）中制备的两种溶液以相同的体积滴加混合，滴毕，在真空加热条件下使之反应，反应结束后，降低反应液温度并恒温搅拌一段时间，冷却结晶充分析出，过滤得到粗品雷尼替丁；
（3）雷尼替丁纯化：将步骤（2）中得到的粗品雷尼替丁溶于过量的甲基异丁基铜溶剂中，真空条件下，蒸馏共沸脱水至不再有水馏出，然后加入0.5～1g活性炭脱色，抽滤，滤液在搅拌、低温、真空条件下结晶析出，抽滤、干燥得到白色雷尼替丁固体；
（4）制备盐酸雷尼替丁：向步骤（3）中得到的纯化后的雷尼替丁中以5～8ml/min的速率滴加无水乙醇，边滴加边以80～100r/min的搅拌速率搅拌使雷尼替丁溶解，0～3℃下加入成盐剂调节pH值至6.3～6.8，然后转入真空环境中，恒温搅拌使盐酸雷尼替丁析出，真空减压抽滤得到粗品盐酸雷尼替丁；
（5）盐酸雷尼替丁纯化：向步骤（4）中得到的粗品盐酸雷尼替丁中以5～8ml/min的速率滴加乙醇，边滴加边以80～100r/min的搅拌速率搅拌使盐酸雷尼替丁溶解，低温析晶、抽滤，重复上述步骤2～3次，最后将抽滤后的固体真空干燥，得到纯化的盐酸雷尼替丁。
在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（1）中，所述2-[[[5-( 二甲氨基) 甲基-2-呋喃]甲基]硫基]乙胺水溶液和N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺水溶液的摩尔体积浓度均为3.5～4.0mol/L。
在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（2）中，所述两种溶液的滴加方式为：将2-[[[5-( 二甲氨基) 甲基-2-呋喃]甲基]硫基]乙胺水溶液先以3～5mL/min的速率滴加到N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺水溶液中，同时以200～260r/min的速率搅拌，然后再以1.5～2mL/min的速率滴加，同时以60～150r/min的速率搅拌。
在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（2）中，所述反应的条件为：真空度0.01～0.03MPa，温度38～42℃，时间5～7h；所述结晶析出的温度为1～3℃，时间为6～12h，搅拌速率为30～50r/min。
在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（3）中，所述真空条件的真空度为0.01～0.03MPa，蒸馏温度为90～95℃；所述滤液中结晶析出的条件为：0.01～0.03MPa的真空度下，先在100～150r/min的搅拌速率下以10～15℃/min的降温至40～50℃，然后在相同搅拌速率下以5～10℃/min的速率降温至15～20℃，恒温保持2～3h，最后在30～60r/min的搅拌速率下，以5～10℃/min的速率降温至0～5℃，恒温保持3～5h。
在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（4）中，所述成盐剂为体积浓度为20～25%的氯化氢乙醇溶液；所述真空条件为真空度0.03～0.05MPa，所述搅拌速率为20～30r/min。
在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（5）中，所述析晶温度为0～3℃，所述真空干燥条件为：真空度0.1～0.12MPa，循环冷却水控制干燥温度为55～60℃，干燥时间为2～3h。
本发明的有益效果是：本发明一种高透光度盐酸雷尼替丁的制备方法，通过合理的工艺改进，通过温度控制、搅拌速率控制与结晶溶媒无水乙醇的滴加速率的控制相结合，以及真空反应条件，有效提高了盐酸雷尼替丁的产量和纯度，其生产过程的可实施性高，便于工业化大生产，所得产品具有较高的透光度和透光稳定性，且产品的结晶晶形好，流动性好，综合性能更加优异，具有重要的实际应用和市场开发价值。
具体实施方式
下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。
本发明实施例包括：
实施例1
（1）制备原料溶液：称取443g 2-[[[5-( 二甲氨基) 甲基-2-呋喃]甲基]硫基]乙胺置于带尾气吸收装置的反应釜中，向其中加入590ml净化水，搅拌配置成摩尔浓度为3.5 mol/L的水溶液；
称取307g N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺置于另一个带尾气吸收装置的反应釜中，向其中加入590ml净化水纯化水，配置成3.5 mol/L的水溶液；
（2）反应制备雷尼替丁：先在200r/min的速率搅拌下，将2-[[[5-( 二甲氨基) 甲基-2-呋喃]甲基]硫基]乙胺水溶液以3mL/min的速率滴加到N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺水溶液中，然后再在60r/min的速率搅拌下继续将2-[[[5-( 二甲氨基) 甲基-2-呋喃]甲基]硫基]乙胺水溶液以1.5mL/min的速率滴加到N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺水溶液中，滴毕，在0.01～0.03MPa的真空下加热至38℃使之反应7h，反应结束后，降低反应液温度为1～3℃，以30r/min的速率恒温搅拌12h，使结晶充分析出，过滤得到粗品雷尼替丁；
（3）雷尼替丁纯化：将步骤（2）中得到的粗品雷尼替丁溶于过量的甲基异丁基铜溶剂中，0.01～0.03MPa的真空条件下，加热至90～95℃蒸馏共沸脱水至不再有水馏出，然后加入0.5～1g活性炭脱色，抽滤，滤液在0.01～0.03MPa的真空度下，先在100r/min的搅拌速率下以10℃/min的降温至40℃，然后在相同搅拌速率下以5℃/min的速率降温至15℃，恒温保持2h，最后在30r/min的搅拌速率下，以5℃/min的速率降温至0～5℃，恒温保持3h，使晶体全部结晶析出，抽滤，得到纯化后的白色雷尼替丁固体；
（4）制备盐酸雷尼替丁：向步骤（3）中得到的纯化后的雷尼替丁中以5ml/min的速率滴加无水乙醇，边滴加边以80r/min的搅拌速率搅拌使雷尼替丁溶解，0～3℃下加入体积浓度为20%的氯化氢乙醇溶液作为成盐剂，调节pH值至6.3，然后转入0.03～0.05MPa的真空环境中，恒温0～3℃，以20r/min的速率搅拌使盐酸雷尼替丁析出，真空减压抽滤得到粗品盐酸雷尼替丁；
（5）盐酸雷尼替丁纯化：向步骤（4）中得到的粗品盐酸雷尼替丁中以5ml/min的速率滴加乙醇，边滴加边以80r/min的搅拌速率搅拌使盐酸雷尼替丁溶解， 0～3℃析晶、抽滤，重复上述洗涤步骤2～3次，最后将抽滤后的固体真空干燥，得到纯化的盐酸雷尼替丁，所述真空干燥条件为：真空度0.1～0.12MPa，循环冷却水控制干燥温度为55℃，干燥时间为2h。
实施例2
（1）制备原料溶液：称取443g 2-[[[5-( 二甲氨基) 甲基-2-呋喃]甲基]硫基]乙胺置于带尾气吸收装置的反应釜中，向其中加入518ml净化水，搅拌配置成摩尔浓度为4.0mol/L的水溶液；
称取307g N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺置于另一个带尾气吸收装置的反应釜中，向其中加入518ml净化水纯化水，配置成4.0mol/L的水溶液；
（2）反应制备雷尼替丁：先在260r/min的速率搅拌下，将2-[[[5-( 二甲氨基) 甲基-2-呋喃]甲基]硫基]乙胺水溶液以5mL/min的速率滴加到N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺水溶液中，然后再在150r/min的速率搅拌下继续将2-[[[5-( 二甲氨基) 甲基-2-呋喃]甲基]硫基]乙胺水溶液以2mL/min的速率滴加到N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺水溶液中，滴毕，在0.01～0.03MPa的真空下加热至42℃使之反应5h，反应结束后，降低反应液温度为1～3℃，以50r/min的速率恒温搅拌6h，使结晶充分析出，过滤得到粗品雷尼替丁；
（3）雷尼替丁纯化：将步骤（2）中得到的粗品雷尼替丁溶于过量的甲基异丁基铜溶剂中，0.01～0.03MPa的真空条件下，加热至90～95℃蒸馏共沸脱水至不再有水馏出，然后加入0.5～1g活性炭脱色，抽滤，滤液在0.01～0.03MPa的真空度下，先在150r/min的搅拌速率下以15℃/min的降温至50℃，然后在相同搅拌速率下以10℃/min的速率降温至20℃，恒温保持3h，最后在60r/min的搅拌速率下，以10℃/min的速率降温至0～5℃，恒温保持5h，使晶体全部结晶析出，抽滤，得到纯化后的白色雷尼替丁固体；
（4）制备盐酸雷尼替丁：向步骤（3）中得到的纯化后的雷尼替丁中以8ml/min的速率滴加乙醇，边滴加边以100r/min的搅拌速率搅拌使雷尼替丁溶解，0～3℃下加入体积浓度为25%的氯化氢乙醇溶液作为成盐剂，调节pH值至6.8，然后转入0.03～0.05MPa的真空环境中，恒温0～3℃，以30r/min的速率搅拌使盐酸雷尼替丁析出，真空减压抽滤得到粗品盐酸雷尼替丁；
（5）盐酸雷尼替丁纯化：向步骤（4）中得到的粗品盐酸雷尼替丁中以8ml/min的速率滴加无水乙醇，边滴加边以100r/min的搅拌速率搅拌使盐酸雷尼替丁溶解，0～3℃析晶、抽滤，重复上述洗涤步骤2～3次，最后将抽滤后的固体真空干燥，得到纯化的盐酸雷尼替丁，所述真空干燥条件为：真空度0.1～0.12MPa，循环冷却水控制干燥温度为60℃，干燥时间为3h。
上述方法得到的盐酸雷尼替丁，反应收率在75%以上，反应条件温和、反应原料易得；经测试，其最低松密度可达0.3g/ml，透光率达到93%以上，且产品的溶解度、熔点、红外光吸收谱图、化学反应、溶液的澄清度与颜色、酸度、有关物质、干燥失重、炽灼残渣、重金属、乙醇和含量测定等各项技术指标全部符合国家食品药品监督管理局核准发布的标准的要求。
本发明通过制备过程中的温度控制、搅拌速率控制与结晶溶媒无水乙醇的滴加速率的控制相结合，结合真空反应条件，有效提高了盐酸雷尼替丁的产量和纯度，所得产品具有较高的透光度和透光稳定性。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (7)
1.一种高透光度盐酸雷尼替丁的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）制备原料溶液：将2-[[[5-( 二甲氨基) 甲基-2-呋喃]甲基]硫基]乙胺和N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺分别与纯化水配置成相同摩尔浓度的水溶液；
（2）反应制备雷尼替丁：搅拌状态下，将步骤（1）中制备的两种溶液以相同的体积滴加混合，滴毕，在真空加热条件下使之反应，反应结束后，降低反应液温度并恒温搅拌一段时间，冷却结晶充分析出，过滤得到粗品雷尼替丁；
（3）雷尼替丁纯化：将步骤（2）中得到的粗品雷尼替丁溶于过量的甲基异丁基铜溶剂中，真空条件下，蒸馏共沸脱水至不再有水馏出，然后加入0.5～1g活性炭脱色，抽滤，滤液在搅拌、低温、真空条件下结晶析出，抽滤、干燥得到白色雷尼替丁固体；
（4）制备盐酸雷尼替丁：向步骤（3）中得到的纯化后的雷尼替丁中以5～8ml/min的速率滴加无水乙醇，边滴加边以80～100r/min的搅拌速率搅拌使雷尼替丁溶解，0～3℃下加入成盐剂调节pH值至6.3～6.8，然后转入真空环境中，恒温搅拌使盐酸雷尼替丁析出，真空减压抽滤得到粗品盐酸雷尼替丁；
（5）盐酸雷尼替丁纯化：向步骤（4）中得到的粗品盐酸雷尼替丁中以5～8ml/min的速率滴加乙醇，边滴加边以80～100r/min的搅拌速率搅拌使盐酸雷尼替丁溶解，低温析晶、抽滤，重复上述洗涤步骤2～3次，最后将抽滤后的固体真空干燥，得到纯化的盐酸雷尼替丁。
2.根据权利要求1所述的高透光度盐酸雷尼替丁的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中，所述2-[[[5-( 二甲氨基) 甲基-2-呋喃]甲基]硫基]乙胺水溶液和N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺水溶液的摩尔体积浓度均为3.5～4.0mol/L。
3.根据权利要求1所述的高透光度盐酸雷尼替丁的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中，所述两种溶液的滴加方式为：将2-[[[5-( 二甲氨基) 甲基-2-呋喃]甲基]硫基]乙胺水溶液先以3～5mL/min的速率滴加到N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺水溶液中，同时以200～260r/min的速率搅拌，然后再以1.5～2mL/min的速率滴加，同时以60～150r/min的速率搅拌。
4.根据权利要求1所述的高透光度盐酸雷尼替丁的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中，所述反应的条件为：真空度0.01～0.03MPa，温度38～42℃，时间5～7h；所述结晶析出的温度为1～3℃，时间为6～12h，搅拌速率为30～50r/min。
5.根据权利要求1所述的高透光度盐酸雷尼替丁的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中，所述真空条件的真空度为0.01～0.03MPa，蒸馏温度为90～95℃；所述滤液中结晶析出的条件为：0.01～0.03MPa的真空度下，先在100～150r/min的搅拌速率下以10～15℃/min的降温至40～50℃，然后在相同搅拌速率下以5～10℃/min的速率降温至15～20℃，恒温保持2～3h，最后在30～60r/min的搅拌速率下，以5～10℃/min的速率降温至0～5℃，恒温保持3～5h。
6.根据权利要求1所述的高透光度盐酸雷尼替丁的制备方法，其特征在于，所述步骤（4）中，所述成盐剂为体积浓度为20～25%的氯化氢乙醇溶液；所述真空条件为真空度0.03～0.05MPa，所述搅拌速率为20～30r/min。
7.根据权利要求1所述的高透光度盐酸雷尼替丁的制备方法，其特征在于，所述步骤（5）中，所述析晶温度为0～3℃，所述真空干燥条件为：真空度0.1～0.12MPa，循环冷却水控制干燥温度为55～60℃，干燥时间为2～3h。
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| Date | Code | Title | Description |
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20171124 |
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