CN114249711A - 一种拆分制备尼古丁的方法 - Google Patents
一种拆分制备尼古丁的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114249711A CN114249711A CN202210195318.4A CN202210195318A CN114249711A CN 114249711 A CN114249711 A CN 114249711A CN 202210195318 A CN202210195318 A CN 202210195318A CN 114249711 A CN114249711 A CN 114249711A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- nicotine
- solvent
- resolution
- ethanol
- isopropanol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 title claims abstract description 85
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 53
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 53
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 title claims abstract description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 107
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 79
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 57
- SNICXCGAKADSCV-SNVBAGLBSA-N (+)-nicotine Chemical class CN1CCC[C@@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 18
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 43
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 19
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 11
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 3
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 10
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 6
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 5
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 4
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 3
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- -1 nicotine (R-nicotine) Chemical compound 0.000 description 3
- YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N (2s,3s)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@H](C(=O)O)[C@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229920002160 Celluloid Polymers 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 241000208292 Solanaceae Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000003571 electronic cigarette Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000006272 natural pesticide Substances 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B57/00—Separation of optically-active compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及尼古丁制备工艺技术领域，提供了一种拆分制备尼古丁的方法，包括：将（R,S）‑尼古丁和拆分剂加入拆分溶剂中，溶解，搅拌析晶，获得S‑尼古丁盐或R‑尼古丁盐；所述拆分溶剂包括乙醇和异丙醇，所述乙醇和异丙醇的体积比不小于2：3；将尼古丁盐经游离、萃取、浓缩后制得S‑尼古丁或R‑尼古丁。本发明提供的拆分制备尼古丁的方法反应条件温和，成本低廉，收率和纯度高，拆分溶剂中掺入其它溶剂杂质对拆分结果影响较小，适合应用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及尼古丁制备工艺技术领域，更具体地说，是涉及一种拆分制备尼古丁的方法。
背景技术
尼古丁又称烟碱，广泛存在于茄科植物中，是烟草中所含生物碱的主要成分，在烟叶中含量3-4%。尼古丁可作为天然杀虫剂，也可用于医药、农药、电子烟、戒烟药等。天然尼古丁是左旋体尼古丁（S-尼古丁），目前主要来源于烟草植物的提取。由于烟叶中含有种类繁多的生物碱，且不易分离，因此从烟叶中提取制备S-尼古丁纯度较低。而现有化学合成方法合成的尼古丁通常是消旋体或部分消旋体，需要通过拆分来制备左旋体尼古丁（S-尼古丁）或右旋体尼古丁（R-尼古丁）。
现有技术公开了一些尼古丁的拆分方法，但都存在收率、EE值不理想的问题，往往需要采用多次结晶工艺才能得到纯度合格的产品，生产成本高，不利于工业化大生产。因此需要开发一种产品收率和EE值均较为理想的尼古丁拆分方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种拆分制备尼古丁的方法，以解决现有技术中的尼古丁拆分方法制备的产品收率、EE值不理想的技术问题。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
本发明提供一种拆分制备尼古丁的方法，包括：
将（R,S）-尼古丁和拆分剂加入拆分溶剂中，溶解，搅拌析晶，获得S-尼古丁盐或R-尼古丁盐；所述拆分溶剂包括乙醇和异丙醇，所述乙醇和异丙醇的体积比不小于2：3；
将尼古丁盐经游离、萃取、浓缩后制得S-尼古丁或R-尼古丁。
进一步的，所述乙醇和异丙醇的体积比不小于1：1。
进一步优选的，所述乙醇和异丙醇的体积比为（1-3）：1。
进一步的，对所述S-尼古丁盐或R-尼古丁盐进行洗涤，所述洗涤所用溶剂与所述拆分溶剂相同。
进一步的，制备S-尼古丁的拆分剂为L-二苯甲酰酒石酸盐；制备R-尼古丁的拆分剂为D-二苯甲酰酒石酸盐。
进一步的，所述（R,S）-尼古丁与拆分溶剂的质量体积比为1：（9-14）。
进一步优选的，所述（R,S）-尼古丁与拆分溶剂的质量体积比为1：（10-14）。
进一步的，所述乙醇为无水乙醇或95%乙醇。
进一步优选的，所述乙醇为无水乙醇。
进一步的，所述（R,S）-尼古丁与所述拆分剂的摩尔比为1：（0.9-1.1）。
进一步的，在将尼古丁盐进行游离之前对尼古丁盐进行重结晶，所述重结晶的溶剂包括乙醇和异丙醇，所述乙醇和异丙醇的体积比不小于2：3。
进一步优选的，所述乙醇和异丙醇的体积比不小于1：1。
进一步的，所述将（R,S）-尼古丁和拆分剂加入拆分溶剂中，溶解，搅拌析晶，获得S-尼古丁盐或R-尼古丁盐的步骤包括：
将（R,S）-尼古丁和拆分剂加入拆分溶剂中，加热溶解，保温5-20min，停止加热在室温下自然降温，搅拌析晶，获得S-尼古丁盐或R-尼古丁盐。
在本发明提供的方法的尼古丁盐析晶过程中，与快速降温相比，采用自然缓慢降温可以使制备的拆分产品的EE值更理想。
进一步的，所述游离包括：将尼古丁盐加入水和有机溶剂的混合溶剂中，再先后进行酸化和碱化。
进一步优选的，所述有机溶剂为乙酸乙酯、氯仿中的至少一种。
本发明的有益效果至少在于：
本发明提供的拆分制备尼古丁的方法反应条件温和，成本低廉，收率和纯度高，拆分溶剂中掺入其它溶剂杂质对拆分结果影响较小，适合应用于工业化生产。
附图说明
图1为实施例1制备的S-尼古丁的高效液相色谱图。
图2为实施例1制备的S-尼古丁的高效液相色谱图的峰表。
图3为消旋尼古丁的高效液相色谱图。
图4为消旋尼古丁的高效液相色谱图的峰表。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合具体的实施方式，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施方式只是用于详细说明本专利，并不以任何方式限制本发明的保护范围。
本发明提供的拆分制备尼古丁的方法，包括：
将（R,S）-尼古丁和拆分剂加入拆分溶剂中，溶解，搅拌析晶，获得S-尼古丁盐或R-尼古丁盐；所述拆分溶剂包括乙醇和异丙醇，乙醇和异丙醇的体积比不小于2：3；
将尼古丁盐经游离、萃取、浓缩后制得S-尼古丁或R-尼古丁。
（R,S）-尼古丁是S-尼古丁和R-尼古丁的混合物，可以是S-尼古丁和R-尼古丁以50：50的比例混合的外消旋体混合物；也可以是S-尼古丁和R-尼古丁以其它比例混合的部分消旋体混合物，例如混合比例可以是10：90、15：85、25：75、40：60、45：55、60：40、70：30、80：20、85：15、95：5等。
其中，制备S-尼古丁可以选择L-二苯甲酰酒石酸盐作为拆分剂。制备R-尼古丁可以选择D-二苯甲酰酒石酸盐作为拆分剂。两种拆分过程制得的产品的收率和EE值均相差不大。
优选的，乙醇和异丙醇的体积比不小于1：1。
进一步优选的，乙醇和异丙醇的体积比为（1-3）：1。乙醇和异丙醇的体积比为（1-3）：1可以使制备的尼古丁的收率和EE值均较高。
优选的，对所述S-尼古丁盐或R-尼古丁盐进行洗涤，洗涤所用溶剂与拆分溶剂相同。
优选的，（R,S）-尼古丁与拆分溶剂的质量体积比为1：（9-14）。例如可以选择1：9、1：10、1：12、1：12.5、1：14等。
在本发明中，拆分溶剂的用量太少，会导致尼古丁盐的EE值太低，且容易出现尼古丁盐难以从反应容器中倒出的操作问题；拆分溶剂的用量太多，则会造成溶剂的浪费和生产成本的增加。
优选的，（R,S）-尼古丁与拆分剂的摩尔比为1：（0.9-1.1）。例如可以选择1：0.9、1：0.95、1：0.98、1：1、1：1.1等。
优选的，所述乙醇为无水乙醇或95%乙醇。乙醇浓度低对产品收率和EE值均会产生不利影响。
优选的，在将尼古丁盐进行游离之前对尼古丁盐进行重结晶，重结晶的溶剂包括乙醇和异丙醇，所述乙醇和异丙醇的体积比不小于2：3。重结晶步骤可以有效提高制备的尼古丁的EE值。
本发明先后进行多次试验，现列举一部分试验作为参考对发明进行进一步详细描述，下面结合具体实施例进行详细说明：
除有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；以下实施例中所用的原材料、仪器和设备等，均可通过市场购买获得或者可通过现有方法获得；所述试剂用量，如无特殊说明，均为常规实验操作中试剂用量；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
本发明各实施例和对比例中所用消旋尼古丁（S-尼古丁：R-尼古丁=1：1）的高效液相色谱图见图3。
实施例1
一种拆分制备S-尼古丁的方法，包括：
将消旋尼古丁30.0g（184.9mmol）和L-二苯甲酰酒石酸66.3g（185.0mmol）加入由200mL无水乙醇和100mL的异丙醇组成的拆分溶剂中，加热到75-85℃至溶清，保温10min，停止加热自然降温，降温到60℃加入0.1g晶种（S-尼古丁-L-二苯甲酰酒石酸盐），降至室温（20±5℃）后搅拌过夜，过滤，用40mL混合溶剂（无水乙醇：异丙醇=2：1）淋洗，70℃烘干至恒重，得S-尼古丁-L-二苯甲酰酒石酸盐37.8g（72.6mmol），收率78.5%。
取S-尼古丁-L-二苯甲酰酒石酸盐30.0g（57.6mmol），用150mL混合溶剂（无水乙醇：异丙醇=2：1）重结晶，70℃烘干至恒重，得重结晶后的S-尼古丁-L-二苯甲酰酒石酸盐25.4g（48.8mmol），收率84.7%。
将重结晶后的S-尼古丁-L-二苯甲酰酒石酸盐加入30mL水和60mL乙酸乙酯，降温至10℃，滴加6mL工业盐酸，搅拌10分钟，静置，分层，乙酸乙酯层用10mL的10%稀盐酸洗涤，合并水层并用20mL乙酸乙酯萃取一次，合并乙酸乙酯回收L-二苯甲酰酒石酸；水层用液碱碱化后用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤后经减压浓缩、精馏得到7.5g（46.2mmol）无色液体（S-尼古丁），收率为94.7%，GC=99.8%，手性HPLC检测EE%为99.6%（图1和图2）。
由图1和图3对比可知，实施例1拆分制备的S-尼古丁的出峰位置为9.6min，与消旋尼古丁中的9.7min处的出峰为同一种物质。消旋尼古丁谱图（图3和图4）在10.6min处的峰为R-尼古丁。
检测EE值的HPLC方法为：
色谱柱：大赛璐IB N-3型手性柱；
流动相：正己烷：异丙醇：三乙胺=96：4：0.1(体积比)；
流速：0.9mL/min；
温度：25℃；
波长：262nm。
实施例2
一种拆分制备S-尼古丁的方法，包括：
将消旋尼古丁30.0g（184.9mmol）和L-二苯甲酰酒石酸66.3g（185.0mmol）加入由200mL无水乙醇和100mL的异丙醇组成的拆分溶剂中，加热到75-85℃至溶清，保温10min，停止加热自然降温，降温到60℃加入0.1g晶种（S-尼古丁-L-二苯甲酰酒石酸盐），降至室温（20±5℃）后搅拌过夜，过滤，用40mL混合溶剂（无水乙醇：异丙醇=2：1）淋洗，70℃烘干至恒重，得S-尼古丁-L-二苯甲酰酒石酸盐38.5g（74.0mmol），收率80.0%。
将S-尼古丁-L-二苯甲酰酒石酸盐加入30mL水和60mL乙酸乙酯，降温至10℃，滴加9mL工业盐酸，搅拌10分钟，静置，分层，乙酸乙酯层用10mL的10%稀盐酸洗涤，合并水层并用20mL乙酸乙酯萃取一次，合并乙酸乙酯回收L-二苯甲酰酒石酸；水层用液碱碱化后用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤后经减压浓缩、精馏得到11.4g（70.3mmol）无色液体（S-尼古丁），收率为95.0%，手性HPLC检测EE%为91.8%。
实施例3
一种拆分制备S-尼古丁的方法，与实施例2不同的是：拆分溶剂由150mL无水乙醇和150mL的异丙醇组成。
本实施例制得的S-尼古丁-L-二苯甲酰酒石酸盐为39.4g（75.7mmol），收率81.9%。
S-尼古丁-L-二苯甲酰酒石酸盐经游离、萃取后制得的S-尼古丁为11.8g（72.7mmol），收率96.1%，EE%为86.4%。
实施例4
一种拆分制备S-尼古丁的方法，与实施例2不同的是：拆分溶剂由225mL无水乙醇和75mL的异丙醇组成。
本实施例制得的S-尼古丁-L-二苯甲酰酒石酸盐为38.0g（73.0mmol），收率79.0%。
S-尼古丁-L-二苯甲酰酒石酸盐经游离、萃取后制得的S-尼古丁为11.4g（70.3mmol），收率96.3%，EE%为91.8%。
实施例5
一种拆分制备S-尼古丁的方法，与实施例2不同的是：拆分溶剂由270mL无水乙醇和30mL的异丙醇组成。
本实施例制得的S-尼古丁-L-二苯甲酰酒石酸盐为35.2g（67.6mmol），收率73.1%。
S-尼古丁-L-二苯甲酰酒石酸盐经游离、萃取后制得的S-尼古丁为10.5g（64.7mmol），收率95.7%，EE%为92.6%。
实施例6
一种拆分制备S-尼古丁的方法，与实施例2不同的是：拆分溶剂由120mL无水乙醇和180mL的异丙醇组成。
本实施例制得的S-尼古丁-L-二苯甲酰酒石酸盐为44.1g（84.7mmol），收率91.6%。
S-尼古丁-L-二苯甲酰酒石酸盐经游离、萃取后制得的S-尼古丁为13.0g（80.1mmol），收率94.6%，EE%为76.4%。
实施例7
一种拆分制备S-尼古丁的方法，与实施例2不同的是：保温10min后采用冰水降温至室温（20±5℃），然后再搅拌2h。
本实施例制得的S-尼古丁-L-二苯甲酰酒石酸盐为38.1g（73.2mmol），收率79.2%。
S-尼古丁-L-二苯甲酰酒石酸盐经游离、萃取后制得的S-尼古丁为11.4g（70.3mmol），收率96.0%，EE%为85.4%。
实施例8
一种拆分制备S-尼古丁的方法，与实施例2不同的是：消旋尼古丁与拆分溶剂的质量体积比为1：14。
本实施例制得的S-尼古丁-L-二苯甲酰酒石酸盐为37.0g（71.1mmol），收率76.9%。
S-尼古丁-L-二苯甲酰酒石酸盐经游离、萃取后制得的S-尼古丁为11.0g（67.8mmol），收率95.4%，EE%为93.2%。
实施例9
一种拆分制备S-尼古丁的方法，与实施例2不同的是：消旋尼古丁与拆分溶剂的质量体积比为1：12。
本实施例制得的S-尼古丁-L-二苯甲酰酒石酸盐为37.4g（71.9mmol），收率77.7%。
S-尼古丁-L-二苯甲酰酒石酸盐经游离、萃取后制得的为11.2g（69.0mmol），收率96.1%，EE%为93.0%。
实施例10
一种拆分制备S-尼古丁的方法，与实施例2不同的是：消旋尼古丁与拆分溶剂的质量体积比为1：9。
本实施例制得的S-尼古丁-L-二苯甲酰酒石酸盐为38.5g（74.0mmol），收率80.0%。
S-尼古丁-L-二苯甲酰酒石酸盐经游离、萃取后制得的S-尼古丁为11.5g（70.9mmol），收率95.8%，EE%为88.6%。
实施例11
一种拆分制备S-尼古丁的方法，与实施例2不同的是：消旋尼古丁与拆分溶剂的质量体积比为1：7。
本实施例制得的S-尼古丁-L-二苯甲酰酒石酸盐为39.1g（75.1mmol），收率81.2%；且由于本实施例中所用拆分溶剂的用量太少，导致S-尼古丁-L-二苯甲酰酒石酸盐结晶后难以从反应容器中倒出，为过滤操作增加了困难。
S-尼古丁-L-二苯甲酰酒石酸盐经游离、萃取后制得的S-尼古丁为11.7g（72.1mmol），收率96.0%，EE%为82.6%。
实施例12
一种拆分制备S-尼古丁的方法，与实施例2不同的是：将拆分剂中的无水乙醇替换为95%（质量浓度）乙醇。
本实施例制得的S-尼古丁-L-二苯甲酰酒石酸盐为33.7g（64.7mmol），收率70.0%。
S-尼古丁-L-二苯甲酰酒石酸盐经游离、萃取后制得的S-尼古丁为10.1g（62.3mmol），收率96.2%，EE%为87.8%。
实施例13
一种拆分制备S-尼古丁的方法，与实施例2不同的是：将66.3g（185.0mmol）L-二苯甲酰酒石酸替换为71.4g（184.9mmol）D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸。
本实施例制得的S-尼古丁-D-二对甲基苯甲酰酒石酸盐为63.7g（116.1mmol），收率125.6%。
将S-尼古丁-D-二对甲基苯甲酰酒石酸盐加入60mL水和120mL乙酸乙酯，降温至10℃，滴加18mL工业盐酸，搅拌10分钟，静置，分层，乙酸乙酯层用20mL的10%稀盐酸洗涤，合并水层并用40mL乙酸乙酯萃取一次，合并乙酸乙酯回收D-二对甲基苯甲酰酒石酸；水层用液碱碱化后用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤后经减压浓缩、精馏得到18.1g（111.6mmol）无色液体（S-尼古丁），收率为96.1%，检测EE%为22.6%。
实施例14
一种拆分制备R-尼古丁的方法，包括：
将消旋尼古丁30.0g（184.9mmol）和D-二苯甲酰酒石酸66.3g（185.0mmol）加入由200mL无水乙醇和100mL的异丙醇组成的拆分溶剂中，加热到75-85℃至溶清，保温10min，停止加热自然降温，降温到60℃加入0.1g晶种（R-尼古丁-D-二苯甲酰酒石酸盐），降温至20±5℃后搅拌过夜，过滤，用40mL混合溶剂（无水乙醇：异丙醇=2：1）淋洗，70℃烘干至恒重，得R-尼古丁-D-二苯甲酰酒石酸盐38.6g（74.2mmol），收率80.2%。
取R-尼古丁-D-二苯甲酰酒石酸盐30.0g（57.6mmol），用150mL混合溶剂（无水乙醇：异丙醇=2：1）重结晶，得重结晶后的R-尼古丁-D-二苯甲酰酒石酸盐25.7g（49.4mmol），收率85.7%。
将重结晶后的R-尼古丁-D-二苯甲酰酒石酸盐加入30mL水和60mL乙酸乙酯，降温至10℃，滴加6mL工业盐酸，搅拌10分钟，静置，分层，乙酸乙酯层用10mL的10%稀盐酸洗涤，合并水层并用20mL乙酸乙酯萃取一次，合并乙酸乙酯回收D-二苯甲酰酒石酸；水层用液碱碱化后用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤后经减压浓缩、精馏得到7.6g无色液体（R-尼古丁），收率为94.9%。手性HPLC检测EE%为99.8%。
对比例1
一种拆分制备S-尼古丁的方法，与实施例2不同的是：拆分溶剂为由200mL甲醇和100mL的异丙醇组成。
本对比例制得的S-尼古丁-L-二苯甲酰酒石酸盐为26.3g（50.5mmol），收率54.7%。
S-尼古丁-L-二苯甲酰酒石酸盐经游离、萃取后制得的S-尼古丁为7.9g（48.7mmol），收率96.4%，EE%为72.6%。
对比例2
一种拆分制备S-尼古丁的方法，与实施例2不同的是：拆分溶剂为300mL乙醇。
本对比例制得的S-尼古丁-L-二苯甲酰酒石酸盐为29.1g（55.9mmol），收率60.5%。拆分溶剂采用纯乙醇的结晶产品EE值高，缺点是收率偏低，对水分要求高，往往不好过滤。
S-尼古丁-L-二苯甲酰酒石酸盐经游离、萃取后制得的S-尼古丁为8.7g（53.6mmol），收率95.9%，EE%为94.2%。
对比例3
一种拆分制备S-尼古丁的方法，与实施例2不同的是：拆分溶剂为300mL异丙醇。
本对比例制得的S-尼古丁-L-二苯甲酰酒石酸盐为69.0g（132.6mmol），收率143.4%。
将S-尼古丁-L-二苯甲酰酒石酸盐加入70mL水和140mL乙酸乙酯，降温至10℃，滴加20mL工业盐酸，搅拌10分钟，静置，分层，乙酸乙酯层用20mL的10%稀盐酸洗涤，合并水层并用40mL乙酸乙酯萃取一次，合并乙酸乙酯回收L-二苯甲酰酒石酸；水层用液碱碱化后用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤后经减压浓缩、精馏得到20.7g（127.6mmol）无色液体（S-尼古丁），收率为96.3%，检测EE%为16.8%。
对比例4
一种拆分制备S-尼古丁的方法，与实施例2不同的是：拆分溶剂由100mL无水乙醇和200mL的异丙醇组成。
本实施例制得的S-尼古丁-L-二苯甲酰酒石酸盐为48.2g（92.6mmol），收率100.2%。
将S-尼古丁-L-二苯甲酰酒石酸盐加入50mL水和120mL乙酸乙酯，降温至10℃，滴加15mL工业盐酸，搅拌10分钟，静置，分层，乙酸乙酯层用20mL的10%稀盐酸洗涤，合并水层并用40mL乙酸乙酯萃取一次，合并乙酸乙酯回收L-二苯甲酰酒石酸；水层用液碱碱化后用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤后经减压浓缩、精馏得到14.5g（89.4mmol）无色液体（S-尼古丁），收率为96.5%，检测EE%为15.6%。
对比例5
一种拆分制备S-尼古丁的方法，与实施例2不同的是：拆分溶剂由60mL无水乙醇和240mL的异丙醇组成。
本实施例制得的S-尼古丁-L-二苯甲酰酒石酸盐为52.3g（100.5mmol），收率108.7%。
将S-尼古丁-L-二苯甲酰酒石酸盐加入50mL水和120mL乙酸乙酯，降温至10℃，滴加15mL工业盐酸，搅拌10分钟，静置，分层，乙酸乙酯层用20mL的10%稀盐酸洗涤，合并水层并用40mL乙酸乙酯萃取一次，合并乙酸乙酯回收L-二苯甲酰酒石酸；水层用液碱碱化后用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤后经减压浓缩、精馏得到15.6g（96.2mmol）无色液体（S-尼古丁），收率为95.7%，检测EE%为15.2%。
拆分溶剂中掺入少量其它溶剂对拆分效果的影响。
采用实施例2提供的方法制备S-尼古丁，分别在拆分溶剂中加入30mL其它溶剂，测量S-尼古丁的总收率和EE值。结果如下表所示：
采用对比例1提供的方法制备S-尼古丁，分别在拆分溶剂中加入30mL其它溶剂，测量S-尼古丁的总收率和EE值。结果如下表所示：
由上述对比可知，本发明提供的拆分制备尼古丁的方法抗干扰性较强，拆分溶剂中存在少量杂质对拆分结果的影响相对较小，适合用于工业化生产。
重结晶步骤的影响分析
单次结晶得到的S-尼古丁盐（或R-尼古丁盐）直接游离、萃取、浓缩制得S-尼古丁（或R-尼古丁）的手性纯度相对较低。大量实验显示异构体<10%（EE%>80%）的S-尼古丁盐（或R-尼古丁盐）经过一次重结晶步骤后制得的S-尼古丁（或R-尼古丁）的手性纯度EE%大于99.0%；异构体<5%（EE%>90%）的S-尼古丁盐（或R-尼古丁盐）经过一次重结晶步骤后制得的S-尼古丁（或R-尼古丁）的EE%大于99.5%。
具体试验数据如下：
1．重结晶步骤对拆分制备S-尼古丁的影响
2．重结晶步骤对拆分制备R-尼古丁的影响
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种拆分制备尼古丁的方法，其特征在于，包括：
将（R,S）-尼古丁和拆分剂加入拆分溶剂中，溶解，搅拌析晶，获得S-尼古丁盐或R-尼古丁盐；所述拆分溶剂包括乙醇和异丙醇，所述乙醇和异丙醇的体积比不小于2：3；
将尼古丁盐经游离、萃取、浓缩后制得S-尼古丁或R-尼古丁。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述乙醇和异丙醇的体积比不小于1：1。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述乙醇和异丙醇的体积比为（1-3）：1。
4.根据权利要求1-3任一所述的方法，其特征在于，对所述S-尼古丁盐或R-尼古丁盐进行洗涤，所述洗涤所用溶剂与所述拆分溶剂相同。
5.根据权利要求1-3任一所述的方法，其特征在于，制备S-尼古丁的拆分剂为L-二苯甲酰酒石酸盐；制备R-尼古丁的拆分剂为D-二苯甲酰酒石酸盐。
6.根据权利要求1-3任一所述的方法，其特征在于，所述（R,S）-尼古丁与拆分溶剂的质量体积比为1：（9-14）。
7.根据权利要求1-3任一所述的方法，其特征在于，所述乙醇为无水乙醇或95%乙醇。
8.根据权利要求1-3任一所述的方法，其特征在于，所述（R,S）-尼古丁与所述拆分剂的摩尔比为1：（0.9-1.1）。
9.根据权利要求1-3任一所述的方法，其特征在于，在将尼古丁盐进行游离之前对尼古丁盐进行重结晶，所述重结晶的溶剂包括乙醇和异丙醇，所述乙醇和异丙醇的体积比不小于2：3。
10.根据权利要求1-3任一所述的方法，其特征在于，所述将（R,S）-尼古丁和拆分剂加入拆分溶剂中，溶解，搅拌析晶，获得S-尼古丁盐或R-尼古丁盐的步骤包括：
将（R,S）-尼古丁和拆分剂加入拆分溶剂中，加热溶解，保温5-20min，停止加热在室温下自然降温，搅拌析晶，获得S-尼古丁盐或R-尼古丁盐。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210195318.4A CN114249711A (zh) | 2022-03-02 | 2022-03-02 | 一种拆分制备尼古丁的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210195318.4A CN114249711A (zh) | 2022-03-02 | 2022-03-02 | 一种拆分制备尼古丁的方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114249711A true CN114249711A (zh) | 2022-03-29 |
Family
ID=80797278
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210195318.4A Pending CN114249711A (zh) | 2022-03-02 | 2022-03-02 | 一种拆分制备尼古丁的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114249711A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115093394A (zh) * | 2022-07-20 | 2022-09-23 | 北京世桥生物制药有限公司 | S-(-)-尼古丁(-)-二苯甲酰-l-酒石酸盐晶型、制备方法及应用 |
| CN115745957A (zh) * | 2022-10-08 | 2023-03-07 | 深圳正和生物科技有限公司 | 消旋尼古丁盐的拆分方法、左旋尼古丁苯甲酸盐、烟油和反应釜 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111004212A (zh) * | 2019-12-24 | 2020-04-14 | 深圳雾芯科技有限公司 | 一种制备尼古丁的方法 |
| CN111527077A (zh) * | 2017-12-22 | 2020-08-11 | 斯福瑞股份有限公司 | 通过添加o,o′-二取代酒石酸对映异构体进行外消旋烟碱的对映异构体分离 |
-
2022
- 2022-03-02 CN CN202210195318.4A patent/CN114249711A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111527077A (zh) * | 2017-12-22 | 2020-08-11 | 斯福瑞股份有限公司 | 通过添加o,o′-二取代酒石酸对映异构体进行外消旋烟碱的对映异构体分离 |
| CN111004212A (zh) * | 2019-12-24 | 2020-04-14 | 深圳雾芯科技有限公司 | 一种制备尼古丁的方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 韩书磊等: "烟碱对映异构体手性分离方法研究进展", 《烟草科技》 * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115093394A (zh) * | 2022-07-20 | 2022-09-23 | 北京世桥生物制药有限公司 | S-(-)-尼古丁(-)-二苯甲酰-l-酒石酸盐晶型、制备方法及应用 |
| WO2024017170A1 (zh) * | 2022-07-20 | 2024-01-25 | 北京世桥生物制药有限公司 | S-(-)-尼古丁(-)-二苯甲酚-l-酒石酸盐晶型、制备方法及应用 |
| CN115093394B (zh) * | 2022-07-20 | 2024-10-18 | 北京世桥生物制药有限公司 | S-(-)-尼古丁(-)-二苯甲酰-l-酒石酸盐晶型、制备方法及应用 |
| CN115745957A (zh) * | 2022-10-08 | 2023-03-07 | 深圳正和生物科技有限公司 | 消旋尼古丁盐的拆分方法、左旋尼古丁苯甲酸盐、烟油和反应釜 |
| CN115745957B (zh) * | 2022-10-08 | 2024-12-13 | 深圳正和生物科技有限公司 | 消旋尼古丁盐的拆分方法、左旋尼古丁苯甲酸盐、烟油和反应釜 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN112876454A (zh) | 一种人工合成（r，s)-尼古丁盐的制备方法 | |
| CN114249711A (zh) | 一种拆分制备尼古丁的方法 | |
| EP3822259A1 (en) | Method for synthesizing valsartan | |
| CN111793026A (zh) | 一种硫酸羟氯喹及其对映体的晶型和制备方法 | |
| JP2023534556A (ja) | テトロドトキシンを大量合成する方法 | |
| CN114008023B (zh) | 索吡溴铵的晶型及其制备方法 | |
| CN109134430B (zh) | 一种hplc法制备雷贝拉唑杂质的方法 | |
| CZ221193A3 (en) | Purification process of crude clavulanic acid | |
| CN110467580B (zh) | 雷西纳德轴手性对映体的拆分方法 | |
| CN108239091B (zh) | 1-环己基-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚)乙基-1-酮的拆分 | |
| CN115991655B (zh) | 一种重酒石酸间羟胺及其关键中间体对映异构体的合成方法和产品 | |
| CN107033114B (zh) | 一种二氢杨梅素的分离纯化方法 | |
| CN101883486B (zh) | 制备r-棉酚l-苯丙氨醇二烯胺的方法 | |
| CN114213306A (zh) | 一种布瓦西坦酸杂质的制备方法 | |
| CN111302958B (zh) | 一种光学纯的（r）-n-甲基-3-苯基-3-（邻-甲苯氧基）-丙胺盐酸盐制备方法 | |
| CN115260043A (zh) | 一种重酒石酸间羟胺的合成方法 | |
| CN113511967B (zh) | 一种从银杏叶提取物层析废水中提取奎宁酸的方法 | |
| CN112724185A (zh) | 一种天麻素杂质的制备方法 | |
| CN108147988B (zh) | 一种高手性纯度内酰胺化合物的制备方法 | |
| CN109503426B (zh) | α-(邻氯苯胺基)次甲基-β-甲酰胺基丙腈提纯方法 | |
| CN113801065A (zh) | 乙基(r)-2-巯基-1-(1-苯乙基)-1h-咪唑-5-羧酸酯的晶型 | |
| CN115417819B (zh) | 一种甲磺酸酚妥拉明的制备方法 | |
| FR2691716A1 (fr) | Procédé de préparation de sels de déféroxamine de grande pureté. | |
| CN112266348B (zh) | 一种l-脯氨酰胺的制备方法 | |
| CN110105371B (zh) | 一种多拉达唑原料药中的杂质及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20220329 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |