CN101357341A - 一种生产抗生素多西环素的氢化工艺铑催化剂及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种生产半合成抗生素的氢化工艺的铑催化剂及其应用。该催化剂具有如下化学示性结构：RhXaLb，其中Rh为铑，X是氢、卤素、乙酰丙酮基或羰基以及它们的组合物，L是配位体，a＝0～4之间的一个整数，b＝0～4之间的一个整数。在11α－氯－6－亚甲基土霉素对甲苯磺酸盐等中加入本发明的铑催化剂，溶于乙醇，置于反应器中通氢气反应。反应的压力为0.11～2MPa，反应温度为30～90℃，反应时间为2～12小时。加磺基水杨酸成盐，结晶过滤，滤饼用乙醇与水混合溶液洗涤，干燥。得α－6－脱氧土霉素磺基水杨酸盐，收率93％。相应的β－6－脱氧土霉素磺基水杨酸盐异构体含量小于0.8％。
Description
技术领域
本发明涉及一种生产抗生素多西环素的中间体α-6-脱氧土霉素盐的生产工艺的催化剂及其应用。
背景技术
多西环素(即强力霉素)是半合成广谱抗生素，广泛应用于人类和动物各种感染。由土霉素制备的11α-氯-6-亚甲基土霉素对甲苯磺酸盐经催化氢化可产生的α-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐(简称α-6盐)及β-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐异构体(简称β-6盐)。α-6盐进一步反应生产多西环素，而β-6盐的产品临床上应限量并去除的异构体，英国药典就规定多西环素产品中β-6盐异构体不能超过2％。
多西环素的催化氢化最早由Blackwood等在1965年在美国专利3,200,149上发表。该专利叙述了用土霉素衍生物作原料氢化制备多西环素，用钯炭催化α-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐收率为50％，内有等摩尔的副产品β-6盐异构体。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的铑催化剂及其合成工艺生产半合成抗生素多西环素。不仅大幅度提高了收率，而且大幅减少副产的β-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐异构体，提高药效。
本发明的化学反应方程式如下：
本发明是这样实现的，这种生产抗生素多西环素的氢化工艺的铑催化剂具有如下化学示性结构：
RhXaLb
其中Rh为铑，
X是氢、卤素、乙酰丙酮基、或羰基以及它们的组合物，
L是配位体，
a＝0～4之间的一个整数，
b＝1～4之间的一个整数，
L配位体包括：1，4-二(二苯膦)丁烷、乙酰丙酮基、二醋酸(三苯膦)、二苯乙基膦、联萘二苯基膦、R-(+)-1.1′-联萘-2.2′-二苯膦、或邻苯二甲酸二异辛酯-邻酞酸二异辛酯。
本发明催化剂化学示性结构中的X为氟、氯、溴、碘、氢、乙酰丙酮基、羰基或它们的组合。
本发明中的铑催化剂单独使用或负载在载体上使用，载体包括碳黑、活性炭、硅藻土、氧化铝、氧化硅。
本发明铑催化剂用于生产多西环素氢化反应压力为0.1～3Mpa，反应温度为20～120℃，反应时间为1.5～24小时。
本发明氢化工艺中氢化反应的溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、甲氧基乙醇、乙氧基乙醇、或醋酸中任选一种或几种。
本发明氢化工艺中的反应原料为11α-氯-6、12-半缩酮土霉素、11α-氯-6-亚甲基土霉素、甲烯土霉素及其它们的盐，包括盐酸盐、磺基水杨酸盐酸盐、对甲苯磺酸盐、或愈创木酚磺酸盐。
本发明中的铑催化剂用于半合成抗生素多西环素的氢化工艺，铑催化剂用量占主反应物总量的0.01％～0.18％质量百分比。
多西环素氢化的反应速率在酸性条件下可增加。外加反应物盐的同种酸可得到高纯度。外加酸量为1摩尔铑加1摩尔酸。
最后该催化剂也用作11α-氯取代物脱卤用，收率极好。
与现有技术相比本发明具有如下优点：
(一)、本发明的铑催化剂有很高的催化活性和选择性，用于多西环素的氢化生产工艺。
(二)、多西环素生产工艺如使用钯催化剂，氢化的收率现为56-60％，而且含有副产的β-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐差向异构体2％以上。
(三)、用铑及其化合物作催化剂，氢化的收率可为98％，也就是说用同量原料，多西环素产品收率提高很多。
(四)、用铑及其化合物作氢化催化剂，反应条件温和，副反应少，β-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐异构体含量仅为0.5-0.02％及更少，多西环素产品质量显著提高。
具体实施方式
为更好地实施本发明，现举实施例对本发明作进一步说明，但实施例不是对本发明的限制。
实施例1：制备催化剂Rh(CO)(OCOCH3)[P(C6H5)3]2
在50ml园底烧瓶中放入20ml甲苯和醋酸乙烯酯(体积比3∶1)混合物，再放入RhH(CO)(Ph3P)30.92g(1毫摩尔)搅拌。得到黄色结晶产品，过滤。加入醋酸(10ml)洗涤三次，常温真空干燥得产品Rh(CO)(OCOCH3)(Ph3P)20.62g(0.8毫摩尔)，收率80％。
实施例2：由11α-氯-6-亚甲基土霉素对甲苯磺酸盐制备多西环素
取11α-氯-6-亚甲基土霉素对甲苯磺酸盐100g(0.154摩尔)，例1的催化剂0.02g(0.026毫摩尔)及配位体R-(+)-1.1′-联萘-2.2′-二苯膦0.48g(0.8毫摩尔)，溶于乙醇300ml，置于反应器中通氢气。反应温度30-95℃，反应压力0.3-1.2Mpa，反应3.5小时，用高压液相色谱分析显示反应进展。加入固体磺基水杨酸成盐50.85g(0.2摩尔)，搅拌反应结晶过滤，用1∶1(体积比)的乙醇水液洗涤，在55-60℃下干燥。得α-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐100.05g(0.151摩尔)收率98.3％，β-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐异构体含量0.1％。
实施例3：制备催化剂RhCl(CO)[P(C6H5)3]2
取97.2g(0.25摩尔)[Rh(CO)2Cl]2溶于0.1升氯仿，取196.7g(0.75摩尔)三苯膦溶于1升氯仿中，室温下搅拌把三苯膦溶液滴进前面的溶液。当溶液转灰黄和RhCl(CO)[P(C6H5)3]2开始沉淀，再搅拌30分钟。加10升己烷搅拌完成沉淀。过滤，再用各10升己烷洗涤5次，真空干燥，就可定量地得到黄色微结晶产品RhCl(CO)[P(C6H5)3]2.
分析：
理论量为C，64.30％；H，4.34％；Cl，5.15％；P8.98％；O，2.32％
本实验产品分析C，64.15％；H，4.52％；Cl，5.34％；P8.51％；O，2.17％
实施例4：由11α-氯-6-亚甲基土霉素对甲苯磺酸盐制备多西环素
取11α-氯-6-亚甲基土霉素对甲苯磺酸盐100g(0.154摩尔)，例3的催化剂0.045g(0.065毫摩尔)，及R-(+)-1.1′-联萘-2.2′-二苯膦0.66g(1.1毫摩尔)，溶于乙醇250ml，置于反应器中通氢气。反应温度30-85℃，反应压力0.3-1.1Mpa，反应4小时，用高压液相色谱分析显示反应进展。加入固体磺基水杨酸成盐76.27g(0.3摩尔)，搅拌反应并结晶，过滤，用1∶1(体积比)的乙醇水液洗涤，在55-60℃下干燥。得α-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐98.5g(0.148摩尔)收率96.8％，β-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐异构体含量0.15％。
实施例5：制备催化剂RhH(CO)[P(C6H5)3]3
把0.263克(1.0毫摩尔)三水三氯化铑溶于10毫升乙醇，把2.62克(10毫摩尔)三苯膦溶于100毫升乙醇。室温下互混并搅拌15-20秒。
把0.8克(14毫摩尔)氢氧化钾溶于20毫升乙醇中，再把10毫升甲醛水溶液(甲醛质量比水体积为40％)搅拌加入。煮沸溶液回流10分钟，然后冷却到30℃。结晶，过滤，然后依次用乙醇、水、乙醇、正己烷洗涤。真空干燥得到0.85克(0.925毫摩尔)黄色微结晶(收率94％)。
分析：在空气中熔点120-122℃，在氮气中熔点为172-174℃。
理论分析量为C，72.1％；H，5.15％；P，9.85％
本实验产品分析量为C，71.9％；H，5.05％；P，10.1％
计算得的分子式为C55H46OP3Rh
实施例6：由11α-氯-6-亚甲基土霉素对甲苯磺酸盐制备多西环素
取11α-氯-6-亚甲基土霉素对甲苯磺酸盐100g(0.154摩尔)，例5的催化剂0.092g(0.1毫摩尔)，及配位体R-(+)-1.1′-联萘-2.2′-二苯膦0.54g(0.9毫摩尔)，溶于乙醇330ml，置于反应器中通氢气。反应温度20-90℃，反应压力0.4-1.2Mpa，反应6小时，用高压液相色谱分析显示反应进展。加入固体磺基水杨酸成盐50.85g(0.2摩尔)，搅拌反应并冷却，过滤，用1∶1(体积比)的乙醇∶水液洗涤，在55-60℃下干燥。得α-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐99.34g(0.15摩尔)收率97.6％，β-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐异构体含量0.13％。
实施例7：使用载体铑催化剂氢化11α-氯-6-亚甲基土霉素对甲苯磺酸盐制备多西环素
把11α-氯-6-亚甲基土霉素对甲苯磺酸盐1344克(2.07摩尔)加到53升乙醇中。系统中加入理位体二苯乙基膦42克(0.196摩尔)，和盐酸1.4摩尔，加热到50℃维持1.5小时。取负载有Rh(CO)(OCOCH3)(Ph3P)2的乙基三乙基硅的催化剂2.1克加入至系统，用氢气加压到0.2-1.2Mpa(表压)，加热到80-110℃，保温24小时。
反应毕，系统冷到50-60℃下加入固体磺基水杨酸成盐585克(2.3摩尔)，搅拌反应并结晶，产出α-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐。过滤可得到α-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐，再用0.3升醋酸，0.3升醋酸乙酯洗涤。55-60℃下干燥，可得1333克(2.011摩尔)产品，收率97.17％。用高压液相色谱分析得α-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐产品含量99.5％，而β-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐异构体为0.09％。
Claims (7)
1、一种生产抗生素多西环素的工艺的铑催化剂，其特征在于该催化剂具有如下化学示性结构：
RhXaLb
其中Rh为铑，
X是氢、卤素、乙酰丙酮基-或羰基以及它们组合物，
L是配位体
a＝0～4之间的一个整数
b＝1～4之间的一个整数
L配位体包括：1，4-二(二苯膦)丁烷、乙酰丙酮基、二醋酸(三苯膦)、二苯乙基膦、联萘二苯基膦、R-(+)-1.1′-联萘-2.2′-二苯膦、邻苯二甲酸二异辛酯-邻酞酸二异辛酯。
2、根据权利要求1所述的铑催化剂，其特征在于卤素为氟、氯、溴、碘。
3、根据权利要求1所述的铑催化剂，其特征在于铑催化剂单独使用或负载在载体上使用，载体包括碳黑、活性炭、硅藻土、氧化铝、氧化硅。
4、根据权利要求1所述的铑催化剂的应用，其特征在于用于生产多西环素的氢化工艺，铑催化剂用量占主反应物总量的0.01％～0.18％质量百分比。
5、根据权利要求4所述的铑催化剂的应用，其特征在于：氢化反应原料为11α-氯-6、12-半缩酮土霉素，11α-氯-6-亚甲基土霉素，甲烯土霉素及其它们的盐，包括盐酸盐、磺基水杨酸盐酸盐、对甲苯磺酸盐或愈创木酚磺酸盐。
6、根据权利要求4所述的铑催化剂的应用，其特征在于用于生产多西环素的氢化工艺，氢化反应的压力为0.1～3Mpa，反应温度为20～120℃，反应时间为1.5～24小时。
7、根据权利要求5所述的铑催化剂的应用，其特征在于氢化反应的溶剂为：甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、甲氧基乙醇、乙氧基乙醇、或醋酸中任选一种或几种。
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