CN115232132B - 一种盐酸咪达唑仑g晶型及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公布了一种盐酸咪达唑仑G晶型及其制备方法。本发明公布的制备方法在酯类溶剂中溶解，采用盐酸成盐，所获得的成品不仅晶型稳定，而且纯度高、收率高，经济环保、尤其适合工业化放大生产，利于药物制剂开发。

Description

一种盐酸咪达唑仑G晶型及其制备方法

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，特别涉及一种盐酸咪达唑仑G晶型及其制备方法。

背景技术

咪达唑仑化学名为8-氯-6-(2-氟苯)-1-甲基-4H-咪唑并(1,5-α)(1,4)苯并二氮杂卓，是由瑞士罗氏公司研发的苯二氮卓类受体激动剂，1983年在英国首次上市。咪达唑仑作为苯二氮卓类可合成临床用药物，不仅具有其他同类药的疗效，而且具有其自身优势，有一定的水溶性，体内半衰期较短，副作用较少。临床上已使用不同盐基的咪达唑仑制剂。马来酸盐片剂可用于应用于失眠，焦虑等症状；而盐酸咪达唑仑注射剂用于麻醉前给药、全麻醉诱导和维持，ICU病人镇静，椎管内麻醉和局部麻醉辅助用药，可以起到很好的辅助作用，减少其他麻醉剂的用量，为病人更安全的手术提供一定的保证。盐酸咪达唑仑糖浆或口服溶液适用于儿科患者，用于诊断、治疗或内窥镜手术前或麻醉诱导前的镇静、抗焦虑和健忘症。

常见的咪达唑仑药制剂为马来酸盐，其稳定性好，利于制成片剂。而普通咪达唑仑盐酸盐由于其具有引湿性和吸附溶剂的性质，导致其成药性受到局限。引湿性不利于原料药的储存和运输，引湿性引起水分增加，易带来杂质增加，含量降低，制剂规格含均不合格。吸附溶剂的性质导致原料药中含有的有机溶剂不能干燥去除，残留的有机溶剂对人体有伤害，不能用于制成药物制剂。

常用盐酸咪达唑仑制剂的制备是将咪达唑仑原料药悬浮于水中，通过加入盐酸调pH进行溶解，该方法的缺点有：咪达唑仑固体难溶于水，在用盐酸调pH溶解过程中，溶解时间较长，影响生产效率；另外水溶液的盐酸相对于开始溶解的咪达唑仑大大过量，局部酸性较强容易造成有关物质增加，影响用药安全。所以亟需一种成药性好的盐酸咪达唑仑晶型原料药，制剂厂家可直接溶于水制成药物制剂用于临床。

US4280957和CN102241679公开了盐酸咪达唑仑结晶的制备方法，该方法获得盐酸咪达唑仑C晶型，吸水性强，易潮解，不适合制剂成药研究。

CN111320632报道了盐酸咪达唑仑A晶型和B晶型的制备。该结晶具备良好的晶型稳定性和化学稳定性。但A晶型的制备采用无水乙醇和HCl/乙醇溶液及烷烃类溶剂析晶制备，该法使用混合溶剂析晶导致三废难回收或处理，对环境不友好。且该法由于有盐酸盐的高温溶解过程及使用极性极低的烷烃类有机溶剂析晶，导致得到的盐酸咪达唑仑固体HPLC纯度仅为98.0%~99.0%，且该法的收率不高。B晶型的制备采用将先前获得的盐酸咪达唑仑通过两种混合溶剂溶解后，静置约5天获得，生产周期过长，且纯度依旧低于99.0%，即原辅料成高本，溶剂回收困难，生产周期长，纯度低、收率低，不利于原料药厂家产业化生产。

由于盐酸咪达唑仑在水溶液中的溶解性较大，为了提高成盐收率目前报道的文献均是使用HCl气体的有机溶剂作为成盐试剂，如HCl的乙醇溶液，HCl的乙酸乙酯溶液等，但使用HCl气体的有机溶剂，有如下安全风险不利于工业放大生产：1）需使用HCl气体制备HCl气体有机溶剂的溶液，对环保、安全、设备设施要求高；2）HCl气体有机溶剂的溶液，不利于存储、运输，由于其沸点低和挥发性强，密闭保存特别容易产生正压，爆炸风险高。为了规避风险需要专用的低温通风库房。

除以上专利报道的A晶型和B晶型外，暂未见盐酸咪达唑仑其它晶型报道。临床用药的原料药需要质量稳定性好，操作简便，适合产业化开发制备工艺。现有报道的盐酸咪达唑仑制备工艺复杂，获得的产品稳定性不好，产品在存放过程中容易出现吸湿性强，杂质超标等问题。开发一条操作简便，对环境友好的盐酸咪达唑仑产业化制备工艺非常有必要性。

发明内容

针对上述背景，本发明的目在于提供一种适合工业化生产、产物纯度高，质量稳定的盐酸咪达唑仑晶型药物的制备方法。该方法获得盐酸咪达唑仑晶型未见报道，申请人将其命名为盐酸咪达唑仑G晶型。本发明制备的盐酸咪达唑仑的中文化学名为：1-甲基-8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1,5-α][1,4]苯并二氮杂䓬盐酸盐，化学结构式如下：

本发明采用以下技术方案：

设计的合成路线如下：

一种盐酸咪达唑仑G晶型的制备方法，所述方法包括以下的步骤：

a. 将咪达唑仑溶解于酯类溶剂中；

b. 向上述溶清液中缓慢加入浓盐酸或浓盐酸与酯类溶剂的混合溶剂；

c. 搅拌析晶；

d. 过滤，洗涤滤饼，干燥，即得盐酸咪达唑仑G晶型。

进一步的，上述一种盐酸咪达唑仑G晶型的制备方法，所述步骤a和步骤b中所述酯类溶剂选自甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯和乙酸异丁酯，优选为乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酯异丙酯。

进一步的，上述一种盐酸咪达唑仑G晶型的制备方法，步骤a中的溶解温度为0℃~80℃，优选10℃~30℃。

进一步的，上述一种盐酸咪达唑仑G晶型的制备方法，步骤b中，所述缓慢加入浓盐酸为滴加入浓盐酸，滴加温度为为-10℃~40℃，优选0℃~30℃，其中，盐酸摩尔量是咪达唑仑投料量的0.90 ~1.20当量，优选为0.95当量~1.05当量。

进一步的，上述一种盐酸咪达唑仑G晶型的制备方法，步骤c中所述析晶，其析晶温度为-10℃~40℃，优选0℃~30℃。

进一步的，上述一种盐酸咪达唑仑G晶型的制备方法，步骤d中所述干燥为减压干燥，干燥温度为40~120℃，优选80~100℃。

进一步的，上述一种盐酸咪达唑仑G晶型的制备方法，所述方法具体包括以下步骤：

a.在反应瓶或反应釜中加入酯类溶剂和咪达唑仑，升温至10~30℃搅拌溶解，溶清后降温至0~30℃；

b.在另一反应瓶或反应釜中加入0.95~1.05当量浓盐酸，或在另一瓶中加入0.95~1.05当量浓盐酸和酯类溶剂，搅拌混合均匀。将浓盐酸或浓盐酸与酯类溶剂的混合液滴加入咪达唑仑的酯类溶清液中，控制滴加时成盐体系温度为0~30℃；

c.滴毕后，于0~30℃搅拌析晶0.5~2.0小时；

d.过滤，滤饼使用溶剂洗涤。将滤饼于80~100℃减压干燥，干燥至水份合格后，降温出粉，得盐酸咪达唑仑。

本发明具有的有益效果：

（1）使用单一酯类溶剂成盐，利于溶剂回收，对环境友好；

（2）采用常见的浓盐酸进行成盐，代替目前报道的使用HCl气体的有机溶剂溶液进行成盐，解决了制备HCl气体的有机溶剂溶液对于环保、安全、设备设施的影响。

（3）采用低温溶解工艺，避免高温溶解引入杂质问题，使用中等极性的酯类溶剂结晶，对杂质去除效果好，制备的盐酸咪达唑仑液相纯度高达99.8%，单一杂质不大于0.10%。

（4）本发明公布的盐酸咪达唑仑的制备工艺收率高达90%~95%，结合使用的单一有机溶剂和浓盐酸，所以原材料成本和生产成本相比传统工艺显著降低，利于盐酸咪达唑仑制剂惠及人民大众。

（5）本盐酸咪达唑仑的制备工艺得到G晶型，解决了引湿性和吸附有机溶剂的问题，保证了其成药性。总之，本专利公布的一种盐酸咪达唑仑G晶型及其制备工艺具有：经济环保、原材料成本低、产品纯度高、收率高、成药性好等优点，是一件极利于工业化放大生产的工艺。

附图说明：

图1：盐酸咪达唑仑G晶型的X-射线粉末衍射图谱。

图2：盐酸咪达唑仑G晶型的拉曼光谱。

图3：盐酸咪达唑仑G晶型的红外光谱。

图4：盐酸咪达唑仑G晶型的DSC图谱。

图5：盐酸咪达唑仑G晶型的液相纯度图谱。

具体实施方式：

下面结合具体实施例对本发明作进一步的描述，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。

按照本发明所述的反应路线进行盐酸咪达唑仑G晶型的制备，包括以下步骤：

实施例1

a. 在500ml三口瓶中加入20.00g咪达唑仑和360.00g乙酸乙酯，升温至10~30℃搅拌溶解，降温至0~30℃.

b. 在另一反应瓶中加入7.70g浓盐酸和250.73g乙酸乙酯，搅拌混合均匀。取205.24g浓盐酸和乙酸乙酯混合液滴加入步骤a获得的咪达唑仑乙酸乙酯溶液中，滴加过程中控制结晶体系温度为0~30℃。滴加过程中逐渐有固体析出。

c.滴毕后，保温0~30℃析晶约1小时。

d.过滤，滤饼用溶剂洗涤。滤饼于80~100℃减压干燥，检测水分低于0.5%后停止干燥，收料得21.20g盐酸咪达唑仑G晶型固体。收率95.3%，液相纯度99.83%，单一杂质不大于0.10%。

实施例2

a. 在500ml三口瓶中加入20.00g咪达唑仑和400.00g乙酸甲酯，升温至10~30℃搅拌溶解，降温至0~30℃。

b. 在另一反应瓶中加入7.80g浓盐酸和250.00g乙酸甲酯，搅拌均匀。取206.0g浓盐酸和乙酸甲酯混合液滴加入步骤a获得的咪达唑仑乙酸甲酯溶液中，滴加过程中控制结晶体系温度为

0~30℃。滴加过程中逐渐有固体析出。

c.滴毕后，保温0~30℃析晶约1小时。

d.过滤，滤饼用溶剂洗涤。滤饼于80~100℃减压干燥，检测水分低于0.5%后停止干燥，收料得21.00g盐酸咪达唑仑G晶型固体。收率94.4%，液相纯度99.86%，单一杂质不大于0.10%。

实施例3

a. 在500ml三口瓶中加入20.00g咪达唑仑和300.00g乙酸乙酯，升温至10~30℃搅拌溶解后，降温至0~30℃.

b. 取6.10g浓盐酸缓慢滴加入步骤a获得的咪达唑仑乙酸乙酯溶液中，滴加过程中控制结晶体系温度为0~30℃。滴加过程中逐渐有固体析出。

c.滴毕后，保温0~30℃析晶约1小时。

d.过滤，滤饼用溶剂洗涤。滤饼于80~100℃减压干燥，检测水分低于0.5%后停止干燥，收料得20.50g盐酸咪达唑仑G晶型固体。收率92.2%，液相纯度99.85%，单一杂质不大于0.10%。

实施例4

a. 在100L反应釜中加入1.40kg咪达唑仑和20.70kg乙酸乙酯，升温至10~30℃搅拌溶解后，通过滤芯过滤至洁净区，反应釜和管道使用7.00kg乙酸乙酯洗涤。收集滤液和洗涤液并降温至0~30℃.

b. 在另一反应釜中加入0.61kg浓盐酸和32.57kg乙酸乙酯，搅拌均匀，通过滤芯过滤至洁净区。取16.47kg浓盐酸和乙酸乙酯混合液滴加入步骤a获得的咪达唑仑乙酸乙酯溶液中，滴加过程中控制结晶体系温度为0~30℃。滴加过程中逐渐有固体析出。

c.滴毕后，保温0~30℃析晶约1小时。

d.过滤，滤饼用溶剂洗涤。滤饼于80~100℃减压干燥，检测水分低于0.5%后停止干燥，收料得1.42kg盐酸咪达唑仑G晶型固体。收率91.2%，液相纯度99.92%，单一杂质不大于0.10%。

实施例5

对实施例4制得的盐酸咪达唑仑进行元素分析，确认获得的产品为咪达唑仑单盐酸盐。

①仪器型号

Vario EL cube 型元素分析仪和IC-2010 离子色谱仪

②元素分析数据见下表1

表1 元素分析结果

③结论：供试品C、H、N、Cl、F各元素测试值与盐酸咪达唑仑理论值比较，误差均小于0.3%，表明供试品的元素组成与盐酸咪达唑仑结构相符合。

实施例6

对实施例4制得的盐酸咪达唑仑进行分析检测，检测项目和内容如下：

表2样品检测项目汇总表

实施例7 对实施例4制备得到的盐酸咪达唑仑G晶型进行晶型稳定性和质量稳定性考查结果见表3～表5。

表3 不同条件下稳定性试验结果

表4 加速条件下稳定性试验结果

表5 长期稳定性试验结果

通过稳定性实验考察，本发明公布的盐酸咪达唑仑G晶型在高温、高湿条件下，包装或裸露考察30天，光照条件考察15天，与0天比较，有关物质基本不变，且无新增杂质，单个杂质变化小于0.05%，总杂质变化小于0.1%；性状、澄清度与颜色与0月比较无显著性变化。结合加速6月和长期6月试验结果，说明本发明公布的制备工艺所获得的盐酸咪达唑仑G晶型不仅晶型稳定，而且质量稳定，适用于药物制剂研究和临床应用。

结论专利CN111320632报道的盐酸咪达唑仑A晶型、B晶型、C晶型的稳定性数据见表6。表6 A、B、C稳定性试验结果

对比公开文献资料中晶型的稳定性研究数据，我司制备的盐酸咪达唑仑G晶型优于现有技术：（1）A、B晶型有较好的稳定性，但其HPLC纯度低于99.0%，杂质较大，在用药的安全性方面有较明显的缺陷，而我司制备G晶型总杂不大于0.1%，HPLC纯度高达99.9%，利于用药安全性。（2）C晶型的晶型稳定性较差，存在转晶现象，我司制备的盐酸咪达唑仑G晶型长期6月和加速6月考查均稳定，无转晶现象。

Claims (9)

1.一种盐酸咪达唑仑G晶型，其特征在于：其X-射线粉末衍射2θ角在13.3±0.2、13.7±0.2、17.4±0.2、19.4±0.2、19.8±0.2、21.1±0.2、21.7±0.2、22.8±0.2、24.4±0.2、25.4±0.2、25.8±0.2、26.9±0.2、27.4±0.2和28.3±0.2处有特征峰。

2.如权利要求1所述的G晶型，其特征在于：其红外吸收光谱在1624cm-1、1508cm-1，1450cm-1、1485cm-1、1313cm-1、1215cm-1、1101cm-1、937cm-1、769cm-1、750cm-1处有特征峰，谱带的波数误差约为规定值的0.5％。

3.一种权利要求1或2的盐酸咪达唑仑G晶型的制备方法，包括以下步骤：

a.将咪达唑仑溶解于酯类溶剂中；

b.向上述溶清液中缓慢加入浓盐酸或浓盐酸与酯类溶剂的混合溶剂；

c.搅拌析晶；

d.过滤，洗涤滤饼，干燥，即得盐酸咪达唑仑G晶型。

4.根据权利要求3所述的制备方法，步骤a和步骤b中所述酯类溶剂为乙酸甲酯或乙酸乙酯。

5.根据权利要求3所述的制备方法，步骤a中，溶解温度为10℃～30℃。

6.根据权利要求3所述的制备方法，步骤b中，所述加入为滴加入，滴加温度为为0℃～30℃。

7.根据权利要求3所述的制备方法，步骤b中，所述加入浓盐酸，盐酸摩尔量是咪达唑仑投料量的0.95当量～1.05当量。

8.根据权利要求3所述的制备方法，步骤c中，所述析晶，其析晶温度为0℃～30℃。

9.根据权利要求5所述的制备方法，步骤d中所述干燥，干燥温度为80～100℃。