CN102285961B - 一种度洛西汀手性中间体的制备方法 - Google Patents
一种度洛西汀手性中间体的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种度洛西汀的手性中间体S-(-)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备方法：将拆分副产物R-(+)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇通过消旋化转化为(±)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，再经过拆分而制备S-(-)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇。本方法实现了拆分副产物的循环综合利用，大大降低成本以及对环境的污染。
Description
技术领域
本发明涉及药物化合物的合成，更具体地说，涉及一种度洛西汀手性中间体-S-(-)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备方法。
背景技术
度洛西汀(Duloxetine)化学名为(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺，是美国礼来公司开发的5-HT及去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)，于2004年在美国批准上市，其商品名为Cymbalta，用于成人重症抑郁症的治疗，妇女中度至重度应激性尿失禁和成人糖尿病继发外周神经痛的治疗。
度洛西汀的化学合成制备工艺一般是以S-(-)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇为起始原料和1-氟萘，进行醚化反应，最后在氯甲酸苯酯的作用下脱甲基得度洛西汀。其反应方程式如下：
度洛西汀分子的手性碳，在中间体3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇中引入。因此，对中间体3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇进行手性构型的分离是制备具有旋光性度洛西汀的关键。
中间体3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇结构中含有氨基，是具有碱性的对映异构体，可以和一些具有手性的酸性物质在适当的溶剂中选择性成盐而进行拆分，但化学拆分一般只能得到对映体中的一种，因此，化学拆分的理论收率最高只有50％，这就造成化学拆分的成本较高，化合物的循环利用率较低，对环境的污染较大等缺陷。
发明内容
本发明提供了一种度洛西汀的手性中间体S-(-)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备方法，将拆分副产物R-(+)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇通过消旋化转化为(±)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，再经过拆分而制备S-(-)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇。该方法克服了现有技术中存在的缺陷，实现了拆分副产物的循环利用，大大降低成本以及对环境的污染。
本发明的目的是提供一种S-(-)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备方法。
具体地说，本发明提供了一种度洛西汀的手性中间体S-(-)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备方法，包括如下步骤：
(1)拆分(±)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，从而得到S-(-)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇及副产物R-(+)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇；
(2)将副产物R-(+)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇消旋化，得到(±)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇；
(3)将步骤(2)得到的(±)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，进行再拆分得到S-(-)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇及副产物R-(+)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇。
本发明所提供的制备方法如下图所示：
在本发明的制备方法中，优选地，步骤(1)或(3)中所述的拆分是使用手性酸性物质选择性成盐而进行拆分的。在本发明的制备方法中，使用的手性酸性物质是本领域熟知的手性有机酸，优选地，所述的手性有机酸为L-酒石酸、L-酒石酸衍生物、L-樟脑磺酸或L-樟脑磺酸衍生物等。
在本发明的制备方法中，手性酸性物质与(±)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的摩尔比为0.7～1.0∶1，更优选地，0.9～1.0∶1。
在本发明的制备方法中，优选地，步骤(1)或(3)中拆分是在溶剂体系中所选用的手性有机酸与(±)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇反应生成盐，经固液分离；这里，液体中主要为拆分副产物R-(+)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇；而所得固体盐再用无机强碱的水溶液中和(如用NaOH调pH至9～11)，萃取、洗涤，经浓缩即可以得到S-(-)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇。其中所述的手性有机酸为L-酒石酸、L-酒石酸衍生物、L-樟脑磺酸或L-樟脑磺酸衍生物，并且所述手性有机酸与(±)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的摩尔比为0.7～1.0∶1。
在本发明的制备方法中，其中，步骤(1)或(3)拆分过程优选地在溶剂体系中进行，所述的溶剂体系选自低碳链的醇、低碳链的酮、低碳链的羧酸酯的一种或几种中进行，所述的溶剂体系优选自乙酸乙酯、丙酮、乙醇中的一种或几种，特优选乙酸乙酯、乙醇。
本发明中所指的“低碳链”无明确限定外一般指含1～4个碳原子数，即C1-C4。
在本发明的制备方法中，R-(+)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(III)在醇和酸性介质中，进行消旋化。
在本发明的制备方法中，其中，所述醇选自C1-C6的脂肪族醇，特选甲醇、乙醇、丙醇中的一种或几种；所述的酸性介质为C1-C6的脂肪族羧酸，特选乙酸、丙酸、和丁酸中的一种或几种。
在本发明的制备方法中，将R-(+)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(III)或者含有S-(-)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(II)和R-(+)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(III)混合物加入反应瓶中，加入醇及酸性介质，搅拌均匀，在室温至体系回流温度下反应，然后减压回收醇及酸性介质，残留物中加入水，用碱性物质调pH至9-11，再用适当溶剂提取，经干燥、浓缩可得消旋化产物(±)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇。
上述消旋化方法中，所述酸性介质的加入量为R-(+)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(III)或者含有S-(-)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(II)和R-(+)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(III)混合物重量的1-100倍量，优选5-30倍量，特选5-15倍量；所述反应温度选自室温至体系回流温度，特选在80-130℃下反应所述反应时间选自30分钟至30小时，特选8-16小时；提取用溶剂为乙酸乙酯。
在本发明的制备方法中，将R-(+)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(III)或者含有S-(-)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(II)和R-(+)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(III)混合物加入反应瓶中，加入醇及酸性介质，搅拌均匀，在室温至体系回流温度下反应，冷却，反应物中加入水，用碱性物质调pH至9-14，再用适当溶剂提取，经干燥、浓缩可得消旋化产物(±)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇。
上述消旋化方法中，醇体系的加入量为R-(+)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(III)或者含有S-(-)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(II)和R-(+)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(III)混合物重量的1-100倍量，优选5-30倍量，特选8-15倍量。反应温度选自室温至体系回流温度，特选80-130℃下反应。反应时间选自30min至30hr，特选10-20hr。提取用溶剂为乙酸乙酯。
本发明的有益技术效果为：实现了S-(-)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇拆分副产物-即R-(+)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的循环再利用，大大降低成本以及对环境的污染。
具体实施方式
通过以下实施例提供的具体实施方案，对本发明的上述内容进一步进行详细说明，对于本领域的技术人员而言，不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实例；凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例
高效液相色谱法测定光学纯度
色谱柱：CHIRALCEL OD column；10um，4.6＊250mm
流动相：异丙醇∶正己烷∶二乙胺＝97∶3∶0.2
流速：1ml/min
检测波长：230mm
柱温：30℃
进样量：20ul
异丙醇：HPLC级 国药集团化学试剂有限公司 批号：09090280
正己烷：HPLC级 国药集团化学试剂有限公司 批号：09060320
二乙胺：AR级 国药集团化学试剂有限公司 批号：T20091023
实施例1
S-(-)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备(拆分方法一)
500mL乙酸乙酯中加入L-2，3-二苯甲酰酒石酸182g(0.5mol)室温搅拌溶解，搅拌下加入(±)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇100g(0.54mol)，加毕，室温搅拌6hr，过滤收集析出固体，乙酸乙酯洗涤，80％的乙醇重结晶，所得固体加入500mL水和500mL乙酸乙酯的混合溶液中，搅拌下用20％的NaOH溶液调pH＝9-11，分取有机层，饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得类白色固体37g。收率：37％，HPLC显示其ee值为99.9％。
实施例2：
R-(+)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备(母液回收方法一)
将实施例1中L-2，3-二苯甲酰酒石酸与(±)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇成盐后且析出固体后的乙酸乙酯母液收集起来，减压浓缩至干，残留物中加入300mL乙酸乙酯，分别用饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得类白色固体41g。
实施例3：
(±)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备(消旋方法一)
将实施例2得到的R-(+)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇41g，乙醇410ml、丁酸410mL加入反应瓶中，缓慢升温至回流，保持回流反应12hr，停止反应，减压回收乙醇及丁酸，残留物中加入410mL的水，用5％氢氧化钠溶液调pH至10-11，再用300mL乙酸乙酯提取，有机层分别用饱和亚硫酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩至干，得类白色固体(±)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇31.5g，〔α〕20 D＝0。
实施例4
S-(-)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备
160mL乙酸乙酯中加入L-2，3-二苯甲酰酒石酸57.3g(0.16mol)室温搅拌溶解，搅拌下加入实施例3所得(±)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇31.5g(0.17mol)，加毕，室温搅拌6hr，过滤收集析出固体，乙酸乙酯洗涤，80％的乙醇重结晶，所得固体加入160mL水和160mL乙酸乙酯的混合溶液中，搅拌下用20％的NaOH溶液调pH＝9-11，分取有机层，饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得类白色固体10.5g。收率：33％，HPLC显示其ee值为99.7％。
实施例5：
S-(-)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备(拆分方法二)
500mL 95％乙醇中加入L-酒石酸75g(0.5mol)室温搅拌下加入(±)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇100g(0.54mol)，加毕，室温搅拌6hr，过滤收集析出固体，无水乙醇洗涤，80％的乙醇重结晶，所得固体加入500mL水和500mL乙酸乙酯的混合溶液中，搅拌下用20％的NaOH溶液调pH＝9-11，分取有机层，饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得类白色固体31g，收率：31％，HPLC显示其ee值为99.2％。
实施例6：
R-(+)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备(母液回收方法二)
将实施例5中L-酒石酸与(±)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇成盐后且析出固体后的乙醇母液收集起来，减压浓缩至干，残留物中加入300mL乙酸乙酯，分别用饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得类白色固体34g。
实施例7：
(±)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备(消旋方法二)
将实施例6得到的R-(+)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇34g，乙醇340ml、丙酸340mL加入反应瓶中，缓慢升温至回流，保持回流反应12hr，停止反应，减压回收乙醇及丙酸，残留物中加入340mL的水，用5％氢氧化钠溶液调pH至10-11，再用250mL乙酸乙酯提取，有机层分别用饱和亚硫酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩至干，得类白色固体(±)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇25g，〔α〕20 D＝0。
实施例8
S-(-)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备
75mL 95％乙醇中加入L-酒石酸18.8g(0.12mol)室温搅拌下加入实施例7所得(±)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇25g(0.13mol)，加毕，室温搅拌6hr，过滤收集析出固体，无水乙醇洗涤，80％的乙醇重结晶，所得固体加入75mL水和75mL乙酸乙酯的混合溶液中，搅拌下用20％的NaOH溶液调pH＝9-11，分取有机层，饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得类白色固体7.6g，收率：30％，HPLC显示其ee值为99.4％。
实施例9：
S-(-)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备(拆分方法三)
500mL 95％乙醇中加入L-樟脑磺酸116g(0.5mol)室温搅拌下加入(±)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇100g(0.54mol)，加毕，室温搅拌6hr，过滤收集析出固体，无水乙醇洗涤，80％的乙醇重结晶，所得固体加入500mL水和500mL乙酸乙酯的混合溶液中，搅拌下用20％的NaOH溶液调pH＝9-11，分取有机层，饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得类白色固体32g，收率：32％，HPLC显示其ee值为99.8％。
实施例10：
R-(+)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备(母液回收方法三)
将实施例9中乙醇母液收集起来，减压浓缩至干，残留物中加入300mL乙酸乙酯，分别用饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得类白色固体31g。
实施例11：
(±)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备(消旋方法三)
将实施例10得到的R-(+)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇31g，乙醇310ml、丙酸310mL加入反应瓶中，缓慢升温至回流，保持回流反应12hr，停止反应，减压回收乙醇及丙酸，残留物中加入310mL的水，用5％氢氧化钠溶液调pH至10-11，再用230mL乙酸乙酯提取，有机层分别用饱和亚硫酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩至干，得类白色固体(±)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇25g，〔α〕20 D＝0。
实施例12
S-(-)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备
75mL 95％乙醇中加入L-樟脑磺酸29g(0.12mol)室温搅拌下加入实施例11(±)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇25g(0.13mol)，加毕，室温搅拌6hr，过滤收集析出固体，无水乙醇洗涤，80％的乙醇重结晶，所得固体加入75mL水和75mL乙酸乙酯的混合溶液中，搅拌下用20％的NaOH溶液调pH＝9-11，分取有机层，饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得类白色固体8g，收率：32％，HPLC显示其ee值为99.6％。
实施例中使用材料来源：
乙酸乙酯：AR级 国药集团化学试剂有限公司 批号：T20090903
L-2，3-二苯甲酰酒石酸：工业级 上海瀚鸿化工科技有限公司 批号：090314
(±)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇：工业级 南京博客化学有限公司批号：090517
氢氧化钠：AR级 国药集团化学试剂有限公司 批号：T20090116
氯化钠：工业级 国药集团化学试剂有限公司 批号：T20081101
乙酸乙酯：AR级 国药集团化学试剂有限公司 批号：T20090903
L-2，3-二苯甲酰酒石酸：工业级 上海瀚鸿化工科技有限公司 批号：090314
碳酸钠：AR级 国药集团化学试剂有限公司 批号：T20090520
无水硫酸钠：AR级 国药集团化学试剂有限公司 批号：T20090319
乙醇：AR级 国药集团化学试剂有限公司 批号：T20091009
丁酸：AR级 国药集团化学试剂有限公司 批号：T20090911
亚硫酸氢钠：AR级 国药集团化学试剂有限公司 批号：T20090715
L-酒石酸：工业级 杭州宝晶生物化工有限公司 批号：090307
丙酸：AR级 国药集团化学试剂有限公司 批号：T20090221
L-樟脑磺酸：工业级 张家港市高翔精细化工有限公司 批号：090509
Claims (8)
1.一种度洛西汀的手性中间体S-(-)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备方法，包括如下步骤：
(1)拆分(±)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，从而得到S-(-)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇及副产物R-(+)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇；
(2)将副产物R-(+)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇消旋化，得到(±)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇；
(3)拆分步骤(2)得到的(±)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，从而得到S-(-)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇及副产物R-(+)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇；
其中，步骤(1)和(3)中所述的拆分是使用手性酸性物质选择性成盐而进行拆分的；所述手性酸性物质为手性有机酸，选自L-2，3-二苯甲酰酒石酸；步骤(1)和(3)中拆分在溶剂体系中进行，所述的溶剂体系选自乙酸乙酯；
步骤(2)为，将R-(+)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，或者含有S-(-)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇和R-(+)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的混合物，在醇及酸性介质中，进行消旋化；这里，所述的醇为乙醇，所述的酸性介质为丁酸；
或者，步骤(1)和(3)中所述的拆分是使用手性酸性物质选择性成盐而进行拆分的；所述手性酸性物质为手性有机酸，选自L-酒石酸；步骤(1)和(3)中拆分在溶剂体系中进行，所述的溶剂体系选自乙醇；
步骤(2)为，将R-(+)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，或者含有S-(-)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇和R-(+)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的混合物，在醇及酸性介质中，进行消旋化；这里，所述的醇为乙醇，所述的酸性介质为丙酸；
或者，步骤(1)和(3)中所述的拆分是使用手性酸性物质选择性成盐而进行拆分的；所述手性酸性物质为手性有机酸，选自L-樟脑磺酸；步骤(1)和(3)中拆分在溶剂体系中进行，所述的溶剂体系选自乙醇；
步骤(2)为，将R-(+)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，或者含有S-(-)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇和R-(+)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的混合物，在醇及酸性介质中，进行消旋化；这里，所述的醇为乙醇，所述的酸性介质为丙酸。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述手性酸性物质与(±)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的摩尔比为0.7～1.0∶1。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其中，所述手性酸性物质与(±)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的摩尔比为0.9～1.0∶1。
4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的制备方法，其中，所述的步骤(2)为，将R-(+)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，或者含有S-(-)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇和R-(+)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的混合物加入反应瓶中，加入醇及酸性介质，搅拌均匀，在室温至体系回流温度下反应，然后减压回收醇及酸性介质，残留物中加入水，用碱性物质调pH至10-11，再用溶剂提取，经干燥、浓缩得到消旋化产物(±)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其中，提取所用的溶剂为乙酸乙酯。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其中，所述的步骤(2)反应温度为80-130℃。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其中，所述的步骤(2)反应时间为30分钟至30小时。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其中，所述的步骤(2)反应时间为8-16小时。
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