CN102675145B - 一种愈创木酚磺酸多西环素的制备方法 - Google Patents
一种愈创木酚磺酸多西环素的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102675145B CN102675145B CN 201210128419 CN201210128419A CN102675145B CN 102675145 B CN102675145 B CN 102675145B CN 201210128419 CN201210128419 CN 201210128419 CN 201210128419 A CN201210128419 A CN 201210128419A CN 102675145 B CN102675145 B CN 102675145B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- vibravenos
- reaction
- preparation
- doxycycline
- vitriol oil
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一种愈创木酚磺酸多西环素的制备方法，该方法包括：将愈创木酚与浓硫酸幻化反应，水浴60-100℃；反应完后加入多西环素，室温下搅拌反应；所述原料的摩尔比为愈创木酚∶浓硫酸∶多西环素＝1～2∶0.5～1∶1～2；反应完毕后，加入与反应液等体积的有机溶剂结晶、洗涤，减压蒸除有机溶剂。经高效液相色谱法测定含量，愈创木酚磺酸多西环素产品纯度≥99％。本发明方法制备的愈创木酚磺酸多西环素产品纯度好，得率高，产品性能稳定，工艺简便，环境污染小，后续处理简单，降低生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种愈创木酚磺酸多西环素的制备方法，属于兽药技术领域。
背景技术
鸡呼吸道疾病是家禽常见的一种病症，其发病率高，传染范围广，传播速度快。在规模化养殖条件下，病毒、细菌、支原体、免疫抑制病病原和不利环境因素等多种原因都可引起呼吸道疾病或混合感染。这种多病因引起的呼吸道疾病比单一感染更多见，而且诊断难度加大。
目前，常用于治疗咳喘的药物主要有四环素类、喹诺酮类及大环内酯类。四环素类与喹诺酮类主要对支原体与大肠杆菌有一定效果；大环内酯类药物主要对支原体有特效，其中泰乐菌素能够阻止大肠杆菌对呼吸道的黏附作用。但是由于畜禽养殖的规模化，造成饲养密度过大，通风效果不好等因素，使得呼吸道疾病或伴随的并发症越来越容易发生，用药频率过高用药量过大导致了畜禽对大多数药都已经产生了耐药性。因此，一种可有效缓解咳喘症状，减少粘液分泌的药物亟待开发。
多西环素(Doxycycline Hyclate)属四环素类广谱抗生素类，临床主要用于治疗畜禽的支原体病、大肠杆菌病、沙门氏菌病、巴氏杆菌病和鹦鹉热等。愈创木酚是一种重要的精细化工中间体，广泛应用于医药、香料及染料的合成。它可被用于合成苯磺酸愈创木酚(愈创木酚磺酸钾)、用作局部麻醉剂或防腐剂，还可以祛痰和治疗消化不良。其衍生产物愈创木酚磺酸钾已经在人药中广泛应用，主要用于慢性支气管炎的治疗。愈创木酚磺酸多西环素，化学名称：6-甲基-4-(二甲氨基)-3，5，10，12，12a-五羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-2-并四苯甲酰胺愈创木酚磺酸盐半乙醇半水合物；具有广谱抑菌作用，其抑菌活性优于土霉素，对畜禽呼吸道粘液过多堵塞气管疗效显著。在合成愈创木酚磺酸多西环素时首先要制备愈创木酚磺酸盐，磺化反应是可逆反应，工业生产往往采用加过量的浓硫酸保证原料的充分反应，因此会剩余过量的硫酸，这为工艺后续处理带来了诸多不便，从而加大了生产本并带来环境污染。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种愈创木酚磺酸多西环素的制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种愈创木酚磺酸多西环素的制备方法，包括如下步骤：
(1)将愈创木酚加入到反应容器中，加入质量分数95～98％的浓硫酸，边加边搅拌，水浴60-100℃，反应时间1-3.5小时；
(2)反应完毕后待溶液冷却至室温，加入多西环素，室温下搅拌反应；薄层色谱法检测反应进行程度；
以上所述原料的摩尔比为愈创木酚∶浓硫酸∶多西环素＝1～2∶0.5～1∶1～2。
(3)步骤(2)反应完毕后，加入与反应液等体积的有机溶剂，边加边搅拌，结晶析出后，过滤，滤液再用有机溶剂洗涤2～3次，将过滤所得的固体，减压蒸除有机溶剂，即得。经高效液相色谱法测定含量，愈创木酚磺酸多西环素产品纯度≥99％。
根据本发明优选的，所述原料的摩尔比为愈创木酚∶浓硫酸∶多西环素＝1∶0.7～0.9∶1。
进一步优选的，愈创木酚∶浓硫酸∶多西环素摩尔比＝1∶0.85∶1。
根据本发明优选的，步骤(1)所用浓硫酸是质量分数98％硫酸。
根据本发明优选的，步骤(1)反应温度为水浴65～80℃，反应1～1.5小时。
根据本发明优选的，步骤(2)所述薄层色谱法检测反应进行程度是，在加入多西环素后并使其完全溶解后，每隔10分钟点板一次，用9∶1体积比的醋酸铵-乙腈展开，碘显色，不再显示多西环素原料斑点视为反应完成。
根据本发明优选的，步骤(3)所述的有机溶剂为正丁醇、三氯甲烷、二氯甲烷或乙腈。进一步优选的，步骤(3)所述的有机溶剂为正丁醇。
本发明方法的特点：本发明以浓硫酸为磺化试剂，并优选适当的用量比例，在愈创木酚磺化反应后，剩余的硫酸不经过分离，直接与多西环素进行成盐反应。最终反应完毕后，采用结晶的方法分离纯化愈创木酚磺酸多西环素。所得愈创木酚磺酸多西环素产品纯度在99％以上。
通过本发明方法制备愈创木酚磺酸多西环素具有制备工艺简单，环境污染小的特点。反应剩余原料经过分离纯化后，可循环利用。本发明方法可有效简化后续处理并保证反应完全，产品得率高。
附图说明
图1是实施例1产品的高效液相色谱图。纵坐标是电压(mV)，横坐标是时间(分钟)，峰1是溶剂杂质峰，峰2是愈创木酚磺酸多西环素峰。
图2是实施例2产品的高效液相色谱图。纵坐标是电压(mV)，横坐标是时间(分钟)，峰1是溶剂杂质峰，峰2是愈创木酚磺酸多西环素峰。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但不限于此。实施例中所有原料、试剂均为市购产品。其中浓硫酸质量浓度为98％。
实施例中产品高效液相色谱法测定的实验条件如下：
材料：Hyper 0DS2 C18，流速：1.0ml/min；
流动相：0.05mol/l草酸铵溶液-二甲基甲酰胺-0.2mol/l磷酸氢二铵溶液(65∶30∶5)；
压力：14.0MPa，柱长：250mm，检测器：UV280nm，柱径：4.6mm，进样量：20μl。
实施例1：
将123.2g愈创木酚加入到圆底烧瓶中，再缓缓加入45ml浓硫酸，边加边搅拌，水浴80℃，反应1小时。反应完毕后待溶液冷却至室温，再加入515克多西环素，室温下搅拌反应。在加入多西环素并使其完全溶解后，每隔10分钟点板，用醋酸铵-乙腈(9∶1)展开，碘显色，检测反应进度。反应完毕后加等体积的正丁醇，边加边搅拌，结晶析出后，过滤，滤液再用正丁醇洗涤。洗涤3次后，将过滤所得的晶体，减压蒸干，即得愈创木酚磺酸多西环素。经过高效液相色谱法测定含量，产品纯度为99.0％。
实施例2：
将248g愈创木酚加入到圆底烧瓶中，再缓缓加入90毫升浓硫酸，边加边搅拌，水浴65℃，反应1.5小时。反应完毕后待溶液冷却至室温，再加入1050克多西环素，室温下搅拌反应。在加入多西环素并使其完全溶解后，每隔10分钟点板，用醋酸铵-乙腈(9∶1)展开，碘显色，检测反应进度。反应完毕后加等体积的正丁醇，边加边搅拌，结晶析出后，过滤，滤液再用正丁醇洗涤。洗涤3次后，将过滤所得的晶体，减压蒸干，即得愈创木酚磺酸多西环素。经过高效液相色谱法测定含量，产品纯度为99.2％。
实施例3：
将124g愈创木酚加入到圆底烧瓶中，再缓缓加入53毫升浓硫酸，边加边搅拌，水浴75℃，反应1.2小时。反应完毕后待溶液冷却至室温，再加入510克多西环素，室温下搅拌反应。在加入多西环素并使其完全溶解后，每隔10分钟点板，用醋酸铵-乙腈(9∶1)展开，碘显色，检测反应进度。反应完毕后加等体积的乙醚，边加边搅拌，结晶析出后，过滤，滤液再用乙醚洗涤。洗涤3次后，将过滤所得的晶体，减压蒸干，即得愈创木酚磺酸多西环素。经过高效液相色谱法测定含量，产品纯度为99.4％。
Claims (2)
1.一种愈创木酚磺酸多西环素的制备方法，包括如下步骤：
（1）将愈创木酚加入到反应容器中，加入质量分数95~98%的浓硫酸，边加边搅拌，水浴60-100℃，反应时间1-3.5小时；
（2）反应完毕后待溶液冷却至室温，加入多西环素，室温下搅拌反应；薄层色谱法检测反应进行程度；
以上所述原料的摩尔比为愈创木酚：浓硫酸：多西环素=1~2：0.5~1：1~2；
（3）步骤（2）反应完毕后，加入与反应液等体积的有机溶剂，边加边搅拌，结晶析出后，过滤，滤液再用有机溶剂洗涤2~3次，将过滤所得的固体，减压蒸除有机溶剂，即得；
所述的有机溶剂为正丁醇。
2.如权利要求1所述的愈创木酚磺酸多西环素的制备方法，其特征在于，所述原料的摩尔比为愈创木酚：浓硫酸：多西环素=1：0.7~0.9：1。
3. 如权利要求1所述的愈创木酚磺酸多西环素的制备方法，其特征在于，所述原料的摩尔比为愈创木酚：浓硫酸：多西环素摩尔比=1：0.85：1。
4. 如权利要求1所述的愈创木酚磺酸多西环素的制备方法，其特征在于，步骤（1）所用浓硫酸是质量分数98%硫酸。
5. 如权利要求1所述的愈创木酚磺酸多西环素的制备方法，其特征在于，步骤（1）反应温度为水浴65~80℃，反应1~1.5小时。
6. 如权利要求1所述的愈创木酚磺酸多西环素的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述薄层色谱法检测反应进行程度是，在加入多西环素并使其充分溶解后，每隔10分钟点板一次，用9:1体积比的醋酸铵-乙腈展开，碘显色，不再显示原料斑点为反应完成。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201210128419 CN102675145B (zh) | 2012-04-27 | 2012-04-27 | 一种愈创木酚磺酸多西环素的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201210128419 CN102675145B (zh) | 2012-04-27 | 2012-04-27 | 一种愈创木酚磺酸多西环素的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102675145A CN102675145A (zh) | 2012-09-19 |
| CN102675145B true CN102675145B (zh) | 2013-10-16 |
Family
ID=46807769
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 201210128419 Expired - Fee Related CN102675145B (zh) | 2012-04-27 | 2012-04-27 | 一种愈创木酚磺酸多西环素的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102675145B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104292136B (zh) * | 2014-09-19 | 2016-03-09 | 浙江科技学院 | 一种愈创木酚磺酸钾的制备方法 |
| CN110229084B (zh) * | 2019-07-08 | 2021-09-21 | 广西两面针亿康药业股份有限公司 | 一种愈创木酚磺酸钾的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES381588A2 (es) * | 1970-07-08 | 1974-11-01 | Ferrer Labor | Procedimiento de fabricacion de nuevos compuestos de tetra-ciclina. |
| KR101171408B1 (ko) * | 2004-05-21 | 2012-08-08 | 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 | 테트라사이클린 및 이의 유사체의 합성 |
| CN1843505A (zh) * | 2005-04-06 | 2006-10-11 | 广州威尓曼新药开发中心有限公司 | 复方多西环素溶菌酶肠溶胶囊 |
| CN101357341A (zh) * | 2007-07-31 | 2009-02-04 | 顾鸣海 | 一种生产抗生素多西环素的氢化工艺铑催化剂及其应用 |
-
2012
- 2012-04-27 CN CN 201210128419 patent/CN102675145B/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102675145A (zh) | 2012-09-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105153198B (zh) | 一种头孢布烯的制备方法 | |
| US10414746B2 (en) | Method and intermediate for preparing tulathromycin | |
| KR870006193A (ko) | 항생물질 a 40926 만노실 아글리콘 및 그의 제조방법 | |
| CN102675145B (zh) | 一种愈创木酚磺酸多西环素的制备方法 | |
| CN103435632A (zh) | 一种头孢呋辛酯的制备方法 | |
| CN113666824A (zh) | 一种大麻二酚-2-丙酸酯及其应用 | |
| CN102603524A (zh) | 一种醌类衍生物及其制备方法与作为抗菌剂的应用 | |
| CN108929270B (zh) | 一种药物中间体双取代含氮杂环的胺类化合物的合成 | |
| CN103992337B (zh) | 一种便捷的制备阿扑西林钠的方法 | |
| CN112851512A (zh) | 一种清热解毒的绿原酸衍生物及其制备方法 | |
| CN101648917B (zh) | 一种乙酰甲喹代谢产物及其制备方法和应用 | |
| CN111039999A (zh) | 一种依替米星杂质的合成方法 | |
| CN102225906B (zh) | 一种沃尼妙林盐酸盐的结晶方法 | |
| CN103130875A (zh) | 一种从发酵液中提取多粘菌素b的方法 | |
| CN103382179A (zh) | 英加韦林的多晶型物及其制备方法 | |
| CN103421852B (zh) | 一种从褐藻中提取均苯三酚的方法 | |
| CN110218195A (zh) | 一种稳定同位素标记的喹噁啉-2-羧酸及其合成方法 | |
| CN108929253B (zh) | 一种截短侧耳素类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN101851186B (zh) | 西司他丁钠的合成方法 | |
| CN106365987A (zh) | 稳定同位素13c或d标记的对羟基苯甲酸酯类化合物的合成方法 | |
| CN104529813B (zh) | 一种2-乙酰基-2-去酰胺基四环素的制备方法 | |
| CN115677546B (zh) | 一种d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的手性合成方法 | |
| CN103435678A (zh) | 一种山楂酸的制备方法及其在制备抗菌剂中的应用 | |
| CN107501127A (zh) | Nα‑9‑芴甲氧羰基‑O‑乙酰基‑L‑丝氨酸的合成方法 | |
| CN104803895A (zh) | 一种以苯磺酰甲基异腈为原料制备亚磺酸酯的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20131016 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |