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CN113666824A - 一种大麻二酚-2-丙酸酯及其应用 - Google Patents

一种大麻二酚-2-丙酸酯及其应用 Download PDF

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CN113666824A CN202111091033.8A CN202111091033A CN113666824A CN 113666824 A CN113666824 A CN 113666824A CN 202111091033 A CN202111091033 A CN 202111091033A CN 113666824 A CN113666824 A CN 113666824A
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Abstract

本发明公开了一种大麻二酚‑2‑丙酸酯及其应用，具体地，本发明涉及式I所示化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，该大麻二酚‑2‑丙酸酯对神经细胞损伤、皮肤细胞损伤具有保护作用，可诱导人乳腺癌细胞凋亡，在医药及化妆品生产中具有实际应用价值，
Figure DDA0003267394550000011

Description

一种大麻二酚-2-丙酸酯及其应用
技术领域
本发明属于化工技术领域，具体涉及一种新型大麻二酚衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
大麻二酚(cannabidiol，CBD)是工业大麻中的主要酚类化学成分之一，体内实验发现CBD不但能拮抗THC激动大麻素I型受体(CB1R)所引发的精神活性，而且具有抗惊厥、镇静催眠、抗焦虑、抗精神病、抗炎及神经保护作用，是一种在医药、食品领域极具应用前景的天然活性成分。
近年来，有关CBD的生理活性研究及应用开发均取得了较大进展。英国GW制药公司已开发了Sative(THC/CBD含量比值为1的口腔黏膜喷雾剂)用于治疗结节性硬化症(TSC)。2018年，美国食品药品监督管理局批准了吉瓦制药公司的大麻二酚口服液上市，用于治疗两岁及以上患者Dravet综合征和Lennox-Gastaut综合征引起的癫痫。除此之外，CBD在食品、化妆品等领域也取得了一定进展。
Figure BDA0003267394530000011
高纯度的CBD是一种白色或淡黄色结晶，熔点为66-67℃，几乎不溶于水或者10％的氢氧化钠溶液，易溶于乙醇、甲醇、乙醚、苯、氯仿及石油醚等有机溶剂。CBD的这种酯溶性特点使其在进行药物开发时具有很大的局限性。基于大麻二酚的结构，设计合成大麻二酚衍生物，是获得更高活性化合物的重要途径，对于制备新型的药物及化妆品具有重要意义。
现有大麻二酚及其衍生物作用靶点众多、但对各靶点的作用不强，并且具有一定毒性，限制了大麻二酚及其衍生物的应用。研发具有特定基团的衍生物提高其对特定靶点的选择性或增加其对多靶点的作用是未来的主要研究方向。例如，WO2011/026144A1公开了包括大麻二酚-3-羟基丙酸在内的大麻素前药递送系统。CN112111025A公开了包括大麻二酚-3-丁二酸在内的大麻二酚衍生物的制备，但是该化合物仅提高了其水溶性，其生物学作用及成药潜力未见公开。WO2008/107879A1公开了包括大麻二酚-2-羟基丙酮在内的大麻二酚衍生物的合成，用于抗炎治疗。WO2009018389A1公开了包括大麻二酚-氨基乙酸、大麻二酚-甘氨酸、大麻二酚-2-羟基丙酸、大麻二酚-3-氨基丙酸在内的大麻素前药的生物合成。CN1688290A公开了包括大麻二酚-丙醇在内的大麻素类液体制剂的制备，其生物学作用尚不明确。CN109311838A公开了包括大麻二酚-2-乙酸酯在内的大麻素前药的生物合成，然而这些前药仍不能满足药物开发需求。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明提供了一种新型大麻二酚衍生物及其制备方法。本发明还提供了上述化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，及其包含所述化合物的药物组合物，在制备神经细胞保护药物中的应用。
本发明的化合物具有式I所示的结构：
Figure BDA0003267394530000021
本发明提供的大麻二酚衍生物的制备方法，包括以下步骤：将式II所示结构的大麻二酚与式III所示结构的丙酰氯在溶剂存在下进行反应得到式I所示结构的化合物。
根据本发明的一种优选的实施方式的制备方法，至少具有以下有益效果：
(1)本发明提供了一种新型的大麻二酚衍生物，所述大麻二酚衍生物为大麻二酚-2-丙酸酯，对神经细胞损伤、皮肤细胞损伤具有保护作用，可诱导人乳腺癌细胞凋亡，可以制备为神经细胞保护药物、抗乳腺癌药物及皮肤细胞保护化妆品，在医药及化妆品生产中具有实际应用价值。
(2)本发明提供的制备方法，原料为式II所示结构物的大麻二酚与式III所示结构的丙酰氯，无催化剂，溶剂为常见溶剂，因此原料廉价易得。
(3)本发明提供的制备方法，条件温和，能耗低。
(4)本发明提供的制备方法，主产物产率达79.5％，产率较高。
在本发明的一些实施方式中，所述制备方法，包括以下合成路线：
Figure BDA0003267394530000031
在本发明的一些实施方式中，所述溶剂为无水乙腈。
在本发明的一些实施方式中，所述大麻二酚、丙酰氯的摩尔比为1:1。
在本发明的一些实施方式中，所述制备方法，具体为将反应混合物加热回流4小时，旋蒸浓缩，用二氯甲烷溶解，水洗，无水硫酸镁干燥，旋蒸，柱层析分离纯化。
本发明还提供了一种药物组合物，包含所述的大麻二酚-2-丙酸酯或其在药学上可接受的盐或该化合物的溶剂化物，以及一种或多种赋形剂、稀释剂、填充剂等；
优选地，所述药物组合物的制剂形式为粉剂或颗粒剂。
本发明还提供了大麻二酚-2-丙酸酯或其在药学上可接受的盐或该化合物的溶剂化物，或包含该化合物的药物组合物在制备神经细胞保护药物、抗乳腺癌药物及皮肤细胞保护化妆品中的应用。
附图说明
图1.大麻二酚-2-丙酸酯及其类似物(大麻二酚、大麻二酚-2-乙酸酯、大麻二酚-2-咪唑-1-甲酸酯、大麻二酚-2-丙醚、大麻二酚-2-(2-羟基)丙酸酯、大麻二酚-2-(3-羟基)丙酸酯、大麻二酚-2-碳酸氢酯)对谷氨酸所致的神经细胞损伤的保护作用示意图；
图2.大麻二酚-2-丙酸酯及其类似物(大麻二酚、大麻二酚-2-乙酸酯、大麻二酚-2-咪唑-1-甲酸酯、大麻二酚-2-丙醚、大麻二酚-2-(2-羟基)丙酸酯、大麻二酚-2-(3-羟基)丙酸酯、大麻二酚-2-碳酸氢酯)对皮质酮所致的神经细胞损伤的保护作用示意图；
图3.大麻二酚-2-丙酸酯类似物(大麻二酚、大麻二酚-2-乙酸酯、大麻二酚-2-咪唑-1-甲酸酯、大麻二酚-2-丙醚、大麻二酚-2-(2-羟基)丙酸酯、大麻二酚-2-(3-羟基)丙酸酯、大麻二酚-2-碳酸氢酯)的化学结构式；
图4.谷氨酸所致的BV2细胞损伤示意图；
图5.皮质酮所致的BV2细胞损伤示意图；
图6.5μM大麻二酚-2-丙酸酯对谷氨酸所致的神经细胞损伤的保护作用示意图；
图7.5μM大麻二酚-2-丙酸酯对皮质酮所致的神经细胞损伤的保护作用示意图；
图8.大麻二酚-2-丙酸酯及其类似物(大麻二酚、大麻二酚-2-乙酸酯、大麻二酚-2-咪唑-1-甲酸酯、大麻二酚-2-丙醚、大麻二酚-2-(2-羟基)丙酸酯、大麻二酚-2-(3-羟基)丙酸酯、大麻二酚-2-碳酸氢酯)对人乳腺癌细胞MDA-MB-231杀伤作用示意图；
图9.大麻二酚-2-丙酸酯及其类似物(大麻二酚、大麻二酚-2-乙酸酯、大麻二酚-2-咪唑-1-甲酸酯、大麻二酚-2-丙醚、大麻二酚-2-(2-羟基)丙酸酯、大麻二酚-2-(3-羟基)丙酸酯、大麻二酚-2-碳酸氢酯)对H2O2所致的HaCaT细胞损伤的保护作用示意图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的构思及产生的技术效果作进一步阐述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述材料如无特别说明均能从公开商业途径而得。
实施例1、大麻二酚-2-丙酸酯的制备
合成路线如下式所示：
Figure BDA0003267394530000041
将0.46g(5mmol)丙酰氯及20mL无水乙腈加入至50mL三口瓶，搅拌，加入1.57g(5mmol)大麻二酚及1mL吡啶，搅拌升温，回流反应4小时，旋蒸浓缩，用二氯甲烷溶解，水洗，无水硫酸镁干燥，旋蒸，柱层析分离纯化，得无色液体1.47g，产率79.5％。
产物的核磁氢谱表征如下：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:6.53(d,J＝27.0Hz,1H),6.19(d,J＝21.0Hz,1H),6.01(s,1H),5.04(d,J＝24.0Hz,1H),4.45(d,J＝18.0Hz,2H),3.81(s,1H),3.15-2.96(m,1H),2.75-2.60(m,1H),2.42-2.30(m,3H),2.25-1.80(m,2H),1.66(s,2H),1.47(t,J＝6.0Hz，4H),1.31(d，J＝6.0Hz，3H)，1.27(d，J＝3.0Hz，5H)，1.08(t，J＝6.0Hz，2H)，0.98(s，1H)，0.87(q，J＝9.0Hz，3H)。
产物的高分辨质谱表征如下：
HRMS[M+H]+：理论值为371.25807，实测值为371.25781。
上述核磁氢谱及高分辨质谱检测结果说明，本发明提供的制备方法，可有效制备大麻二酚-2-丙酸酯。
实施例2、大麻二酚-2-丙酸酯的神经细胞损伤保护作用测定
在无菌条件下，将实施例1所得化合物大麻二酚-2-丙酸酯及其类似物(大麻二酚、大麻二酚-2-乙酸酯、大麻二酚-2-咪唑-1-甲酸酯、大麻二酚-2-丙醚、大麻二酚-2-(3-羟基)丙酸酯、大麻二酚-2-碳酸氢酯、大麻二酚-2-(2-羟基)丙酸酯)用DMSO溶解，配成20mM母液。将神经胶质细胞BV2接种至96孔板，分别以谷氨酸和皮质酮刺激构建细胞损伤模型，培养12小时后，分别将大麻二酚及实施例1所得化合物加入培养基，稀释成5.0、2.5、1.0、0.5、0.25、0.1μM，每组设定5个复孔，继续培养72小时，向每孔加入20μL MTT试剂，继续培养0.5小时。弃去MTT工作液，每孔加入150μl DMSO，于室温摇床轻摇10分钟混匀。实验设正常对照组、谷氨酸所致的BV2细胞损伤组和皮质酮所致的BV2细胞损伤组。将96孔板置于酶标仪于450nm波长处测定OD值，计算细胞存活率。
细胞存活率(％)＝(各处理组OD-空白组OD)/(对照组OD-空白组OD)×100％。
测试结果见表1和表2。
表1.化合物对谷氨酸所致的神经细胞损伤的保护作用
Figure BDA0003267394530000051
注：以谷氨酸所致的BV2细胞损伤为模型中，正常对照组细胞存活率(％)100.23±1.91；
BV2细胞损伤组细胞存活率(％)61.32±1.66。
表2.化合物对皮质醇所致的神经细胞损伤的保护作用
Figure BDA0003267394530000052
Figure BDA0003267394530000061
注：以皮质酮所致的BV2细胞损伤为模型中，正常对照组细胞存活率(％)100.12±2.02；BV2细胞损伤组细胞存活率(％)62.33±1.72。
从表1和图1的结果可以看出，本发明的化合物具有拮抗谷氨酸对BV2细胞毒性的作用，从表2和图2的结果可以看出，本发明的化合物具有拮抗皮质酮对BV2细胞毒性的作用，能提高细胞存活率，且同等浓度下本发明的化合物活性与其类似物大麻二酚-2-咪唑-1-甲酸酯相当，高于其类似物大麻二酚、大麻二酚-2-乙酸酯、大麻二酚-2-丙醚、大麻二酚-2-(2-羟基)丙酸酯、大麻二酚-2-(3-羟基)丙酸酯、大麻二酚-2-碳酸氢酯。以上研究结果表明，本发明的化合物对神经细胞损伤具有良好的保护作用。
实施例3、大麻二酚-2-丙酸酯的抗乳腺癌作用测定
在无菌条件下，将实施例1所得化合物大麻二酚-2-丙酸酯及其类似物(大麻二酚、大麻二酚-2-乙酸酯、大麻二酚-2-咪唑-1-甲酸酯、大麻二酚-2-丙醚、大麻二酚-2-(2-羟基)丙酸酯、大麻二酚-2-(3-羟基)丙酸酯、大麻二酚-2-碳酸氢酯)用DMSO溶解，配成20mM母液。将人乳腺癌细胞MDA-MB-231接种至6孔板，培养12小时，待细胞贴壁后，加入培养基稀释成5.0、2.5、1.0μM药物处理组，每组设定3个复孔，培养24小时。实验设正常对照组。用不含EDTA胰酶消化细胞，PBS洗涤2次，100μL结合缓冲液重悬细胞，转入流式管，然后再分别加入5μL Annexin V-FITC和5μL PI染液，室温避光孵育15分钟，最后加入400μL结合缓冲液混匀。上机检测，并用软件处理数据。
测试结果见表3。
表3.化合物对人乳腺癌细胞MDA-MB-231的细胞凋亡率
Figure BDA0003267394530000062
Figure BDA0003267394530000071
注：对照组细胞凋亡率2.21±0.31。
从表3的结果可以看出，本发明的化合物可诱导人乳腺癌细胞MDA-MB-231凋亡，且同等浓度下本发明的化合物活性与其类似物大麻二酚-2-咪唑-1-甲酸酯相当，高于其类似物大麻二酚、大麻二酚-2-乙酸酯、大麻二酚-2-丙醚、大麻二酚-2-(2-羟基)丙酸酯、大麻二酚-2-(3-羟基)丙酸酯、大麻二酚-2-碳酸氢酯。以上研究结果表明，本发明的化合物具有良好的抗乳腺癌作用。
实施例4、大麻二酚-2-丙酸酯的皮肤细胞损伤保护作用测定
在无菌条件下，将实施例1所得化合物大麻二酚-2-丙酸酯及其类似物(大麻二酚、大麻二酚-2-乙酸酯、大麻二酚-2-咪唑-1-甲酸酯、大麻二酚-2-丙醚、大麻二酚-2-(2-羟基)丙酸酯、大麻二酚-2-(3-羟基)丙酸酯、大麻二酚-2-碳酸氢酯)用DMSO溶解，配成20mM母液。将人永生化表皮细胞HaCaT接种至96孔板，以H2O2刺激构建细胞损伤模型，培养24小时后，分别将实施例1所得化合物及其类似物加入培养基，稀释成10.0、5.0、2.5、1.0、0.5μM，每组设定5个复孔，继续培养24小时，向每孔加入16μL MTT试剂，继续培养4小时。弃去MTT工作液，每孔加入160μL DMSO，于室温摇床轻摇10分钟混匀。实验设正常对照组、H2O2所致的HaCaT细胞损伤组。将96孔板置于酶标仪于450nm波长处测定OD值，计算细胞存活率。
细胞存活率(％)＝(各处理组OD-空白组OD)/(对照组OD-空白组OD)×100％。
测试结果见表4。
表4.化合物对H2O2所致的HaCaT细胞损伤的保护作用
Figure BDA0003267394530000072
Figure BDA0003267394530000081
注：正常对照组细胞存活率(％)100.33±1.37；HaCaT细胞损伤组细胞存活率(％)56.66±0.58。
从表4的结果可以看出，本发明的化合物具有拮抗H2O2对HaCaT细胞氧化损伤的作用，能提高细胞存活率，且同等浓度下本发明的化合物活性高于其类似物大麻二酚、大麻二酚-2-乙酸酯、大麻二酚-2-咪唑-1-甲酸酯、大麻二酚-2-丙醚、大麻二酚-2-(2-羟基)丙酸酯、大麻二酚-2-(3-羟基)丙酸酯、大麻二酚-2-碳酸氢酯。以上研究结果表明，本发明的化合物对皮肤细胞损伤具有良好的保护作用。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但是本发明不限于上述实施例，在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种大麻二酚衍生物，其特征在于，所述衍生物为大麻二酚-2-丙酸酯，具体化学结构式如式I所示，包括药学上可接受的盐：
Figure FDA0003267394520000011
2.一种制备权利要求1所述的化合物的方法，其中，所述方法包括以下反应路线：
Figure FDA0003267394520000012
所述方法包括以下步骤：将式II所示结构的大麻二酚与式III所示结构的丙酰氯在溶剂存在下进行反应得到式I所示结构的化合物。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为20mL无水乙腈。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述大麻二酚、丙酰氯的摩尔比为1:1。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，反应混合物加热回流4小时，旋蒸浓缩，用二氯甲烷溶解，水洗，无水硫酸镁干燥，旋蒸，柱层析分离纯化。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所得产物具有以下核磁氢谱表征：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:6.53(d,J＝27.0Hz,1H),6.19(d,J＝21.0Hz,1H),6.01(s,1H),5.04(d,J＝24.0Hz,1H),4.45(d,J＝18.0Hz,2H),3.81(s,1H),3.15-2.96(m,1H),2.75-2.60(m,1H),2.42-2.30(m,3H),2.25-1.80(m,2H),1.66(s,2H),1.47(t,J＝6.0Hz,4H),1.31(d,J＝6.0Hz,3H),1.27(d,J＝3.0Hz,5H),1.08(t,J＝6.0Hz,2H),0.98(s,1H),0.87(q,J＝9.0Hz,3H)。
7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所得产物具有以下高分辨质谱表征：HRMS[M+H]+：理论值为371.25807，实测值为371.25781。
8.一种药物组合物，其包含作为活性成分的权利要求1～7任一所述的化合物或化合物的药学上可接受的盐或化合物的溶剂化物，以及一种或多种赋形剂、稀释剂、填充剂等，优选地，所述药物组合物的制剂形式为粉剂或颗粒剂。
9.权利要求1～7任一所述的化合物或化合物的药学上可接受的盐或化合物的溶剂化物，或权利要求8所述的药物组合物在制备神经细胞保护药物、抗乳腺癌药物及皮肤细胞保护化妆品中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，神经细胞为神经胶质细胞BV2，乳腺癌细胞为人乳腺癌细胞MDA-MB-231，皮肤细胞为人永生化表皮细胞HaCaT。
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