CN111943937A - 三苯基坎地沙坦的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及坎地沙坦制备的领域，具体公开了一种三苯基坎地沙坦的合成方法。三苯基坎地沙坦的合成方法包括以下步骤：S1：制备三丁基叠氮化锡，将三丁基氯化锡与叠氮化钠进行叠氮化反应，得到三丁基叠氮化锡；S2：制备坎地沙坦中间体C7，将2‑乙氧基‑1‑[[(2'‑腈基联苯‑4‑取代)甲基]苯并咪唑]‑7‑羧酸乙酯与三丁基叠氮化锡进行四氮唑化反应得到坎地沙坦中间体C7；S3：制备坎地沙坦中间体C8，将坎地沙坦中间体C7先在碱剂中进行水解反应，然后再与盐酸反应，酸化后得到坎地沙坦中间体C8；S4：制备三苯基坎地沙坦中间体，将坎地沙坦中间体C8与三苯基化合物反应得到三苯基坎地沙坦中间体。本发明的制备方法具有缩短工艺流程提高产率的优点。
Description
技术领域
本发明涉及坎地沙坦的技术领域，尤其是涉及三苯基坎地沙坦的合成方法。
背景技术
坎地沙坦是一种良好的抗高血压药物活性成分。坎地沙坦酯作为前药形式，在体内经肠道吸收，完全酯水解为坎地沙坦(Candesartan)活性代谢物，高选择性地与血管紧张素II亚型I受体(AT1)结合，产生抗高血压作用。
三苯基坎地沙坦，化学名为：2-乙氧基-3-[[4-[2-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)苯基]苯基]甲基]-3H-苯并咪唑-4-羧酸，其结构式如(I)式所示，是合成坎地沙坦酯的关键中间体。
现有的常见的三苯基坎地沙坦合成工艺如坎地沙坦酯文献中的合成路线中(KuboK,Kohara Y,等，J.Med.Chem，1993,36:2182-2196；Kubo K，Kohara Y，等，J.Med.Chem，1993,36:2343-2349)，都是先合成结构式如(II)所示的中间体，再水解得到结构式如(III)的中间体，然后与三苯基化合物反应合成得到结构式(I)的三苯基坎地沙坦中间体。
三苯基坎地沙坦在合成的过程中，结构式(II)的中间体通常以2-硝基-1,2-苯二甲酸为起始原料，经酯化反应；叠氮化反应、Boc保护、缩合、脱Boc保护、硝基还原；还原产物和四乙氧基甲烷反应生成的产物再经四氮唑化后得到结构式(II)的中间体。
上述中的现有技术方案存在以下缺陷：三苯基坎地沙坦的合成工艺涉及反应较多，所需的合成工艺流程较长，而工艺流程的每个步骤中不可避免地会存在原料或者中间体的损失，从而造成三苯基坎地沙坦的产率偏低。
发明内容
为了提高三苯基坎地沙坦的产率，本申请提供一种三苯基坎地沙坦的合成方法。
本申请提供的一种三苯基坎地沙坦的合成方法采用如下的技术方案：
三苯基坎地沙坦的合成方法，包括以下步骤：
S1：制备三丁基叠氮化锡，将三丁基氯化锡与叠氮化钠进行叠氮化反应，得到三丁基叠氮化锡；
S2：制备坎地沙坦中间体C7，将2-乙氧基-1-[[(2'-腈基联苯-4-取代)甲基]苯并咪唑]-7-羧酸乙酯与三丁基叠氮化锡进行四氮唑化反应得到坎地沙坦中间体C7；
S3：制备坎地沙坦中间体C8，将坎地沙坦中间体C7先在碱剂中进行水解反应，然后再与盐酸反应，酸化后得到坎地沙坦中间体C8；
S4：制备三苯基坎地沙坦中间体，将坎地沙坦中间体C8与三苯基化合物反应得到三苯基坎地沙坦中间体。
通过采用上述技术方案，三苯基坎地沙坦中间体通过四步反应即可得到，通过工艺步骤的优化减少生产的工艺步骤，从而降低生产过程中原料或者中间体的损失，提高三苯基坎地沙坦的产率以及生产效率。
优选的，所述步骤S1具体包括以下步骤：
步骤a：将叠氮化钠加入水搅拌溶解，得到混合液a；
步骤b：控制反应温度10～25℃，将三丁基氯化锡加入混合液a中，搅拌反应3-4小时，得到混合液b；
步骤c：向混合液b中加入甲苯进行搅拌萃取，静置分层，有机层用饱和氯化钠水洗涤，得到三丁基叠氮化锡甲苯溶液。
优选的，所述步骤S2具体包括以下步骤：
将2-乙氧基-1-[[(2'-腈基联苯-4-取代)甲基]苯并咪唑]-7-羧酸乙酯加入三丁基叠氮化锡甲苯溶液中搅拌溶解，并控制反应温度为110～120℃，保温反应90～110小时。即可得到坎地沙坦中间体C7。
优选的，所述步骤S2具体工艺步骤参数为：将2-乙氧基-1-[[(2'-腈基联苯-4-取代)甲基]苯并咪唑]-7-羧酸乙酯加入三丁基叠氮化锡甲苯溶液中搅拌溶解，并控制反应温度为115℃，保温反应100小时。即可得到坎地沙坦中间体C7。
通过采用上述技术方案，步骤S2中控制反应温度若低于110℃，则在该温度下提供的热量不足以活化反应，使得反应无法持续进行；若控制反应温度高于110℃时，反应温度过高，对于能耗的损耗过大。因此，控制步骤S2中的反应温度在110～120℃下，可以达到能耗不高但反应效率较高的平衡点。而在115℃时，对于步骤S2中的反应效率提高最多，并通过反应时间控制在100h，使得步骤S2中的反应程度也维持到最佳。
优选的，所述步骤S3具体包括以下步骤：
步骤a：向坎地沙坦中间体C7甲苯溶液中分批加入质量浓度为15％的氢氧化钠溶液，控制110℃下减压回收甲苯，合并碱水相并保留；
步骤b：将步骤a得到的碱水相控制温度在30～50℃下保温反应5～7h；
步骤c：反应完成后，降低碱水相温度至室温，然后加入二氯甲烷搅拌萃取，保留水相；
步骤d：将步骤c中保留的水相在20～30℃，用30％质量浓度的盐酸调节pH为3～4，并复测pH至稳定不变后，进行压滤，得到滤饼；
步骤e：将滤饼用水洗涤，并在40～60℃下减压干燥，即可得到坎地沙坦酯中间体C8。
优选的，所述步骤S4的具体步骤如下：
步骤a：将坎地沙坦中间体C8、二氯甲烷和三乙胺搅拌混合溶解；
步骤b：加入三苯氯甲烷，并控制35～50℃保温反应6～8小时，反应结束；
步骤c：加入10％质量浓度的碳酸氢钠溶液分次洗涤，静置分层，取用有机层；
步骤d：将有机层控制在30℃以下，用30％质量浓度的盐酸调节pH为3～4，并复测到pH不变为止，过滤，得到湿品；
步骤e：步骤d中得到的湿品进行精制干燥后即可得到三苯基坎地沙坦中间体。
优选的，所述步骤e如下：按比例将湿品与丙酮混合均匀，控制反应温度为50～60℃，保温搅拌2～3小时，降温至0～10℃，搅拌结晶，过滤后得到精制品，将精制品在40～60℃下减压干燥，得到三苯基坎地沙坦。
优选的，所述步骤S4的具体步骤如下：
步骤a：将坎地沙坦中间体C8、二氯甲烷和三乙胺搅拌混合溶解；
步骤b：向步骤a中得到的混合液中加入三苯氯甲烷，并控制45℃保温反应8小时，反应结束；
步骤c：加入10％质量浓度的碳酸氢钠溶液分次洗涤，静置分层，取用有机层；
步骤d：将有机层控制在30℃以下，用30％质量浓度的盐酸调节pH为3，并复测到pH不变为止，过滤，得到湿品；
步骤e：步骤d中得到的湿品进行精制干燥后即可得到三苯基坎地沙坦中间体。
通采用上述技术方案，采用10％质量浓度的碳酸氢钠溶液分次洗去除盐酸三乙胺成分，碳酸氢钠在中和氢离子的过程中，碳酸氢钠还会释放出二氧化碳气体，释放的二氧化碳气体对于反应后的混合液起到机械搅拌的效果，从而带动还未参与反应的碳酸氢钠溶液与反应后的混合液更快地混合均匀，提高洗涤的效率和洗涤效果。
综上所述，本申请具有以下有益效果：
1、由于本申请采用流程更少的工艺流程，由于缩短工艺后减少了原料或者中间体的损失，获得提高产品产率的效果；
2、本申请通过在步骤S4中用碳酸氢钠溶液分多次对反应后的产物进行洗涤，可以快速地将反应后的溶液中的盐酸三乙胺中和并分层除去，从而提高三苯基坎地沙坦的生产效率。
具体实施方式
下面结合实施例，对本申请作进一步详细说明。
坎地沙坦中间体C7，即为2-乙氧基-3-[[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苯基]甲基]-3H-苯并咪唑-4-羧酸乙酯；
坎地沙坦中间体C8，即为2-乙氧基-3-[[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苯基]甲基]-3H-苯并咪唑-4-羧酸；
三苯基坎地沙坦中间体，即为2-乙氧基-3-[[4-[2-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)苯基]苯基]甲基]-3H-苯并咪唑-4-羧酸。
实施例1
三苯基坎地沙坦的合成方法，包括以下工艺步骤：
S1：制备三丁基叠氮化锡，具体包括以下步骤：
步骤a：将200kg叠氮化钠加入600kg水中，搅拌溶解，得到混合液a；
步骤b：控制反应温度为20℃，将670kg的三丁基氯化锡加入步骤a中得到的混合液a中，搅拌反应3.5小时，得到混合液b；
步骤c：向混合液b中加入1200kg甲苯进行搅拌萃取，静置分层，有机层用600kg饱和氯化钠水洗涤，得到三丁基叠氮化锡甲苯溶液。
S2：制备坎地沙坦中间体C7，具体包括以下步骤：
将310kg的2-乙氧基-1-[[(2'-腈基联苯-4-取代)甲基]苯并咪唑]-7-羧酸乙酯加入步骤S1中制备得到的三丁基叠氮化锡甲苯溶液中搅拌溶解，并控制反应温度为120℃，保温反应90小时。即可得到坎地沙坦中间体C7。
S3：制备坎地沙坦中间体C8，具体包括以下步骤：
步骤a：向坎地沙坦中间体C7甲苯溶液中分5批加入质量浓度为15％的氢氧化钠溶液1175kg，控制在110℃下减压回收甲苯，并将碱水相合并保留；
步骤b：将步骤a得到的碱水相转入水解釜中，并控制温度在50℃下保温反应5h；
步骤c：将步骤b中反应完成后碱水相降低温度至室温，随后加入二氯甲烷900kg进行搅拌萃取，保留水相；二氯甲烷相转入回收釜中进行常压回收回用。
步骤d：将步骤c中保留的水相转入控温在25℃的调酸釜中，用30％质量浓度的盐酸调节pH为4，并复测pH至稳定不变后，进行压滤，得到滤饼；
步骤e：将滤饼用水洗涤，并在60℃下减压干燥，即可得到坎地沙坦酯中间体C8。
S4：制备三苯基坎地沙坦中间体，具体包括以下步骤：
步骤a：将300kg坎地沙坦中间体C8、1500kg二氯甲烷和84kg三乙胺搅拌混合溶解；
步骤b：向步骤a中得到的混合液中加入210kg三苯氯甲烷，并控制50℃保温反应6小时，反应结束；
步骤c：向步骤b中反应结束的混合液中分5次加入10％质量分数浓度的碳酸氢钠溶液总共1200kg进行分次洗涤，洗涤后静置分层，取用有机层；
步骤d：将有机层转入已经控制在25℃的调酸釜中，用30％质量浓度的盐酸调节pH为4，并复测到pH不变为止，离心甩滤，得到湿品和母液；湿品备用，母液用液碱中和后常压回收二氯甲烷；
步骤e：向湿品中加入丙酮1000kg，搅拌混合均匀，控制反应温度为60℃，保温搅拌2小时，通过1h将湿品降温至10℃，搅拌结晶，过滤后得到精制品，将精制品在60℃下减压干燥，得到三苯基坎地沙坦。
实施例2：
三苯基坎地沙坦的合成方法，包括以下工艺步骤：
S1：制备三丁基叠氮化锡，具体包括以下步骤：
步骤a：将200kg叠氮化钠加入600kg水中，搅拌溶解，得到混合液a；
步骤b：控制反应温度为10℃，将670kg的三丁基氯化锡加入步骤a中得到的混合液a中，搅拌反应4小时，得到混合液b；
步骤c：向混合液b中加入1200kg甲苯进行搅拌萃取，静置分层，有机层用600kg饱和氯化钠水洗涤，得到三丁基叠氮化锡甲苯溶液。
S2：制备坎地沙坦中间体C7，具体包括以下步骤：
将310kg的2-乙氧基-1-[[(2'-腈基联苯-4-取代)甲基]苯并咪唑]-7-羧酸乙酯加入步骤S1中制备得到的三丁基叠氮化锡甲苯溶液中搅拌溶解，并控制反应温度为110℃，保温反应110小时。即可得到坎地沙坦中间体C7。
S3：制备坎地沙坦中间体C8，具体包括以下步骤：
步骤a：向坎地沙坦中间体C7甲苯溶液中分5批加入质量浓度为15％的氢氧化钠溶液1175kg，控制在110℃下减压回收甲苯，并将碱水相合并保留；
步骤b：将步骤a得到的碱水相转入水解釜中，并控制温度在30℃下保温反应7h；
步骤c：将步骤b中反应完成后碱水相降低温度至室温，随后加入二氯甲烷900kg进行搅拌萃取，保留水相；二氯甲烷相转入回收釜中进行常压回收回用。
步骤d：将步骤c中保留的水相转入控温在20℃的调酸釜中，用30％质量浓度的盐酸调节pH为3，并复测pH至稳定不变后，进行压滤，得到滤饼；
步骤e：将滤饼用水洗涤，并在40℃下减压干燥，即可得到坎地沙坦酯中间体C8。
S4：制备三苯基坎地沙坦中间体，具体包括以下步骤：
步骤a：将300kg坎地沙坦中间体C8、1500kg二氯甲烷和84kg三乙胺搅拌混合溶解；
步骤b：向步骤a中得到的混合液中加入210kg三苯氯甲烷，并控制35℃保温反应8小时，反应结束；
步骤c：向步骤b中反应结束的混合液中分5次加入10％质量分数浓度的碳酸氢钠溶液总共1200kg进行分次洗涤，洗涤后静置分层，取用有机层；
步骤d：将有机层转入已经控制在20℃的调酸釜中，用30％质量浓度的盐酸调节pH为4，并复测到pH不变为止，离心甩滤，得到湿品和母液；湿品备用，母液用液碱中和后常压回收二氯甲烷；
步骤e：向湿品中加入丙酮1000kg，搅拌混合均匀，控制反应温度为50℃，保温搅拌2小时，通过1h将湿品降温至0℃，搅拌结晶，过滤后得到精制品，将精制品在40℃下减压干燥，得到三苯基坎地沙坦。
实施例3
三苯基坎地沙坦的合成方法，包括以下工艺步骤：
S1：制备三丁基叠氮化锡，具体包括以下步骤：
步骤a：将200kg叠氮化钠加入600kg水中，搅拌溶解，得到混合液a；
步骤b：控制反应温度为25℃，将670kg的三丁基氯化锡加入步骤a中得到的混合液a中，搅拌反应3小时，得到混合液b；
步骤c：向混合液b中加入1200kg甲苯进行搅拌萃取，静置分层，有机层用600kg饱和氯化钠水洗涤，得到三丁基叠氮化锡甲苯溶液。
S2：制备坎地沙坦中间体C7，具体包括以下步骤：
将310kg的2-乙氧基-1-[[(2'-腈基联苯-4-取代)甲基]苯并咪唑]-7-羧酸乙酯加入步骤S1中制备得到的三丁基叠氮化锡甲苯溶液中搅拌溶解，并控制反应温度为115℃，保温反应100小时。即可得到坎地沙坦中间体C7。
S3：制备坎地沙坦中间体C8，具体包括以下步骤：
步骤a：向坎地沙坦中间体C7甲苯溶液中分5批加入质量浓度为15％的氢氧化钠溶液1175kg，控制在110℃下减压回收甲苯，并将碱水相合并保留；
步骤b：将步骤a得到的碱水相转入水解釜中，并控制温度在40℃下保温反应6h；
步骤c：将步骤b中反应完成后碱水相降低温度至室温，随后加入二氯甲烷900kg进行搅拌萃取，保留水相；二氯甲烷相转入回收釜中进行常压回收回用。
步骤d：将步骤c中保留的水相转入控温在30℃的调酸釜中，用30％质量浓度的盐酸调节pH为3，并复测pH至稳定不变后，进行压滤，得到滤饼；
步骤e：将滤饼用水洗涤，并在50℃下减压干燥，即可得到坎地沙坦酯中间体C8。
S4：制备三苯基坎地沙坦中间体，具体包括以下步骤：
步骤a：将300kg坎地沙坦中间体C8、1500kg二氯甲烷和84kg三乙胺搅拌混合溶解；
步骤b：向步骤a中得到的混合液中加入210kg三苯氯甲烷，并控制40℃保温反应7小时，反应结束；
步骤c：向步骤b中反应结束的混合液中分5次加入10％质量分数浓度的碳酸氢钠溶液总共1200kg进行分次洗涤，洗涤后静置分层，取用有机层；
步骤d：将有机层转入已经控制在30℃的调酸釜中，用30％质量浓度的盐酸调节pH为4，并复测到pH不变为止，离心甩滤，得到湿品和母液；湿品备用，母液用液碱中和后常压回收二氯甲烷；
步骤e：向湿品中加入丙酮1000kg，搅拌混合均匀，控制反应温度为55℃，保温搅拌2.5小时，通过1h将湿品降温至5℃，搅拌结晶，过滤后得到精制品，将精制品在50℃下减压干燥，得到三苯基坎地沙坦。
实施例4
三苯基坎地沙坦的合成方法，包括以下工艺步骤：
S1：制备三丁基叠氮化锡，具体包括以下步骤：
步骤a：将200kg叠氮化钠加入600kg水中，搅拌溶解，得到混合液a；
步骤b：控制反应温度为25℃，将670kg的三丁基氯化锡加入步骤a中得到的混合液a中，搅拌反应3小时，得到混合液b；
步骤c：向混合液b中加入1200kg甲苯进行搅拌萃取，静置分层，有机层用600kg饱和氯化钠水洗涤，得到三丁基叠氮化锡甲苯溶液。
S2：制备坎地沙坦中间体C7，具体包括以下步骤：
将310kg的2-乙氧基-1-[[(2'-腈基联苯-4-取代)甲基]苯并咪唑]-7-羧酸乙酯加入步骤S1中制备得到的三丁基叠氮化锡甲苯溶液中搅拌溶解，并控制反应温度为115℃，保温反应100小时。即可得到坎地沙坦中间体C7。
S3：制备坎地沙坦中间体C8，具体包括以下步骤：
步骤a：向坎地沙坦中间体C7甲苯溶液中分5批加入质量浓度为15％的氢氧化钠溶液1175kg，控制在110℃下减压回收甲苯，并将碱水相合并保留；
步骤b：将步骤a得到的碱水相转入水解釜中，并控制温度在40℃下保温反应6h；
步骤c：将步骤b中反应完成后碱水相降低温度至室温，随后加入二氯甲烷900kg进行搅拌萃取，保留水相；二氯甲烷相转入回收釜中进行常压回收回用。
步骤d：将步骤c中保留的水相转入控温在30℃的调酸釜中，用30％质量浓度的盐酸调节pH为3，并复测pH至稳定不变后，进行压滤，得到滤饼；
步骤e：将滤饼用水洗涤，并在50℃下减压干燥，即可得到坎地沙坦酯中间体C8。
S4：制备三苯基坎地沙坦中间体，具体包括以下步骤：
步骤a：将300kg坎地沙坦中间体C8、1500kg二氯甲烷和84kg三乙胺搅拌混合溶解；
步骤b：向步骤a中得到的混合液中加入210kg三苯氯甲烷，并控制45℃保温反应8小时，反应结束；
步骤c：向步骤b中反应结束的混合液中分5次加入10％质量分数浓度的碳酸氢钠溶液总共1200kg进行分次洗涤，洗涤后静置分层，取用有机层；
步骤d：将有机层转入已经控制在30℃的调酸釜中，用30％质量浓度的盐酸调节pH为3，并复测到pH不变为止，离心甩滤，得到湿品和母液；湿品备用，母液用液碱中和后常压回收二氯甲烷；
步骤e：向湿品中加入丙酮1000kg，搅拌混合均匀，控制反应温度为55℃，保温搅拌2.5小时，通过1h将湿品降温至5℃，搅拌结晶，过滤后得到精制品，将精制品在50℃下减压干燥，得到三苯基坎地沙坦。
对比例
对比例1：
三苯基坎地沙坦的合成方法如下：
①将3-氨基-2-(((2-氰基联苯-4-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯溶解在乙腈中，配制成10％(m/v)的乙腈溶液备用，将原碳酸四乙酯200mL和冰醋酸20mL混合均匀备用。将康宁的G1反应器的反应区域温度设定220℃，降温区域设定15℃，用乙腈将整个微通道反应体系背压至1.2MPa，同时开启两个物料输送泵其中输送3-氨基-2-(((2-氰基联苯-4-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯乙腈溶液的为20mL/min，四乙氧基甲烷和冰醋酸的输送泵流速为1.4mL/min，TLC(乙酸乙酯∶正己烷＝8∶1)检测反应完全，将反应液收集到5L四口烧瓶中，收集时长100min，所得反应液搅拌下加入1800mL冰水并降温到10℃，滴加4％氢氧化钾水溶液控制在pH至6.0～6.5之间，在10℃以下搅拌1h过滤、水洗、抽干。所得中间体I湿品在50℃真空干燥16h，真空度不低于0.09MPa。
②叠氮化钠溶液配制：室温下向洁净的四口反应瓶中加入320mL水纯化水，搅拌下缓慢加入128.0g叠氮化钠，溶清后降温至0℃，向反应瓶中滴加三丁基氯化锡534mL，滴加过程不超过5℃，1～2h滴完，滴完后保温30min，缓慢升温至25℃，加入2400mL二氯甲烷搅拌20min，静止分层、水层用600mL二氯甲烷萃取一次，合并有机层用160g无水硫酸镁干燥1h、过滤、得叠氮化钠溶液备用。
室温氮气保护下，向干燥洁净的10L反应瓶中加入中间体I320.0g、二甲苯1800mL，搅拌下滴加叠氮化钠的二氯甲烷溶液。滴完后，搅拌下缓慢升温142～144℃，常压蒸馏回收二氯甲烷，气相色谱分析二氯甲烷的含量低于0.5％为止。蒸馏结束后向反应液中加入800mL二甲苯，控制温度在142～144℃下回流反应18h，TLC(乙酸乙酯∶乙醇＝10∶1)检测反应完全，反应完全后降温至90℃以下真空度不低于-0.09MPa，浓缩二甲苯至干。向浓缩残留物中加入乙醇960mL，搅拌均匀，在20～25℃滴加亚硝酰硫酸211.2g，约45～60min滴完，保温1h后TLC(乙酸乙酯∶乙醇＝10∶1)检测，反应完全后加入640mL乙酸乙酯和1280mL正己烷，搅拌90min。反应结束降温到5～10℃用4％的氢氧化钾水溶液调节pH至3.0～3.5之间，在5～10℃搅拌1h、过滤，50℃真空干燥16h，真空度不低于0.09MPa。得类白色固体即为中间体II。
③坎地沙坦(中间体III)的合成
室温下向洁净的5L反应瓶中加入1174mL纯化水，搅拌下缓慢加入105.8g氢氧化钠搅拌溶清，控制反应瓶内温度10～15℃在20min内加入中间体II252.0g，加毕在此温度保温反应10～15℃，用时2h升温到70℃溶清，保温1h，TLC(乙酸乙酯∶甲醇＝1∶3)检测反应。反应完全后加入冰水1500mL、活性炭25.0g，在50℃搅拌30min，趁热过滤，用250mL50℃热水洗涤滤饼，合并滤液，用150mL氯仿萃取一次，有机层弃去，水层留下。向水层中加入甲醇，搅拌降温到2℃，用3N盐酸调节pH至3.0～3.5之间。降温到10℃，保温结晶2h。保温结束过滤，水洗涤至流出液为中性。所得湿品55℃真空干燥16h真空度不低于-0.09MPa。得白色粉末状中间体IV。
④三苯基坎地沙坦(中间体IV)合成
氮气保护室温下向干燥洁净的2000mL四口反应瓶中加入二氯甲烷240mL、搅拌下加入中间体III80g、四丁基氟化铵0.3g、三乙胺64mL，搅拌溶清，升温至回流后开始滴加58.64g三苯基氯甲烷和112mL二氯甲烷的混合溶液，约3h滴完，滴加完毕继续回流反应1h，液相中控检测反应至中间体III％＜0.5％。降温至20～25℃再加入300mL二氯甲烷，加入水400mL，搅拌45min，控温在25℃以下，滴加1N盐酸调节pH至3.0～3.5之间，搅拌15min；再加入二氯甲烷400mL，搅拌45min。静止分层，水层弃去，有机层中加入450mL水，搅拌，滴加1N盐酸调pH为3.0后搅拌10min，静止分层，水层弃去，有机层用水洗两次(500mL×2)，有机层加入16g活性炭脱色15min，过滤，滤液在45℃以下减压浓缩至干，残留物加入500mL正庚烷，搅拌升温回流2h，缓慢降温至10℃，保温结晶12h使其充分析晶。保温结束过滤，少量正庚烷淋洗，抽干。所得中间体IV湿品40℃真空干燥8～10h得白色粉末。
对比例2与实施例1的区别在于：步骤S4中碳酸氢钠溶液洗涤替换为氢氧化钠溶液洗涤。
检测方法
分别采用实施例1～4以及对比例1中的方法生产一批三苯基坎地沙坦产品，并通过HPLC法检测实施例1～4与对比例1的纯度，最后通过得到产品的质量与纯度计算得到实施例1～4与对比例1的产率。结果如表1所示。
| 实施例 | 纯度(％) | 产率(％) |
| 实施例1 | 97 | 76 |
| 实施例2 | 97 | 77 |
| 实施例3 | 98 | 78 |
| 实施例4 | 98 | 78 |
| 对比例1 | 86 | 65 |
| 对比例2 | 88 | 63 |
结论：结合实施例1和对比例1并结合表1可以看出，本申请的合成方法合成得到的产品的纯度更高，且由于流程缩短后相应的产率也得到了提高。结合实施例1与对比例2并结合表1可以看出，本申请合成三苯基坎地沙坦的过程中，采用碳酸氢钠溶液对于杂质的去除比使用氢氧化钠等碱液效果更好，对于产率和纯度具有一定的影响。
结合实施例1、2、3、4并结合表1可以看出，实施例3和4中的反应温度以及反应时间的参数设置对于三苯基坎地沙坦的纯度和产率的提高具有一定的影响。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.三苯基坎地沙坦的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：制备三丁基叠氮化锡，将三丁基氯化锡与叠氮化钠进行叠氮化反应，得到三丁基叠氮化锡；
S2：制备坎地沙坦中间体C7，将2-乙氧基-1-[[(2'-腈基联苯-4-取代)甲基]苯并咪唑]-7-羧酸乙酯与三丁基叠氮化锡进行四氮唑化反应得到坎地沙坦中间体C7；
S3：制备坎地沙坦中间体C8，将坎地沙坦中间体C7先在碱剂中进行水解反应，然后再与盐酸反应，酸化后得到坎地沙坦中间体C8；
S4：制备三苯基坎地沙坦中间体，将坎地沙坦中间体C8与三苯基化合物反应得到三苯基坎地沙坦中间体。
2.根据权利要求1所述的三苯基坎地沙坦的合成方法，其特征在于：所述步骤S1具体包括以下步骤：
步骤a：将叠氮化钠加入水搅拌溶解，得到混合液a；
步骤b：控制反应温度10～25℃，将三丁基氯化锡加入混合液a中，搅拌反应3-4小时，得到混合液b；
步骤c：向混合液b中加入甲苯进行搅拌萃取，静置分层，有机层用饱和氯化钠水洗涤，得到三丁基叠氮化锡甲苯溶液。
3.根据权利要求1所述的三苯基坎地沙坦的合成方法，其特征在于：所述步骤S2具体包括以下步骤：
将2-乙氧基-1-[[(2'-腈基联苯-4-取代)甲基]苯并咪唑]-7-羧酸乙酯加入三丁基叠氮化锡甲苯溶液中搅拌溶解，并控制反应温度为110～120℃，保温反应90～110小时。即可得到坎地沙坦中间体C7。
4.根据权利要求1所述的三苯基坎地沙坦的合成方法，其特征在于：所述步骤S3具体包括以下步骤：
步骤a：向坎地沙坦中间体C7甲苯溶液中分批加入质量浓度为15％的氢氧化钠溶液，控制110℃下减压回收甲苯，合并碱水相并保留；
步骤b：将步骤a得到的碱水相控制温度在30～50℃下保温反应5～7h；
步骤c：反应完成后，降低碱水相温度至室温，然后加入二氯甲烷搅拌萃取，保留水相；
步骤d：将步骤c中保留的水相在30℃以下，用30％质量浓度的盐酸调节pH为3～4，并复测pH至稳定不变后，进行压滤，得到滤饼；
步骤e：将滤饼用水洗涤，并在40～60℃下减压干燥，即可得到坎地沙坦酯中间体C8。
5.根据权利要求1所述的三苯基坎地沙坦的合成方法，其特征在于：所述步骤S4的具体步骤如下：
步骤a：将坎地沙坦中间体C8、二氯甲烷和三乙胺搅拌混合溶解；
步骤b：加入三苯氯甲烷，并控制35～50℃保温反应6～8小时，反应结束；
步骤c：加入10％质量浓度的碳酸氢钠溶液分次洗涤，静置分层，取用有机层；
步骤d：将有机层的温度控制在20～30℃，用30％质量浓度的盐酸调节pH为3～4，并复测到pH不变为止，过滤，得到湿品；
步骤e：步骤d中得到的湿品进行精制干燥后即可得到三苯基坎地沙坦中间体。
6.根据权利要求5所述的三苯基坎地沙坦的合成方法，其特征在于：所述步骤e如下：按比例将湿品与丙酮混合均匀，控制反应温度为50～60℃，保温搅拌2～3小时，降温至0～10℃，搅拌结晶，过滤后得到精制品，将精制品在40～60℃下减压干燥，得到三苯基坎地沙坦。
7.根据权利要求1所述的三苯基坎地沙坦的合成方法，其特征在于：所述步骤S2具体工艺步骤参数为：将2-乙氧基-1-[[(2'-腈基联苯-4-取代)甲基]苯并咪唑]-7-羧酸乙酯加入三丁基叠氮化锡甲苯溶液中搅拌溶解，并控制反应温度为115℃，保温反应100小时。即可得到坎地沙坦中间体C7。
8.根据权利要求1所述的三苯基坎地沙坦的合成方法，其特征在于：所述步骤S4的具体步骤如下：
步骤a：将坎地沙坦中间体C8、二氯甲烷和三乙胺搅拌混合溶解；
步骤b：向步骤a中得到的混合液中加入三苯氯甲烷，并控制45℃保温反应8小时，反应结束；
步骤c：加入10％质量浓度的碳酸氢钠溶液分次洗涤，静置分层，取用有机层；
步骤d：将有机层温度控制在30℃，用30％质量浓度的盐酸调节pH为3，并复测到pH不变为止，过滤，得到湿品；
步骤e：步骤d中得到的湿品进行精制干燥后即可得到三苯基坎地沙坦中间体。
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