CN115677546B

CN115677546B - 一种d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的手性合成方法

Info

Publication number: CN115677546B
Application number: CN202211712279.7A
Authority: CN
Inventors: 赵肖泽; 孙瑞南; 董真奇
Original assignee: Guobang Pharmaceutical Group Co Ltd; Shandong Guobang Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Guobang Pharmaceutical Group Co Ltd; Shandong Guobang Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2022-12-30
Filing date: 2022-12-30
Publication date: 2023-03-07
Anticipated expiration: 2042-12-30
Also published as: CN115677546A

Abstract

本发明提供了一种D‑对甲砜基苯丝氨酸乙酯的手性合成方法，采用全新的合成路线，以对甲砜基苯甲醛、氯乙酸乙酯为原料，经手性催化反应形成手性环氧物，手性环氧物与α‑苯乙胺经开环反应、还原反应脱掉苯乙烷后合成D‑对甲砜基苯丝氨酸乙酯，该方法生产工艺简单，反应条件温和，产品收率高，原料安全环保，无废水以及硫化氢等剧毒性废气产生，降低了环境污染，环境友好，属于有机化工技术领域。

Description

一种D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的手性合成方法

技术领域

本发明属于有机化工技术领域，涉及一种D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的手性合成方法。

背景技术

氟苯尼考是20世纪70年代美国先灵葆雅公司研制的一种兽用抗菌药，用于敏感细菌所致的猪、鸡及鱼的细菌性疾病，尤其对呼吸系统感染和肠道感染疗效显著，是氯霉素的替代药，解决了氯霉素抑制骨髓造血的副作用，该药具有用药剂量小、抗菌谱广、安全性高的特点，应用范围广泛，近年来，人们对其的需求量正在逐年增加。

D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯（简称D-乙酯）为氟苯尼考的关键中间体，目前主流的D-乙酯的合成工艺为：对甲砜基苯甲醛和甘氨酸、硫酸铜通过缩合反应生成铜盐，铜盐和乙醇在浓硫酸催化条件下发生酯化反应生成D,L-对甲砜基苯丝氨酸乙酯（简称D,L-乙酯），再使用酒石酸对D,L-乙酯进行拆分得到D-乙酯和L-乙酯，L-乙酯进行消旋后套用。

中国专利CN110642765A公开了一种D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的合成方法，以对甲砜基苯甲醛、硫酸铜和甘氨酸为主要原料制备对甲砜基苯丝氨酸铜，然后将对甲砜基苯丝氨酸铜、无水乙醇、浓硫酸加入到酯化反应釜，加热升温反应，反应结束后趁热过滤掉硫酸铜，降温结晶，过滤得到DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯硫酸盐和酯化反应母液，将DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯硫酸盐溶入水中，用饱和硫化钠溶液去除铜离子，加碱游离得到DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯，再在DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯中加入拆分剂拆分得到D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯；上述方法具有工艺简单、成本低、酯化反应母液能够循环利用等优点，适合企业化生产，但该工艺中D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的整体收率较低，仅在40%-50%，且制备过程中产生大量的废水，此外去除铜离子的过程中会产生硫化氢等剧毒性废气。

基于上述情况，研发一种工艺简单、收率高且环境污染小的D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的合成方法势在必行。

发明内容

为解决上述技术问题，本申请采用的技术方案是提供一种D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的手性合成方法，以简化工艺流程，提高产品收率，降低环境污染。

本申请实施例提供了一种D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的手性合成方法，包括以下步骤：

（1）将对甲砜基苯甲醛和氯乙酸乙酯加入到乙醇中，再加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）催化剂，然后滴加乙醇钠，滴加结束后升温保温进行催化反应，反应结束后冷却、分离，得到(2S,3R)-3-[4-(甲砜基)苯基]氧杂环丙烷-2-甲酸乙酯；

（2）将(2S,3R)-3-[4-(甲砜基)苯基]氧杂环丙烷-2-甲酸乙酯加入到乙醇中，再加入α-苯乙胺，然后升温至50-70℃保温进行开环反应，开环反应结束后加入钯碳（Pd/C）催化剂，充入氢气，继续升温至90-105℃进行还原反应，还原反应结束后降至室温，过滤，滤液减压回收溶剂和副产物，得到粗品D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯；

（3）将粗品D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯加入到水中，滴加硫酸，待硫酸溶解后加入活性炭进行脱色，脱色结束后过滤，滤液使用液碱中和，再次过滤，滤出的固体烘干，得到成品D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯。

优选的，对甲砜基苯甲醛、氯乙酸乙酯、DBU、乙醇钠与α-苯乙胺的摩尔比为1:1.1:0.005:1.25:1.02。

优选的，步骤（1）中，催化反应的温度为30-50℃，时间为5-6h。

优选的，步骤（1）中，冷却温度为5-10℃。

优选的，步骤（2）中，开环反应的时间为2-4h。

优选的，Pd/C为10% Pd/C，对甲砜基苯甲醛与10% Pd/C的重量比为1:0.01。

优选的，步骤（2）中，充入氢气的压力为3-5Mpa。

优选的，步骤（2）中，还原反应的时间为1.5h。

本发明的有益效果是：本发明提供了一种D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的手性合成方法，采用全新的合成路线，以对甲砜基苯甲醛、氯乙酸乙酯为原料，经手性催化反应形成手性环氧物，手性环氧物与α-苯乙胺经开环反应、还原反应脱掉苯乙烷后合成D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯，与传统的制备方法相比，该方法生产工艺简单，反应条件温和，产品收率高，收率比传统工艺提高了20%以上，原料安全环保，无废水以及硫化氢等剧毒性废气产生，降低了环境污染，环境友好，具有较高的经济效益，工业化应用可行性高。

附图说明

为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为本申请实施例1制备得到的产品采用液相色谱-质谱联用仪测得的总离子色谱图；

图2为图1所示的总离子色谱图中出峰时间为10.477min的物质的质谱图；

图3为本申请实施例1制备得到的产品的液相谱图。

具体实施方式

为了使本申请所要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本申请进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本申请，并不用于限定本申请。

实施例1

一种D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的手性合成方法，包括如下步骤：

（1）将27.63g（0.1500mol）对甲砜基苯甲醛和20.22g（0.1650mol）氯乙酸乙酯加入到150g乙醇中，再加入0.114g（0.00075mol）DBU催化剂，然后滴加12.76g（0.1875mol）乙醇钠，滴加结束后，升温至30℃保温5h进行催化反应，反应结束后冷却至5℃，析出固体，过滤分离，得到固体(2S,3R)-3-[4-(甲砜基)苯基]氧杂环丙烷-2-甲酸乙酯36.09g，其计算收率为89.00%，液相纯度为97.50%；

反应方程式如下：

（2）将36.09g (2S,3R)-3-[4-(甲砜基)苯基]氧杂环丙烷-2-甲酸乙酯加入到300g乙醇中，再加入18.54g（0.1530mol）α-苯乙胺，然后升温至50℃保温2h进行开环反应，开环反应结束后加入10% Pd/C催化剂0.28g，充入氢气至氢压为3Mpa，然后停止充气，继续升温至90℃保温1.5h进行还原反应，还原反应结束后降至室温，过滤出Pd/C催化剂，滤液减压回收溶剂乙醇和副产物苯乙烷，得到粗品D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯31.84g，其计算收率为83.00%，液相纯度为95.20%；

反应方程式如下：

（3）将31.84g粗品D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯加入到160g水中，滴加70%硫酸8.10g，待硫酸溶解后加入活性炭，在25℃下搅拌10min进行脱色，脱色结束后过滤出活性炭，滤液使用液碱中和至PH为8.0，析出固体，然后再次过滤分离，滤出的固体烘干，得到成品D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯30.24g，其计算收率为94.97%，液相纯度为97.78%。

实施例2

本实施方法和实施例1不同的是，步骤（1）中催化反应的温度为40℃，其他步骤相同，得到固体(2S,3R)-3-[4-(甲砜基)苯基]氧杂环丙烷-2-甲酸乙酯35.64g，其计算收率为87.90%，液相纯度为97.80%。

实施例3

本实施方法和实施例1不同的是，步骤（1）中催化反应的温度为50℃，其他步骤相同，得到固体(2S,3R)-3-[4-(甲砜基)苯基]氧杂环丙烷-2-甲酸乙酯36.21g，其计算收率为89.30%，液相纯度为97.60%。

由实施例1-3可知，随着催化反应的温度从30℃升高到50℃，(2S,3R)-3-[4-(甲砜基)苯基]氧杂环丙烷-2-甲酸乙酯的质量和计算收率先降低后升高，30℃时的计算收率与50℃时的计算收率相差较小，因此从经济角度考虑，催化反应的温度优选为30℃。

实施例4

本实施方法和实施例1不同的是，步骤（1）中催化反应的时间为5.5h，其他步骤相同，得到固体(2S,3R)-3-[4-(甲砜基)苯基]氧杂环丙烷-2-甲酸乙酯35.72g，其计算收率为88.10%，液相纯度为98.10%。

实施例5

本实施方法和实施例1不同的是，步骤（1）中催化反应的时间为6h，其他步骤相同，得到固体(2S,3R)-3-[4-(甲砜基)苯基]氧杂环丙烷-2-甲酸乙酯35.92g，其计算收率为88.60%，液相纯度为97.70%。

由实施例1、4-5可知，随着催化反应时间的延长，(2S,3R)-3-[4-(甲砜基)苯基]氧杂环丙烷-2-甲酸乙酯的质量和计算收率有所降低，当催化反应时间为5h时，(2S,3R)-3-[4-(甲砜基)苯基]氧杂环丙烷-2-甲酸乙酯的质量和计算收率最高，因此催化反应的时间优选为5h。

实施例6

本实施方法和实施例1不同的是，步骤（1）中反应结束后冷却至7℃，其他步骤相同，得到固体(2S,3R)-3-[4-(甲砜基)苯基]氧杂环丙烷-2-甲酸乙酯35.15g，其计算收率为86.70%，液相纯度为97.30%。

实施例7

本实施方法和实施例1不同的是，步骤（1）中反应结束后冷却至10℃，其他步骤相同，得到固体(2S,3R)-3-[4-(甲砜基)苯基]氧杂环丙烷-2-甲酸乙酯34.54g，其计算收率为85.20%，液相纯度为97.70%。

由实施例1、6-7可知，随着冷却温度的升高，(2S,3R)-3-[4-(甲砜基)苯基]氧杂环丙烷-2-甲酸乙酯的质量和计算收率显著降低，当冷却温度为5℃时，(2S,3R)-3-[4-(甲砜基)苯基]氧杂环丙烷-2-甲酸乙酯的质量和计算收率最高，因此冷却温度优选为5℃。

请参阅表1，为实施例1-7的实验数据与实验结果的汇总。

表1 实施例1-7的实验数据与实验结果汇总表

由表1可知，催化反应的条件优选为：催化反应温度30℃、催化反应时间5h、冷却温度5℃。

实施例8

本实施方法和实施例1不同的是，步骤（2）中开环反应的温度为60℃，其他步骤相同，得到粗品D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯31.23g，其计算收率为82.10%，液相纯度为93.50%。

实施例9

本实施方法和实施例1不同的是，步骤（2）中开环反应的温度为70℃，其他步骤相同，得到粗品D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯31.76g，其计算收率为82.70%，液相纯度为94.30%。

由实施例1、8-9可知，随着开环反应温度的升高，粗品D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的质量和计算收率有所降低，当开环反应温度为50℃时，粗品D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的质量和计算收率最高，因此开环反应的温度优选为50℃。

实施例10

本实施方法和实施例1不同的是，步骤（2）中开环反应的时间为3h，其他步骤相同，得到粗品D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯31.50g，其计算收率为82.50%，液相纯度为95.90%。

实施例11

本实施方法和实施例1不同的是，步骤（2）中开环反应的时间为4h，其他步骤相同，得到粗品D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯31.72g，其计算收率为83.30%，液相纯度为95.70%。

由实施例1、10-11可知，随着开环反应时间的延长，粗品D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的质量和计算收率先降低后升高，反应2h时的计算收率与反应4h时的计算收率相差较小，因此从经济角度考虑，开环反应的时间优选为2h。

实施例12

本实施方法和实施例1不同的是，步骤（2）中充入氢气至氢压为4Mpa，其他步骤相同，得到粗品D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯31.94g，其计算收率为83.02%，液相纯度为94.50%。

实施例13

本实施方法和实施例1不同的是，步骤（2）中充入氢气至氢压为5Mpa，其他步骤相同，得到粗品D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯31.79g，其计算收率为82.70%，液相纯度为95.00%。

由实施例1、12-13可知，随着氢压的增大，粗品D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的质量和计算收率先升高后降低，氢压3Mpa时的计算收率与氢压4Mpa时的计算收率相差不大，因此从经济角度以及安全角度考虑，充入氢气的压力优选为3Mpa。

实施例14

本实施方法和实施例1不同的是，步骤（2）中还原反应的温度为97℃，其他步骤相同，得到粗品D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯31.43g，其计算收率为82.00%，液相纯度为96.20%。

实施例15

本实施方法和实施例1不同的是，步骤（2）中还原反应的温度为105℃，其他步骤相同，得到粗品D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯31.68g，其计算收率为82.80%，液相纯度为95.70%。

由实施例1、14-15可知，随着还原反应的温度的升高，粗品D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的质量和计算收率有所降低，当还原反应温度为90℃时，粗品D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的质量和计算收率最高，因此还原反应的温度优选为90℃。

请参阅表2，为实施例1、8-15的实验数据与实验结果的汇总。

表2 实施例1、8-15的实验数据与实验结果汇总表

由表2可知，开环反应的条件优选为：开环反应温度50℃、开环反应时间2h；还原反应的条件优选为：氢压3MPa、还原反应温度90℃、还原反应时间1.5h。

由表1-2可知，当催化反应温度为30℃、催化反应时间为5h、冷却温度为5℃、开环反应温度为50℃、开环反应时间为2h、充入氢气压力为3Mpa、还原反应温度为90℃、还原反应时间为1.5h时，D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的总计算收率达到70.15%，综上所述，以对甲砜基苯甲醛、氯乙酸乙酯、α-苯乙胺为原料，在温和的反应条件下，经手性催化反应、开环反应、还原反应，即可实现高收率制备D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯，收率比传统工艺提高了20%以上。

将实施例1制备得到的产品采用液相色谱-质谱联用仪进行检测，测得的总离子色谱图如图1所示，然后将图1中出峰时间为10.477min的物质进行质谱检测，测得的质谱图如图2所示；将实施例1制备得到的产品采用液相色谱仪进行检测，测得的液相谱图如图3所示。

从图1中可以看出，检测样品中的主要物质为出峰时间10.477min的物质；如图2所示，将图1中出峰时间10.477min的物质的质谱检测结果进行分析，得到的结果是：该物质的结构为D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯，由此可知，本申请的手性合成方法制备得到的产物为D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯；从图3中可以看出，实施例1制备得到的成品中D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的纯度约为97.78%。

以上所述实施例仅用以说明本申请的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本申请进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本申请各实施例技术方案的精神和范围，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims

1.一种D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的手性合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）将对甲砜基苯甲醛和氯乙酸乙酯加入到乙醇中，再加入DBU催化剂，然后滴加乙醇钠，滴加结束后升温保温进行催化反应，反应结束后冷却、分离，得到(2S,3R)-3-[4-(甲砜基)苯基]氧杂环丙烷-2-甲酸乙酯；

（2）将(2S,3R)-3-[4-(甲砜基)苯基]氧杂环丙烷-2-甲酸乙酯加入到乙醇中，再加入α-苯乙胺，然后升温至50-70℃保温进行开环反应，开环反应结束后加入Pd/C催化剂，充入氢气，继续升温至90-105℃进行还原反应，还原反应结束后降至室温，过滤，滤液减压回收溶剂和副产物，得到粗品D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯；

2.根据权利要求1所述的一种D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的手性合成方法，其特征在于，对甲砜基苯甲醛、氯乙酸乙酯、DBU、乙醇钠与α-苯乙胺的摩尔比为1:1.1:0.005:1.25:1.02。

3.根据权利要求1所述的一种D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的手性合成方法，其特征在于，步骤（1）中，催化反应的温度为30-50℃，时间为5-6h。

4.根据权利要求1所述的一种D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的手性合成方法，其特征在于，步骤（1）中，冷却温度为5-10℃。

5.根据权利要求1所述的一种D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的手性合成方法，其特征在于，步骤（2）中，开环反应的时间为2-4h。

6.根据权利要求1所述的一种D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的手性合成方法，其特征在于，Pd/C为10% Pd/C，对甲砜基苯甲醛与10% Pd/C的重量比为1:0.01。

7.根据权利要求1所述的一种D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的手性合成方法，其特征在于，步骤（2）中，充入氢气的压力为3-5Mpa。

8.根据权利要求1所述的一种D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的手性合成方法，其特征在于，步骤（2）中，还原反应的时间为1.5h。