CN102617542B - 一种奥美沙坦中间体的制备方法及纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种奥美沙坦中间体的制备方法及纯化方法，该制备方法包括首先使4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮发生氯代，并减压蒸馏得到4-氯-4-甲基-5-亚甲基-1，3-二噁戊环-2-酮，再经重排反应生成奥美沙坦中间体，反应结束后，降温至50℃以下，浓缩至无溶剂，得到粗品；然后对粗品进行重结晶纯化处理，重结晶温度为-20～0℃，析晶时间为1～48h，重结晶溶剂为选自烷烃溶剂及醚类溶剂中的一种或多种的混合溶剂。本发明制备方法原料来源广泛、生产成本低廉、反应条件温和、操作简单、能够直接得到含量高的4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮，特别适于大工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，特别涉及一种奥美沙坦中间体4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法及纯化方法。
背景技术
奥美沙坦(Olmesartan Medoxomil Tablets)，化学名为4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2′-(四唑-5-基)苯基]苯基]甲基咪唑-5-羧酸，结构式如下：
奥美沙坦是血管紧张素II受体拮抗剂。1991年，奥美沙坦酯由日本三共株式会社研制成功，并在众多国家获得专利保护。2002年4月，奥美沙坦酯获美国食品与药物管理局(FDA)批准，于同年5月在美国率先上市。截至2005年12月，奥美沙坦酯已在欧洲20多个国家和亚洲8个国家及地区上市。其降低舒张压的总体疗效优于其他已上市的同类产品，具有高效安全、作用持久和良好的耐受性等特点，尤其是对高血压患者的心脏、血管和肾脏有直接有效的保护作用，因此被视为目前理想的降压药。
4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮(化合物(I))是合成奥美沙坦的重要中间体之一，对其合成方法的研究具有重要的经济价值和意义，其合成路线如下：
美国专利US4554358公开了一种通过4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮氯代后，减压蒸馏得到4-氯-4-甲基-5-亚甲基-1，3-二噁戊环-2-酮，经过90℃重排反应后，再减压蒸馏，于91～93℃(2mmHg)得到4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮，但在工业生产上较难达到2mmHg的真空度；而4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮在高热下易发生分解和聚合反应从而变质，高温下减压蒸馏产物分解较大，收率较低，且能耗较大，生产成本较高。
目前对于化合物(I)的纯化方法在工业生产上均采用减压蒸馏操作，通常报道的总收率为45％～55％之间，减压蒸馏后产品GC检测纯度达到90％～95％左右，很难达到98％以上的高纯度要求。此外，蒸馏时要求高真空度(2mmHg)，对设备要求很高，进一步放大受到限制，严重影响了该中间体的产能。
发明内容
本发明所要解决的技术间题是克服现有技术的不足，提供一种改进的奥美沙坦中间体4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法。
本发明同时还要提供一种奥美沙坦中间体4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的纯化方法。
为解决以上技术问题，本发明采取的一种技术方案是：一种奥美沙坦中间体的制备方法，该奥美沙坦中间体的化学名称为4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮，所述制备方法包括(1)、使4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮发生氯取代反应，并减压蒸馏得到4-氯-4-甲基-5-亚甲基-1，3-二噁戊环-2-酮；(2)、使步骤(1)所得4-氯-4-甲基-5-亚甲基-1，3-二噁戊环-2-酮经重排反应生成4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮，特别是，步骤(2)反应结束后，降温至50℃以下，浓缩至无溶剂，得到所述奥美沙坦中间体的粗品；所述制备方法还包括对奥美沙坦中间体的粗品进行重结晶纯化处理，获得含量大于等于98％的奥美沙坦中间体成品。
根据本发明，步骤(1)和(2)的具体实施可参照美国专利US4554358公开的方法进行。
根据本发明的进一步实施方案：所述重结晶纯化处理采用的重结晶溶剂为选自烷烃溶剂及醚类溶剂中的一种或多种的混合溶剂。所述烷烃溶剂包括但不限于石油醚、环己烷、正己烷、正庚烷等，所述醚类溶剂包括但不限于乙醚、甲基叔丁基醚、苯甲醚等。优选地，重结晶溶剂为选自石油醚、环己烷、正己烷、正庚烷、乙醚、甲基叔丁基醚以及苯甲醚中的一种。
优选地，重结晶溶剂用量为奥美沙坦中间体的粗品的重量的0.5～5倍。所述重结晶的温度为-20℃～0℃，析晶时间为1～48h。
根据本发明一个具体方面，所述重结晶具体实施如下：向所述奥美沙坦中间体的粗品中加入重结晶溶剂，搅拌降温至-20～0℃，析晶1～48h，抽滤，滤饼用选自石油醚、环己烷、正己烷、正庚烷、乙醚、甲基叔丁基醚及苯甲醚中的一种或多种的混合溶剂洗涤，即得所述奥美沙坦中间体成品。
本发明采取的又一技术方案是：一种奥美沙坦中间体的纯化方法，该所述奥美沙坦中间体的化学名称为4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮，所述纯化方法为对奥美沙坦中间体进行重结晶处理，所述重结晶的温度为-20～0℃，析晶时间为1～48h，重结晶溶剂为选自烷烃溶剂及醚类溶剂中的一种或多种的混合溶剂。
优选地，所述重结晶溶剂为选自石油醚、环己烷、正己烷、正庚烷、乙醚、甲基叔丁基醚以及苯甲醚中的一种。所述重结晶溶剂的用量为4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮重量的0.5～5倍。
所述重结晶具体实施如下：向所述奥美沙坦中间体中加入所述重结晶溶剂，搅拌降温至-20～0℃，析晶1～48h，抽滤，滤饼用选自石油醚、环己烷、正己烷、正庚烷、乙醚、甲基叔丁基醚及苯甲醚中的一种或多种的混合溶剂洗涤，得到含量大于等于98wt％的奥美沙坦中间体。
根据本发明，以上重结晶处理的结晶操作在普通的搪瓷反应釜中即可实现，对设备要求不高。纯化过程完全避免了高真空等苛刻条件，适合工业化生产。同时由于缩短了纯化周期，进一步扩大了产能。过滤回收的重结晶母液可用于下一次重结晶。一般而言，过滤回收的重结晶母液可重复使用三次。
由于采取以上技术方案，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明简化了操作步骤，提高了效率，相对于以往的通过高真空度下减压蒸馏进行纯化的方法，本发明具有操作简单，能耗低，损耗少，减少生产步骤的优点。
采取本发明的制备方法，相比于以往的生产工艺有以下优点：
1、良好的收率和产品含量：整个从4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮到4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的过程总收率超过65％，得到的4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮含量＞98％。高纯度及含量保证产品可以满足各种医疗用药要求，而高产率则降低了产品的成本。
2、简化生产步骤，缩短生产周期：本发明可将原先的两步反应合并连续操作，并通过重结晶的方法直接得到高含量的产品，将生产周期缩短了近一半。
3、降低了能耗，降低了生产成本。本发明对产品的纯化通过低温重结晶的方法，相比于以往的两次蒸馏纯化降低了能耗及成本。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明不限于以下实施例。
实施例1
本实施例提供一种4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮(以下称奥美沙坦中间体)的制备方法，其具体包括如下步骤：
(1)、获得奥美沙坦中间体的粗品
在1L三口瓶内加入40g的4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮和320ml二氯甲烷，搅拌均匀成澄清溶液，缓慢升温至回流，温度40℃～42℃，滴加49.7g磺酰氯(1.05当量)，滴毕，回流反应2h，然后开始蒸馏，直至反应体系温度升至90℃，保温反应2h，降温至50℃以下，浓缩至无溶剂，得到奥美沙坦中间体粗品38g。粗品GC纯度为65％～73％(从GC图谱中计算的面积，而非奥美沙坦中间体的真实含量)。
(2)、重结晶纯化处理
取奥美沙坦中间体粗品38g，加入20ml石油醚，搅拌降温至-20℃～-10℃，析晶2～20h，得到白色悬浊液，抽滤，得到奥美沙坦中间体成品，称重34g(产率65.5％，GC纯度98.7％)，其中重结晶母液可套用三次。
成品bp 91～93℃(2mmHg)；
IR：v(cm-1)：1820(C＝O)，1730(C＝C)；
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.18(3H，s，CH3)，4.31(2H，s，CH2Cl)。
实施例2
本实施例提供一种4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮(以下称奥美沙坦中间体)的制备方法：
(1)、获得奥美沙坦中间体的粗品：同实施例1。
(2)、重结晶纯化处理
取奥美沙坦中间体的粗品38g，加入20mL正庚烷，搅拌降温至-10℃～-20℃，析晶2～48h，得到白色悬浊液，抽滤，滤饼用20mL正庚烷洗涤，得到产品，称重36g(产率69.4％，GC纯度99.4％)。其中结晶母液可套用三次。
实施例3
取奥美沙坦中间体的粗品38g(GC含量为65％73％)，加20mL正己烷，搅拌降温至-10℃-20℃，析晶2～48h，得到白色悬浊液，抽滤，滤饼用20mL正庚烷洗涤，得到产品，称重36g(产率69.4％，GC纯度99.4％)。其中结晶母液可套用三次。
实施例4
取奥美沙坦中间体的粗品38g(GC含量为65％73％)，加20mL环己烷，搅拌降温至0℃～-20℃，析晶16～48h，得到白色悬浊液，抽滤，滤饼用10mL环己烷洗涤，得到产品，称重34g(产率65.5％，GC纯度85.6％)。
实施例5
取奥美沙坦中间体的粗品38g(GC含量为65％73％)，加20mL 乙醚，搅拌降温至0～-20℃，析晶16～48h，得到白色悬浊液，抽滤，滤饼用10mL乙醚洗涤，得到产品，称重32g(产率61.7％，GC纯度99.1％)。
实施例6
取奥美沙坦中间体的粗品38g(GC含量为65％73％)，加20mL甲基叔丁基醚，搅拌降温至0～-20℃，析晶16～48h，得到白色悬浊液，抽滤，滤饼用10mL甲基叔丁基醚洗涤，得到产品，称重29g(产率55.9％，GC纯度99.1％)。
实施例7
取奥美沙坦中间体的粗品38g(GC含量为65％73％)，加20mL正庚烷，搅拌降温至-10～-20℃，析晶2～48h，得到白色悬浊液，抽滤，滤饼用20mL正庚烷洗涤，得到产品，称重34g(产率65.5％，GC纯度99.9％)。
实施例8
取奥美沙坦中间体的粗品38g(GC含量为65％～73％)，加100mL正庚烷，搅拌降温至-10～-20℃，析晶2～48h，得到白色悬浊液，抽滤，滤饼用20mL正庚烷洗涤，得到产品，称重34g(产率65.5％，GC纯度99.9％)。
实施例9
取奥美沙坦中间体的粗品38g(GC含量为65％～73％)，加入20mL正庚烷，搅拌降温至0℃～-10℃，析晶2～48h，得到白色悬浊液，抽滤，滤饼用20mL正庚烷洗涤，得到产品，称重30g(产率57.8％，GC纯度99.9％)。
以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。
Claims (6)
1.一种奥美沙坦中间体的制备方法，该所述奥美沙坦中间体的化学名称为4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮，所述制备方法包括(1)、使4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮发生氯取代反应，并减压蒸馏得到4-氯-4-甲基-5-亚甲基-1,3-二噁戊环-2-酮；(2)、使步骤(1)所得4-氯-4-甲基-5-亚甲基-1,3-二噁戊环-2-酮经重排反应生成4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮，其特征在于：步骤(2)反应结束后，降温至50℃以下，浓缩至无溶剂，得到所述奥美沙坦中间体的粗品；所述制备方法还包括对所述奥美沙坦中间体的粗品进行重结晶纯化处理，获得含量大于等于98wt％的奥美沙坦中间体成品；所述重结晶纯化处理采用的重结晶溶剂选自石油醚、正庚烷、正己烷；所述重结晶的温度为-20℃～0℃，析晶时间为1～48h。
2.根据权利要求1所述的奥美沙坦中间体的制备方法，其特征在于：重结晶溶剂用量为奥美沙坦中间体的粗品的重量的0.5～5倍。
3.根据权利要求1所述的奥美沙坦中间体的制备方法，其特征在于：所述重结晶具体实施如下：向所述奥美沙坦中间体的粗品中加入所述重结晶溶剂，搅拌降温至-20～0℃，析晶1～48h，抽滤，滤饼用选自石油醚、正己烷、正庚烷中的一种或多种的混合溶剂洗涤，即得所述奥美沙坦中间体成品。
4.一种奥美沙坦中间体的纯化方法，该所述奥美沙坦中间体的化学名称为4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮，其特征在于：所述纯化方法为对所述奥美沙坦中间体进行重结晶处理，所述重结晶的温度为-20～0℃，析晶时间为1～48h，所述重结晶溶剂选自石油醚、正庚烷、正己烷。
5.根据权利要求4所述的奥美沙坦中间体的纯化方法，其特征在于：所述重结晶溶剂的用量为所述4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮重量的0.5～5倍。
6.根据权利要求4或5所述的奥美沙坦中间体的纯化方法，其特征在于：所述重结晶具体实施如下：向所述奥美沙坦中间体中加入所述重结晶溶剂，搅拌降温至-20～0℃，析晶1～48h，抽滤，滤饼用选自石油醚、正己烷、正庚烷中的一种或多种的混合溶剂洗涤，得到含量大于等于98wt％的奥美沙坦中间体。
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