CN103382179A - 英加韦林的多晶型物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学制药技术领域，涉及一种英加韦林的多晶型物及其制备方法。本发明的目的在于针对现有技术中存在的不足，提供新的英加韦林的多晶型物。本发明提供了英加韦林多晶型A、多晶型物B，具备优异的理化性质，稳定性好，用于研究英加韦林的体内研究。同时提供了多晶型A、多晶型物B的制备方法。
Description
技术领域
本发明属于化学制药技术领域，涉及一种英加韦林的多晶型物及其制备方法。
背景技术
流行性感冒病毒，简称流感病毒，是一种造成人类及动物患流行性感冒的RNA病毒，在分类学上，流感病毒属于正黏液病毒科，它会造成急性上呼吸道感染，并借由空气迅速的传播，在世界各地常会有周期性的大流行。人流感病毒分为甲（A）、乙（B）、丙（C）三型，是流行性感冒（流感）的病原体。其中甲型流感病毒抗原性易发生变异，多次引起世界性大流行。
英加韦林(ingavirin，化学名：5-((2-(1氢-咪唑-4-基)乙基)氨基)-5-氧代戊酸)，是针对流感病毒，腺病毒感染的有效药物。英加韦林是一种具有复杂作用机制的无毒、广谱抗病毒药物，比目前市场销售的阿比多尔以及奥司他韦都有明显的优势。Pharmaceuticals 2011, 4，1518-1534报道了ingavirin与达菲和利巴韦林的比较，可以看出ingavirin对病毒有较好的抑制作用。
申请号为WO2003072124的专利申请公开了英加韦林的结构，英加韦林能作为细胞分化诱导因子，用于治疗肿瘤学疾病，特别是用于黑瘤生长稳定，增加黑瘤免疫疗法的效率，减少化疗的血液学毒性。
药物的多晶型对药物的理化性质、生物利用度以及制剂的质量和工艺都有重要意义，例如药物不同晶型之间，理化性质的差异影响药物的稳定性，同一药物晶型不同，生物利用度可能存在较大差异，对制剂影响较大，也严重影响药物的活性。由于不同的晶型影响药物的溶出率，而且不同晶型表面自由能的差异，造成结晶颗粒之间的结合力不同，影响药物的流动性以及压片硬度、片重差异、含量均匀性和物理稳定性。目前，英加韦林做为片剂上市，因此对其晶型研究是很有必要，也是必须的。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中存在的不足，提供新的英加韦林的多晶型物。
本发明的另一个目的是提供上述英加韦林多晶型物的制备方法。
为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
英加韦林的结晶多晶型物A，使用Cu-Kα辐射，35KV，30mA，精度±0.0001°，其特征的X射线粉末衍射图，以度表示的2θ在16.25388；17.5537；18.19366；18.74863；19.78359；20.20446；22.27632；24.14684；24.38282；24.93973；25.34327；26.41213；26.93823；27.06627；28.01838；28.62621；28.94396；29.92034；32.30439；33.21582；34.69475；37.98252；38.51969；39.85372；42.54231处有衍射峰。
表1 多晶型A的d-值和2θ角
| d-值 | 2θ角 | 相对强度 |
| 5.44881 | 16.25388 | 4.57 |
| 5.04767 | 17.5537 | 11.74 |
| 4.87200 | 18.19366 | 71.57 |
| 4.72902 | 18.74863 | 11.11 |
| 4.48390 | 19.78359 | 21.79 |
| 4.39143 | 20.20446 | 21.60 |
| 3.98746 | 22.27632 | 16.08 |
| 3.68264 | 24.14684 | 87.79 |
| 3.64753 | 24.38282 | 100.00 |
| 3.56733 | 24.93973 | 41.68 |
| 3.51144 | 25.34327 | 87.44 |
| 3.37171 | 26.41213 | 5.14 |
| 3.30704 | 26.93823 | 20.58 |
| 3.29169 | 27.06627 | 19.15 |
| 3.18196 | 28.01838 | 4.73 |
| 3.11576 | 28.62621 | 9.48 |
| 3.08227 | 28.94396 | 6.00 |
| 2.98388 | 29.92034 | 3.41 |
| 2.76890 | 32.30439 | 10.00 |
| 2.69498 | 33.21582 | 7.83 |
| 2.58341 | 34.69475 | 9.49 |
| 2.36700 | 37.98252 | 6.03 |
| 2.33522 | 38.51969 | 5.88 |
| 2.26008 | 39.85372 | 6.87 |
| 2.12326 | 42.54231 | 6.24 |
其X射线粉末衍射图基本上如图1所示。
英加韦林结晶多晶型物A，在溴化钾测得的红外光谱中具有一个或多个选自约3232cm-1、3163cm-1、3100cm-1、3007cm-1、2868cm-1、2005cm-1、1463cm-1、1269cm-1、1200cm-1、1138cm-1或948cm-1的特征峰。
其红外光谱图基本上如图3所示。
英加韦林结晶多晶型物A的制备方法，包括以下步骤：
A、在-40℃-180℃温度下，将英加韦林固体溶解在溶剂中（英加韦林质量/溶剂体积=1g:1~50mL）；
B、在-40℃-50℃温度下，冷却析出英加韦林晶体；
C、过滤；
D、于30℃~100℃下干燥，即得英加韦林多晶型物A。
作为优选，所述步骤A中，溶剂选自水、丙酮、丁酮、甲基异丁基甲酮、乙腈、乙酸乙酯、三乙胺、二乙胺、二异丙基甲基胺、二异丙基乙基胺、二异丙基胺、二氧六环、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、异丙醚、乙醚、四氢呋喃中、甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇中一种或多种。
英加韦林的结晶多晶型物B，使用Cu-Kα辐射，35KV，30mA，精度±0.0001°其特征的X射线粉末衍射图，以度表示的2θ在15.48400；17.03720；17.64442；17.83801；19.08664；20.24814；21.25388；21.83913；23.93256；24.27171；25.48872；26.98308；29.09590；30.12190；41.31897处有衍射峰。
表2 多晶型B的d-值和2θ角
| d-值 | 2θ角 | 相对强度 |
| 5.71795 | 15.48400 | 9.68 |
| 5.20001 | 17.03720 | 11.56 |
| 5.02240 | 17.64442 | 7.22 |
| 4.96833 | 17.83801 | 5.13 |
| 4.64603 | 19.08664 | 5.34 |
| 4.38206 | 20.24814 | 30.34 |
| 4.17692 | 21.25388 | 53.01 |
| 4.06629 | 21.83913 | 7.79 |
| 3.71513 | 23.93256 | 100.00 |
| 3.66398 | 24.27171 | 41.06 |
| 3.49173 | 25.48872 | 7.32 |
| 3.30165 | 26.98308 | 6.97 |
| 3.06652 | 29.09590 | 7.93 |
| 2.96437 | 30.12190 | 10.42 |
| 2.18325 | 41.31897 | 5.55 |
其X射线粉末衍射图基本上如图2所示。
英加韦林结晶多晶型物B，在溴化钾测得的红外光谱中具有一个或多个选自约3244cm-1、3066cm-1、2971 cm-1、2932cm-1、2857cm-1、2802cm-1、2005cm-1、1777cm-1、1300cm-1、1234cm-1、1216cm-1、1196cm-1、1129cm-1、1086cm-1、1051cm-1、1033cm-1、933cm-1、811cm-1、740cm-1或588cm-1的特征峰。
其红外光谱图基本上如图4所示。
英加韦林结晶多晶型物B的制备方法，包括以下步骤：
A、在-40℃-180℃温度下，将英加韦林固体溶解在溶剂中（英加韦林质量/溶剂体积=1g:1~50mL）；
B、在-40℃-50℃下，冷却析出英加韦林晶体；
C、过滤；
D、于30℃~100℃下干燥，即得英加韦林多晶型物B。
作为优选方式，所述步骤（1）中，溶剂选自水、丙酮、丁酮、甲基异丁基甲酮、乙腈、乙酸乙酯、三乙胺、二氧六环、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、异丙醚、乙醚、四氢呋喃中、甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇中一种或多种。
X粉末衍射测试条件如下：（仪器型号：X’Pert Pro MPD，测试单位：四川大学分析测试中心）
K-Alpha1 wavelength（埃）：1.5405600
K-Alpha2 wavelength（埃）：1.5443900
K-Alpha2/ K-Alpha1 intensity ratio: 0.5000
K-Alpha wavelength（埃）：1.5405600
K-Beta wavelength（埃）：1.3922200
Peak positions defined by: Minimum of 2nd derivative
Minimum peak tip width(2Theta):0.00
Minimum peak tip width(2Theta):1.00
Peak base width(2Theta):2.00
Minimum significance:0.60
IR的测试条件：KBr压片，范围(cm-1)4000.28~399.256。
表3 英加韦林结晶多晶型物A溶解度试验结果
表4 英加韦林结晶多晶型物B溶解度试验结果
本发明的有益效果在于：本发明提供了英加韦林多晶型A、多晶型物B，具备优异的理化性质，稳定性好，用于研究英加韦林的体内研究。同时提供了多晶型A、多晶型物B的制备方法。
附图说明
图1 英加韦林多晶型A的X射线粉末衍射的图谱；
图2 英加韦林多晶型B的X射线粉末衍射的图谱；
图3 英加韦林多晶型A的红外光谱图谱；
图4 英加韦林多晶型B的红外光谱图谱。
具体实施方式
本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。
实施例1：英加韦林晶型A的制备
将2g英加韦林固体，用14mL水溶解后，加入丙酮60mL，有白色固体析出，于冰浴下搅拌2h，过滤，滤饼用丙酮洗涤2次，得英加韦林晶型A 1.4g。收率：70%。
实施例2：英加韦林晶型A的制备
将2.98g英加韦林粗品、50mL甲醇加入到反应釜中，搅拌下滴加25mL三乙胺至固体溶解，然后缓慢加入360mL乙酸乙酯，降温至0℃搅拌析晶2h，过滤，滤饼用100mL乙酸乙酯洗涤，收集滤饼，减压干燥得白色固体1.94g，即为英加韦林晶型A。
实施例3：英加韦林晶型B的制备
将2g英加韦林固体，用28mL水/乙醇（1:1）溶解后，于室温下搅拌24h，过滤，滤饼用乙醇洗涤2次，得英加韦林晶型B 1.2g。收率：60%。
实施例4：英加韦林晶型B的制备
将2g英加韦林固体，用甲基异丁基甲酮/DMSO的混合体系溶解后，于室温下搅拌24h，过滤，滤饼用甲基异丁基甲酮洗涤2次，得英加韦林晶型B 1.5g。收率：75%。
实施例5：英加韦林晶型A的稳定性研究
根据2010年版二部《中国药典》附录ⅪⅩC“药物稳定性试验指导原则”规定，对于药物制剂，根据主要性质进行必要的影响因素试验。
为考察英加韦林对各影响因素的敏感性，本试验采用高温、高湿及光照三种条件进行影响因素试验考察。
高温试验:取英加韦林晶型A，置于电热恒温鼓风干燥箱内，在60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，并将结果与0天样品数据比较，试验结果见表5。
高湿度试验:取英加韦林晶型A，置于恒温的密闭容器内（容器下层置氯化钾饱和溶液），在相对湿度为92.5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，并将结果与0天样品数据比较，试验结果见表6。
强光照射试验:取英加韦林晶型A，置于光照箱内，在照度为5000lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，并将结果与0天样品数据比较，试验结果见表7。
表5 英加韦林晶型A影响因素试验结果（高温试验）
表6 英加韦林晶型A影响因素试验结果（高湿度试验）
表7 英加韦林晶型A影响因素试验结果（强光照射试验）
从上述实验结果可以看出，英加韦林晶型A性质相对稳定。
实施例6 ： 英加韦林晶型A胶囊与市售品（批号：30110）各项检验结果比较
表8 英加韦林晶型A胶囊与市售品各项检验结果比较
从上述实验结果可以看出，本发明英加韦林晶型A制成胶囊后与市售英加韦林胶囊相比，各项质量数据均明显好于市售品，取得了良好的技术效果。
本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。
Claims (12)
1.英加韦林的结晶多晶型物A，使用Cu-Kα辐射，其特征的X射线粉末衍射图，以度表示的2θ在16.25388；17.55537；18.19366；18.74863；19.78359；20.20446；22.27632；24.14684；24.38282；24.93973；25.34327；26.41213；26.93823；27.06627；28.01838；28.62621；28.94396；29.92034；32.30439；33.21582；34.69475；37.98252；38.51969；39.85372；42.54231处有衍射峰。
2.根据权利要求1所述的英加韦林结晶多晶型物A，其X射线粉末衍射图基本上如附图1所示。
3.根据权利要求1或2所述的一种英加韦林结晶多晶型物A，其特征在于：在溴化钾测得的红外光谱中具有一个或多个选自约3232cm-1、3163cm-1、3100cm-1、3007cm-1、2868cm-1、2005cm-1、1463cm-1、1269cm-1、1200cm-1、1138cm-1或948cm-1的特征峰。
4.根据权利要求1或2所述的一种英加韦林结晶多晶型物A，其红外光谱图基本上如附图3所示。
5.权利要求1-4任一所述的一种英加韦林结晶多晶型物A的制备方法，包括以下步骤：
A、在-40℃-180℃温度下，将英加韦林固体溶解在溶剂中，英加韦林固体质量与溶剂体积比为：1g:1~50mL）；
B、在-40℃-50℃温度下，冷却析出英加韦林晶体；
C、过滤；
D、于30℃~100℃下干燥，即得英加韦林多晶型物A。
6.根据权利要求5所述的一种英加韦林结晶多晶型物A的制备方法，其特征在于：所述步骤A中，溶剂选自水、丙酮、丁酮、甲基异丁基甲酮、乙腈、乙酸乙酯、三乙胺、二乙胺、二异丙基甲基胺、二异丙基乙基胺、二异丙基胺、二氧六环、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、异丙醚、乙醚、四氢呋喃中、甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇中一种或多种。
7.英加韦林的结晶多晶型物B，使用Cu-Kα辐射，其特征的X射线粉末衍射图，以度表示的2θ在15.48400；17.03720；17.64442；17.83801；19.08664；20.24814；21.25388；21.83913；23.93256；24.27171；25.48872；26.98308；29.09590；30.12190；41.31897处有衍射峰。
8.根据权利要求7所述的一种英加韦林的结晶多晶型物B，其X射线粉末衍射图基本上如附图2所示。
9.根据权利要求7或8所述的一种英加韦林结晶多晶型物B，其特征在于：在溴化钾测得的红外光谱中具有一个或多个选自约3244cm-1、3066cm-1、2971 cm-1、2932cm-1、2857cm-1、2802cm-1、2005cm-1、1777cm-1、1300cm-1、1234cm-1、1216cm-1、1196cm-1、1129cm-1、1086cm-1、1051cm-1、1033cm-1、933cm-1、811cm-1、740cm-1或588cm-1的特征峰。
10.根据权利要求7或8所述的一种英加韦林结晶多晶型物B，其红外光谱图基本上如附图4所示。
11.权利要求7-10任一所述的一种英加韦林结晶多晶型物B的制备方法，包括以下步骤：
A、在-40℃-180℃温度下，将英加韦林固体溶解在溶剂中，英加韦林固体质量与溶剂体积比为：1g:1~50mL）；
B、在-40℃-50℃下，冷却析出英加韦林晶体；
C、过滤；
D、于30℃~100℃下干燥，即得英加韦林多晶型物B。
12.根据权利要求11所述的一种英加韦林结晶多晶型物B的制备方法，其特征在于：所述步骤A中，溶剂选自水、丙酮、丁酮、甲基异丁基甲酮、乙腈、乙酸乙酯、三乙胺、二氧六环、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、异丙醚、乙醚、四氢呋喃中、甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇中一种或多种。
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