CN113149992B

CN113149992B - 一种盐酸咪达唑仑f晶型的制备方法及用途

Info

Publication number: CN113149992B
Application number: CN202110056057.3A
Authority: CN
Inventors: 徐霞; 张波; 张涛; 郭子维; 廖兴龙; 刘玉兰
Original assignee: Fu'an Pharmaceutical Group Chongqing Ceremony Pharmaceutical Development Co ltd
Current assignee: Fu'an Pharmaceutical Group Chongqing Ceremony Pharmaceutical Development Co ltd
Priority date: 2021-01-15
Filing date: 2021-01-15
Publication date: 2023-05-16
Anticipated expiration: 2041-01-15
Also published as: WO2022151732A1; CN113149992A

Abstract

本发明公布了一种盐酸咪达唑仑新的晶型的制备方法及用途，给出了该晶型X‑射线粉末衍射特征值。并将公布的盐酸咪达唑仑新晶型命名为F晶型。本发明公布的一种盐酸咪达唑仑F晶型的制备方法，在整个制备过程中仅选用一种单一的有机溶剂，即可获得纯度高，不易吸潮的盐酸咪达唑仑晶型产物，且反应条件温和条件，容易实现产业化。本发明公布的制备方法所获得的产物可用于制备临床用药。

Description

一种盐酸咪达唑仑F晶型的制备方法及用途

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，特别涉及一种盐酸咪达唑仑F晶型的制备方法。

背景技术

盐酸咪达唑仑是一种麻醉镇静类常用药物，化学名为1-甲基-8-氯-6-（2-氟苯基）-4H-咪唑并[1，5-a][1,4]-苯二氮杂卓单盐酸盐，其具体化学结构如下所示。盐酸咪达唑仑具有典型的苯二氮卓类药理活性，可产生抗焦虑、镇静、催眠、抗惊厥及肌肉松弛作用。肌内注射或静脉注射后，可产生短暂的顺行性记忆缺失，使患者不能回忆起在药物高峰期间所发生的事情。盐酸咪达唑仑作用特点为起效快而持续时间短，无耐药性和戒断症状或反跳；毒性小，安全范围大。目前已在国内外上市。

CN102241679B（EP2397470A1）和US4280957A公开了盐酸咪达唑仑结晶的制备方法，二者都是通过以咪达唑仑的乙醇溶液和二盐酸盐的乙醇混悬液进行混合制备得到为C晶型。不过这种方法得到的盐酸咪达唑仑吸水性较强，易潮解，化学稳定性差。使得产品存放条件苛刻，产品纯度在存放过程中容易发生变化，杂质含量不符合药典标准。此外上述专利公开的制备方法，制备工艺复杂，需要两种化合物的混合制备，不适于规模化的工业生产。

CN111320632A公开了盐酸咪达唑仑A晶型和B晶型的制备方法；该专利公布的制备方法为在乙醇及正庚烷的混合溶剂体系中成盐酸盐，该方法采用混合溶剂，操作较为复杂，规模化工业化生产时会产生大量的有机混合溶液媒，对环境不友好。

基于盐酸咪达唑仑良好的药理作用，开发一条适合工业化生产、产物纯度高，质量稳定的化学原料药是制药领域急需解决的问题。

除以上专利报道的A晶型和B晶型外，暂未见盐酸咪达唑仑其它晶型报道。临床用药的原料药需要质量稳定性好，操作简便，适合产业化开发的盐酸咪达唑仑制备工艺。现有报道的盐酸咪达唑仑制备工艺复杂，获得的产品稳定性不好，产品在存放过程中容易出现杂质超标等问题。开发一条操作简便，对环境友好的盐酸咪达唑仑产业化制备工艺具有必要性。

发明内容

鉴于上述背景，本发明的目的在于提供一条适合工业化生产、产物纯度高，质量稳定的化学原料药制备方法。该方法获得盐酸咪达唑仑晶型未见报道，申请人将其命名为盐酸咪达唑仑F晶型。F晶型的特征在于，以衍射角2-Theta角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在11.56，12.78，14.42，16.87，20.54，21.04，22.58，23.06，23.84，24.29，25.51，25.91，26.93，28.29和29.56处显示特征峰，误差范围可以是±0.3、±0.2或±0.1，F晶型X-射线粉末衍射图谱如图1所示。盐酸咪达唑仑F晶型化学纯度高，质量稳定性好，可用于咪达唑仑注射液。本发明采用以下技术方案。

设计的合成路线如下：

一种制备盐酸咪达唑仑F晶型的制备方法。其特征在于，所述方法为：

a、将咪达唑仑溶解于酯类有机溶剂中形成溶液；

b、向步聚a的溶液中加入活性炭搅拌，过滤得到滤液；

c、向步骤b的滤液中，缓慢加入含氯化氢的酯类有机溶剂或将滤液缓慢加入酯类有机溶剂，再通入氢化氢气体搅拌进行成盐反应，然后过滤、洗涤和干燥后获得成品。

上述一种盐酸咪达唑仑F晶型的制备方法，所述步聚a和c的酯类有机溶剂选自乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸异丙，乙酸丁酯，乙酸异丁酯，甲酸乙酯，甲酸甲酯，甲酸丙酯，甲酸异丙酯；甲酸丁酯，甲酸异丁酯；丙酸甲酯，丙酸乙酯和丙酸丙酯的一种。

上述一种盐酸咪达唑仑F晶型的制备方法，所述步骤a的溶解温度为30～50℃；步聚c的成盐反应温度为0～50℃，优选为5～15℃。

上述一种盐酸咪达唑仑F晶型的制备方法，所述步聚a中咪达唑仑与酯类有机溶剂重量比1：（5～30），优选为1：（10～15）。

上述一种盐酸咪达唑仑F晶型的制备方法，所述步聚c中所述含氯化氢的酯类有机溶剂，氯化氢用量摩尔比0.5～1.0，优选0.95～0.99。

上述一种盐酸咪达唑仑F晶型的制备方法，所述步聚c中酯类有机溶剂通入氢化氢气体的含量为2～20% w/w, 优选为5～10% w/w。

本发明制备的盐酸咪达唑仑晶型可与药用辅料制备成为麻醉镇静药物。

本发明优选的实施例案中，所述F晶型符合以下一个或两个固态特征。

（I）基本上符合盐酸咪达唑仑F晶型的粉末X-射线衍射图案。

（II）基本上符合盐酸咪达唑仑的F晶型的DSC温谱图。

（III）所得样品符合盐酸咪达唑仑的F晶型单晶衍射图谱的立体结构。

本发明的优化点。

1、在整个制备的过程中仅选用一种单一的酯类有机溶剂，即可制备盐酸咪达唑仑F晶型。

2、反应条件温和条件，容易实现产业化。

3、制备的产物纯度高，质量稳定，制备的产品符合药物原料药标准。

附图说明：

图1：实施案例1中盐酸咪达唑仑F晶型粉末衍射图；

图2：实施案例1中酸咪达唑仑的F晶型的DSC谱图；

图3：实施案例1中盐酸咪达唑仑的F晶型单晶衍射图谱的立体结构。

具体实施方式：

下面结合具体实施例对本发明作进一步的描述，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。

对比例1：制备A晶型

参照专利CN111320632A实施例10（说明书第8页），将咪达唑仑11.0克（0.0338mol）克加入165ml无水乙醇，室温搅拌溶清。冰水浴降温搅拌条件下，向咪达唑仑乙醇液中缓慢滴加11.7克（0.0371mol）的氯化氢乙醇溶液（HCl含量11.6%），滴加过程中控温度小于30℃。滴毕，室温搅拌至反液浑浊，再搅拌析晶10分钟，有大量白色固体析出。再加热至85℃，搅拌固体全溶。60～70℃条件下，再加入0.55克活性炭，回流搅拌后趁热过滤。滤液45～60℃时，搅拌条件向反应液中加入250ml正庚烷，滴加过程中有固体析出。再将反应液降温0～10℃条件下，搅拌析晶2小时，过滤，滤饼用33ml正庚烷淋洗。所得固体放真空干燥80～100℃干燥至恒重。得到终产物。其终产物的HPLC纯度为98.35%。

对比例2: 制备B晶型

参照专利CN111320632A实施例10（说明书第8页），称取盐酸咪达唑仑2克，加入50ml的异丙醇与50ml的二氯甲烷，在60℃水浴条件下溶解，待溶清后，密封在40℃条件下静置析晶，静置约5天后有大量固体析出，收集，并在80℃条件下干燥4小时，得到终产物。HPLC为98.82%。

对比例3: 制备C晶型

参照专利CN102241679B（EP2397470A1）实施例10（说明书第11页）或US4280957A实施例25（说明书第45栏），将3.25克咪达唑仑溶于30ml乙醇中，滴加入4.0克二盐酸盐咪达唑仑与50ml乙醇的混合物中。再用乙醚结晶，得到终产物,其终产物的HPLC纯度为97.1%。

实施例1：制备F晶型

将10克（0.031mol）的咪达唑仑加入200克乙酸乙酯中，于30～40℃搅拌溶解，加入活性炭0.3克，搅拌1 h，过滤，再控温5～15℃，慢滴加入氯化氢的乙酸乙酯溶液（含氯化氢0.03mol），加毕，控温5～20℃析晶搅拌2～3h,过滤，用乙酸乙酯洗涤，于40～45℃真空烘料，得酸盐咪达唑仑10.2克；摩尔收率91.8%。粉末衍射XRD图谱见附图1；盐酸咪达唑仑立体构型单晶衍射图见附图3。

实施例2：制备F晶型

将30克（0.093mol）的咪达唑仑加入700克乙酸乙酯中，于30～40℃搅拌溶解，加入活性炭0.9克，搅拌1 h，过滤，控温5～15℃，慢慢通入干燥无水的氯化氢气体0.091mol，加毕，控温5～20℃析晶搅拌2～3h,过滤，用乙酸乙酯洗涤，于40～45℃真空烘料，得盐酸咪达唑仑31克；摩尔收率93 %。

实施例3：粉末衍射鉴定F晶型特征

① 粉末衍射仪器型号 XD-6（北京谱析通用）

② 测试条件

管电压36KV，管电流20mA，Cu靶

扫描方式：连续扫描

扫描范围：4-50deg

扫描速度：0.02deg/sec

采用以上仪器及测试条件对实施例1制备的F晶型进行定性检测。检测结果，以衍射角2-Theta角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在11.56，12.78，14.42，16.87，20.54，21.04，22.58，23.06，23.84，24.29，25.51，25.91，26.93，28.29和29.56处显示特征峰，误差范围可以是±0.3、±0.2或±0.1。衍射图谱见附图1。

实施例4：晶型稳定性考察

实验方法：参照中国药典2015年版四部通则9001原料药与制剂稳定性试验指导原则进行（参见药典第4部第354页），具体对L晶型（按照实施例1制备）、对比例A晶型（下称A晶型，按照实施例3制备）、对比例B晶型（下称B晶型，按照实施例4制备）和对比例C晶型（下称C晶型，按照实施例5制备）分别进行了在高湿（R.H92.5%）、高温（60℃）和光照（4500 ±1500lx）条件下的稳定性影响因素实验，分别于5天、10天取样进行XRD（多晶X射线衍射）检测，同时进行HPLC含量（w/w,%）测定，并与0天的结果进行对照。表1 各晶型稳定性影响因素实验

实验结果：从表1的数据得知，F晶型不仅在高湿10天、高温10天和光照10天的条件下，晶型形态均参很好的保持稳定，而且化学性质稳定，含量与0天时相比几乎没有改变，含量均能达到98.8%以上。 F晶型的稳定性都优于A晶型、B晶型、C晶型。

Claims

1.一种盐酸咪达唑仑晶型F，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值约为11.56、12.78、14.42、16.87、20.54、21.04、22.58、23.06、23.84、24.29、25.51、25.91、26.93、28.29和29.56处有具有特征峰，

2.如权利要求1所述的晶型F，其X-射线粉末衍射图谱具有如图4所示的特征峰。

3.一种权利要求1或2的盐酸咪达唑仑晶型F的制备方法，包括如下步骤：

a、将咪达唑仑溶解于酯类有机溶剂中形成溶液；

b、向步聚a的溶液中加入活性炭搅拌，过滤得到滤液；

c、向步骤b的滤液中，缓慢加入含氯化氢的酯类有机溶剂或将滤液缓慢加入酯类有机溶剂，再通入氯化氢气体搅拌进行成盐反应，然后过滤、洗涤和干燥后获得成品。

4.根据权利要求3所述的制备方法，所述步聚a和c的酯类有机溶剂选自乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯，乙酸异丁酯，甲酸乙酯，甲酸甲酯，甲酸丙酯，甲酸异丙酯；甲酸丁酯，甲酸异丁酯；丙酸甲酯，丙酸乙酯和丙酸丙酯的一种。

5.根据权利要求3所述的制备方法，步骤a的溶解温度为30～50℃；步聚c的成盐反应温度为0～50℃。

6.如权利要求5所述的制备方法，步骤c）的成盐反应温度为5～15℃。

7.根据权利要求3所述的制备方法，步聚a中咪达唑仑与酯类有机溶剂重量比1：（5～30）。

8.根据权利要求7所述的制备方法，步聚a中咪达唑仑与酯类有机溶剂重量比为1：（10～15）。

9.根据权利要求3所述的制备方法，步聚c中所述含氯化氢的酯类有机溶剂，氯化氢用量摩尔比0.5～1.0。

10.根据权利要求9所述的制备方法，步聚c中所述含氯化氢的酯类有机溶剂，氯化氢用量摩尔比为0.95～0.99。

11.根据权利要求3所述的制备方法，步聚c中酯类有机溶剂通入氯化氢气体的含量为2～20% w/w。

12.根据权利要求11所述的制备方法，步聚c中酯类有机溶剂通入氯化氢气体的含量为5～10% w/w。

13.一种咪达唑仑药物组合物，含有权利要求书1盐酸咪达唑仑晶型F和药用辅料。

14.权利要求书1盐酸咪达唑仑晶型F在制造麻醉镇静药物中的用途。