CN110218195A - 一种稳定同位素标记的喹噁啉-2-羧酸及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种稳定同位素标记的喹噁啉‑2‑羧酸及其合成制备方法，包括如下步骤：S1：将在酸催化下的丙酮醛‑1‑肟，与稳定同位素标记的苯胺发生缩合反应后，加入三氯氧磷，反应得到稳定同位素标记的2‑甲基喹噁啉；S2：将所述步骤S1得到的稳定同位素标记的2‑甲基喹噁啉由二氧化硒和双氧水进行氧化，再进行后处理纯化，即得到稳定同位素标记的喹噁啉‑2‑羧酸。本发明提供的稳定同位素标记的喹噁啉‑2‑羧酸的合成方法，制得的喹噁啉‑2‑羧酸质量好，纯度在98％以上，同位素丰度在99％以上；原料易得且廉价，合成成本低，步骤少，操作简单快捷；得到的目标化合物可以作为检测喹乙醇类和卡巴氧类兽药残留的内标物使用，大大降低了检测成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种有机化合物的合成方法，尤其涉及一种稳定同位素标记的喹噁啉-2-羧酸及其合成方法。
背景技术
卡巴氧是美国辉瑞公司开发出来的一种光谱抗菌药，不仅抗菌性能好，而且具有蛋白同化作用，对促进家畜的生长及改善饲料转化率具有显著效果。因而，卡巴氧成为喹噁啉类生长促进剂中的优良品种，在上个世纪七八十年代被广泛用于养殖业。然而，科研人员发现，卡巴氧易在动物体内累计，且被代谢后，代谢产物具有明显的致癌、致畸等毒副作用。基于此，欧美等国家已禁用该药物。我国也通过农业部560号公告规定卡巴氧属于禁用兽药，且将喹噁啉-2-羧酸作为卡巴氧的残留标示物，并出台了一系列国标和农业部的检测方法。
目前，针对卡巴氧残留的检测方法主要有高效液相色谱法和液相色谱串联质谱法。GB/T20746-2006和GB/T22984-2008便是国标针对牛肉、猪肉类和奶类中卡巴氧及其残留物的检测方法，采用的是液相色谱串联质谱法。两个方法中，都需要用到稳定同位素标记的喹噁啉-2-羧酸作为内标物。该内标物目前完全依赖进口，价格昂贵，国内没有公司提供自主研发生产的产品，而且国内外都没有相关文献和专利报道过该物质的合成方法。因此，开发稳定同位素标记的喹噁啉-2-羧酸的合成方法便具有十分显著的社会效益和经济效益。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种稳定同位素标记的喹噁啉-2-羧酸及其合成方法，制备原料廉价、易得，只需两步简单的合成步骤，便可以得到纯度及同位素丰度都在98％以上的目标化合物，满足作为检测时的内标物使用需求。
本发明为解决上述技术问题而采用的技术方案是提供一种稳定同位素标记的喹噁啉-2-羧酸的合成方法，包括如下步骤：S1：将在有机酸催化下的丙酮醛-1-肟，与稳定同位素标记的苯胺发生缩合反应后，加入三氯氧磷，反应得到稳定同位素标记的2-甲基喹噁啉；S2：先用二氧化硒将所述步骤S1得到的稳定同位素标记的2-甲基喹噁啉进行氧化，得到稳定同位素标记的3-甲醛喹噁啉，接着用双氧水进一步氧化稳定同位素标记的3-甲醛喹噁啉得到稳定同位素标记的喹噁啉-2-羧酸；再进行后处理纯化，先用碱液将抽滤除去固体后的溶液的pH调至碱性，经有机溶剂洗涤后，再将溶液的pH调至酸性，目标化合物从溶液中析出，即得到稳定同位素标记的喹噁啉-2-羧酸。
进一步地，所述步骤S1中的有机酸为甲酸、乙酸、丙酸或三氟乙酸，反应溶剂为苯、甲苯或硝基苯。
进一步地，所述步骤S1中丙酮醛-1-肟与稳定同位素标记的苯胺的摩尔比为1.2～1.0:1，三氯氧磷与稳定同位素标记的苯胺的摩尔比为2.0～3.0:1。
进一步地，所述步骤S1中的反应温度为90-100℃，反应时间为4-6小时。
进一步地，所述步骤S2中的反应溶剂为1,4-二氧六环、乙酸乙酯和四氢呋喃中的一种。
进一步地，所述步骤S2中二氧化硒与稳定同位素标记的2-甲基喹噁啉的摩尔比为1.5～2.0:1，双氧水与稳定同位素标记的2-甲基喹噁啉的摩尔比1.2～1.0:1。
进一步地，所述步骤S2中的二氧化硒的氧化反应温度为80-100℃，反应时间为3-5小时；双氧水氧化反应温度为20-60℃，反应时间为2-12小时。
本发明为解决上述技术问题而采用的另一技术方案是提供一种稳定同位素标记的喹噁啉-2-羧酸，具有如下所示的分子结构，由上述的合成方法制备得到
本发明对比现有技术有如下的有益效果：本发明提供的稳定同位素标记的喹噁啉-2-羧酸及其合成方法，以廉价易得的稳定同位素标记的苯胺和丙酮醛-1-肟为原料，经过两步操作简单的合成步骤，即可得到稳定同位素标记的喹噁啉-2-羧酸，不仅制备成本低廉，操作步骤少而简单，而且其纯度及同位素丰度都在98％以上，完全可以作为检测喹乙醇类和卡巴氧类兽药残留的内标物使用。
附图表说明
图1为本发明实施例中稳定同位素标记的喹噁啉-2-羧酸的液相串联质谱图。
图2为本发明实施例中稳定同位素标记的喹噁啉-2-羧酸的高效液相色谱图
图3为本发明实施例中稳定同位素标记的喹噁啉-2-羧酸的1H NMR谱图
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步的描述。
本发明提供的一种稳定同位素标记的喹噁啉-2-羧酸的合成方法，包括以下步骤：
S1：将在有机酸催化下的丙酮醛-1-肟，与稳定同位素标记的苯胺发生缩合反应后，加入三氯氧磷，反应得到稳定同位素标记的2-甲基喹噁啉。
所述有机酸为甲酸、乙酸、丙酸或三氟乙酸，反应溶剂为苯、甲苯或硝基苯；所述丙酮醛-1-肟与稳定同位素标记的苯胺的摩尔比为1.2～1.0:1，三氯氧磷与稳定同位素标记的苯胺的摩尔比为2.0～3.0:1；所述反应温度为90-100℃，反应时间为4-6小时。
S2：先用二氧化硒将所述步骤S1得到的稳定同位素标记的2-甲基喹噁啉进行氧化，得到稳定同位素标记的3-甲醛喹噁啉，接着用双氧水进一步氧化稳定同位素标记的3-甲醛喹噁啉得到稳定同位素标记的喹噁啉-2-羧酸；再进行后处理纯化，先用碱液将抽滤除去固体后的溶液的pH调至碱性，经有机溶剂洗涤后，再将溶液的pH调至酸性，目标化合物从溶液中析出，即得到稳定同位素标记的喹噁啉-2-羧酸。
所述氧化反应溶剂为1,4-二氧六环、乙酸乙酯和四氢呋喃中的一种；所述二氧化硒与稳定同位素标记的2-甲基喹噁啉的摩尔比为1.5～2.0:1，双氧水与稳定同位素标记的2-甲基喹噁啉的摩尔比1.2～1.0:1；所述二氧化硒的氧化反应温度为80-100℃，反应时间为3-5小时；双氧水氧化反应温度为20-60℃，反应时间为2-12小时。
本发明的合成路线如下：
本发明以丙酮醛-1-肟和稳定同位素标记的苯胺为原料，经过两步操作简单的有机反应，即可制备得到纯度98％以上，同位素丰度99％以上的目标化合物。图1为稳定同位素标记的喹噁啉-2-羧酸的液相质谱图，图1(a)、图1(b)横坐标分别为出峰时间和质荷比，从图中可以看到，稳定同位素标记的喹噁啉-2-羧酸的峰质谱图中出现了179.1的峰，与理论计算值179.1一致，为目标化合物结合一个氢离子后的质量，同时出现164.1，133.2，106.2的碎片离子峰，其谱图与该物质的标准谱图是一致的，且同位素丰度经液相质谱法测定为99.6％。图2为稳定同位素标记的喹噁啉-2-羧酸的高效液相色谱图，采用面积归一化法，确定纯度为98.8％。图3为稳定同位素标记的喹噁啉-2-羧酸的1H NMR谱图，溶液为氘代二甲基亚砜，横坐标为化学位移。从1H NMR谱图中可以看到，在9.45处出现了氮杂环上氢的峰，但是苯环上的氢没有出现峰，说明苯环上的氢原子为氘原子，而且在反应过程中没有脱落。
实施例1
S1：将50mL苯置于反应瓶中，再将2.45g稳定同位素标记的苯胺和2.3g丙酮醛-1-肟溶于50mL苯中，加入0.5mL乙酸，置于90度下反应1小时。结束后，冷却至室温，在上述反应瓶中加入30mL乙腈溶解。将5.7mL三氯氧磷分散于30mL乙腈中，用恒压滴液漏斗滴入到上述反应瓶中，10-15分钟滴完。滴完后，反应瓶置于90度下反应4小时。
反应结束后，冷却至室温，并将反应液倒入到100mL冷的饱和碳酸氢钠溶液中。用乙酸乙酯萃取三次，每次50mL。合并有机相后，用100mL饱和碳酸氢钠溶液和100mL饱和氯化钠溶液各洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥。干燥后，抽滤，除去溶剂。通过柱层析法进行分离提纯。再用洗脱剂洗脱产物，所用洗脱剂为正己烷与乙酸乙酯摩尔比为4:1的混合物。最终得到稳定同位素标记的2-甲基喹噁啉2.73g，产率74％。
S2：将上述得到的同位素标记的2-甲基喹噁啉1.48g，溶于50mL 1,4-二氧六环中，随后加入1.65g二氧化硒，置于100度下反应3小时。反应结束后，冷却至室温，加入双氧水1.1mL，25度下反应12小时。
反应结束后，抽滤除去固体，旋蒸除去部分溶剂后，加入50mL质量分数5％的NaOH溶液，随后用二氯甲烷洗涤，每次50mL，一共洗涤三次。最后水相用浓盐酸将溶液的pH调节至2-3，发现有大量红色沉淀析出，抽滤后，将沉淀抽真空干燥，得到目标产物1.45g，产率81.5％。
实施例2
S1：将60mL甲苯置于反应瓶中，将1.96g稳定同位素标记的苯胺和2.08g丙酮醛-1-肟溶于60mL甲苯中，加入0.6mL甲酸，置于100度下反应2小时。结束后，冷却至室温，在上述反应瓶中加入40mL乙腈溶解。将4.5mL三氯氧磷分散于30mL乙腈，用恒压滴液漏斗滴入到上述反应瓶中，10-15分钟滴完。滴完后，反应瓶置于100度下反应2小时。后处理与实例1中的步骤S1相同，得到稳定同位素标记的2-甲基喹噁啉1.99g，产率69％。
S2：将上述得到的稳定同位素标记的2-甲基喹噁啉1.99g，溶于80mL乙酸乙酯中，随后加入2.98g二氧化硒，置于80度下反应5小时。反应结束后，冷却至室温，加入双氧水1.7mL后，置于50度下反应4小时。后处理与实例1中的步骤S2相同，得到目标产物2.05g，产率85％。
实施例3
S1：将20mL硝基苯置于反应瓶中，将0.49g稳定同位素标记的苯胺和0.48g丙酮醛-1-肟溶于20mL硝基苯中，加入0.2mL三氟乙酸，置于90度下反应1.5小时。结束后，冷却至室温，在上述反应瓶中加入20mL乙腈溶解。将1.2mL三氯氧磷分散于10mL乙腈，用恒压滴液漏斗滴入到上述反应瓶中，10-15分钟滴完。滴完后，反应瓶置于100度下反应3小时。后处理与实例1中的步骤S1相同，得到稳定同位素标记的2-甲基喹噁啉0.58g，产率79％。
S2：将上述得到的稳定同位素标记的2-甲基喹噁啉0.44g，溶于15mL四氢呋喃中，随后加入0.60g二氧化硒，置于90度下反应4小时。反应结束后，冷却至室温，加入双氧水0.35mL后，置于60度下反应2小时。后处理与实例1中的步骤S2相同，得到目标产物0.48g，产率90％。
综上所述，本发明提供的稳定同位素标记的喹噁啉-2-羧酸的合成方法，制得的喹噁啉-2-羧酸质量好，纯度在98％以上，同位素丰度在99％以上；原料易得且廉价，合成成本低，步骤少，操作简单快捷；得到的目标化合物可以作为检测喹乙醇类和卡巴氧类兽药残留的内标物使用，大大降低了检测成本。
虽然本发明已以较佳实施例揭示如上，然其并非用以限定本发明，任何本领域技术人员，在不脱离本发明原理的前提下，当可作些许的修改和完善，因此本发明的保护范围当以权利要求书所界定的为准。
Claims (8)
1.一种稳定同位素标记的喹噁啉-2-羧酸的合成方法，包括如下步骤：
S1：将在有机酸催化下的丙酮醛-1-肟，与稳定同位素标记的苯胺发生缩合反应后，加入三氯氧磷，反应得到稳定同位素标记的2-甲基喹噁啉；
S2：先用二氧化硒将所述步骤S1得到的稳定同位素标记的2-甲基喹噁啉进行氧化，得到稳定同位素标记的3-甲醛喹噁啉，接着用双氧水进一步氧化稳定同位素标记的3-甲醛喹噁啉得到稳定同位素标记的喹噁啉-2-羧酸；再进行后处理纯化，先用碱液将抽滤除去固体后的溶液的pH调至碱性，经有机溶剂洗涤后，再将溶液的pH调至酸性，目标化合物从溶液中析出，即得到稳定同位素标记的喹噁啉-2-羧酸。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中的有机酸为甲酸、乙酸、丙酸或三氟乙酸，反应溶剂为苯、甲苯或硝基苯。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中丙酮醛-1-肟与稳定同位素标记的苯胺的摩尔比为1.2～1.0:1，三氯氧磷与稳定同位素标记的苯胺的摩尔比为2.0～3.0:1。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中的反应温度为90-100℃，反应时间为4-6小时。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中的反应溶剂为1,4-二氧六环、乙酸乙酯和四氢呋喃中的一种。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中二氧化硒与稳定同位素标记的2-甲基喹噁啉的摩尔比为1.5～2.0:1，双氧水与稳定同位素标记的2-甲基喹噁啉的摩尔比1.2～1.0:1。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中的二氧化硒的氧化反应温度为80-100℃，反应时间为3-5小时；双氧水氧化反应温度为20-60℃，反应时间为2-12小时。
8.一种稳定同位素标记的喹噁啉-2-羧酸，具有如下所示的分子结构，其特征在于由权利要求1-7任一项所述的合成方法制备得到
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