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CN112409186B - 一种在水中合成n-甲基苯胺的方法 - Google Patents

一种在水中合成n-甲基苯胺的方法 Download PDF

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CN112409186B CN201910767498.7A CN201910767498A CN112409186B CN 112409186 B CN112409186 B CN 112409186B CN 201910767498 A CN201910767498 A CN 201910767498A CN 112409186 B CN112409186 B CN 112409186B
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刘鹏
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Abstract

本发明公开了一种合成N‑甲基苯胺的方法，其步骤为：在反应容器中，加入苯胺或其衍生物、水溶性过渡金属铱催化剂、甲醇、水、碱，反应在130℃下反应数小时后，冷却到室温，旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱分离，得到目标化合物。本发明使用水+甲醇做溶剂，反应只生成水作为副产物，无环境危害；反应温度相对之前的更加温和；反应只生成单甲基化产物，具有良好的选择性；反应原子经济性高，具有广阔的应用前景。

Description

一种在水中合成N-甲基苯胺的方法
技术领域
本发明属有机合成化学技术领域，具体涉及一种合成N-甲基苯胺的方法。
背景技术
N-甲基苯胺广泛应用合成天然产物、精细化学品、医药品和关键性的中间体。传统的N-甲基化方法是通过使用剧毒并且危险的卤代甲烷和硫酸二甲酯来做甲基化试剂，反应还生成卤酸作为副产物，严重污染环境。
因为环境友好方面的优势，最近几年使用醇代替卤代烷作为N-烷基化试剂已经引起了广泛重视，目前认为比较合理的推测反应机理为：首先，醇经过渡金属催化剂氧化性脱氢生成相应的醛和过渡金属氢络合物；随后生成的醛与亲核试剂胺类化合物发生缩合反应生成缩合产物和水；最后，缩合产物经还原性加氢生成烷基化产物，同时过渡金属氢络合物脱氢完成催化剂循环。这类反应也称“自动氢转移反应”或“借氢反应”((a)Dobereiner,G.E.；Grabtree,R.H.Chem.Rev.2010,110,681-703.(b)Guillena,G.；Ramon D.；Yus,M.Chem,Rev.2010,110,1611-1641.(c)Watson A.J.A.；Williams,J,M.J.Science.2010,329,635-636.)。
由于与其他醇相比，甲醇的脱氢活化需要更高的能量(甲醇和乙醇脱氢能量分别为DH＝+84vs+68kJ mol-1)，需要因此，激活甲醇作为甲基化试剂用于N-烷基化反应被认为是一个挑战。
所以，尽管过渡金属催化氢自动转移反应来实现激活甲醇作为N-甲基化反应获得进展,尽管甲醇的沸点非常低(65℃)和反应困难,反应也不得不在大量的甲醇作为溶剂和甲基化试剂中高温反应下进行。之前报导的反应都在大量的甲醇作为溶剂中高温反应下进行容易造成溶剂的浪费和环境污染。
发明内容
本发明的目的在于提供一种合成N-甲基化苯胺的方法。
本发明通过下述技术方案实现：合成N-甲基苯胺(式Ⅰ)的方法，包括
Figure BDA0002172429280000011
通过使苯胺或其衍生物(式Ⅱ)
Figure BDA0002172429280000021
在水溶性过渡金属铱催化剂和碱参与下，在水中与甲醇(式III)发生甲基化反应制备目标产物的步骤，
Figure BDA0002172429280000022
其反应通式为
Figure BDA0002172429280000023
其中，R代表4-氟、4-氯、4-溴、4-甲基、3-甲氧基、4-氯-3-甲基。
本发明通过下述具体步骤实现：
在反应容器中，加入苯胺或其衍生物、水溶性过渡金属铱催化剂、甲醇、水、碱，反应在130℃下反应数小时后，冷却到室温，旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱分离，得到目标化合物。
进一步的，所述的过渡金属铱催化剂为金属铱络合物，结构如下所示：
Figure BDA0002172429280000024
进一步的，水溶性过渡金属铱催化剂的用量为苯胺或其衍生物的1mol％。
进一步的，碱选择氢氧化钾，碱相对于苯胺或其衍生物的用量为1当量。
进一步的，甲醇与苯胺或其衍生物的比例为0.5:0.5mL/mmol。
进一步的，甲醇与水的体积比为1:1，反应在130℃下反应12h。
同现有技术相比，反应展现出以下显著的优点，使用水为溶剂，因此避免了使用甲醇作为溶剂，因而该反应符合绿色化学的要求，具有广阔的发展前景。
具体实施方式
展示一下实例来说明本发明的某些实施例，且不应解释为限制本发明的范围。对本发明公开的内容可以同时从材料，方法和反应条件上进行许多改进，变化和改变。所有这些改进，变化和改变均确定地落入本发明的精神和范围之内。
实施例1:N-甲基苯胺
N-methylbenzenamine
Figure BDA0002172429280000031
将苯胺(46.6mg,0.5mmol)，铱催化剂(5.1mg,0.005mmol,1mol％),氢氧化钾(28mg,0.5mmol,1equiv)、和甲醇(0.5mL)、水(0.5mL)依次加入到5mL圆底烧瓶中。反应混合物在反应容器中130℃下反应12小时后，冷却到室温。旋转蒸发除掉溶剂，然后通过柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯)得到纯净的目标化合物，产率：90％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.27-7.20(m,2H,ArH),6.75(t,J＝7.4Hz,1H,ArH),6.65(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),3.71(br s,1H,NH),2.86(s,3H,CH3),2.69(t,J＝6.0Hz,2H,CH2)；13C{1H}NMR(125MHz,CDCl3)δ149.4,129.3,117.3,112.5,30.8.
实施例2:4-氟-N-甲基苯胺
4-fluoro-N-methylbenzenamine
Figure BDA0002172429280000032
将对氟苯胺(55.6mg,0.5mmol)，铱催化剂(5.1mg,0.005mmol,1mol％),氢氧化钾(28mg,0.5mmol,1equiv)、和甲醇(0.5mL)、水(0.5mL)依次加入到5mL圆底烧瓶中。反应混合物在反应容器中130℃下反应12小时后，冷却到室温。旋转蒸发除掉溶剂，然后通过柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯)得到纯净的目标化合物，产率：80％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.92(t,J＝8.7Hz,2H,ArH),6.58-6.51(m,2H,ArH),3.60(br s,1H,NH),2.81(s,3H,CH3)；13C{1H}NMR(125MHz,CDCl3)δ155.9(d,JC-F＝234.3Hz),145.8,115.7(d,JC-F＝22.3Hz),113.2(d,JC-F＝6.2Hz),31.4.
实施例3:4-氯-N-甲基苯胺
4-chloro-N-methylbenzenamine
Figure BDA0002172429280000033
将对氯苯胺(63.8mg,0.5mmol)，铱催化剂(5.1mg,0.005mmol,1mol％),氢氧化钾(28mg,0.5mmol,1equiv)、和甲醇(0.5mL)、水(0.5mL)依次加入到5mL圆底烧瓶中。反应混合物在反应容器中130℃下反应12小时后，冷却到室温。旋转蒸发除掉溶剂，然后通过柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯)得到纯净的目标化合物，产率：88％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.13(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),6.53(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),3.72(br s,1H,NH),2.81(s,3H,CH3)；13C{1H}NMR(125MHz,CDCl3)δ148.0,129.1,121.9,113.6,31.0.
实施例4:4-溴-N-甲基苯胺
4-bromo-N-methylbenzenamine
Figure BDA0002172429280000041
将对溴苯胺(86.0mg,0.5mmol)，铱催化剂(5.1mg,0.005mmol,1mol％),氢氧化钾(28mg,0.5mmol,1equiv)、和甲醇(0.5mL)、水(0.5mL)依次加入到5mL圆底烧瓶中。反应混合物在反应容器中130℃下反应12小时后，冷却到室温。旋转蒸发除掉溶剂，然后通过柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯)得到纯净的目标化合物，产率：82％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.24(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),6.46(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),3.70(br s,1H,NH),2.78(s,3H,CH3)；13C{1H}NMR(125MHz,CDCl3)δ148.4,132.0,114.0,108.9,30.8.
实施例5:N,4-二甲基苯胺
N,4-dimethylbenzenamine
Figure BDA0002172429280000042
将对甲苯胺(53.6mg,0.5mmol)，铱催化剂(5.1mg,0.005mmol,1mol％),氢氧化钾(28mg,0.5mmol,1equiv)、和甲醇(0.5mL)、水(0.5mL)依次加入到5mL圆底烧瓶中。反应混合物在反应容器中130℃下反应12小时后，冷却到室温。旋转蒸发除掉溶剂，然后通过柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯)得到纯净的目标化合物，产率：74％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.01(d,J＝8.1Hz,2H,ArH),6.55(t,J＝8.2Hz,2H,ArH),2.82(s,3H,CH3),2.25(s,3H,CH3)；13C{1H}NMR(125MHz,CDCl3)δ147.3,129.8,126.7,112.8,31.3,20.5.
实施例6:4-氯-N,3-二甲基苯胺
4-chloro-N,3-dimethylbenzenamine
Figure BDA0002172429280000051
将4-氯-3-甲基苯胺(70.8mg,0.5mmol)，铱催化剂(5.1mg,0.005mmol,1mol％),氢氧化钾(28mg,0.5mmol,1equiv)、和甲醇(0.5mL)、水(0.5mL)依次加入到5mL圆底烧瓶中。反应混合物在反应容器中130℃下反应12小时后，冷却到室温。旋转蒸发除掉溶剂，然后通过柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯)得到纯净的目标化合物，产率：79％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.01(d,J＝8.3Hz,1H,ArH),6.62(d,J＝2.4Hz,1H,ArH),6.44(dd,J＝8.3Hz,J＝2.4Hz,1H,ArH),2.80(s,3H,CH3),2.27(s,3H,CH3)；13C{1H}NMR(125MHz,CDCl3)δ148.6,134.9,131.3,124.1,112.6,111.5,30.9,19.0.
实施例7:3-甲氧基-N-甲基苯胺
3-methoxy-N-methylbenzenamine
Figure BDA0002172429280000052
将间甲氧基苯胺(61.6mg,0.5mmol)，铱催化剂(5.1mg,0.005mmol,1mol％),氢氧化钾(28mg,0.5mmol,1equiv)、和甲醇(0.5mL)、水(0.5mL)依次加入到5mL圆底烧瓶中。反应混合物在反应容器中130℃下反应12小时后，冷却到室温。旋转蒸发除掉溶剂，然后通过柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯)得到纯净的目标化合物，产率：70％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.19-7.00(m,1H,ArH),6.36-6.10(m,3H,ArH),3.76(s,3H,CH3),2.80(s,3H,CH3)；13C{1H}NMR(125MHz,CDCl3)δ161.0,150.9,130.0,105.8,102.4,98.4,55.1,30.8.。

Claims (3)

1.一种合成N-甲基苯胺的方法，其特征在于，包括
Figure FDA0003910638900000011
使苯胺类化合物Ⅱ
Figure FDA0003910638900000012
在水溶性过渡金属铱催化剂和碱的参与下，在水中与甲醇III发生甲基化反应制备目标产物I的步骤，
MeOH
III
其中，R代表H、4-氟、4-氯、4-溴、4-甲基、3-甲氧基、4-氯-3-甲基；
所述的过渡金属铱催化剂为金属铱络合物，结构如下所示：
Figure FDA0003910638900000013
碱为氢氧化钾，碱相对于苯胺类化合物Ⅱ的用量为1当量；
甲醇与苯胺类化合物Ⅱ的比例为0.5:0.5mL/mmol；
甲醇与水的体积比为1:1。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，水溶性过渡金属铱催化剂的用量为苯胺类化合物Ⅱ的1mol％。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，反应在130±5℃下反应不少于12h。
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