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CN107915738A - 用于合成巴瑞替尼的关键中间体2的制备方法 - Google Patents

用于合成巴瑞替尼的关键中间体2的制备方法 Download PDF

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CN107915738A
CN107915738A CN201711124434.2A CN201711124434A CN107915738A CN 107915738 A CN107915738 A CN 107915738A CN 201711124434 A CN201711124434 A CN 201711124434A CN 107915738 A CN107915738 A CN 107915738A
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李金林
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Haihua Life (Xiamen) Technology Co., Ltd.
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Xiamen Halosyntech Co Ltd
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Abstract

本发明涉及一种用于合成巴瑞替尼的关键中间体2的制备方法，它包括以下工艺步骤：中间体A的合成、中间体B的合成、中间体D的合成以及关键中间体2的合成；本发明的优点在于：该方法以商业化的原料1H‑吡唑‑4‑甲酸(SM1)、氰基乙酸乙酯(SM2)、2‑溴‑1,1‑二乙氧基乙烷(SM3)和醋酸甲脒(SM4)做为起始原料，仅经过4步化学反应，即得关键中间体2，避免使用物料成本高的起始原料4‑氯吡咯并嘧啶和吡唑硼酸酯，降低了关键中间体2的生产成本。

Description

用于合成巴瑞替尼的关键中间体2的制备方法
技术领域
本发明涉及一种用于合成巴瑞替尼的关键中间体2的制备方法。
背景技术
类风湿关节炎(RA)是一种自身免疫性疾病，其特征为关节炎症和关节进行性破坏。全球有超过2300万RA患者，患此病的女性约为男性的三倍。患者和医生都表示仍有重要的机会来改善对于患者的治疗。当前RA治疗包括使用非甾体类抗炎药物，口服类改善病情药物如甲氨喋呤，以及选择性针对参与RA发病过程的生物递质的注射类生物制剂，如阿达木单抗等。但由于生物制剂的价格相当的贵，只适合小部分的群体，因此口服的化学药物是治疗RA的主流药物。
巴瑞替尼Baricitinib是一种酪氨酸蛋白激酶(JAK)家族的选择性抑制剂，对JAK2和JAK1具有强效抑制作用和高度选择性，对JAK3和酪氨酸激酶2(TYK2)作用稍弱。Baricitinib在治疗RA上，临床疗效优于化药标准疗法甲氨喋呤，优于生物药修美乐(即阿达木单抗)。在这个领域，很少化学药物的疗效能和生物药想媲美，然和巴瑞替尼临床疗效确优于修美乐，同时大大降低了患者用药的成本，这款药物也被列入为潜在的重磅药物之一。处于出色临床疗效，2017年2月率先在欧洲上市，2017年7月在日本上市，美国也即将上市。因此，对于该药的研究有着非常重要的意义。
现有报道巴瑞替尼的合成方法，主要有以下几种：
路线1：
二苯甲胺和环氧氯丙烷经SN2反应得到中间体3，通过Pd/C,H2,脱去N上保护基，N再上Boc保护基，得到中间体4，经氧化得到5，通过witting反应得到6，再脱Boc得到7，最后引入乙磺酰基得到四元N-杂环化合物，即关键中间体1。
4-氯吡咯并嘧啶经N原子上保护基得到中间体2，再和带保护基吡唑硼酸酯经过Suzuki偶联反应得到中间体4，再脱去吡唑N原子保护基得到关键中间体2。
关键中间体1和关键中间体2经过Michael addition反应，再脱除嘧啶环N原子的保护基，得到巴瑞替尼。并且该条路线已经做到生产级别。
路线2：
关键中间体2和中间体6经过Michael addition反应，然后脱除嘧啶环N上的保护基，最后再四元N杂环中引入乙磺酰基。
路线1和路线2唯独的区别是四元N杂环先上乙磺酰基还是后上乙磺酰基。因此，基本思路是一样的，所涉及的化学反应类型也是一样的。从路线1、2可以发现：
关键中间体2的制备过程中，由于起始物料因为的制备过程中，起始物料4-氯吡咯并嘧啶，吡唑硼酸酯的物料成本高，再加上用了金属偶联反应。因此，关键中间体2的成本高，导致最终巴瑞替尼原料药的价格高。所以，有必要的寻找一条高效，成本低的关键中间体2的合成方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种成本低，效率高，条件温和，适合工业化大生产的用于合成巴瑞替尼的关键中间体2的制备方法。
本发明的目的通过如下技术方案实现：一种用于合成巴瑞替尼的关键中间体2的制备方法，它包括以下工艺步骤：
(1)中间体A的合成：将1H-吡唑-4-甲酸(SM1)溶于有机溶剂A，利用酰氯试剂活化成酰氯后，在低温、强碱条件下与氰基乙酸乙酯(SM2)反应得到中间体A，所述中间体A的结构式为：
(2)中间体B的合成：步骤(1)所得的中间体A在弱碱条件下与2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(SM3)反应得到中间体B，所述中间体B的结构式为：
(3)中间体D的合成：步骤(2)所得的中间体B与甲脒盐发生关环反应得到中间体C，所述中间体C在碱性条件下再关环得到中间体D，所述甲眯盐为甲脒盐酸盐或甲脒醋酸盐；所述中间体C的结构式为：
所述中间体D的结构式为：
(4)关键中间体2的合成：步骤(3)所得的中间体D与官能团保护试剂反应，得到关键中间体2；所述官能团保护试剂为POMCl或SEMCl；所述关键中间体2的结构为：
其中，R＝保护基POM或SEM。
所述关键中间体2的具体合成路线如下：
较之现有技术而言，本发明的优点在于：
1.该方法以商业化的原料1H-吡唑-4-甲酸(SM1)、氰基乙酸乙酯(SM2)、2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(SM3)和醋酸甲脒(SM4)做为起始原料，仅经过4步化学反应，即得关键中间体2，避免使用物料成本高的起始原料4-氯吡咯并嘧啶和吡唑硼酸酯。降低了关键中间体2的生产成本。
2.避免使用了金属偶联反应，降低了关键中间体2的生产成本。
3.所参与反应条件温和，无需高温高压，超低温等苛刻的反应。
4.纯化简单，收率高，成本低，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明内容进行详细说明：
一种用于合成巴瑞替尼的关键中间体2的制备方法，它包括以下工艺步骤：
(1)中间体A的合成：将1H-吡唑-4-甲酸(SM1)溶于有机溶剂A，利用酰氯试剂活化成酰氯后，在低温、强碱条件下与氰基乙酸乙酯(SM2)反应得到中间体A，所述中间体A的结构式为：
(2)中间体B的合成：步骤(1)所得的中间体A在弱碱条件下与2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(SM3)反应得到中间体B，所述中间体B的结构式为：
(3)中间体D的合成：步骤(2)所得的中间体B与甲脒盐发生关环反应得到中间体C，所述中间体C在碱性条件下再关环得到中间体D，所述甲眯盐为甲脒盐酸盐或甲脒醋酸盐；所述中间体C的结构式为：
所述中间体D的结构式为:
(4)关键中间体2的合成：步骤(3)所得的中间体D与官能团保护试剂反应，得到关键中间体2；所述官能团保护试剂为POMCl或SEMCl；所述关键中间体2的结构为：
其中，R＝保护基POM或SEM。
其中，步骤(1)的具体操作方法为：
a.在反应瓶中，加入1H-吡唑-4-甲酸(SM1)以及有机溶剂A，控制体系温度为0-15℃，缓慢滴加酰氯试剂的有机溶剂A溶液，在滴加酰氯试剂的有机溶剂A溶液过程中，控制体系温度为0-15℃，待酰氯试剂的有机溶剂A溶液滴加完毕之后，将体系温度升至室温，搅拌2-3h，然后旋蒸得到1H-吡唑-4-甲酸酰氯；
b.在另一反应瓶中，加入氰基乙酸乙酯(SM2)以及有机溶剂A，然后控制体系温度为0-15℃，在此条件下慢慢滴加强碱试剂A，待强碱试剂A滴加完毕之后，升至室温搅拌1-2h，然后再将温度调整为-15-15℃(优选为0-5℃)，在此条件下慢慢滴加1H-吡唑-4-甲酸酰氯溶液，滴加1H-吡唑-4-甲酸酰氯溶液过程中，控制体系温度为-15-15℃，1H-吡唑-4-甲酸酰氯溶液滴完后，将体系温度慢慢升至室温，搅拌2-2.5h；
最后，向反应液中加入石油醚，有机层用5％的KOH溶液萃取；水层用10％的HCl调节PH＝2-3，然后用乙酸乙酯萃取；合并有机层，旋蒸干燥得到中间体A；
其中，所述1H-吡唑-4-甲酸、酰氯试剂、氰基乙酸乙酯以及强碱试剂A的摩尔比为1:1.1-5:1.1-5:1.1-5(更优选为1:2:1.7:1.7)。
所述酰氯试剂为草酰氯、乙酰氯、三氯氧磷以及二氯亚砜中的一种，优选为草酰氯；
所述强碱试剂A为氢化钠、氢化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾以及叔丁醇镁中的一种，优选为叔丁醇钾；
所述有机溶剂A为DMF、THF、DMSO、丙酮以及乙腈中的一种，优选为DMF。
步骤(2)的具体操作方法为：
在反应瓶中，加入有机溶剂B以及弱碱试剂，搅拌，并降温至-15-15℃(优选为0-5℃)，慢慢滴加中间体A的有机溶剂B溶液，滴加过程控制温度维持在-15-15℃(优选为0-5℃)，待中间体A的有机溶剂B溶液滴完之后，升至室温，在此温度条件下搅拌1-1.5h，接着滴加2-溴-1,1-二乙氧基乙烷，滴完之后，升温至50-100℃(优选为85-90℃)，在此温度下反应2-18h(优选反应4-6h)；
然后减压浓缩至有机溶剂B不馏出，加入H2O以及甲基叔丁基醚萃取分液，水相再用甲基叔丁基醚萃取分液，合并有机相，有机相再进行水洗分液，收集有机层，有机层经干燥、减压浓缩得到中间体B；
其中，所述中间体A、弱碱试剂以及2-溴-1,1-二乙氧基乙烷的摩尔比为1:1.1-3:1.1-3，优选为1:1.5:1.5；
所述弱碱试剂为K2CO3、Na2CO3、TEA以及DIPEA中的一种，优选为K2CO3；所述有机溶剂B为DMF、THF、CH3CN、丙酮以及DMSO中的一种，优选为DMF。
步骤(3)的具体操作方法为：
在反应瓶中，加入强碱试剂B、有机溶剂C以及甲脒盐，搅拌2-3h；然后再加入中间体B，升温至50-78℃(优选为75-78℃)，回流反应5-24h(优选为8-10h)；之后降至室温，在反应体系中加入水；再将温度降至0-5℃，在此条件下加入浓盐酸，调PH＝2-3；然后升至室温，搅拌2-2.5h；接着，再降温至0-5℃，在此条件下加入氨水，调节PH＝8-9，析出的大量的固体，抽滤，滤饼用正庚烷洗涤，干燥滤饼得到中间体D；
其中，所述中间体B、强碱试剂B以及甲脒盐的摩尔比例为1:1.1-3:1.1-3，优选为1:2.2:2.0；
所述有机溶剂C为乙醇、THF、DMF、DMSO、丙酮以及乙腈中的一种，优选为乙醇；
所述强碱试剂B为氢化钠、氢化钾、氢化锂、乙醇钠、甲醇钠以及二异丙基氨基锂中的一种，优选为乙醇钠；
所述的甲脒盐优选为甲脒醋酸盐。
步骤(4)的具体操作方法为：
在氮气保护下，三口瓶中加入中间体D以及有机溶剂D，搅拌溶解后，降温至-15-15℃(优选为0-5℃)，然后慢慢加入强碱试剂C，搅拌反应1-1.5h，然后慢慢滴加官能团保护试剂，控制温度为-15-15℃(更优选为0-5℃)，在此温度下反应2-2.5h；之后加入水和甲基叔丁基醚，萃取，水层用甲基叔丁基醚再萃取2-3次，合并有机层，有机层经干燥、减压浓缩得到关键中间体2；
其中，所述的中间体D、强碱试剂C以及官能团保护试剂的比例为1:1.1-3:1.1-3，优选为1:1.1:1.1；
所述强碱试剂C为NaH、KH、LiH、叔丁醇钠、叔丁醇钾以及叔丁醇镁中的一种，优选为NaH。
所述有机溶剂D为DMF、DMAC、DMSO、乙腈以及丙酮中的一种，优选为DMF。
以官能团保护试剂为POMCl为例作以下实施例：
实施例1：
1.1中间体A的合成
在3L的三口瓶中，加入1H-吡唑-4-甲酸(SM1,112.0g，1.0mol)，DMF(500ml)，控制体系温度0-5℃，缓慢滴加254g(2.0mol)草酰氯的DMF(500ml)溶液，在滴加草酰氯的DMF溶液过程中，控制体系温度维持在0-5℃，待酰氯试剂的DMF溶液滴加完毕之后，升至室温(25-30℃)搅拌2h，然后旋蒸得到1H-吡唑-4-甲酸酰氯；
在另一3L的三口瓶中，加入氰基乙酸乙酯(SM2，192.3g，1.7mol)，DMF(500ml)，然后降温至0-5℃，在此条件下慢慢滴加叔丁醇钾(197g,1.7mol)，待叔丁醇钾滴加完毕之后，升至室温(25-30℃)搅拌1h，然后再将温度调整为0-5℃，在此条件下慢慢滴加1H-吡唑-4-甲酸酰氯溶液，滴加1H-吡唑-4-甲酸酰氯溶液过程中，控制体系温度为0-5℃，1H-吡唑-4-甲酸酰氯溶液滴完后，慢慢升至室温(25-30℃)搅拌2h；向反应液中加入300ml的石油醚，有机层用5％的KOH溶液萃取，水层用10％的HCl调节PH＝2-3，然后用乙酸乙酯萃取。合并有机层，旋蒸干燥得到中间体A 162.0g，收率为78.2％。
核磁解析：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.06(1H,brs),8.34-8.38(2H,m)4.25(2H,m),4.20(1H,s),1.32(3H,t)
1.2中间体B的合成
在3L的三口瓶中，加入DMF(600ml)，K2CO3(207.3g,1.5mol)，搅拌，降温到0-5℃，慢慢滴加中间体A(207.2,1.0mol)的DMF(200ml)溶液，滴加过程控制温度维持在0-5℃，待中间体A的DMF溶液滴完之后，升至室温(25-30℃)，在此温度条件下搅拌1h，然后滴加2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(SM3,295.6g,1.5mol)，滴完之后，升温至85-90℃，在此温度下反应4-6h。然后减压浓缩至DMF不馏出，加入650ml的H2O和500ml的甲基叔丁基醚萃取分液，水相再用甲基叔丁基醚(100ml×2),合并有机相，水洗分液，有机层干燥，减压浓缩得到192.2g中间体B，收率为76.5％.
核磁解析：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.16(1H,brs),8.30-8.38(2H,m)4.30(1H,t),4.19(2H,m),4.15(2H,m),4.05(1H,t),2.26(2H,d),1.10(6H,t)。
1.3中间体D的合成
在5L的三口瓶中，加入乙醇钠(149.7g，2.2mol)、乙醇(1000ml)、甲脒醋酸盐(552.1g,2.0mol)，搅拌2h，然后再加入中间体B(251.3g,1.0mol)，升温至75-78℃回流反应8-10h，之后降至室温，在反应体系中加水(1.5L)，再将降温至0-5℃，在此条件下加入浓盐酸，调PH＝2-3，然后升至室温，搅拌2h；接着，再降温0-5℃，在此条件下加入氨水，调节PH＝8-9，析出的大量的固体，抽滤，滤饼用正庚烷洗涤，干燥滤饼得到固体132.4g，收率为71.5％；
核磁解析：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):13.40(1H,brs),11.48(1H,brs),8.82-7.05(5H,m)
1.4关键中间体2的合成
在氮气保护下，3L的三口瓶中加入中间体D(185.2g,1.0mol),DMF(500ml)，搅拌溶解后，降温至0-5℃，然后慢慢加入NaH(60％,44g,1.1mol)，搅拌反应1h，然后慢慢滴加POMCl(165.6g,1.1mol)，控制温度维持在0-5℃，在此温度下反应2h。之后加入1.5L的水和500ml的甲基叔丁基醚，萃取，水层用100ml的甲基叔丁基醚再萃取2次，合并有机层，干燥，减压浓缩得到固体258.9g,收率为86.5％.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):13.42(1H,brs),8.76-7.11(5H,m),6.21(2H,s),1.05(9H,s)。
实施例2
2.1中间体A的合成
在3L的三口瓶中，加入1H-吡唑-4-甲酸(SM1,112.0g，1.0mol)、THF(500ml)，控制体系温度0-5℃，缓慢滴加190.4g(1.5mol)草酰氯的THF(500ml)溶液，在滴加草酰氯的THF溶液过程中，控制体系温度维持在0-5℃，待草酰氯的THF溶液滴加完毕之后，升至室温(25-30℃)搅拌2h，然后旋蒸得到1H-吡唑-4-甲酸酰氯。
在另一3L的三口瓶中，加入氰基乙酸乙酯(SM2，169.6g，1.5mol)，THF(500ml),然后降温0-5℃，在此条件下慢慢滴加叔丁醇钾(168g,1.5mol)，待叔丁醇钾滴加完毕之后，升至室温(25-30℃)搅拌1h，然后再将温度调整为0-5℃，在此条件下慢慢滴加1H-吡唑-4-甲酸酰氯溶液，滴加1H-吡唑-4-甲酸酰氯溶液过程中，控制体系温度维持在0-5℃。1H-吡唑-4-甲酸酰氯溶液滴完后，将体系温度慢慢升至室温(25-30℃)，搅拌2h；
向反应液中加入300ml的石油醚，有机层用5％的KOH溶液萃取，水层用10％的HCl调节PH＝2-3，然后用乙酸乙酯萃取；合并有机层，旋蒸干燥得到中间体A 145.8g，收率为70.4％。
2.2中间体B的合成
在3L的三口瓶中，加入DMF(600ml)、TEA(202.4g,2.0mol)、搅拌，降温到10-15℃，慢慢滴加中间体A(207.2,1.0mol)的DMF(200ml)溶液，滴加过程控制温度度维持在10-15℃，待中间体A的DMF溶液滴完之后，升至室温(25-30℃)，在此温度条件下搅拌1h，然后滴加2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(SM3,394.1g,2.0mol)，滴完之后，升温至85-90℃，在此温度下反应4-6h。
然后减压浓缩至DMF不馏出，加入650ml的H2O和500ml的甲基叔丁基醚萃取分液，水相再用甲基叔丁基醚(100ml×2),合并有机相，有机相再进行水洗分液，有机层干燥，减压浓缩得到173.1g中间体B，收率为68.9％。
2.3中间体D的合成
在5L的三口瓶中，加入乙醇钠(149.7g，2.2mol)、乙醇(1000ml)、甲脒盐酸盐(137.0g,2.0mol)，搅拌2h，然后再加入中间体B(251.3g,1.0mol)，升温(55-60℃)回流反应15-18h，之后降至室温，在反应体系中加水(1.5L)，再将温度降至0-5℃，在此条件下加入浓盐酸，调PH＝2-3，然后升至室温，搅拌2h；接着，再降温至0-5℃，在此条件下加入氨水，调节PH＝8-9，析出的大量的固体，抽滤，滤饼用正庚烷洗涤，滤饼干燥得到固体115.6g,收率为62.4％。
2.4关键中间体2的合成
在氮气保护下，3L的三口瓶中加入中间体D(185.2g,1.0mol)、DMF(500ml),搅拌溶解后，降温至5-10℃，然后慢慢加入NaH(60％,60g,1.5mol)，搅拌反应1h，然后慢慢滴加POMCl(225.8g,1.5mol)，控制温度为0-5℃，在此温度下反应2h。之后加入1.5L的水和500ml的甲基叔丁基醚，萃取，水层用100ml的甲基叔丁基醚再萃取2次，合并有机层，有机层经干燥、减压浓缩得到固体240.0g,收率为84.2％。
实施例3
3.1中间体A的合成
在3L的三口瓶中，加入1H-吡唑-4-甲酸(SM1,112.0g，1.0mol)、DMF(500ml)，控制体系温度10-15℃，缓慢滴加270g(2.0mol)二氯亚砜的DMF(500ml)溶液,在滴加二氯亚砜的DMF溶液过程中，控制体系温度为0-15℃，待二氯亚砜的DMF溶液滴加完毕之后，升至室温(25-30℃)搅拌2h，然后旋蒸得到1H-吡唑-4-甲酸酰氯。
在另一3L的三口瓶中，加入氰基乙酸乙酯(SM2，192.3g，1.7mol)，DMF(500ml)，然后控制体系温度为10-15℃，在此条件下慢慢滴加叔丁醇钠(163.4g,1.7mol)，待叔丁醇钠滴加完毕之后，升至室温(25-30℃)搅拌1h，然后再降温至10-15℃，在此条件下慢慢滴加1H-吡唑-4-甲酸酰氯溶液，滴加1H-吡唑-4-甲酸酰氯溶液过程中，控制体系温度为0-5℃，1H-吡唑-4-甲酸酰氯溶液滴完后，慢慢升至室温(25-30℃)搅拌2h。
向反应液中加入300ml的石油醚，有机层用5％的KOH溶液萃取，水层用10％的HCl调节PH＝2-3，然后用乙酸乙酯萃取。合并有机层，旋蒸干燥得到中间体A 139.6g，收率为67.4％。
3.2中间体B的合成
在3L的三口瓶中，加入DMF(600ml)，K2CO3(207.3g,1.5mol)，搅拌，降温到0-5℃，慢慢滴加中间体A(207.2,1.0mol)的DMF(200ml)溶液,滴加过程控制温度维持在0-5℃，待中间体A的DMF溶液滴完之后，升至室温(25-30℃)，在此温度条件下搅拌1h，然后滴加2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(SM3,295.6g,1.5mol)，滴完之后，升温至55-85℃，在此温度下反应4-6h。
然后减压浓缩至DMF不馏出，加入650ml的H2O和500ml的甲基叔丁基醚萃取分液，水相再用甲基叔丁基醚(100ml×2),合并有机相，水洗分液，有机层干燥，减压浓缩得到171.8g中间体B，收率为68.4％。
3.3中间体D的合成
在5L的三口瓶中，加入乙醇钠(149.7g，2.2mol)、乙醇(1000ml)、甲脒醋酸盐(690.1g,2.5mol)，搅拌2h，然后再加入中间体B(251.3g,1.0mol)，升温(75-78℃)回流反应15-18h，降至室温，在反应体系中加水(1.5L)，降温0-5℃，在此条件下加入浓盐酸，调PH＝2-3，然后升至室温，搅拌2h，接着，再降温至0-5℃，在此条件下加入氨水，调节PH＝8-9，析出的大量的固体，抽滤，滤饼用正庚烷洗涤，滤饼干燥得到固体128.2g，收率为69.2％。
3.4关键中间体2的合成
在氮气保护下，3L的三口瓶中加入中间体D(185.2g,1.0mol)、DMAC(500ml),搅拌溶解后，降温至0-5℃，然后慢慢加入叔丁醇钠(105.7g,1.1mol)，搅拌反应1h，然后慢慢滴加POMCl(165.6g,1.1mol)，控制温度维持在0-5℃，在此温度下反应2h。之后加入1.5L的水和500ml的甲基叔丁基醚，萃取，水层用100ml的甲基叔丁基醚再萃取2次，合并有机层，有几层经干燥、减压浓缩得到固体235.3g，收率为78.6％。
本发明各原料的上下限取值以及区间值都能实现本发明，以及所列举的各原料都能实现本发明，在此就不一一列举实施例。
需要说明的是本发明中提及的所有文献或专利在本申请中引为参考，就如同每一篇文章或者专利被单独因为参考一样。此外应理解以上所述的是本发明的具体实施例及技术原理，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域的技术人员可以对本发明作各种改进和改动而不背离本发明的范围，这些等价形式同样落在本发明的范围内。

Claims (10)

1.一种用于合成巴瑞替尼的关键中间体2的制备方法，其特征在于：它包括以下工艺步骤：
(1)中间体A的合成：将1H-吡唑-4-甲酸(SM1)溶于有机溶剂A，利用酰氯试剂活化成酰氯后，在低温、强碱条件下与氰基乙酸乙酯(SM2)反应得到中间体A，所述中间体A的结构式为：
(2)中间体B的合成：步骤(1)所得的中间体A在弱碱条件下与2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(SM3)反应得到中间体B，所述中间体B的结构式为：
(3)中间体D的合成：步骤(2)所得的中间体B与甲脒盐发生关环反应得到中间体C，所述中间体C在碱性条件下再关环得到中间体D，所述甲眯盐为甲脒盐酸盐或甲脒醋酸盐；所述中间体C的结构式为：
所述中间体D的结构式为：
(4)关键中间体2的合成：步骤(3)所得的中间体D与官能团保护试剂反应，得到关键中间体2；所述官能团保护试剂为POMCl或SEMCl；所述关键中间体2的结构为：
其中，R＝保护基POM或SEM。
2.根据权利要求1所述的用于合成巴瑞替尼的关键中间体2的制备方法，其特征在于：步骤(1)的具体操作方法为：
a.在反应瓶中，加入1H-吡唑-4-甲酸(SM1)以及有机溶剂A，控制体系温度为0-15℃，缓慢滴加酰氯试剂的有机溶剂A溶液，在滴加酰氯试剂的有机溶剂A溶液过程中，控制体系温度为0-15℃，待酰氯试剂的有机溶剂A溶液滴加完毕之后，将体系温度升至室温，搅拌2-3h，然后旋蒸得到1H-吡唑-4-甲酸酰氯；
b.在另一反应瓶中，加入氰基乙酸乙酯(SM2)以及有机溶剂A，然后控制体系温度为0-15℃，在此条件下慢慢滴加强碱试剂A，待强碱试剂A滴加完毕之后，升至室温搅拌1-2h，然后再将温度调整为-15-15℃，在此条件下慢慢滴加1H-吡唑-4-甲酸酰氯溶液，滴加1H-吡唑-4-甲酸酰氯溶液过程中，控制体系温度为-15-15℃，1H-吡唑-4-甲酸酰氯溶液滴完后，将体系温度慢慢升至室温，搅拌2-2.5h；
最后，向反应液中加入石油醚，有机层用5％的KOH溶液萃取；水层用10％的HCl调节PH＝2-3，然后用乙酸乙酯萃取；合并有机层，旋蒸干燥得到中间体A；
其中，所述1H-吡唑-4-甲酸、酰氯试剂、氰基乙酸乙酯以及强碱试剂A的摩尔比为1:1.1-5:1.1-5:1.1-5。
3.根据权利要求2所述的用于合成巴瑞替尼的关键中间体2的制备方法，其特征在于：所述酰氯试剂为草酰氯、乙酰氯、三氯氧磷以及二氯亚砜中的一种。
4.根据权利要求2所述的用于合成巴瑞替尼的关键中间体2的制备方法，其特征在于：所述强碱试剂A为氢化钠、氢化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾以及叔丁醇镁中的一种。
5.根据权利要求1所述的用于合成巴瑞替尼的关键中间体2的制备方法，其特征在于：步骤(2)的具体操作方法为：
在反应瓶中，加入有机溶剂B以及弱碱试剂，搅拌，并降温至-15-15℃，慢慢滴加中间体A的有机溶剂B溶液，滴加过程控制温度维持在-15-15℃，待中间体A的有机溶剂B溶液滴完之后，升至室温，在此温度条件下搅拌1-1.5h，接着滴加2-溴-1,1-二乙氧基乙烷，滴完之后，升温至50-100℃，在此温度下反应2-18h；
然后减压浓缩至有机溶剂B不馏出，加入H2O以及甲基叔丁基醚萃取分液，水相再用甲基叔丁基醚萃取分液，合并有机相，有机相再进行水洗分液，收集有机层，有机层经干燥、减压浓缩得到中间体B；
其中，所述中间体A、弱碱试剂以及2-溴-1,1-二乙氧基乙烷的摩尔比为1:1.1-3:1.1-3。
6.根据权利要求5所述的用于合成巴瑞替尼的关键中间体2的制备方法，其特征在于：所述弱碱试剂为K2CO3、Na2CO3、TEA以及DIPEA中的一种。
7.根据权利要求1所述的用于合成巴瑞替尼的关键中间体2的制备方法，其特征在于：步骤(3)的具体操作方法为：
在反应瓶中，加入强碱试剂B、有机溶剂C以及甲脒盐，搅拌2-3h；然后再加入中间体B，升温至50-78℃，回流反应5-24h；之后降至室温，在反应体系中加入水；再将温度降至0-5℃，在此条件下加入浓盐酸，调PH＝2-3；然后升至室温，搅拌2-2.5h；接着，再降温至0-5℃，在此条件下加入氨水，调节PH＝8-9，析出的大量的固体，抽滤，滤饼用正庚烷洗涤，干燥滤饼得到中间体D；
其中，所述中间体B、强碱试剂B以及甲脒盐的摩尔比例为1:1.1-3:1.1-3。
8.根据权利要求7所述的用于合成巴瑞替尼的关键中间体2的制备方法，其特征在于：所述强碱试剂B为氢化钠、氢化钾、氢化锂、乙醇钠、甲醇钠以及二异丙基氨基锂中的一种。
9.根据权利要求1所述的用于合成巴瑞替尼的关键中间体2的制备方法，其特征在于：步骤(4)的具体操作方法为：
在氮气保护下，三口瓶中加入中间体D以及有机溶剂D，搅拌溶解后，降温至-15-15℃，然后慢慢加入强碱试剂C，搅拌反应1-1.5h，然后慢慢滴加官能团保护试剂，控制温度为-15-15℃，在此温度下反应2-2.5h；之后加入水和甲基叔丁基醚，萃取，水层用甲基叔丁基醚再萃取2-3次，合并有机层，有机层经干燥、减压浓缩得到关键中间体2；
其中，所述的中间体D、强碱试剂C、以及官能团保护试剂的比例为1:1.1-3:1.1-3。
10.根据权利要求9所述的用于合成巴瑞替尼的关键中间体2的制备方法，其特征在于：所述强碱试剂C为NaH、KH、LiH、叔丁醇钠、叔丁醇钾以及叔丁醇镁中的一种。
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