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CN104292136B - 一种愈创木酚磺酸钾的制备方法 - Google Patents

一种愈创木酚磺酸钾的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种愈创木酚磺酸钾的制备方法。以硫酸为溶剂和磺化剂，降温到-5～10℃，加入邻苯二甲醚，搅拌下升温、反应，加入氧化钙或碳酸钙调节pH值；过滤反应液得到3,4-二甲氧基苯磺酸钙，在3,4-二甲氧基苯磺酸钙加入路易斯酸，升温到60～100℃，反应2～5小时，降温到20～30℃,得到3-羟基-4-甲氧基苯磺酸钙和4-羟基-3-甲氧基苯磺酸钙的混合物。在3-羟基-4-甲氧基苯磺酸钙和4-羟基-3-甲氧基苯磺酸钙的混合物中加入碳酸钾、碳酸氢钾或者氢氧化钾，升温到50～100℃，反应2～10小时，降温到-10～0℃，过滤除去不溶物，得到愈创木酚磺酸钾。该方法以生产愈创木酚的副产物邻苯二甲醚为原料，价格低廉，反应条件温和，环境友好，可以用于工业化大生产。

Description

一种愈创木酚磺酸钾的制备方法
技术领域
本发明涉及化合物的合成工艺，尤其涉及一种愈创木酚磺酸钾的制备方法。
背景技术
愈创木酚磺酸钾为刺激性祛痰药，通过刺激支气管黏膜腺体分泌，使痰液变稀容易咳出，常作为复方祛痰镇咳类口服液的主要成分之一。愈创木酚磺酸钾在美国药典USP33版有收载。USP33版中愈创木酚磺酸钾为3-羟基-4-甲氧基苯磺酸钾和4-羟基-3-甲氧基苯磺酸钾的混合物。
专利CN102675145公开了一种4-羟基-3-甲氧基苯磺酸的制备方法，愈创木酚在50~120℃，常压操作条件下，与磺化剂、辅助剂反应，制备4-羟基-3-甲氧基苯磺酸，所述的磺化剂包括浓硫酸、发烟硫酸、SO3、ClSO3H,辅助剂包括硫酸钠。此方法以愈创木酚为原料，价格昂贵；浓硫酸、发烟硫酸、SO3、ClSO3H为磺化剂，羟基容易被磺化剂所具备的氧化性所氧化，副产物多，三废排放大。
Cerfontain等（RecueildesTravauxChimiquesdesPays-Bas,108(1),7-13;1989）以愈创木酚为原料，硝基甲烷为溶剂，SO3为磺化剂制备了愈创木酚磺酸钾，愈创木酚磺酸钾为3-羟基-4-甲氧基苯磺酸钾和4-羟基-3-甲氧基苯磺酸钾的混合物。硝基甲烷是无色油状液体，略有讨厌的刺激气味，易燃，其蒸气与空气可形成爆炸性混合物。强烈震动及受热或遇无机碱类、氧化剂、烃类、胺类及三氯化铝、六甲基苯等均能引起燃烧爆炸。燃烧分解时，放出有毒的氮氧化物气体。SO3具有强刺激性臭味。此工艺的危险性大，操作环境恶劣。
愈创木酚一般由邻苯二酚的甲基化反应直接合成。邻苯二酚甲基化时有副产邻苯二甲醚生成，如何解决、利用生产愈创木酚时的副产邻苯二甲醚是一个迫切需要解决的问题。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种愈创木酚磺酸钾的制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种愈创木酚磺酸钾的制备方法包括如下步骤：
以质量分数50-98%的硫酸为溶剂和磺化剂，将所述的硫酸降温到-5～10℃，加入邻苯二甲醚，硫酸与邻苯二甲醚的摩尔比为1～3：1，搅拌下升温到30～80℃，反应3～8小时，
反应结束后，加入氧化钙或碳酸钙调节pH值为7~9；过滤反应液得到3,4-二甲氧基苯磺酸钙，在3,4-二甲氧基苯磺酸钙中加入路易斯酸，3,4-二甲氧基苯磺酸钙与路易斯酸的摩尔比为1～1.1：1，升温到60～100℃，反应2～5小时，降温到20～30℃,得到3-羟基-4-甲氧基苯磺酸钙和4-羟基-3-甲氧基苯磺酸钙的混合物；
在3-羟基-4-甲氧基苯磺酸钙和4-羟基-3-甲氧基苯磺酸钙的混合物中加入碳酸钾、碳酸氢钾或者氢氧化钾，3-羟基-4-甲氧基苯磺酸钙和4-羟基-3-甲氧基苯磺酸钙的混合物与碳酸钾、碳酸氢钾或者氢氧化钾的摩尔比为1:1～1.1；
升温到50～100℃，反应2～10小时，降温到-10～0℃,过滤除去不溶物，得到愈创木酚磺酸钾。
所述的路易斯酸为三氯化铝、三氟化硼或三氯化铁。
本发明以生产愈创木酚的副产物邻苯二甲醚为原料，价格低廉，反应条件温和，环境友好，可以用于工业化大生产。
具体实施方式
本发明反应方程式如下：
以质量分数50-98%的硫酸为溶剂和磺化剂，将所述的硫酸降温到-5～10℃，加入邻苯二甲醚，硫酸与邻苯二甲醚的摩尔比为1～3：1，搅拌下升温到30～80℃，反应3～8小时，反应结束后，加入氧化钙或碳酸钙调节pH值为7~9；过滤反应液得到3,4-二甲氧基苯磺酸钙，在3,4-二甲氧基苯磺酸钙加入路易斯酸，3,4-二甲氧基苯磺酸钙与路易斯酸的摩尔比为1～1.1：1，升温到60～100℃，反应2～5小时，降温到20～30℃,得到3-羟基-4-甲氧基苯磺酸钙和4-羟基-3-甲氧基苯磺酸钙的混合物。在3-羟基-4-甲氧基苯磺酸钙和4-羟基-3-甲氧基苯磺酸钙的混合物中加入碳酸钾、碳酸氢钾或者氢氧化钾，3-羟基-4-甲氧基苯磺酸钙和4-羟基-3-甲氧基苯磺酸钙与碳酸钾、碳酸氢钾或者氢氧化钾的摩尔比为1:1～1.1。升温到50～100℃，反应2～10小时，降温到-10～0℃,过滤除去不溶物，得到愈创木酚磺酸钾。所述的路易斯酸为三氯化铝、三氟化硼或三氯化铁。
实施例1
在500ml的三口瓶中，装上温度计和恒压滴液漏斗和机械搅拌。在反应瓶中加入50%硫酸196克，降温到-5℃，加入邻苯二甲醚138克,搅拌下升温到30℃，反应8小时，反应结束后，加入氧化钙调节pH值为7，过滤反应液得到3,4-二甲氧基苯磺酸钙，在3,4-二甲氧基苯磺酸钙中加入三氯化铝133克，升温到60℃，反应5小时，降温到20℃，得到3-羟基-4-甲氧基苯磺酸钙和4-羟基-3-甲氧基苯磺酸钙的混合物。在3-羟基-4-甲氧基苯磺酸钙和4-羟基-3-甲氧基苯磺酸钙的混合物中加入碳酸钾138克,升温到50℃,反应10小时，降温到-10℃,过滤除去不溶物，得到愈创木酚磺酸钾220克，收率91.0%。IR(neat,cm-1)2980，2882，2705，1721，1690，1514，1457，1401，1393，1308，1251，1209，1157。元素分析：C，34.7%；H，2.9%；S，13.2%。
实施例2
在500ml的三口瓶中，装上温度计和恒压滴液漏斗和机械搅拌。在反应瓶中加入98%硫酸300克，降温到10℃，加入邻苯二甲醚138克,搅拌下升温到80℃，反应3小时，反应结束后，加入碳酸钙调节pH值为9，过滤反应液得到3,4-二甲氧基苯磺酸钙，在3,4-二甲氧基苯磺酸钙中加入三氯化铁178克，升温到100℃，反应2小时，降温到30℃,得到3-羟基-4-甲氧基苯磺酸钙和4-羟基-3-甲氧基苯磺酸钙的混合物。在3-羟基-4-甲氧基苯磺酸钙和4-羟基-3-甲氧基苯磺酸钙的混合物中加入碳酸氢钾110克,升温到100℃,反应2小时，降温到0℃,过滤除去不溶物，得到愈创木酚磺酸钾195克，收率80.4%。IR(neat,cm-1)2980，2882，2705，1721，1690，1514，1457，1401，1393，1308，1251，1209，1157。元素分析：C，34.7%；H，2.9%；S，13.2%。
实施例3
在500ml的三口瓶中，装上温度计和恒压滴液漏斗和机械搅拌。在反应瓶中加入80%硫酸245克，降温到10℃，加入邻苯二甲醚138克,搅拌下升温到80℃，反应3小时，反应结束后，加入碳酸钙调节pH值为8，过滤反应液得到3,4-二甲氧基苯磺酸钙，在3,4-二甲氧基苯磺酸钙中加入三氟化硼四氢呋喃溶液146克，升温到65℃，反应3小时，降温到30℃,得到3-羟基-4-甲氧基苯磺酸钙和4-羟基-3-甲氧基苯磺酸钙的混合物。在3-羟基-4-甲氧基苯磺酸钙和4-羟基-3-甲氧基苯磺酸钙的混合物中加入氢氧化钾58克,升温到100℃,反应2小时，降温到0℃,过滤除去不溶物，得到愈创木酚磺酸钾190克，收率78.5%。IR(neat,cm-1)2980，2882，2705，1721，1690，1514，1457，1401，1393，1308，1251，1209，1157。元素分析：C，34.7%；H，2.9%；S，13.2%。

Claims (2)

1.一种愈创木酚磺酸钾的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
以质量分数50-98%的硫酸为溶剂和磺化剂，将所述的硫酸降温到-5～10℃，加入邻苯二甲醚，硫酸与邻苯二甲醚的摩尔比为1～3：1，搅拌下升温到30～80℃，反应3～8小时，
反应结束后，加入氧化钙或碳酸钙调节pH值为7~9；过滤反应液得到3,4-二甲氧基苯磺酸钙，在3,4-二甲氧基苯磺酸钙中加入路易斯酸，3,4-二甲氧基苯磺酸钙与路易斯酸的摩尔比为1～1.1：1，升温到60～100℃，反应2～5小时，降温到20～30℃,得到3-羟基-4-甲氧基苯磺酸钙和4-羟基-3-甲氧基苯磺酸钙的混合物；
在3-羟基-4-甲氧基苯磺酸钙和4-羟基-3-甲氧基苯磺酸钙的混合物中加入碳酸钾、碳酸氢钾或者氢氧化钾，3-羟基-4-甲氧基苯磺酸钙和4-羟基-3-甲氧基苯磺酸钙的混合物与碳酸钾、碳酸氢钾或者氢氧化钾的摩尔比为1:1～1.1；
升温到50～100℃，反应2～10小时，降温到-10～0℃,过滤除去不溶物，得到愈创木酚磺酸钾。
2.如权利要求1所述的一种愈创木酚磺酸钾的制备方法，其特征在于所述的路易斯酸为三氯化铝、三氟化硼或三氯化铁。
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